Delstrigo ist angezeigt für die Behandlung von Erwachsenen, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) infiziert sind. Die HI Viren dürfen keine Mutationen auf- weisen, die bekanntermaßen mit einer Re- sistenz gegen die Substanzklasse der NNRTI (nichtnukleosidische Reverse-Tran- skriptase-Inhibitoren), Lamivudin oder Te- nofovir assoziiert sind (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Delstrigo ist auch angezeigt für die Be- handlung von Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 35 kg, die HIV-1 infiziert sind, wobei die HI-Viren keine Mutationen aufweisen dürfen, die bekanntermaßen mit einer Resistenz gegen die Substanzklasse der NNRTI, Lamivudin oder Tenofovir assoziiert sind, und bei de- nen Toxizitäten aufgetreten waren, welche den Einsatz anderer Behandlungsregime ohne Tenofovirdisoproxil ausschließen (sie- he Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Therapie sollte von einem in der Be- handlung von HIV-Infektionen erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Delstrigo beträgt eine 100/300/245 mg-Tablette oral einmal täglich unabhängig von der Nah- rungsaufnahme.

Dosisanpassungen

Falls Delstrigo gleichzeitig mit Rifabutin an- gewendet wird, sollte die Dosis von Doravi- rin auf 100 mg zweimal täglich erhöht wer- den. Dies wird erreicht, indem man zusätz- lich eine 100-mg-Tablette Doravirin (als Einzelsubstanz) mit etwa 12 Stunden Ab- stand zur Einnahme von Delstrigo einnimmt (siehe Abschnitt 4.5).

Die gemeinsame Anwendung von Doravirin mit anderen moderaten CYP3A-Induktoren wurde nicht untersucht, aber verringerte Konzentrationen von Doravirin sind zu er- warten. Ist eine gemeinsame Anwendung mit anderen moderaten CYP3A-Induktoren (z. B. Dabrafenib, Lesinurad, Bosentan, Thioridazin, Nafcillin, Modafinil, Telotristat) unumgänglich, sollte täglich eine 100-mg- Tablette Doravirin etwa 12 Stunden nach der vorangegangenen Dosis von Delstrigo eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Ausgelassene Dosis

Falls der Patient eine Dosis Delstrigo inner- halb von 12 Stunden nach dem planmäßi- gen Einnahmezeitpunkt versäumt, sollte der Patient Delstrigo so bald wie möglich ein- nehmen und dann das normale Do- sierungsschema wiederaufnehmen. Wenn später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, dass eine Dosis von Delstrigo ausgelassen wur- de, sollte der Patient diese Dosis nicht nachholen, sondern die nächste Dosis zum planmäßigen Einnahmezeitpunkt einneh- men. Der Patient sollte keine 2 Dosen auf einmal einnehmen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es gibt nur begrenzte Daten zur Anwen- dung von Doravirin, Lamivudin und Tenofo- virdisoproxil bei Patienten ab 65 Jahren. Es gibt keine Hinweise, dass ältere Patienten eine andere Dosis benötigen als jüngere er- wachsene Patienten (siehe Abschnitt 5.2). In dieser Altersgruppe ist aufgrund von altersbedingten Veränderungen, wie einer Abnahme der Nierenfunktion, besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung

Für Erwachsene mit einer geschätzten Krea- tinin-Clearance von ≥ 50 ml/min ist keine Dosisanpassung von Delstrigo erforderlich.

Bei Patienten mit einer geschätzten Kreati- nin-Clearance von < 50 ml/min sollte die Behandlung mit Delstrigo nicht begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Delstrigo sollte abgesetzt werden, wenn die geschätzte Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min sinkt (siehe Abschnitt 4.4). Für Patienten mit moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung muss das Dosisin- tervall von Lamivudin und Tenofovirdisopro- xil angepasst werden, was mit der Kombi- nationstablette nicht möglich ist (siehe Ab- schnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Sta- dium A) oder moderater (Child-Pugh-Sta- dium B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Doravirin/Lamivudin/ Tenofovirdisoproxil erforderlich. Doravirin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadi-

um C) untersucht. Es ist nicht bekannt, ob die Exposition mit Doravirin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung an- steigt. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit schwerer Leberfunktions- störung angewendet wird (siehe Ab- schnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Delstrigo bei Kindern unter 12 Jahren oder einem Gewicht unter 35 kg ist nicht erwie- sen.

Art der Anwendung

Delstrigo ist einmal täglich unabhängig von der Nahrungsaufnahme einzunehmen und als Ganzes zu schlucken (siehe Ab- schnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Eine gemeinsame Anwendung mit Arznei- mitteln, bei denen es sich um starke Induk- toren von Cytochrom-P450-CYP-3A-Enzy- men handelt, ist kontraindiziert, da signifi- kante Verringerungen der Doravirin-Plasma- konzentrationen zu erwarten sind, welche die Wirksamkeit von Delstrigo vermindern könnten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Zu diesen starken Induktoren gehören u. a. die folgenden Arzneimittel:

• Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobar- bital, Phenytoin

• Rifampicin, Rifapentin

• Johanniskraut (Hypericum perforatum)

• Mitotan

• Enzalutamid

• Lumacaftor

NNRTI Substitutionen und die Anwendung von Doravirin

Doravirin wurde nicht bei Patienten mit vor- herigem virologischen Versagen auf andere antiretrovirale Therapien untersucht. NNRTI- assoziierte Mutationen, die beim Screening entdeckt wurden, waren Teil der Ausschluss- kriterien in den Phase-IIb- und -III-Studien. Ein Grenzwert für die durch verschiedene NNRTI-Substitutionen herabgesetzte Emp- findlichkeit, der mit einer Verringerung der klinischen Wirksamkeit einhergeht, wurde nicht ermittelt (siehe Abschnitt 5.1). Für die Anwendung von Doravirin bei HIV-1-infi- zierten Patienten mit nachgewiesener Re- sistenz gegen die NNRTI-Substanzklasse gibt es keine ausreichende Evidenz.

Schwere akute Exazerbation einer Hepati- tis B bei mit HIV-1 und HBV ko-infizierten Patienten

Alle Patienten mit HIV-1 sollten auf das Vor- liegen einer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Koin- fektion getestet werden, bevor eine antire- trovirale Therapie eingeleitet wird.

Schwere akute Exazerbationen einer Hepa- titis B (z. B. Leberdekompensation und Le- berversagen) sind bei mit HIV-1 und HBV ko-infizierten Patienten beschrieben wor- den, die Lamivudin oder Tenofovirdisoproxil

– zwei der Wirkstoffe von Delstrigo – abge- setzt haben. Mit HIV-1 und HBV ko-infizier- te Patienten sind nach Beendigung der Behandlung mit Delstrigo mindestens über mehrere Monate engmaschig mittels klini- scher und labortechnischer Folgeuntersu- chungen zu überwachen. Sofern erforder- lich, kann die Einleitung einer Hepatitis-B- Therapie angezeigt sein, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Leberer- krankung oder Zirrhose, da eine nach der Behandlung auftretende Hepatitis-Exazer- bation zu einer hepatischen Dekompensa- tion und zu Leberversagen führen kann.

Neues Auftreten oder Verschlechterung ei- ner Nierenfunktionsstörung

Nierenfunktionsstörungen, u. a. Fälle aku- ten Nierenversagens und Fanconi-Syndrom (Schädigung der Nierentubuli mit schwerer Hypophosphatämie), sind unter der Anwen- dung von Tenofovirdisoproxil, eines Wirk- stoffes von Delstrigo, berichtet worden.

Die Gabe von Delstrigo sollte vermieden werden, wenn gleichzeitig oder kurz zuvor nephrotoxische Arzneimittel (z. B. hochdo- sierte oder mehrere nichtsteroidale Anti- rheumatika [NSAR]) angewendet wurden (siehe Abschnitt 4.5). Nach Behandlungs- beginn mit hochdosierten oder mehreren NSAR sind bei HIV-infizierten Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstö- rung, die zuvor unter Tenofovirdisoproxil stabil erschienen, Fälle von akutem Nieren- versagen beschrieben worden. Einige Pa- tienten bedurften einer Hospitalisierung und Nierenersatztherapie. Bei Bedarf sollten bei Patienten mit dem Risiko für eine Nieren- funktionsstörung Alternativen zu NSAR er- wogen werden.

Persistierende oder sich verschlimmernde Knochenschmerzen, Gliederschmerzen, Frak- turen und/oder Muskelschmerzen oder

-schwäche können Manifestationen einer proximalen renalen Tubulopathie sein und sollten bei Risikopatienten Anlass zur Un- tersuchung der Nierenfunktion geben.

Es wird empfohlen, die geschätzte Kreati- nin-Clearance vor Einleitung der Therapie mit Delstrigo und, wenn klinisch erforder- lich, auch während der Therapie, bei allen Patienten zu bestimmen. Bei Patienten mit Risiko für eine Nierenfunktionsstörung, ein- schließlich Patienten, die bereits zuvor unter Adefovirdipivoxil renale Ereignisse hatten, wird empfohlen, die geschätzte Kreatinin- Clearance, das Serumphosphat, die Harn- glukose und Protein im Harn vor Einleitung von Delstrigo und auch häufiger während der Behandlung mit Delstrigo zu bestim- men, abhängig vom klinischen Zustand des Patienten.

Lamivudin und Tenofovirdisoproxil werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschie- den. Delstrigo ist abzusetzen, wenn die ge- schätzte Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min fällt, da die Anpassungen des Dosierungs- intervalls, die für Lamivudin und Tenofovir- disoproxil erforderlich sind, mit dem Kom- binationsarzneimittel in Tablettenform nicht möglich sind (siehe Abschnitt 4.2).

Knochenschwund und Mineralisierungsde- fekte

Knochendichte

In klinischen Prüfungen bei HIV-1-infizierten Erwachsenen war Tenofovirdisoproxil mit einer etwas stärkeren Abnahme der Kno- chendichte (BMD) und Zunahmen der bio- chemischen Marker des Knochenstoff- wechsels assoziiert, was auf einen im Ver- gleich zu Vergleichsarzneimitteln erhöhten Knochenumsatz hindeutet. Auch die Serum- spiegel von Parathormon und 1,25-Vita- min D waren bei Patienten unter Tenofovir- disoproxil höher. In anderen Studien (pro- spektive und Querschnitts-Studien) wurden die ausgeprägtesten Abnahmen der BMD bei den Patienten beobachtet, die Tenofo- virdisoproxil als Teil eines Behandlungsre- gimes erhielten, das mit einem Protease- hemmer geboostert war.

Knochenanomalitäten (die selten zu Frak- turen beitragen) können mit einer proxima- len renalen Tubulopathie einhergehen.

Die Auswirkungen der mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Veränderungen der Knochen- dichte und der biochemischen Marker auf die langfristige Knochengesundheit und das zukünftige Frakturrisiko sind unbekannt. Knochendichtemessungen sollten bei HIV-1- infizierten erwachsenen Patienten mit an- amnestisch bekannter pathologischer Kno- chenfraktur oder anderen Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenschwund erwo- gen werden. Zwar wurden die Auswirkun- gen einer Supplementierung mit Kalzium und Vitamin D nicht untersucht, eine solche Supplementierung könnte jedoch bei allen Patienten nützlich sein. Bei Verdacht auf Knochenanomalien sollte eine entspre- chende medizinische Beratung eingeholt werden.

Mineralisierungsdefekte

Mit proximalen renalen Tubulopathien as- soziierte Fälle einer Osteomalazie, die sich als Knochen- oder Gliederschmerzen ma- nifestierte und zu Frakturen beigetragen haben könnte, sind in Zusammenhang mit der Anwendung von Tenofovirdisoproxil be- schrieben worden. Arthralgien und Muskel- schmerzen bzw. -schwäche sind bei Fällen von proximalen renalen Tubulopathien eben- falls berichtet worden. Eine Hypophosphat- ämie und Osteomalazie infolge einer proxi- malen renalen Tubulopathie sind bei Pa- tienten mit Risiko für eine Nierenfunktions- störung in Betracht zu ziehen, die unter der Anwendung von Arzneimitteln, die Tenofo- virdisoproxil enthalten, mit persistierenden oder sich verschlimmernden Knochen- oder Muskelsymptomen vorstellig werden (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit anderen anti- viralen Arzneimitteln

Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil darf nicht gleichzeitig mit anderen lamivudinhal- tigen Arzneimitteln oder mit Arzneimitteln, die Tenofovirdisoproxil oder Tenofoviralafen- amid enthalten, oder mit Adefovirdipivoxil angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil soll- te nicht mit Doravirin angewendet werden, es sei denn, die Anwendung ist zur Dosis- anpassung (z. B. bei Anwendung mit Rifa-

butin) erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-In- duktoren

Vorsicht ist geboten, wenn Doravirin mit Arzneimitteln verordnet wird, welche die Exposition von Doravirin herabsetzen kön- nen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei Patienten unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie ist das Immun-Re- aktivierungs-Syndrom beschrieben worden. Während der Einleitungsphase der antire- troviralen Kombinationstherapie können Patienten, deren Immunsystem anspricht, eine Entzündungsreaktion auf asymptoma- tische oder residuale opportunistische In- fektionen (wie eine Mycobacterium-avium- Infektion, eine Zytomegalie-Infektion, eine Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie [PCP] oder eine Tuberkulose) entwickeln, die eine weitere Evaluierung und Behandlung not- wendig machen kann.

Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Ba- sedow, Autoimmunhepatitis, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) sind im Kon- text von Immunreaktivierungen ebenfalls beschrieben worden; allerdings ist die Zeit bis zum Auftreten variabler und ein Auftre- ten ist viele Monate nach Einleitung der Therapie möglich.

Lactose

Delstrigo enthält Lactose-Monohydrat. Pa- tienten mit der seltenen hereditären Galac- tose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption soll- ten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Delstrigo stellt ein vollständiges Arzneimit- telregime für die Behandlung der HIV-1-In- fektion dar; daher sollte Delstrigo nicht mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln an- gewendet werden. Informationen zu po- tenziellen Arzneimittelwechselwirkungen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln sind in dieser Fachinformation nicht angegeben. Studien zur Erfassung von Wechselwirkun- gen wurden nur bei Erwachsenen durch- geführt.

Delstrigo enthält Doravirin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxil, weshalb sämtliche Wechselwirkungen, die bei den einzelnen Wirkstoffen identifiziert wurden, auch für Delstrigo relevant sind. Diese sind in Ta- belle 1 dargestellt.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Doravi- rin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxil

Doravirin

Doravirin wird hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselt und es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder inhibieren, die Elimination von Doravi- rin beeinflussen (siehe Abschnitt 5.2).

Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil soll- te nicht zusammen mit Arzneimitteln, die starke CYP3A-Induktoren sind, angewen- det werden, da signifikante Abnahmen der Doravirin-Plasmakonzentrationen zu erwar-

ten sind, welche die Wirkung von Doravirin/ Lamivudin/Tenofovirdisoproxil herabsetzen können (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Die gemeinsame Anwendung mit dem mo- deraten CYP3A-Induktor Rifabutin vermin- derte Doravirin-Plasmakonzentrationen (sie- he Tabelle 1 auf Seite 4). Bei gemeinsamer Anwendung von Delstrigo mit Rifabutin sollte täglich eine 100-mg-Dosis Doravirin etwa 12 Stunden nach der vorangegangenen Dosis von Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil gegeben werden (siehe Ab- schnitt 4.2).

Die gemeinsame Anwendung von Doravi- rin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil mit ande- ren moderaten CYP3A-Induktoren wurde nicht untersucht, aber verringerte Konzen- trationen von Doravirin sind zu erwarten. Ist eine gemeinsame Anwendung mit anderen moderaten CYP3A-Induktoren (z. B. Dabra- fenib, Lesinurad, Bosentan, Thioridazin, Nafcillin, Modafinil, Telotristat) unumgäng- lich, so sollte täglich eine 100-mg-Dosis Doravirin etwa 12 Stunden nach der voran- gegangenen Dosis von Doravirin/Lamivu- din/Tenofovirdisoproxil gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die gemeinsame Anwendung von Doravi- rin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil und Arz- neimitteln, die Inhibitoren von CYP3A sind, kann zu erhöhten Doravirin-Plasmakonzen- trationen führen. Jedoch ist keine Dosisan- passung bei einer gemeinsamen Anwen- dung von Doravirin mit CYP3A-Inhibitoren erforderlich.

Lamivudin

Da Lamivudin hauptsächlich über die Nie- ren mittels einer Kombination aus glomeru- lärer Filtration und aktiver tubulärer Sekre- tion eliminiert wird (siehe Abschnitt 5.2), kann die gleichzeitige Anwendung von Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil mit Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion verringern oder um die aktive tubuläre Se- kretion konkurrieren, die Serumkonzentra- tionen von Lamivudin erhöhen.

Tenofovirdisoproxil

Da Tenofovir hauptsächlich über die Nieren mittels einer Kombination aus glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion eli- miniert wird (siehe Abschnitt 5.2), kann die gleichzeitige Anwendung von Doravirin/La- mivudin/Tenofovirdisoproxil mit Arzneimit- teln, welche die Nierenfunktion verringern oder um die aktive tubuläre Sekretion über OAT1, OAT3 oder MRP4 konkurrieren, die Serumkonzentrationen von Tenofovir erhöhen.

Da Tenofovirdisoproxil ein Wirkstoff von Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil ist, sollte die Anwendung dieses Arzneimittels bei gleichzeitiger oder kürzlich erfolgter An- wendung nephrotoxischer Arzneimittel ver- mieden werden. Einige Beispiele sind u. a. Aciclovir, Cidofovir, Ganciclovir, Valaciclovir, Valganciclovir, Aminoglykoside (z. B. Genta- micin) und hochdosierte oder mehrere NSAR (siehe Abschnitt 4.4).

Die Wirkungen von Doravirin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxil auf andere Arznei- mittel

Doravirin

Es ist unwahrscheinlich, dass Doravirin in einer Dosierung von 100 mg einmal täglich

klinisch relevante Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen anderer Arzneimit- tel hat, deren Resorption und/oder Elimina- tion von Transportproteinen abhängt oder die über CYP-Enzyme verstoffwechselt werden.

Jedoch führte die gemeinsame Anwendung von Doravirin und dem sensiblen CYP3A- Substrat Midazolam zu einer 18%igen Ab- nahme der Midazolam-Exposition, was da- rauf hindeutet, dass Doravirin ein schwa- cher CYP3A-Induktor sein könnte. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Doravirin mit Arzneimitteln kombiniert wird, die sensible CYP3A-Substrate sind sowie eine geringe therapeutische Breite haben (z. B. Tacroli- mus und Sirolimus).

Lamivudin

Lamivudin ist weder Inhibitor noch Induktor des CYP-Enzymsystems.

Tenofovir

Auf der Grundlage von In-vitro-Experimen- ten und des bekannten Eliminationswegs von Tenofovir ist das Potenzial für CYP-ver- mittelte Wechselwirkungen zwischen Teno- fovir und anderen Arzneimitteln gering.

Tabellarische Zusammenfassung der Wech- selwirkungen

Tabelle 1 auf Seite 4 zeigt die bekannten und andere potenzielle Arzneimittelwech- selwirkungen der einzelnen Wirkstoffe von Delstrigo, erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit (↑ kennzeichnet eine Zu- nahme, ↓ eine Abnahme, ↔ keine Verände- rung). Zu potenziellen Arzneimittelwechsel- wirkungen mit Tenofovirdisoproxil oder La- mivudin siehe die Abschnitte 4.4 und 5.2.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dora- virin bei Schwangeren vor. Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 3.000 Schwangerschaftsausgänge ab dem ersten Trimester), die den Einzelwirk- stoff Lamivudin in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anwendeten, deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko hin. Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300 – 1.000 Schwanger- schaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehl- bildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Tenofovir- disoproxil hin.

Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Anti-retroviral pregnancy registry)

Ein Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie wurde zur Über- wachung der maternalen bzw. fetalen Ver- läufe von Patientinnen, die während ihrer Schwangerschaft einen antiretroviralen Wirk- stoff eingenommen hatten, eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, schwangere Patien- tinnen in dieses Register einzutragen.

Tierexperimentelle Studien zu Doravirin er- gaben keine Hinweise auf direkte oder indi- rekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (sie- he Abschnitt 5.3).

Tierexperimentelle Studien zu Tenofovir- disoproxil ergaben keine Hinweise auf di- rekte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduk- tionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Tierexperimentelle Studien zu Lamivudin zeigten einen Anstieg an frühen embryo- nalen Todesfällen bei Kaninchen, jedoch nicht bei Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Beim Menschen wurde gezeigt, dass Lamivudin die Plazenta passiert. Lamivudin kann die zelluläre DNA-Replikation hemmen (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz die- ses Befundes ist nicht bekannt.

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Delstrigo während der Schwanger- schaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Doravirin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxiko- logischen Daten vom Tier zeigten, dass Doravirin in die Milch übergeht (für Details siehe Abschnitt 5.3).

Lamivudin ist in gestillten Neugeborenen/ Säuglingen von behandelten Frauen nach- gewiesen worden. Basierend auf Daten von mehr als 200 gegen HIV behandelten Mut- ter-Kind-Paaren ist die Konzentration von Lamivudin im Serum von gestillten Säuglin- gen, deren Mütter gegen HIV behandelt wurden, sehr niedrig (< 4 % der mütterli- chen Serumkonzentration) und nimmt kon- tinuierlich ab, bis sie bei gestillten Säuglin- gen im Alter von 24 Wochen unter der Nachweisgrenze liegt. Es liegen keine Da- ten zur Sicherheit von Lamivudin vor, wenn es Säuglingen im Alter von unter 3 Mona- ten verabreicht wird.

Tenofovir geht in die Muttermilch über. Es gibt nur unzureichende Informationen darü- ber, ob Tenofovir Auswirkungen auf Neu- geborene/Säuglinge hat.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Fertilität

Es sind keine Daten zu den Auswirkungen von Delstrigo auf die Fertilität beim Men- schen verfügbar. Tierexperimentelle Studien deuten nicht darauf hin, dass Doravirin, Lamivudin oder Tenofovirdisoproxil bei Ex- positionen, die höher sind als die beim Menschen unter der empfohlenen klini- schen Dosis erzielte Exposition, schädliche Wirkungen auf die Fertilität hat (siehe Ab- schnitt 5.3).

Delstrigo kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass unter der Behandlung mit Delstrigo Ermü- dung, Schwindel und Schläfrigkeit berich- tet wurden (siehe Abschnitt 4.8). Dies ist bei der Beurteilung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Ma- schinen zu berücksichtigen.

Fortsetzung Tabelle auf Seite 5

Fortsetzung Tabelle

Fortsetzung Tabelle auf Seite 6

Fortsetzung Tabelle

Fortsetzung Tabelle auf Seite 7

Fortsetzung Tabelle

Fortsetzung Tabelle auf Seite 8

Fortsetzung Tabelle

Sorbitollösung (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g)/ Lamivudin

Verschiedene

Einzeldosis Lamivudin als Lösung zum Einnehmen 300 mg

Lamivudin

AUC ↓ 14 %; 32 %; 35 %

Cmax ↓ 28 %; 52 %; 55 %

Opioidanalgetika

Wenn möglich sollte die dauerhafte gemeinsame Anwen- dung von Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil mit Arzneimitteln, die Sorbitol oder andere Polyalkohole mit osmotischer Wirkung enthalten (z. B.: Xylitol, Mannitol, Lactitol, Maltitol) vermieden werden. Wenn eine gemein- same Anwendung unvermeidbar ist, sollte eine häufigere Überwachung der HIV-1-Viruslast in Betracht gezogen werden.

Methadon (individualisierte Dosierung von

20 – 200 mg einmal täglich, Doravirin 100 mg einmal täglich)

Buprenorphin Naloxon

↓ Doravirin

AUC 0,74 (0,61; 0,90)

Cmax 0,76 (0,63; 0,91)

C24 0,80 (0,63; 1,03)

↔ R-Methadon

AUC 0,95 (0,90; 1,01)

Cmax 0,98 (0,93; 1,03)

C24 0,95 (0,88; 1,03)

↔ S-Methadon

AUC 0,98 (0,90; 1,06)

Cmax 0,97 (0,91; 1,04)

C24 0,97 (0,86; 1,10)

Wechselwirkungen nicht mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil untersucht.

Erwartet:

↔ Buprenorphin

↔ Naloxon

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Ethinylestradiol 0,03 mg/Levonorgestrel 0,15 mg als Einzeldosis, Doravirin 100 mg einmal täglich

Norgestimat/Ethinylestradiol

Modafinil

Orale Kontrazeptiva

↔ Ethinylestradiol AUC 0,98 (0,94; 1,03)

Cmax 0,83 (0,80; 0,87)

↑ Levonorgestrel AUC 1,21 (1,14; 1,28)

Cmax 0,96 (0,88; 1,05)

Wechselwirkungen nicht mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil untersucht.

Erwartet:

↔ Norgestimat/Ethinylestradiol

Psychostimulanzien

Wechselwirkungen nicht mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil untersucht.

Erwartet:

↓ Doravirin

(Induktion von CYP3A)

Sedativa/Hypnotika

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Eine gemeinsame Anwendung ist zu vermeiden. Ist eine gemeinsame Anwendung unumgänglich, so ist eine 100-mg-Dosis Doravirin pro Tag etwa 12 Stunden nach der Dosis von Doravirin/Lamivudin/ Tenofovirdisoproxil einzunehmen.

Midazolam (2 mg als Einzeldosis, Doravirin 120 mg einmal täglich)

↓ Midazolam

AUC 0,82 (0,70; 0,97)

Cmax 1,02 (0,81; 1,28)

Statine

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Atorvastatin (20 mg als Einzeldosis, Doravirin 100 mg einmal täglich)

Rosuvastatin Simvastatin

↔ Atorvastatin

AUC 0,98 (0,90; 1,06)

Cmax 0,67 (0,52; 0,85)

Wechselwirkungen nicht mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil untersucht.

Erwartet:

↔ Rosuvastatin

↔ Simvastatin

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

↑ Zunahme; ↓: Abnahme; ↔: keine Veränderung KI: Konfidenzintervall.

* AUC0 – ∞ bei Einzeldosen, AUC0 – 24 bei Anwendung einmal täglich.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwir-

scheinlichen Zusammenhang mit Doravirin

waren Übelkeit (4 %) und Kopfschmerzen (3 %).

Gelegentlich

Sehr selten

Neutropenie*, Anämie*, Thrombozytopenie*

Erythroblastopenie*

Tabellarische Zusammenfassung der Ne- benwirkungen

Die Nebenwirkungen mit einem vermuteten

Selten

pustulöser Ausschlag

(oder zumindest möglichen) Zusammen-

Systemorganklasse und Häufigkeit aufge- führt. Innerhalb der einzelnen Häufigkeits-

Gelegentlich Selten

Hypophosphatämie, Hypokaliämie* Hypomagnesiämie, Laktatazidose*

gend nach ihrem Schweregrad geordnet.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) oder sehr selten (< 1/10.000).

Siehe Tabelle 2

Häufig Gelegentlich

Selten

abnorme Träume, Schlaflosigkeit1

Alpträume, Depression2, Angst3, Reizbarkeit, Verwirrtheitszustände, Suizidgedanken

Aggression, Halluzinationen, Anpassungsstörungen, Verstimmung, Schlafwandeln

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schwer-

CART kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportu- nistische Erreger auftreten. Es liegen auch

Häufig Gelegentlich

Sehr selten

Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit (Somnolenz)

Aufmerksamkeitsstörungen, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Parästhesie, erhöhter Muskeltonus, schlechte Schlafqualität

periphere Neuropathie (oder Parästhesie)*

(wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmun-

hepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt

Gelegentlich

Hypertonie

Ereignisse können viele Monate nach Be-

ginn der Behandlung auftreten (siehe Ab- schnitt 4.4).

Häufig

Selten

Husten*, nasale Symptome*

Dyspnoe, tonsilläre Hypertrophie

Laktatazidose

nahme von Tenofovirdisoproxil allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln berichtet. Patienten mit prädispo-

sierten Lebererkrankung oder Patienten,

Häufig Gelegentlich

Selten

Übelkeit, Diarrhö, Abdominalschmerz4, Erbrechen, Flatulenz

Obstipation, Abdominalbeschwerden5, aufgetriebener Bauch, Dyspepsie, weicher Stuhl6, Motilitätsstörungen des Darms7, Pankreatitis*

schmerzhafter Stuhldrang (Tenesmus ani)

die Begleitmedikamente erhalten, von de-

dose auslösen, haben ein erhöhtes Risiko,

Selten

hepatische Steatose*, Hepatitis*

während der Tenofovirdisoproxilbehandlung

einschließlich tödlicher Verläufe. Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Doravirin/Lamivudin/Te-

Häufig Gelegentlich Selten

Alopezie*, Ausschlag8 Pruritus

allergische Dermatitis, Rosazea, Angioödem*

nofovirdisoproxil wurde an 45 HIV-1-infi- zierten jugendlichen Patienten im Alter von

12 bis unter 18 Jahren mit supprimierter Viruslast oder ohne Vorbehandlung bis Wo-

(IMPAACT 2014 [Protokoll 027]). Das Si- cherheitsprofil bei jugendlichen Patienten

Häufig

Gelegentlich Selten

Muskelerkrankungen*

Myalgie, Arthralgie, Rhabdomyolyse*†, Muskelschwäche*†

muskuloskelettale Schmerzen, Osteomalazie (gekennzeichnet durch Knochenschmerzen und selten mit Frakturen als Folge)*, Myopathie*

war dem von Erwachsenen ähnlich.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen

Die Meldung des Verdachts auf Neben- wirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kon- tinuierliche Überwachung des Nutzen-Risi- ko-Verhältnisses des Arzneimittels. Ange-

Gelegentlich Selten

erhöhtes Serumkreatinin*, proximale renale Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom)*

akute Nierenschädigung, Nierenerkrankung, Harnsteinbildung, Nephro- lithiasis, akutes Nierenversagen*, Nierenversagen*, akute Nierentubulus- nekrose*, Nephritis (auch akute interstitielle Nephritis)*, nephrogener Dia- betes insipidus*

hörige von Gesundheitsberufen sind aufge-

fordert, jeden Verdachtsfall einer Neben- wirkung dem Bundesinstitut für Arznei- mittel und Medizinprodukte, Abt. Pharma- kovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Häufig Gelegentlich Selten

Ermüdung (Fatigue), Fieber* Asthenie, Unwohlsein

Schmerzen im Brustkorb, Schüttelfrost, Schmerzen, Durst

Fortsetzung Tabelle auf Seite 10

Fortsetzung Tabelle

Doravirin

Es gibt keine Informationen über mögliche akute Symptome und Anzeichen einer Überdosierung mit Doravirin.

Lamivudin

Da eine vernachlässigbare Menge Lamivu- din mittels (vierstündiger) Hämodialyse, kontinuierlicher ambulanter Peritonealdia- lyse und automatisierter Peritonealdialyse entfernt werden konnte, ist nicht bekannt, ob eine kontinuierliche Hämodialyse im Falle einer Lamivudin-Überdosierung einen klinischen Nutzen bieten würde.

Tenofovirdisoproxil

Tenofovirdisoproxil kann effizient mittels Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffi- zienten von ca. 54 % entfernt werden. Nach einer Einzeldosis von 245 mg Tenofo- virdisoproxil wurden im Rahmen einer vier- stündigen Hämodialysesitzung ca. 10 % der angewendeten Tenofovir-Dosis entfernt.