Präparate

Zerbaxa® 1 g/0,5 g Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Verschreibungsinformationen
Arzneimittel ist nicht auf der Liste.
Rezeptpflichtig
Keine Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Zerbaxa® 1 g/0,5 g Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Gluten: Nein
Laktose: Nein
Pulver für ein Konz. zur Herst. e. Inf.-Lsg.
Msd Sharp & Dohme GmbH
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Anwendungsgebiete


Zerbaxa ist angezeigt zur Behandlung der folgenden Infektionen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1):
– Komplizierte intraabdominelle Infektionen (siehe Abschnitt 4.4);
– Akute Pyelonephritis;
– Komplizierte Harnwegsinfektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Zerbaxa ist auch angezeigt zur Behandlung der folgenden Infektion bei erwachsenen Patienten (ab 18 Jahren) (siehe Abschnitt 5.1):
– Im Krankenhaus erworbene Pneumonie (hospital-acquired pneumonia, HAP), einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie (ventilator-associated pneumonia, VAP).

Die offiziellen Leitlinien für den angemessenen Gebrauch von Antibiotika sind zu beachten.

Dosierung


Dosierung
Tabelle 1 zeigt je nach Art der Infektion die empfohlenen intravenösen Dosierungsschemata für erwachsene Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min.

Tabelle 1: Intravenöse Dosis von Zerbaxa je nach Art der Infektion bei erwachsenen Patienten (ab 18 Jahren) mit einer Kreatinin-Clearance* > 50 ml/min

Art der InfektionDosisAnwendungshäufigkeitInfusionsdauer
Behandlungsdauer
Komplizierte intraabdominelle Infektion**1 g Ceftolozan/
0,5 g Tazobactam
Alle 8 Stunden1 Stunde4 – 14 Tage
Komplizierte Harnwegsinfektion,
akute Pyelonephritis
1 g Ceftolozan/
0,5 g Tazobactam
Alle 8 Stunden1 Stunde7 Tage
Im Krankenhaus erworbene Pneumonie,
einschließlich beatmungsassoziierter
Pneumonie***
2 g Ceftolozan/
1 g Tazobactam
Alle 8 Stunden1 Stunde8 – 14 Tage
* Die Kreatinin-Clearance wurde nach der Cockcroft-Gault Formel geschätzt.
** Bei Verdacht auf eine Infektion mit anaeroben Krankheitserregern in Kombination mit Metronidazol
anzuwenden.
*** Anzuwenden in Kombination mit Antibiotika gegen Gram-positive Krankheitserreger, wenn bestätigt oder vermutet wird, dass diese am Infektionsprozess beteiligt sind.

Das empfohlene intravenöse Dosierungsschema für pädiatrische Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) > 50 ml/min/1,73 m2 ist nach Infektionstyp in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Intravenöse Dosis von Zerbaxa je nach Art der Infektion bei pädiatrischen Patienten (ab Geburt* bis unter 18 Jahren) mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR)** > 50 ml/min/1,73 m2

Art der InfektionDosisAnwendungshäufigkeitInfusionsdauer
Behandlungsdauer
Komplizierte intraabdominelle Infektion ***20 mg/kg Ceftolozan/
10 mg/kg Tazobactam
bis zu einer Höchstdosis
von 1 g Ceftolozan/
0,5 g Tazobactam****
Alle 8 Stunden1 Stunde5 – 14 Tage*****
Komplizierte Harnwegsinfektion,
akute Pyelonephritis
20 mg/kg Ceftolozan/
10 mg/kg Tazobactam
bis zu einer Höchstdosis
von 1 g Ceftolozan/
0,5 g Tazobactam ****
Alle 8 Stunden1 Stunde7 – 14 Tage*****
* Definiert als Gestationsalter > 32 Wochen und ≥ 7 Tage nach der Geburt.
** Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate eGFR unter Verwendung der Bedside-Schwartz-Gleichung.
*** Bei Verdacht auf anaerobe Pathogene in Kombination mit Metronidazol zu verwenden.
**** Bei Kindern mit einem Körpergewicht über 50 kg sollte die Höchstdosis von 1 g Ceftolozan/0,5 g Tazobactam nicht überschritten werden.
***** Die gesamte angegebene Behandlungsdauer kann Zerbaxa intravenös, gefolgt von einer geeigneten oralen Therapie, umfassen.

Besondere Patientengruppen
Ältere Personen (≥ 65 Jahre)
Bei älteren Personen ist auf Grund des Lebensalters allein keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte Kreatinin-Clearance > 50 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Bei erwachsenen Patienten mit mäßig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei erwachsenen hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sollte die Dosis wie in Tabelle 3 angegeben angepasst werden (siehe Abschnitte 5.1 und 6.6).

Tabelle 3: Empfohlene intravenöse Dosierungsschemata für Zerbaxa bei erwachsenen Patienten (≥ 18 Jahre) mit einer Kreatinin-Clearance* ≤ 50 ml/min

Geschätzte
Kreatinin-
Clearance
(ml/min)*
Komplizierte intraabdominelle Infektionen, komplizierte Harnwegsinfektionen und akute
Pyelonephritis**
Im Krankenhaus erworbene Pneumonie, einschließlich
beatmungsassoziierter Pneumonie**
30 bis 50500 mg Ceftolozan/250 mg Tazobactam intravenös alle 8 Stunden1 g Ceftolozan/0,5 g Tazobactam intravenös alle 8 Stunden
15 bis 29250 mg Ceftolozan/125 mg Tazobactam intravenös alle 8 Stunden500 mg Ceftolozan/250 mg Tazobactam intravenös alle 8 Stunden
Hämodialysepflichtige terminale Nieren-
insuffizienz
Eine einmalige Initialdosis von 500 mg Ceftolozan/250 mg Tazobactam, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 100 mg Ceftolozan/50 mg Tazobactam nach 8 Stunden, die während der weiteren Behandlung alle 8 Stunden gegeben wird (an den Hämodialyse-Tagen sollte die Dosis so früh wie möglich nach Abschluss der Hämodialyse gegeben werden).Eine einmalige Initialdosis von 1,5 g Ceftolozan/0,75 g Tazobactam, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 300 mg Ceftolozan/150 mg Tazobactam nach 8 Stunden, die während der weiteren Behandlung alle 8 Stunden gegeben wird (an den Hämodialyse-Tagen sollte die Dosis so früh wie möglich nach Abschluss der Hämodialyse gegeben werden).
* Die Kreatinin-Clearance wurde nach der Cockcroft-Gault-Formel geschätzt.
** Die Infusionsdauer für alle intravenös angewendeten Dosen von Zerbaxa beträgt 1 Stunde. Diese Empfehlungen gelten für alle Indikationen. Die Dauer der Behandlung sollte sich nach den Empfehlungen in Tabelle 1 richten.

Es liegen nicht ausreichend Informationen vor, um ein Dosierungsschema für pädiatrische Patienten mit mäßig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR ≤ 50 ml/ min/1,73 m2) oder einer terminalen Niereninsuffizienz zu empfehlen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ceftolozan/Tazobactam bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht für die Behandlung einer im Krankenhaus erworbenen Pneumonie (HAP), einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie (VAP), erwiesen.

Art der Anwendung
Zerbaxa wird für alle Dosierungen als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 1 Stunde angewendet.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. Anwendung des Arzneimittels

Siehe Abschnitt 6.2 für Inkompatibilitäten. Siehe Abschnitt 6.6 für Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung.

Gegenanzeigen


– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile;
– Überempfindlichkeit gegen andere Cephalosporin-Antibiotika;
– Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen andere Beta-Laktam-Antibiotika (z. B. Penicilline oder Carbapeneme).

Warnhinweise


Überempfindlichkeitsreaktionen
Schwerwiegende und gelegentlich auch tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen) sind möglich (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Bei Auftreten einer schweren allergischen Reaktion während der Behandlung mit Ceftolozan/Tazobactam ist das Arzneimittel abzusetzen und es sind geeignete Maßnahmen einzuleiten.
Patienten mit anamnestisch bekannter Überempfindlichkeit gegen Cephalosporine, Penicilline oder gegen andere Beta-Laktam-Antibiotika können auch gegen Ceftolozan/Tazobactam überempfindlich sein. Ceftolozan/Tazobactam ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter früherer Überempfindlichkeit gegen Ceftolozan, Tazobactam oder Cephalosporine (siehe Abschnitt 4.3).
Ceftolozan/Tazobactam ist auch kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen andere Beta-Laktam-Antibiotika (z. B. Penicilline oder Carbapeneme) (siehe Abschnitt 4.3). Ceftolozan/Tazobactam sollte bei Patienten mit allen sonstigen bekannten früheren Überempfindlichkeitsreaktionen auf Penicilline oder auf andere Beta-Laktam-Antibiotika mit Vorsicht angewendet werden.

Wirkung auf die Nierenfunktion

Bei erwachsenen Patienten, die Ceftolozan/Tazobactam erhielten, wurde eine Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Ceftolozan/Tazobactam-Dosis sollte der Nierenfunktion entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 3).
In klinischen Studien zu komplizierten intraabdominellen Infektionen und komplizierten Harnwegsinfektionen einschließlich Pyelonephritis war die Wirksamkeit von Ceftolozan/Tazobactam bei erwachsenen Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion geringer als bei denen, die zu Studienbeginn eine normale oder leicht eingeschränkte Nierenfunktion aufwiesen. Patienten mit einer Nierenfunktionseinschränkung zu Behandlungsbeginn sollten während der Behandlung häufig auf jegliche Veränderung der Nierenfunktion überwacht werden und falls notwendig, sollte die Dosis von Ceftolozan/Tazobactam angepasst werden.

Grenzen der klinischen Daten

Immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Neutropenie und dialysepflichtige Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium waren von den klinischen Studien ausgeschlossen.

Komplizierte intraabdominelle Infektionen
In einer Studie mit erwachsenen Patienten mit komplizierten intraabdominellen Infektionen waren Appendixperforation oder perityphlitischer Abszess die häufigste Diagnose, die bei 420/970 (43,3 %) der Patienten auftrat; 137/420 (32,6 %) dieser Patienten litten zu Studienbeginn an diffuser Peritonitis. Ungefähr 82 % aller Patienten hatten zu Studienbeginn einen APACHE-II-Score von < 10 (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) und 2,3 % der Patienten hatten eine Bakteriämie. Für die klinisch evaluierbaren Patienten (clinically evaluable, CE) betrugen die klinischen Heilungsraten unter Ceftolozan/Tazobactam bei den 293 Patienten unter 65 Jahren 95,9 % und bei den 82 Patienten ab 65 Jahren 87,8 %.

Komplizierte Harnwegsinfektionen

Klinische Daten zur Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit komplizierten unteren Harnwegsinfektionen sind begrenzt. In einer randomisierten klinischen Studie mit aktiver Kontrolle hatten 18,2 % (126/693) der mikrobiologisch evaluierbaren (ME) Patienten komplizierte untere Harnwegsinfektionen. Darunter waren 60/126 Patienten, die mit Ceftolozan/Tazobactam behandelt wurden. Einer dieser 60 Patienten hatte zu Studienbeginn eine Bakteriämie.

Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö

Über das Auftreten einer Antibiotika-assoziierten Kolitis und pseudomembranösen Kolitis in Verbindung mit Ceftolozan/ Tazobactam wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Infektionen können einen Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich erreichen. Daher ist es wichtig, diese Diagnose in Betracht zu ziehen, wenn bei Patienten während oder nach der Anwendung von Ceftolozan/Tazobactam eine Diarrhö auftritt. In solchen Fällen sollte das Absetzen der Therapie mit Ceftolozan/Tazobactam und die Anwendung unterstützender Maßnahmen sowie einer spezifischen Behandlung gegen Clostridioides difficile erwogen werden.

Nicht empfindliche Mikroorganismen

Die Anwendung von Ceftolozan/Tazobactam kann das übermäßige Wachstum von nicht empfindlichen Mikroorganismen fördern. Wenn während oder nach der Therapie eine Superinfektion auftritt, sollten geeignete Maßnahmen ergriffen werden. Ceftolozan/Tazobactam ist nicht wirksam gegen Bakterien, die Beta-Laktamase-Enzyme bilden, welche sowohl Ceftolozan abbauen können als auch nicht durch den Tazobactam-Bestandteil gehemmt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Direkte Antiglobulintest(Coombs-Test)-Serokonversion und potenzielles Risiko einer hämolytischen Anämie

Während der Behandlung mit Ceftolozan/ Tazobactam kann es zu einem positiven direkten Antiglobulintest (direct antiglobulin test, DAGT) kommen (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien gab es bei Patienten mit einem positiven DAGT keine Hinweise auf eine Hämolyse aufgrund der Behandlung.

Natriumgehalt

Ceftolozan/Tazobactam enthält 230 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 11,5 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g. Nach Rekonstitution mit 10 ml einer 0,9%igen Natriumchlorid-Lösung (physiologische Kochsalzlösung) für Injektionszwecke enthält jede Durchstechflasche 265 mg Natrium, entsprechend 13,3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

Wechselwirkungen


In-vitro- und In-vivo-Studien lassen keine signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Ceftolozan/Tazobactam und Substraten, Inhibitoren und Induktoren von Cytochrom-P450-Enzymen (CYPs) erwarten.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ceftolozan, Tazobactam und der M1-Metabolit von Tazobactam in therapeutischen Plasmakonzentrationen zu keiner Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 führten und auch zu keiner Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4.
Ceftolozan und Tazobactam waren in vitro in therapeutischen Plasmakonzentrationen keine Substrate für P-gp oder BCRP und Tazobactam war kein Substrat für OCT2. In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Ceftolozan in therapeutischen Plasmakonzentrationen in vitro keine Hemmwirkung auf P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2-K ausübt. In-vitro-Daten lassen darauf schließen, dass weder Tazobactam noch der Tazobactam-Metabolit M1 in therapeutischen Plasmakonzentrationen eine Hemmwirkung auf P-gp-, BCRP-, OATP1B1-, OATP1B3-, OCT1-, OCT2oder BSEP-Transporter haben.
Tazobactam ist ein Substrat für OAT1 und OAT3. In vitro führte Tazobactam zu einer Hemmung der humanen OAT1- und OAT3-Transporter mit IC50-Werten von 118 bzw. 147 μg/ml. Die gleichzeitige Anwendung von Ceftolozan/Tazobactam mit dem OAT1- und OAT3-Substrat Furosemid im Rahmen einer klinischen Studie führte zu keinem signifikanten Anstieg der Furosemid-Plasmaexpositionen (der Quotient aus den geometrischen Mitteln betrug für Cmax 0,83 und für die AUC 0,87). Jedoch können Wirkstoffe, die zu einer Hemmung von OAT1 oder OAT3 führen (wie z. B. Probenecid), die Tazobactam-Plasmakonzentrationen erhöhen.

Schwangerschaft


Schwangerschaft
Es liegen keine Daten bezüglich der Anwendung von Ceftolozan/Tazobactam bei Schwangeren vor. Tazobactam ist plazentagängig. Über die Plazentagängigkeit von Ceftolozan ist bisher nichts bekannt. Tierexperimentelle Studien mit Tazobactam haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3), jedoch ohne Anhaltspunkte für teratogene Wirkungen. Studien mit Ceftolozan an Mäusen und Ratten ergaben keinen Hinweis auf Reproduktionstoxizität oder auf eine Teratogenität. Die Anwendung von Ceftolozan bei Ratten während der Trächtigkeit und des Säugens war mit einer Abnahme der akustischen Schreckreaktion bei den männlichen Nachkommen am 60. Tag nach der Geburt verbunden (siehe Abschnitt 5.3).
Zerbaxa sollte während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken für die schwangere Frau und den Fetus übersteigt.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ceftolozan und Tazobactam in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder die Behandlung mit Zerbaxa zu unterbrechen ist bzw. auf die Behandlung mit Zerbaxa verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität
Die Auswirkungen von Ceftolozan und Tazobactam auf die Fruchtbarkeit beim Menschen wurden nicht untersucht. In Fertilitätsstudien an Ratten wurde nach intraperitonealer Gabe von Tazobactam oder nach intravenöser Gabe von Ceftolozan keine Wirkung auf Fertilität und das Paarungsverhalten beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Fahrtüchtigkeit


Zerbaxa kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Nach Anwendung von Zerbaxa kann Schwindelgefühl auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Nebenwirkungen


Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Zerbaxa wurde in klinischen aktiv-kontrollierten Phase-III-Studien an erwachsenen Patienten mit komplizierten intraabdominellen Infektionen und komplizierten Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis) untersucht.
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 3 % in gepoolten Phase-III-Studien zu komplizierten intraabdominellen Infektionen und komplizierten Harnwegsinfektionen, einschließlich Pyelonephritis) bei den mit Zerbaxa behandelten Patienten waren Übelkeit, Kopfschmerzen, Obstipation, Diarrhö und Fieber. Die Nebenwirkungen waren generell leicht bis mittelschwer.
Zerbaxa wurde in einer klinischen aktivkontrollierten Phase-III-Studie an erwachsenen Patienten mit im Krankenhaus erworbener Pneumonie, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie, untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 5 % in einer Phase-III-Studie zur im Krankenhaus erworbenen Pneumonie, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie), waren bei den mit Zerbaxa behandelten Patienten Diarrhö, erhöhte Alanin-Aminotransferase- und Aspartat-Aminotransferase-Werte. Die Nebenwirkungen waren generell von leicht bis mittelschwer.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien an Erwachsenen mit Zerbaxa beobachtet. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit angegeben. Es werden folgende Häufigkeitskategorien verwendet: häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) (siehe Tabelle 4).



Pädiatrische Population
Die Sicherheitsbewertung bei pädiatrischen Patienten im Alter ab Geburt bis unter 18 Jahren basiert auf Sicherheitsdaten aus zwei Studien, in denen 70 Patienten mit komplizierten intraabdominellen Infektionen und 100 Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen (einschließlich akuter Pyelonephritis) Zerbaxa erhielten. Das Sicherheitsprofil bei diesen 170 pädiatrischen Patienten war im Allgemeinen dem, das bei der erwachsenen Population mit komplizierten intraabdominellen Infektionen und komplizierten Harnwegsinfektionen (einschließlich akuter Pyelonephritis) beobachtet wurde, ähnlich. Es wurden drei weitere Nebenwirkungen in der pädiatrischen Population beobachtet: Neutropenie, gesteigerter Appetit und Dysgeusie (alle in der Häufigkeitskategorie häufig). Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 % in den pädiatrischen gepoolten Phase-II-Studien) bei den mit Zerbaxa behandelten Patienten waren Diarrhö, erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte und Aspartat-Aminotransferase-Werte. Daten zur Sicherheit bei Patienten im Alter unter 3 Monaten mit komplizierten intraabdominellen Infektionen sind limitiert.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Laborwerte
Während der Behandlung mit Zerbaxa kann es zu einem positiven direkten Coombs-Test kommen. In den klinischen Studien an Erwachsenen zu komplizierten intraabdominellen Infektionen und komplizierten Harnwegsinfektionen lag die Inzidenz der Serokonversion zu einem positiven direkten Coombs-Test bei 0,2 % bei den Patienten, die Zerbaxa erhielten, und bei 0 % bei den Patienten, die das Vergleichsmedikament erhielten. In der klinischen Studie an Erwachsenen zu im Krankenhaus erworbener Pneumonie, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie, lag die Inzidenz der Serokonversion, die zu einem positiven direkten Coombs-Test führte, bei 31,2 % bei den Patienten, die Zerbaxa erhielten, und bei 3,6 % bei den Patienten, die Meropenem erhielten. Die Inzidenz einer Serokonversion, die zu einem positiven direkten Coombs-Test führte, lag in der klinischen Studie an Kindern zu komplizierten intraabdominellen Infektionen bei 45,3 % bei den Patienten, die Zerbaxa erhielten, und bei 33,3 % bei den Patienten, die Meropenem erhielten. Die Inzidenz einer Serokonversion, die zu einem positiven direkten Coombs-Test führte, lag in der klinischen Studie an Kindern zu komplizierten Harnwegsinfektionen bei 29,7 % bei den Patienten, die Zerbaxa erhielten, und bei 8,7 % bei den Patienten, die Meropenem erhielten. In klinischen Studien gab es unabhängig von der Behandlungsgruppe bei den Patienten mit einem positiven direkten Coombs-Test keine Hinweise auf Hämolyse.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de, anzuzeigen.

Überdosierung


Es liegen keine Erfahrungen mit Überdosen von Zerbaxa vor. Die höchste in klinischen Studien bei gesunden, freiwilligen Probanden gegebene Einzeldosis Zerbaxa betrug 3 g Ceftolozan/1,5 g Tazobactam.
Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Zerbaxa abgesetzt und eine allgemeine unterstützende Behandlung eingeleitet werden. Zerbaxa kann mittels Hämodialyse eliminiert werden. Durch die Hämodialyse werden ungefähr 66 % von Ceftolozan, 56 % von Tazobactam sowie 51 % des M1-Metaboliten von Tazobactam eliminiert.

Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakodynamik


Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Cephalosporine und Peneme,
ATC-Code: J01DI54.

Wirkmechanismus
Ceftolozan gehört zur Gruppe der Cephalosporine. Ceftolozan wirkt bakterizid über die Bindung an wichtige Penicillin-bindende Proteine (PBP), was zu einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese und damit zum Zelltod führt. Tazobactam ist ein strukturell mit den Penicillinen verwandtes Beta-Laktam. Es ist ein Inhibitor zahlreicher molekularer Klasse Abeta-Laktamasen, einschließlich CTX-M-, SHV- und TEM-Enzymen. Siehe unten.

Resistenzmechanismen

Die bakteriellen Resistenzmechanismen gegen Ceftolozan/Tazobactam umfassen unter anderem:
i. Bildung von Beta-Laktamasen, welche Ceftolozan hydrolysieren können und nicht von Tazobactam gehemmt werden (siehe unten)
ii. Modifikation von PBPs

Tazobactam hemmt nicht alle Klasse A-Enzyme.
Weiter hemmt Tazobactam folgende Arten von Beta-Laktamasen nicht:
i. AmpC-Enzyme, gebildet von Enterobacterales
ii. Serin-basierte Carbapenemasen (z. B. Klebsiella pneumoniae Carbapenemasen [KPC])
iii. Metallo-beta-Laktamasen (z. B. New Delhi Metallo-beta-Laktamase [NDM])
iv. Ambler Klasse D-beta-Laktamasen (OXA-Carbapenemasen)

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Für Ceftolozan hat sich in Tiermodellen für Infektionen der Zeitraum, in dem die Plasmakonzentration die minimale Hemmkonzentration von Ceftolozan für den Infektionserreger übersteigt, als bester Prädiktor für die Wirksamkeit erwiesen. Für Tazobactam wurde als PD-Index, der mit der Wirksamkeit assoziiert ist, der Prozentsatz des Dosierungsintervalls bestimmt, während dem die Plasmakonzentration von Tazobactam einen Schwellenwert übersteigt (%T > threshold, Schwellenwert). Es wurde festgestellt, dass die Zeitspanne über einer Schwellenkonzentration der Parameter ist, der am besten die Wirksamkeit von Tazobactam in vitro und in vivo an nicht-klinischen Modellen vorhersagt.

Grenzwerte für Empfindlichkeitstests

Vom EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) wurden folgende Grenzwerte für die minimalen Hemmkonzentrationen festgelegt:
Siehe Tabelle




Klinische Wirksamkeit gegen spezifische Erreger

Die Wirksamkeit wurde in klinischen Studien für die unter jeder Indikation aufgeführten Krankheitserreger, die in vitro empfindlich gegen Zerbaxa waren, nachgewiesen:

Komplizierte intraabdominelle Infektionen
Gram-negative Bakterien
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa

Gram-positive Bakterien
Streptococcus anginosus
Streptococcus constellatus
Streptococcus salivarius

Komplizierte Harnwegsinfektionen, einschließlich Pyelonephritis
Gram-negative Bakterien
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis

Im Krankenhaus erworbene Pneumonie, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie
Gram-negative Bakterien
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens

Eine klinische Wirksamkeit gegen die folgenden Erreger ist nicht erwiesen, obwohl In-vitro-Studien auf eine Empfindlichkeit dieser Erreger gegen Zerbaxa schließen lassen, solange sie keine erworbenen Resistenzmechanismen aufweisen:
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Klebsiella (Enterobacter) aerogenes
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Serratia liquefaciens

In-vitro-Daten lassen darauf schließen, dass die folgenden Spezies nicht gegen Ceftolozan/Tazobactam empfindlich sind:
Staphylococcus aureus
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium

Kinder und Jugendliche
Zerbaxa wurde in zwei verblindeten, randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Studien an pädiatrischen Patienten ab Geburt (definiert als Gestationsalter > 32 Wochen und ≥ 7 Tage nach der Geburt) bis unter 18 Jahren untersucht: eine Studie an Patienten mit komplizierten intraabdominellen Infektionen (in Kombination mit Metronidazol) und die andere an Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen und akuter Pyelonephritis. Die primären Ziele in diesen Studien waren die Bewertung von Sicherheit und Verträglichkeit von Ceftolozan/Tazobactam; Wirksamkeit war ein sekundärer deskriptiver Endpunkt. Patienten unter 18 Jahren mit einer eGFR ≤ 50 ml/ min/1,73 m2 (geschätzt unter Verwendung der Bedside-Schwartz-Gleichung) wurden von diesen klinischen Studien ausgeschlossen. Darüber hinaus liegen nur begrenzte Daten zu Patienten im Alter unter 3 Monaten mit komplizierten intraabdominellen Infektionen vor (ein Patient im Zerbaxa Arm). Die klinische Heilungsrate bei TOC (Test-of-Cure) (mittels MITT, Modified Intent-To-Treat-Analyse) betrug 80,0 % (56/70) für Zerbaxa im Vergleich zu 100,0 % (21/21) für Meropenem bei pädiatrischen Patienten mit komplizierten intraabdominellen Infektionen. Die mikrobiologische Eradikationsrate bei TOC (mittels mMITT, microbiologically Modified Intent-To-Treat-Analyse) betrug 84,5 % (60/71) für Zerbaxa im Vergleich zu 87,5 % (21/24) für Meropenem bei pädiatrischen Patienten mit akuter Pyelonephritis und komplizierten Harnwegsinfektionen.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Zerbaxa eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen im Anwendungsgebiet der im Krankenhaus erworbenen Pneumonie, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie, gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik


Die Cmax und die AUC von Ceftolozan/Tazobactam steigen innerhalb des Ceftolozan-Einzeldosisbereichs von 250 mg bis 3 g und innerhalb des Tazobactam-Einzeldosisbereichs von 500 mg bis 1,5 g etwa dosisproportional an. Nach mehrmaligen einstündigen intravenösen Infusionen von 1 g/0,5 g Ceftolozan/Tazobactam oder 2 g/1 g Ceftolozan/Tazobactam im Abstand von jeweils 8 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 10 Tagen wurde bei gesunden erwachsenen Probanden mit intakter Nierenfunktion keine nennenswerte Akkumulation von Ceftolozan/Tazobactam beobachtet. Die Eliminationshalbwertszeit (t1⁄2) von Ceftolozan oder Tazobactam ist nicht dosisabhängig.

Verteilung
Ceftolozan und Tazobactam sind nur in geringem Umfang an menschliche Plasmaproteine gebunden (zu etwa 16 % bis 21 % bzw. zu 30 %). Das mittlere Verteilungsvolumen (Variationskoeffizient VK, Coefficient of Variation CV %) von Ceftolozan/Tazobactam im Steady State bei gesunden erwachsenen männlichen Probanden (n = 51) nach einer Einzeldosis von 1 g/0,5 g intravenös betrug 13,5 l (21 %) für Ceftolozan und 18,2 l (25 %) für Tazobactam, ähnlich dem extrazellulären Flüssigkeitsvolumen.
Nach einer einstündigen intravenösen Infusion von 2 g/1 g Ceftolozan/Tazobactam, oder angepasst an die renale Funktion alle 8 Stunden bei beatmeten erwachsenen Patienten mit bestätigter oder vermuteter Pneumonie (N = 22), waren die Ceftolozan- bzw. Tazobactam-Konzentrationen im pulmonalen epithelialen Flüssigkeitsfilm größer als 8 Mikrogramm/ml bzw. 1 Mikrogramm/ ml über 100 % des Dosierungsintervalls. Das mittlere Verhältnis der AUC-Ratio im pulmonalen epithelialen Flüssigkeitsfilm bzw. im Plasma von Ceftolozan und Tazobactam lag etwa bei 50 % bzw. 62 % und ist damit dem bei gesunden erwachsenen Probanden ähnlich (etwa 61 % bzw. 63 %), die 1 g/0,5 g Ceftolozan/Tazobactam erhielten.

Biotransformation

Ceftolozan wird im Urin unverändert als Muttersubstanz ausgeschieden und scheint daher keiner nennenswerten Verstoffwechselung zu unterliegen. Durch Hydrolyse des Beta-Laktam-Rings von Tazobactam entsteht der pharmakologisch inaktive Tazobactam-Metabolit M1.

Elimination
Ceftolozan, Tazobactam und der Tazobactam-Metabolit M1 werden über die Nieren ausgeschieden. Nach Gabe einer Einzeldosis von 1 g/0,5 g intravenös Ceftolozan/ Tazobactam an gesunde männliche erwachsene Probanden wurde Ceftolozan zu über 95 % als unveränderte Muttersubstanz im Urin ausgeschieden. Tazobactam wurde zu über 80 % als Muttersubstanz unverändert ausgeschieden und die restliche Menge in Form des Metaboliten M1. Nach einer Einzeldosis Ceftolozan/Tazobactam entsprach die renale Clearance von Ceftolozan (3,41 – 6,69 l/Std.) in etwa der Plasma-Clearance (4,10 – 6,73 l/Std.) sowie der glomerulären Filtrationsrate für die ungebundene Fraktion, was die Vermutung nahelegt, dass Ceftolozan über die Nieren durch glomeruläre Filtration ausgeschieden wird.
Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Ceftolozan bei gesunden Erwachsenen mit intakter Nierenfunktion liegt bei ca. 3 Stunden, die von Tazobactam bei ca. 1 Stunde.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Cmax und die AUC von Ceftolozan/Tazobactam zeigen einen dosisproportionalen Anstieg. Die Plasmaspiegel von Ceftolozan/ Tazobactam steigen bei gesunden Erwachsenen mit intakter Nierenfunktion nach Gabe von mehreren intravenösen Infusionen von bis zu 2,0 g/1,0 g im Abstand von jeweils 8 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 10 Tagen nicht nennenswert an. Die Eliminationshalbwertszeit (t1⁄2) von Ceftolozan ist dosisunabhängig.

Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Ceftolozan/Tazobactam und der Tazobactam-Metabolit M1 werden über die Nieren ausgeschieden.
Der gemäß der Ceftolozan-Dosis normierte geometrische mittlere AUC-Wert erhöhte sich im Vergleich zu gesunden Erwachsenen mit intakter Nierenfunktion bei Erwachsenen mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion um das bis zu 1,26-Fache, bei Erwachsenen mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion um das bis zu 2,5-Fache und bei Erwachsenen mit stark eingeschränkter Nierenfunktion um das bis zu 5-Fache. Der gemäß der Tazobactam-Dosis normierte geometrische mittlere AUC-Wert erhöhte sich entsprechend um das 1,3-, 2- und 4-Fache. Zur Aufrechterhaltung einer ähnlichen systemischen Exposition wie bei intakter Nierenfunktion ist daher eine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt 4.2).
Bei dialysepflichtigen Erwachsenen mit terminaler Niereninsuffizienz werden etwa zwei Drittel der gegebenen Ceftolozan/Tazobactam-Dosis durch die Hämodialyse eliminiert. Die empfohlene Dosis bei hämodialysepflichtigen Erwachsenen mit terminaler Niereninsuffizienz ist für komplizierte intraabdominelle Infektionen oder komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich akuter Pyelonephritis) eine einmalige Initialdosis von 500 mg/250 mg Ceftolozan/Tazobactam, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 100 mg/50 mg Ceftolozan/Tazobactam im Abstand von jeweils 8 Stunden für den weiteren Behandlungszeitraum. Die empfohlene Dosis bei dialysepflichtigen Erwachsenen mit terminaler Niereninsuffizienz ist für im Krankenhaus erworbene Pneumonie, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie, eine einmalige Initialdosis von 1,5 g/0,75 g Ceftolozan/Tazobactam, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 300 mg/150 mg Ceftolozan/Tazobactam im Abstand von jeweils 8 Stunden für den weiteren Behandlungszeitraum. Bei dialysepflichtigen Patienten sollte die Dosis sofort nach Abschluss der Hämodialyse gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Erhöhte renale Clearance

Nach einer einmaligen, einstündigen intravenösen Infusion von 2 g/1 g Ceftolozan/ Tazobactam bei kritisch kranken Erwachsenen mit einer CrCL (Kreatinin-Clearance) ≥ 180 ml/min (N = 10) lagen die mittleren terminalen Eliminationshalbwertszeiten von Ceftolozan bzw. Tazobactam bei 2,6 Stunden bzw. 1,5 Stunden. Die freien Plasmakonzentrationen von Ceftolozan waren höher als 8 Mikrogramm/ml über 70 % eines 8-stündigen Zeitraums; freie Plasmakonzentrationen von Tazobactam waren höher als 1 Mikrogramm/ml über 60 % eines 8-stündigen Zeitraumes. Bei Erwachsenen mit erhöhter Nieren-Clearance wird für im Krankenhaus erworbene Pneumonie, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie, keine Dosisanpassung für Ceftolozan/Tazobactam empfohlen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Da Ceftolozan/Tazobactam keiner Metabolisierung in der Leber unterliegen, ist nicht zu erwarten, dass eine eingeschränkte Leberfunktion einen Einfluss auf die systemische Clearance von Ceftolozan/Tazobactam hat. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird daher keine Dosisanpassung für Ceftolozan/Tazobactam empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Personen
In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der Exposition in Bezug auf das Lebensalter beobachtet. Eine Dosisanpassung von Ceftolozan/Tazobactam auf Grund des Alters allein wird daher nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche
Zu Dosierungsempfehlungen für Zerbaxa bei pädiatrischen Patienten mit komplizierten intraabdominellen Infektionen und komplizierten Harnwegsinfektionen, einschließlich Pyelonephritis, siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2.
Die Pharmakokinetik von Ceftolozan und Tazobactam bei pädiatrischen Patienten (unter 18 Jahren) wurde in einer Phase-I-Studie (bei nachgewiesener oder vermuteter Gram-negativer Infektion) und zwei Phase-II-Studien (bei komplizierten intraabdominellen Infektionen und bei komplizierten Harnwegsinfektionen, einschließlich Pyelonephritis) untersucht. Die Daten dieser drei Studien wurden gepoolt und populationspharmakokinetische Modelle wurden verwendet, um sowohl pädiatrische individuelle AUC und Cmax im Steady State abzuschätzen als auch Simulationen zur Beurteilung der Pharmakokinetik (PK)/Pharmakodynamik (PD)-Wahrscheinlichkeit der Zielerreichung (probability of target attainment, PTA) durchzuführen.
Die individuelle AUC und Cmax im Steady State für Ceftolozan und Tazobactam bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren mit komplizierten intraabdominellen Infektionen oder komplizierten Harnwegsinfektionen waren im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Ceftolozan und Tazobactam bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren vor. Die empfohlenen Dosierungsschemata bei diesen pädiatrischen Patienten basieren auf Simulationen, die unter Verwendung von populationspharmakokinetischen Modellen durchgeführt wurden. Zwischen pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren und älteren Kindern und Erwachsenen werden keine klinisch relevanten Unterschiede in der AUC und Cmax im Steady State erwartet. Es lagen nicht ausreichend klinische pharmakokinetische Daten bei pädiatrischen Patienten mit einer eGFR ≤ 50 ml/min/1,73 m2 mit komplizierten intraabdominellen Infektionen oder komplizierten Harnwegsinfektionen vor, um ein Dosierungsschema für pädiatrische Patienten mit einer eGFR ≤ 50 ml/ min/1,73 m2 zu empfehlen.

Geschlecht

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der AUC von Ceftolozan und Tazobactam beobachtet. Eine Dosisanpassung auf Grund des Geschlechts wird daher nicht empfohlen.

Ethnische Zugehörigkeit

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die AUC von Ceftolozan/Tazobactam bei Europäern im Vergleich zur Auswertung der übrigen ethnischen Gruppen festgestellt. Eine Dosisanpassung auf Grund der ethnischen Abstammung wird daher nicht empfohlen.

Packungen
Zerbaxa® 1 g/0,5 g Plv z Herst Inf-Lsg 10 DSF
Preis
-
Zuzahlung
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Verpackung ist nicht auf der Liste.
11349622
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