Präparate

Delstrigo® 100 mg/300 mg/245 mg Filmtabletten

Verschreibungsinformationen
AOK Bayern | AOK NordOst (100395611, 100395622) | AOK NordOst (109519005, 109719018) | AOK Rheinland-Pfalz/Saarland | BAHN-BKK | BAHN-BKK (108434875, 108539520, 108734889, 108939535, 108939546, 109531272, 109531283, 109920525, 109920536, 109920547, 1…
Mehr...
Rezeptpflichtig
Keine Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Delstrigo® 100 mg/300 mg/245 mg Filmtabletten
Gluten: Nein
Laktose: Nein
Filmtbl.
Msd Sharp & Dohme GmbH
SmPC
cta-icon
Sie können unbegrenzten Zugang erhalten, indem Sie sich anmelden oder sich für ein kostenloses Mediately-Konto registrieren.
Verbleibende Aufrufe: 5
Registrieren
Anwendungsgebiete

Delstrigo ist angezeigt für die Behandlung von Erwachsenen, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) infiziert sind. Die HI Viren dürfen keine Mutationen auf- weisen, die bekanntermaßen mit einer Re- sistenz gegen die Substanzklasse der NNRTI (nichtnukleosidische Reverse-Tran- skriptase-Inhibitoren), Lamivudin oder Te- nofovir assoziiert sind (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Delstrigo ist auch angezeigt für die Be- handlung von Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 35 kg, die HIV-1 infiziert sind, wobei die HI-Viren keine Mutationen aufweisen dürfen, die bekanntermaßen mit einer Resistenz gegen die Substanzklasse der NNRTI, Lamivudin oder Tenofovir assoziiert sind, und bei de- nen Toxizitäten aufgetreten waren, welche den Einsatz anderer Behandlungsregime ohne Tenofovirdisoproxil ausschließen (sie- he Abschnitte 4.4 und 5.1).

Dosierung
September 2022

Die Therapie sollte von einem in der Be- handlung von HIV-Infektionen erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Delstrigo beträgt eine 100/300/245 mg-Tablette oral einmal täglich unabhängig von der Nah- rungsaufnahme.

Dosisanpassungen

Falls Delstrigo gleichzeitig mit Rifabutin an- gewendet wird, sollte die Dosis von Doravi- rin auf 100 mg zweimal täglich erhöht wer- den. Dies wird erreicht, indem man zusätz- lich eine 100-mg-Tablette Doravirin (als Einzelsubstanz) mit etwa 12 Stunden Ab- stand zur Einnahme von Delstrigo einnimmt (siehe Abschnitt 4.5).

Die gemeinsame Anwendung von Doravirin mit anderen moderaten CYP3A-Induktoren wurde nicht untersucht, aber verringerte Konzentrationen von Doravirin sind zu er- warten. Ist eine gemeinsame Anwendung mit anderen moderaten CYP3A-Induktoren (z. B. Dabrafenib, Lesinurad, Bosentan, Thioridazin, Nafcillin, Modafinil, Telotristat) unumgänglich, sollte täglich eine 100-mg- Tablette Doravirin etwa 12 Stunden nach der vorangegangenen Dosis von Delstrigo eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Ausgelassene Dosis

Falls der Patient eine Dosis Delstrigo inner- halb von 12 Stunden nach dem planmäßi- gen Einnahmezeitpunkt versäumt, sollte der Patient Delstrigo so bald wie möglich ein- nehmen und dann das normale Do- sierungsschema wiederaufnehmen. Wenn später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, dass eine Dosis von Delstrigo ausgelassen wur- de, sollte der Patient diese Dosis nicht nachholen, sondern die nächste Dosis zum planmäßigen Einnahmezeitpunkt einneh- men. Der Patient sollte keine 2 Dosen auf einmal einnehmen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es gibt nur begrenzte Daten zur Anwen- dung von Doravirin, Lamivudin und Tenofo- virdisoproxil bei Patienten ab 65 Jahren. Es gibt keine Hinweise, dass ältere Patienten eine andere Dosis benötigen als jüngere er- wachsene Patienten (siehe Abschnitt 5.2). In dieser Altersgruppe ist aufgrund von altersbedingten Veränderungen, wie einer Abnahme der Nierenfunktion, besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung

Für Erwachsene mit einer geschätzten Krea- tinin-Clearance von ≥ 50 ml/min ist keine Dosisanpassung von Delstrigo erforderlich.

Bei Patienten mit einer geschätzten Kreati- nin-Clearance von < 50 ml/min sollte die Behandlung mit Delstrigo nicht begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Delstrigo sollte abgesetzt werden, wenn die geschätzte Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min sinkt (siehe Abschnitt 4.4). Für Patienten mit moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung muss das Dosisin- tervall von Lamivudin und Tenofovirdisopro- xil angepasst werden, was mit der Kombi- nationstablette nicht möglich ist (siehe Ab- schnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Sta- dium A) oder moderater (Child-Pugh-Sta- dium B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Doravirin/Lamivudin/ Tenofovirdisoproxil erforderlich. Doravirin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadi-

um C) untersucht. Es ist nicht bekannt, ob die Exposition mit Doravirin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung an- steigt. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit schwerer Leberfunktions- störung angewendet wird (siehe Ab- schnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Delstrigo bei Kindern unter 12 Jahren oder einem Gewicht unter 35 kg ist nicht erwie- sen.

Art der Anwendung

Delstrigo ist einmal täglich unabhängig von der Nahrungsaufnahme einzunehmen und als Ganzes zu schlucken (siehe Ab- schnitt 5.2).

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Eine gemeinsame Anwendung mit Arznei- mitteln, bei denen es sich um starke Induk- toren von Cytochrom-P450-CYP-3A-Enzy- men handelt, ist kontraindiziert, da signifi- kante Verringerungen der Doravirin-Plasma- konzentrationen zu erwarten sind, welche die Wirksamkeit von Delstrigo vermindern könnten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Zu diesen starken Induktoren gehören u. a. die folgenden Arzneimittel:

  • Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobar- bital, Phenytoin

  • Rifampicin, Rifapentin

  • Johanniskraut (Hypericum perforatum)

  • Mitotan

  • Enzalutamid

  • Lumacaftor

Warnhinweise

NNRTI Substitutionen und die Anwendung von Doravirin

Doravirin wurde nicht bei Patienten mit vor- herigem virologischen Versagen auf andere antiretrovirale Therapien untersucht. NNRTI- assoziierte Mutationen, die beim Screening entdeckt wurden, waren Teil der Ausschluss- kriterien in den Phase-IIb- und -III-Studien. Ein Grenzwert für die durch verschiedene NNRTI-Substitutionen herabgesetzte Emp- findlichkeit, der mit einer Verringerung der klinischen Wirksamkeit einhergeht, wurde nicht ermittelt (siehe Abschnitt 5.1). Für die Anwendung von Doravirin bei HIV-1-infi- zierten Patienten mit nachgewiesener Re- sistenz gegen die NNRTI-Substanzklasse gibt es keine ausreichende Evidenz.

Schwere akute Exazerbation einer Hepati- tis B bei mit HIV-1 und HBV ko-infizierten Patienten

Alle Patienten mit HIV-1 sollten auf das Vor- liegen einer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Koin- fektion getestet werden, bevor eine antire- trovirale Therapie eingeleitet wird.

Schwere akute Exazerbationen einer Hepa- titis B (z. B. Leberdekompensation und Le- berversagen) sind bei mit HIV-1 und HBV ko-infizierten Patienten beschrieben wor- den, die Lamivudin oder Tenofovirdisoproxil

– zwei der Wirkstoffe von Delstrigo – abge- setzt haben. Mit HIV-1 und HBV ko-infizier- te Patienten sind nach Beendigung der Behandlung mit Delstrigo mindestens über mehrere Monate engmaschig mittels klini- scher und labortechnischer Folgeuntersu- chungen zu überwachen. Sofern erforder- lich, kann die Einleitung einer Hepatitis-B- Therapie angezeigt sein, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Leberer- krankung oder Zirrhose, da eine nach der Behandlung auftretende Hepatitis-Exazer- bation zu einer hepatischen Dekompensa- tion und zu Leberversagen führen kann.

Neues Auftreten oder Verschlechterung ei- ner Nierenfunktionsstörung

Nierenfunktionsstörungen, u. a. Fälle aku- ten Nierenversagens und Fanconi-Syndrom (Schädigung der Nierentubuli mit schwerer Hypophosphatämie), sind unter der Anwen- dung von Tenofovirdisoproxil, eines Wirk- stoffes von Delstrigo, berichtet worden.

Die Gabe von Delstrigo sollte vermieden werden, wenn gleichzeitig oder kurz zuvor nephrotoxische Arzneimittel (z. B. hochdo- sierte oder mehrere nichtsteroidale Anti- rheumatika [NSAR]) angewendet wurden (siehe Abschnitt 4.5). Nach Behandlungs- beginn mit hochdosierten oder mehreren NSAR sind bei HIV-infizierten Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstö- rung, die zuvor unter Tenofovirdisoproxil stabil erschienen, Fälle von akutem Nieren- versagen beschrieben worden. Einige Pa- tienten bedurften einer Hospitalisierung und Nierenersatztherapie. Bei Bedarf sollten bei Patienten mit dem Risiko für eine Nieren- funktionsstörung Alternativen zu NSAR er- wogen werden.

Persistierende oder sich verschlimmernde Knochenschmerzen, Gliederschmerzen, Frak- turen und/oder Muskelschmerzen oder

-schwäche können Manifestationen einer proximalen renalen Tubulopathie sein und sollten bei Risikopatienten Anlass zur Un- tersuchung der Nierenfunktion geben.

Es wird empfohlen, die geschätzte Kreati- nin-Clearance vor Einleitung der Therapie mit Delstrigo und, wenn klinisch erforder- lich, auch während der Therapie, bei allen Patienten zu bestimmen. Bei Patienten mit Risiko für eine Nierenfunktionsstörung, ein- schließlich Patienten, die bereits zuvor unter Adefovirdipivoxil renale Ereignisse hatten, wird empfohlen, die geschätzte Kreatinin- Clearance, das Serumphosphat, die Harn- glukose und Protein im Harn vor Einleitung von Delstrigo und auch häufiger während der Behandlung mit Delstrigo zu bestim- men, abhängig vom klinischen Zustand des Patienten.

Lamivudin und Tenofovirdisoproxil werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschie- den. Delstrigo ist abzusetzen, wenn die ge- schätzte Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min fällt, da die Anpassungen des Dosierungs- intervalls, die für Lamivudin und Tenofovir- disoproxil erforderlich sind, mit dem Kom- binationsarzneimittel in Tablettenform nicht möglich sind (siehe Abschnitt 4.2).

Knochenschwund und Mineralisierungsde- fekte

Knochendichte

In klinischen Prüfungen bei HIV-1-infizierten Erwachsenen war Tenofovirdisoproxil mit einer etwas stärkeren Abnahme der Kno- chendichte (BMD) und Zunahmen der bio- chemischen Marker des Knochenstoff- wechsels assoziiert, was auf einen im Ver- gleich zu Vergleichsarzneimitteln erhöhten Knochenumsatz hindeutet. Auch die Serum- spiegel von Parathormon und 1,25-Vita- min D waren bei Patienten unter Tenofovir- disoproxil höher. In anderen Studien (pro- spektive und Querschnitts-Studien) wurden die ausgeprägtesten Abnahmen der BMD bei den Patienten beobachtet, die Tenofo- virdisoproxil als Teil eines Behandlungsre- gimes erhielten, das mit einem Protease- hemmer geboostert war.

Knochenanomalitäten (die selten zu Frak- turen beitragen) können mit einer proxima- len renalen Tubulopathie einhergehen.

Die Auswirkungen der mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Veränderungen der Knochen- dichte und der biochemischen Marker auf die langfristige Knochengesundheit und das zukünftige Frakturrisiko sind unbekannt. Knochendichtemessungen sollten bei HIV-1- infizierten erwachsenen Patienten mit an- amnestisch bekannter pathologischer Kno- chenfraktur oder anderen Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenschwund erwo- gen werden. Zwar wurden die Auswirkun- gen einer Supplementierung mit Kalzium und Vitamin D nicht untersucht, eine solche Supplementierung könnte jedoch bei allen Patienten nützlich sein. Bei Verdacht auf Knochenanomalien sollte eine entspre- chende medizinische Beratung eingeholt werden.

Mineralisierungsdefekte

Mit proximalen renalen Tubulopathien as- soziierte Fälle einer Osteomalazie, die sich als Knochen- oder Gliederschmerzen ma- nifestierte und zu Frakturen beigetragen haben könnte, sind in Zusammenhang mit der Anwendung von Tenofovirdisoproxil be- schrieben worden. Arthralgien und Muskel- schmerzen bzw. -schwäche sind bei Fällen von proximalen renalen Tubulopathien eben- falls berichtet worden. Eine Hypophosphat- ämie und Osteomalazie infolge einer proxi- malen renalen Tubulopathie sind bei Pa- tienten mit Risiko für eine Nierenfunktions- störung in Betracht zu ziehen, die unter der Anwendung von Arzneimitteln, die Tenofo- virdisoproxil enthalten, mit persistierenden oder sich verschlimmernden Knochen- oder Muskelsymptomen vorstellig werden (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit anderen anti- viralen Arzneimitteln

Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil darf nicht gleichzeitig mit anderen lamivudinhal- tigen Arzneimitteln oder mit Arzneimitteln, die Tenofovirdisoproxil oder Tenofoviralafen- amid enthalten, oder mit Adefovirdipivoxil angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil soll- te nicht mit Doravirin angewendet werden, es sei denn, die Anwendung ist zur Dosis- anpassung (z. B. bei Anwendung mit Rifa-

butin) erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-In- duktoren

Vorsicht ist geboten, wenn Doravirin mit Arzneimitteln verordnet wird, welche die Exposition von Doravirin herabsetzen kön- nen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei Patienten unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie ist das Immun-Re- aktivierungs-Syndrom beschrieben worden. Während der Einleitungsphase der antire- troviralen Kombinationstherapie können Patienten, deren Immunsystem anspricht, eine Entzündungsreaktion auf asymptoma- tische oder residuale opportunistische In- fektionen (wie eine Mycobacterium-avium- Infektion, eine Zytomegalie-Infektion, eine Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie [PCP] oder eine Tuberkulose) entwickeln, die eine weitere Evaluierung und Behandlung not- wendig machen kann.

Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Ba- sedow, Autoimmunhepatitis, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) sind im Kon- text von Immunreaktivierungen ebenfalls beschrieben worden; allerdings ist die Zeit bis zum Auftreten variabler und ein Auftre- ten ist viele Monate nach Einleitung der Therapie möglich.

Lactose

Delstrigo enthält Lactose-Monohydrat. Pa- tienten mit der seltenen hereditären Galac- tose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption soll- ten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Wechselwirkungen

Delstrigo stellt ein vollständiges Arzneimit- telregime für die Behandlung der HIV-1-In- fektion dar; daher sollte Delstrigo nicht mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln an- gewendet werden. Informationen zu po- tenziellen Arzneimittelwechselwirkungen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln sind in dieser Fachinformation nicht angegeben. Studien zur Erfassung von Wechselwirkun- gen wurden nur bei Erwachsenen durch- geführt.

Delstrigo enthält Doravirin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxil, weshalb sämtliche Wechselwirkungen, die bei den einzelnen Wirkstoffen identifiziert wurden, auch für Delstrigo relevant sind. Diese sind in Ta- belle 1 dargestellt.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Doravi- rin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxil

Doravirin

Doravirin wird hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselt und es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder inhibieren, die Elimination von Doravi- rin beeinflussen (siehe Abschnitt 5.2).

Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil soll- te nicht zusammen mit Arzneimitteln, die starke CYP3A-Induktoren sind, angewen- det werden, da signifikante Abnahmen der Doravirin-Plasmakonzentrationen zu erwar-

ten sind, welche die Wirkung von Doravirin/ Lamivudin/Tenofovirdisoproxil herabsetzen können (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Die gemeinsame Anwendung mit dem mo- deraten CYP3A-Induktor Rifabutin vermin- derte Doravirin-Plasmakonzentrationen (sie- he Tabelle 1 auf Seite 4). Bei gemeinsamer Anwendung von Delstrigo mit Rifabutin sollte täglich eine 100-mg-Dosis Doravirin etwa 12 Stunden nach der vorangegangenen Dosis von Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil gegeben werden (siehe Ab- schnitt 4.2).

Die gemeinsame Anwendung von Doravi- rin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil mit ande- ren moderaten CYP3A-Induktoren wurde nicht untersucht, aber verringerte Konzen- trationen von Doravirin sind zu erwarten. Ist eine gemeinsame Anwendung mit anderen moderaten CYP3A-Induktoren (z. B. Dabra- fenib, Lesinurad, Bosentan, Thioridazin, Nafcillin, Modafinil, Telotristat) unumgäng- lich, so sollte täglich eine 100-mg-Dosis Doravirin etwa 12 Stunden nach der voran- gegangenen Dosis von Doravirin/Lamivu- din/Tenofovirdisoproxil gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die gemeinsame Anwendung von Doravi- rin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil und Arz- neimitteln, die Inhibitoren von CYP3A sind, kann zu erhöhten Doravirin-Plasmakonzen- trationen führen. Jedoch ist keine Dosisan- passung bei einer gemeinsamen Anwen- dung von Doravirin mit CYP3A-Inhibitoren erforderlich.

Lamivudin

Da Lamivudin hauptsächlich über die Nie- ren mittels einer Kombination aus glomeru- lärer Filtration und aktiver tubulärer Sekre- tion eliminiert wird (siehe Abschnitt 5.2), kann die gleichzeitige Anwendung von Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil mit Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion verringern oder um die aktive tubuläre Se- kretion konkurrieren, die Serumkonzentra- tionen von Lamivudin erhöhen.

Tenofovirdisoproxil

Da Tenofovir hauptsächlich über die Nieren mittels einer Kombination aus glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion eli- miniert wird (siehe Abschnitt 5.2), kann die gleichzeitige Anwendung von Doravirin/La- mivudin/Tenofovirdisoproxil mit Arzneimit- teln, welche die Nierenfunktion verringern oder um die aktive tubuläre Sekretion über OAT1, OAT3 oder MRP4 konkurrieren, die Serumkonzentrationen von Tenofovir erhöhen.

September 2022

Da Tenofovirdisoproxil ein Wirkstoff von Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil ist, sollte die Anwendung dieses Arzneimittels bei gleichzeitiger oder kürzlich erfolgter An- wendung nephrotoxischer Arzneimittel ver- mieden werden. Einige Beispiele sind u. a. Aciclovir, Cidofovir, Ganciclovir, Valaciclovir, Valganciclovir, Aminoglykoside (z. B. Genta- micin) und hochdosierte oder mehrere NSAR (siehe Abschnitt 4.4).

Die Wirkungen von Doravirin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxil auf andere Arznei- mittel

Doravirin

Es ist unwahrscheinlich, dass Doravirin in einer Dosierung von 100 mg einmal täglich

klinisch relevante Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen anderer Arzneimit- tel hat, deren Resorption und/oder Elimina- tion von Transportproteinen abhängt oder die über CYP-Enzyme verstoffwechselt werden.

Jedoch führte die gemeinsame Anwendung von Doravirin und dem sensiblen CYP3A- Substrat Midazolam zu einer 18%igen Ab- nahme der Midazolam-Exposition, was da- rauf hindeutet, dass Doravirin ein schwa- cher CYP3A-Induktor sein könnte. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Doravirin mit Arzneimitteln kombiniert wird, die sensible CYP3A-Substrate sind sowie eine geringe therapeutische Breite haben (z. B. Tacroli- mus und Sirolimus).

Lamivudin

Lamivudin ist weder Inhibitor noch Induktor des CYP-Enzymsystems.

Tenofovir

Auf der Grundlage von In-vitro-Experimen- ten und des bekannten Eliminationswegs von Tenofovir ist das Potenzial für CYP-ver- mittelte Wechselwirkungen zwischen Teno- fovir und anderen Arzneimitteln gering.

Tabellarische Zusammenfassung der Wech- selwirkungen

Tabelle 1 auf Seite 4 zeigt die bekannten und andere potenzielle Arzneimittelwech- selwirkungen der einzelnen Wirkstoffe von Delstrigo, erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit (↑ kennzeichnet eine Zu- nahme, ↓ eine Abnahme, ↔ keine Verände- rung). Zu potenziellen Arzneimittelwechsel- wirkungen mit Tenofovirdisoproxil oder La- mivudin siehe die Abschnitte 4.4 und 5.2.

Schwangerschaft

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dora- virin bei Schwangeren vor. Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 3.000 Schwangerschaftsausgänge ab dem ersten Trimester), die den Einzelwirk- stoff Lamivudin in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anwendeten, deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko hin. Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300 – 1.000 Schwanger- schaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehl- bildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Tenofovir- disoproxil hin.

Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Anti-retroviral pregnancy registry)

Ein Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie wurde zur Über- wachung der maternalen bzw. fetalen Ver- läufe von Patientinnen, die während ihrer Schwangerschaft einen antiretroviralen Wirk- stoff eingenommen hatten, eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, schwangere Patien- tinnen in dieses Register einzutragen.

Tierexperimentelle Studien zu Doravirin er- gaben keine Hinweise auf direkte oder indi- rekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (sie- he Abschnitt 5.3).

Tierexperimentelle Studien zu Tenofovir- disoproxil ergaben keine Hinweise auf di- rekte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduk- tionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Tierexperimentelle Studien zu Lamivudin zeigten einen Anstieg an frühen embryo- nalen Todesfällen bei Kaninchen, jedoch nicht bei Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Beim Menschen wurde gezeigt, dass Lamivudin die Plazenta passiert. Lamivudin kann die zelluläre DNA-Replikation hemmen (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz die- ses Befundes ist nicht bekannt.

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Delstrigo während der Schwanger- schaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Doravirin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxiko- logischen Daten vom Tier zeigten, dass Doravirin in die Milch übergeht (für Details siehe Abschnitt 5.3).

Lamivudin ist in gestillten Neugeborenen/ Säuglingen von behandelten Frauen nach- gewiesen worden. Basierend auf Daten von mehr als 200 gegen HIV behandelten Mut- ter-Kind-Paaren ist die Konzentration von Lamivudin im Serum von gestillten Säuglin- gen, deren Mütter gegen HIV behandelt wurden, sehr niedrig (< 4 % der mütterli- chen Serumkonzentration) und nimmt kon- tinuierlich ab, bis sie bei gestillten Säuglin- gen im Alter von 24 Wochen unter der Nachweisgrenze liegt. Es liegen keine Da- ten zur Sicherheit von Lamivudin vor, wenn es Säuglingen im Alter von unter 3 Mona- ten verabreicht wird.

Tenofovir geht in die Muttermilch über. Es gibt nur unzureichende Informationen darü- ber, ob Tenofovir Auswirkungen auf Neu- geborene/Säuglinge hat.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Fertilität

Es sind keine Daten zu den Auswirkungen von Delstrigo auf die Fertilität beim Men- schen verfügbar. Tierexperimentelle Studien deuten nicht darauf hin, dass Doravirin, Lamivudin oder Tenofovirdisoproxil bei Ex- positionen, die höher sind als die beim Menschen unter der empfohlenen klini- schen Dosis erzielte Exposition, schädliche Wirkungen auf die Fertilität hat (siehe Ab- schnitt 5.3).

Fahrtüchtigkeit

Delstrigo kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass unter der Behandlung mit Delstrigo Ermü- dung, Schwindel und Schläfrigkeit berich- tet wurden (siehe Abschnitt 4.8). Dies ist bei der Beurteilung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Ma- schinen zu berücksichtigen.

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Wirkstoffen von Delstrigo und anderen Arzneimitteln
Arzneimittel nach Therapiegebiet Auswirkungen auf das Verhältnis der geometrischen Mittel der Arzneimittelspiegel (90 %-KI)* Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil
Antazida und Protonenpumpenhemmer
Antazidum (Aluminium- und Magnesium- ↔ Doravirin Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
hydroxid als Suspension zum Einnehmen) (20 ml als Einzeldosis, Doravirin 100 mg als AUC 1,01 (0,92; 1,11)Cmax 0,86 (0,74; 1,01)
Einzeldosis) C24 1,03 (0,94; 1,12)
Pantoprazol (40 mg einmal täglich, Doravirin 100 mg als Einzeldosis) ↓ Doravirin Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
AUC 0,83 (0,76; 0,91)Cmax 0,88 (0,76; 1,01)
C24 0,84 (0,77; 0,92)
Omeprazol Wechselwirkungen mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil nicht untersucht.Erwartet:↔ Doravirin Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
ACE-Inhibitoren
Lisinopril Wechselwirkungen mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil nicht untersucht.Erwartet:↔ Lisinopril Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Antiandrogene
Enzalutamid Wechselwirkungen mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil nicht untersucht.Erwartet:↓ Doravirin(Induktion von CYP3A) Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
Antibiotika
Nafcillin Wechselwirkungen mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil nicht untersucht.Erwartet:↓ Doravirin(Induktion von CYP3A) Eine gemeinsame Anwendung ist zu vermeiden. Ist eine gemeinsame Anwendung unumgänglich, so ist eine 100-mg-Dosis Doravirin pro Tag etwa 12 Stunden nach der Dosis von Doravirin/Lamivudin/ Tenofovirdisoproxil einzunehmen.
Antiepileptika
Carbamazepin Oxcarbazepin Phenobarbital Phenytoin Wechselwirkungen mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil nicht untersucht.Erwartet:↓ Doravirin(Induktion von CYP3A) Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
Antidiabetika
Metformin (1000 mg als Einzeldosis, Doravirin 100 mg einmal täglich) ↔ MetforminAUC 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,94 (0,86; 1,03) Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Canagliflozin Liraglutid Sitagliptin Wechselwirkungen mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil nicht untersucht.Erwartet:↔ Canagliflozin↔ Liraglutid↔ Sitagliptin Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Antidiarrhoika
Telotristat Wechselwirkungen mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil nicht untersucht.Erwartet:↓ Doravirin(Induktion von CYP3A) Eine gemeinsame Anwendung ist zu vermeiden. Ist eine gemeinsame Anwendung unumgänglich, so ist eine 100-mg-Dosis Doravirin pro Tag etwa 12 Stunden nach der Dosis von Doravirin/Lamivudin/ Tenofovirdisoproxil einzunehmen.

Fortsetzung Tabelle auf Seite 5

Arzneimittel nach Therapiegebiet Auswirkungen auf das Verhältnis der geometrischen Mittel der Arzneimittelspiegel (90 %-KI)* Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil
Arzneimittel gegen Gicht inkl. Urikosurika
Lesinurad Wechselwirkungen mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil nicht untersucht.Erwartet:↓ Doravirin(Induktion von CYP3A) Eine gemeinsame Anwendung ist zu vermeiden. Ist eine gemeinsame Anwendung unumgänglich, so ist eine 100-mg-Dosis Doravirin pro Tag etwa 12 Stunden nach der Dosis von Doravirin/Lamivudin/ Tenofovirdisoproxil einzunehmen.
Antimykobakterielle Wirkstoffe
Rifampicin als Einzeldosis (600 mg als Einzel- ↔ Doravirin Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
AUC 0,91 (0,78; 1,06)
dosis, Doravirin 100 mg als Einzeldosis) Cmax 1,40 (1,21; 1,63)
C24 0,90 (0,80; 1,01)
Rifampicin als Mehrfachdosis (600 mg als ↓ DoravirinAUC 0,12 (0,10; 0,15)
jeweilige Einzeldosis, Doravirin 100 mg alsEinzeldosis) Cmax 0,43 (0,35; 0,52)C24 0,03 (0,02; 0,04)
(Induktion von CYP3A)
Rifapentin Wechselwirkungen mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil nicht untersucht.Erwartet:↓ Doravirin(Induktion von CYP3A) Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
Rifabutin (300 mg einmal täglich, Doravirin 100 mg als Einzeldosis) ↓ DoravirinAUC 0,50 (0,45; 0,55)Cmax 0,99 (0,85; 1,15)C24 0,32 (0,28; 0,35)(Induktion von CYP3A) Falls Doravirin/Lamivudin/ Tenofovirdisoproxil gleichzeitig mit Rifabutin angewendet wird, so ist eine 100-mg-Dosis Doravirin pro Tag etwa 12 Stunden nach der Dosis von Doravirin/Lamivudin/ Tenofovirdisoproxil einzunehmen.
Antineoplastische Arzneimittel
Mitotan Wechselwirkungen mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil nicht untersucht.Erwartet:↓ Doravirin(Induktion von CYP3A) Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
Antipsychotika
Thioridazin Wechselwirkungen mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil nicht untersucht.Erwartet:↓ Doravirin(Induktion von CYP3A) Eine gemeinsame Anwendung ist zu vermeiden. Ist eine gemeinsame Anwendung unumgänglich, so ist eine 100-mg-Dosis Doravirin pro Tag etwa 12 Stunden nach der Dosis von Doravirin/Lamivudin/ Tenofovirdisoproxil einzunehmen.
Azol-Antimykotika
Ketoconazol ↑ Doravirin Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
AUC 3,06 (2,85; 3,29)
(400 mg einmal täglich, Cmax 1,25 (1,05; 1,49)
Doravirin 100 mg als Einzeldosis) C24 2,75 (2,54; 2,98)
(Hemmung von CYP3A)
Fluconazol Wechselwirkungen mit Doravirin Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
oder Doravirin/Lamivudin/ Tenofovir-
Itraconazol Posaconazol disoproxil nicht untersucht.Erwartet:
Voriconazol ↑ Doravirin
(Hemmung von CYP3A)
Calciumkanalblocker
Diltiazem Verapamil Wechselwirkungen mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil nicht untersucht.Erwartet:↑ Doravirin(Hemmung von CYP3A) Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Fortsetzung Tabelle

September 2022

Fortsetzung Tabelle auf Seite 6

Arzneimittel nach Therapiegebiet Auswirkungen auf das Verhältnis der geometrischen Mittel der Arzneimittelspiegel (90 %-KI)* Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil
Behandlung der zystischen Fibrose (Mukoviszidose)
Lumacaftor Wechselwirkungen mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil nicht untersucht.Erwartet:↓ Doravirin(Induktion von CYP3A) Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
Endothelin-Rezeptorantagonisten
Bosentan Wechselwirkungen mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil nicht untersucht.Erwartet:↓ Doravirin(Induktion von CYP3A) Eine gemeinsame Anwendung ist zu vermeiden. Ist eine gemeinsame Anwendung unumgänglich, so ist eine 100-mg-Dosis Doravirin pro Tag etwa 12 Stunden nach der Dosis von Doravirin/Lamivudin/ Tenofovirdisoproxil einzunehmen.
Antivirale Wirkstoffe gegen Hepatitis C
Elbasvir + Grazoprevir (Elbasvir 50 mg einmal ↑ Doravirin Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
AUC 1,56 (1,45; 1,68)
Cmax 1,41 (1,25; 1,58)
C24 1,61 (1,45; 1,79)
(Hemmung von CYP3A)
↔ Elbasvir
täglich + Grazoprevir 200 mg einmal täglich, AUC 0,96 (0,90; 1,02)
Doravirin 100 mg einmal täglich) Cmax 0,96 (0,91; 1,01)
C24 0,96 (0,89; 1,04)
↔ Grazoprevir
AUC 1,07 (0,94; 1,23)
Cmax 1,22 (1,01; 1,47)
C24 0,90 (0,83; 0,96)
Ledipasvir + Sofosbuvir (Ledipasvir 90 mg als Einzeldosis + Sofosbuvir 400 mg als Ein- zeldosis, Doravirin 100 mg als Einzeldosis) ↑ Doravirin Patienten, die begleitend zu Doravirin/Lamivudin/Teno- fovirdisoproxil mit Ledipasvir und Sofosbuvir behandelt werden, sollten auf mit Tenofovirdisoproxil assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden.
AUC 1,15 (1,07; 1,24)
Cmax 1,11 (0,97; 1,27)
C24 1,24 (1,13; 1,36)
↔ Ledipasvir
AUC 0,92 (0,80; 1,06)
Cmax 0,91 (0,80; 1,02)↔ SofosbuvirAUC 1,04 (0,91; 1,18)Cmax 0,89 (0,79; 1,00)
↔ GS-331007
AUC 1,03 (0,98; 1,09)
Cmax 1,03 (0,97; 1,09)
Erwartet:
↑ Tenofovir
Sofosbuvir/Velpatasvir Wechselwirkungen mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil nicht untersucht.Erwartet:↔ Doravirin↑ Tenofovir Patienten, die begleitend zu Doravirin/Lamivudin/Teno- fovirdisoproxil mit Sofosbuvir/Velpatasvir behandelt werden, sollten auf mit Tenofovirdisoproxil assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden.
Sofosbuvir Wechselwirkungen mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil nicht untersucht.Erwartet:↔ Doravirin Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Daclatasvir Wechselwirkungen mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil nicht untersucht.Erwartet:↔ Doravirin Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Fortsetzung Tabelle

Fortsetzung Tabelle auf Seite 7

Arzneimittel nach Therapiegebiet Auswirkungen auf das Verhältnis der geometrischen Mittel der Arzneimittelspiegel (90 %-KI)* Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil
Ombitasvir /Paritaprevir /Ritonavir und Dasabuvir +/- Ritonavir Wechselwirkungen nicht mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil untersucht.Erwartet:↑ Doravirin(Hemmung von CYP3A durch Ritonavir) Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Dasabuvir Wechselwirkungen nicht mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil untersucht.Erwartet:↔ Doravirin Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Glecaprevir, Pibrentasvir Wechselwirkungen nicht mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil untersucht.Erwartet:↑ Doravirin(Hemmung von CYP3A) Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Ribavirin Wechselwirkungen nicht mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil untersucht.Erwartet:↔ Doravirin Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Pflanzliche Arzneimittel
Johanniskraut (Hypericum perforatum) Wechselwirkungen nicht mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil untersucht.Erwartet:↓ Doravirin(Induktion von CYP3A) Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
Antivirale Wirkstoffe gegen HIV
Tenofovirdisoproxil (300 mg einmal täglich,Doravirin 100 mg als Einzeldosis) ↔ DoravirinAUC 0,95 (0,80; 1,12)Cmax 0,80 (0,64; 1,01)C24 0,94 (0,78; 1,12) Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Lamivudin + Tenofovirdisoproxil ↔ Doravirin Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
AUC 0,96 (0,87; 1,06)
Cmax 0,97 (0,88; 1,07)
C24 0,94 (0,83; 1,06)
(300 mg Lamivudin als Einzeldosis + 245 mg Tenofovirdisoproxil als Einzeldosis, Doravirin ↔ LamivudinAUC 0,94 (0,88; 1,00)
100 mg als Einzeldosis) Cmax 0,92 (0,81; 1,05)
↔ Tenofovir
AUC 1,11 (0,97; 1,28)
Cmax 1,17 (0,96; 1,42)
Immunsuppressiva
Tacrolimus Sirolimus Wechselwirkungen nicht mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil untersucht.Erwartet:↔ Doravirin↓ Tacrolimus, Sirolimus (Induktion von CYP3A) Die Blutkonzentrationen von Tacrolimus und Sirolimus sollten überwacht werden, da für diese Arzneimittel eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.
Proteinkinase-Inhibitoren
Dabrafenib Wechselwirkungen nicht mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil untersucht.Erwartet:↓ Doravirin(Induktion von CYP3A) Eine gemeinsame Anwendung ist zu vermeiden. Ist eine gemeinsame Anwendung unumgänglich, so ist eine 100-mg-Dosis Doravirin pro Tag etwa 12 Stunden nach der Dosis von Doravirin/Lamivudin/ Tenofovirdisoproxil einzunehmen.

Fortsetzung Tabelle

September 2022

Fortsetzung Tabelle auf Seite 8

Fortsetzung Tabelle

Arzneimittel nach Therapiegebiet

Sorbitollösung (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g)/ Lamivudin

Auswirkungen auf das Verhältnis der geometrischen Mittel der Arzneimittelspiegel (90 %-KI)*

Verschiedene

Einzeldosis Lamivudin als Lösung zum Einnehmen 300 mg

Lamivudin

AUC ↓ 14 %; 32 %; 35 %

Cmax ↓ 28 %; 52 %; 55 %

Opioidanalgetika

Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil

Wenn möglich sollte die dauerhafte gemeinsame Anwen- dung von Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil mit Arzneimitteln, die Sorbitol oder andere Polyalkohole mit osmotischer Wirkung enthalten (z. B.: Xylitol, Mannitol, Lactitol, Maltitol) vermieden werden. Wenn eine gemein- same Anwendung unvermeidbar ist, sollte eine häufigere Überwachung der HIV-1-Viruslast in Betracht gezogen werden.

Methadon (individualisierte Dosierung von

20 – 200 mg einmal täglich, Doravirin 100 mg einmal täglich)

Buprenorphin Naloxon

↓ Doravirin

AUC 0,74 (0,61; 0,90)

Cmax 0,76 (0,63; 0,91)

C24 0,80 (0,63; 1,03)

↔ R-Methadon

AUC 0,95 (0,90; 1,01)

Cmax 0,98 (0,93; 1,03)

C24 0,95 (0,88; 1,03)

↔ S-Methadon

AUC 0,98 (0,90; 1,06)

Cmax 0,97 (0,91; 1,04)

C24 0,97 (0,86; 1,10)

Wechselwirkungen nicht mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil untersucht.

Erwartet:

↔ Buprenorphin

↔ Naloxon

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Ethinylestradiol 0,03 mg/Levonorgestrel 0,15 mg als Einzeldosis, Doravirin 100 mg einmal täglich

Norgestimat/Ethinylestradiol

Modafinil

Orale Kontrazeptiva

↔ Ethinylestradiol AUC 0,98 (0,94; 1,03)

Cmax 0,83 (0,80; 0,87)

↑ Levonorgestrel AUC 1,21 (1,14; 1,28)

Cmax 0,96 (0,88; 1,05)

Wechselwirkungen nicht mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil untersucht.

Erwartet:

↔ Norgestimat/Ethinylestradiol

Psychostimulanzien

Wechselwirkungen nicht mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil untersucht.

Erwartet:

↓ Doravirin

(Induktion von CYP3A)

Sedativa/Hypnotika

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Eine gemeinsame Anwendung ist zu vermeiden. Ist eine gemeinsame Anwendung unumgänglich, so ist eine 100-mg-Dosis Doravirin pro Tag etwa 12 Stunden nach der Dosis von Doravirin/Lamivudin/ Tenofovirdisoproxil einzunehmen.

Midazolam (2 mg als Einzeldosis, Doravirin 120 mg einmal täglich)

↓ Midazolam

AUC 0,82 (0,70; 0,97)

Cmax 1,02 (0,81; 1,28)

Statine

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Atorvastatin (20 mg als Einzeldosis, Doravirin 100 mg einmal täglich)

Rosuvastatin Simvastatin

↔ Atorvastatin

AUC 0,98 (0,90; 1,06)

Cmax 0,67 (0,52; 0,85)

Wechselwirkungen nicht mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil untersucht.

Erwartet:

↔ Rosuvastatin

↔ Simvastatin

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

↑ Zunahme; ↓: Abnahme; ↔: keine Veränderung KI: Konfidenzintervall.

* AUC0 – ∞ bei Einzeldosen, AUC0 – 24 bei Anwendung einmal täglich.

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil assoziierten Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwir-

Häufigkeit Nebenwirkungen

scheinlichen Zusammenhang mit Doravirin

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

waren Übelkeit (4 %) und Kopfschmerzen (3 %).

Gelegentlich

Sehr selten

Neutropenie*, Anämie*, Thrombozytopenie*

Erythroblastopenie*

Tabellarische Zusammenfassung der Ne- benwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Die Nebenwirkungen mit einem vermuteten

Selten

pustulöser Ausschlag

(oder zumindest möglichen) Zusammen-

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Systemorganklasse und Häufigkeit aufge- führt. Innerhalb der einzelnen Häufigkeits-

Gelegentlich Selten

Hypophosphatämie, Hypokaliämie* Hypomagnesiämie, Laktatazidose*

gend nach ihrem Schweregrad geordnet.

Psychiatrische Erkrankungen

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) oder sehr selten (< 1/10.000).

Siehe Tabelle 2

Häufig Gelegentlich

Selten

abnorme Träume, Schlaflosigkeit1

Alpträume, Depression2, Angst3, Reizbarkeit, Verwirrtheitszustände, Suizidgedanken

Aggression, Halluzinationen, Anpassungsstörungen, Verstimmung, Schlafwandeln

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Erkrankungen des Nervensystems

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schwer-

CART kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportu- nistische Erreger auftreten. Es liegen auch

Häufig Gelegentlich

Sehr selten

Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit (Somnolenz)

Aufmerksamkeitsstörungen, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Parästhesie, erhöhter Muskeltonus, schlechte Schlafqualität

periphere Neuropathie (oder Parästhesie)*

(wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmun-

Gefäßerkrankungen

hepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt

Gelegentlich

Hypertonie

Ereignisse können viele Monate nach Be-

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

ginn der Behandlung auftreten (siehe Ab- schnitt 4.4).

Häufig

Selten

Husten*, nasale Symptome*

Dyspnoe, tonsilläre Hypertrophie

Laktatazidose

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

nahme von Tenofovirdisoproxil allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln berichtet. Patienten mit prädispo-

sierten Lebererkrankung oder Patienten,

Häufig Gelegentlich

Selten

Übelkeit, Diarrhö, Abdominalschmerz4, Erbrechen, Flatulenz

Obstipation, Abdominalbeschwerden5, aufgetriebener Bauch, Dyspepsie, weicher Stuhl6, Motilitätsstörungen des Darms7, Pankreatitis*

schmerzhafter Stuhldrang (Tenesmus ani)

die Begleitmedikamente erhalten, von de-

Leber- und Gallenerkrankungen

dose auslösen, haben ein erhöhtes Risiko,

Selten

hepatische Steatose*, Hepatitis*

während der Tenofovirdisoproxilbehandlung

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

einschließlich tödlicher Verläufe. Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Doravirin/Lamivudin/Te-

Häufig Gelegentlich Selten

Alopezie*, Ausschlag8 Pruritus

allergische Dermatitis, Rosazea, Angioödem*

nofovirdisoproxil wurde an 45 HIV-1-infi- zierten jugendlichen Patienten im Alter von

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

12 bis unter 18 Jahren mit supprimierter Viruslast oder ohne Vorbehandlung bis Wo-

(IMPAACT 2014 [Protokoll 027]). Das Si- cherheitsprofil bei jugendlichen Patienten

Häufig

Gelegentlich Selten

Muskelerkrankungen*

Myalgie, Arthralgie, Rhabdomyolyse*†, Muskelschwäche*†

muskuloskelettale Schmerzen, Osteomalazie (gekennzeichnet durch Knochenschmerzen und selten mit Frakturen als Folge)*, Myopathie*

war dem von Erwachsenen ähnlich.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen

Die Meldung des Verdachts auf Neben- wirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kon- tinuierliche Überwachung des Nutzen-Risi- ko-Verhältnisses des Arzneimittels. Ange-

Gelegentlich Selten

erhöhtes Serumkreatinin*, proximale renale Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom)*

akute Nierenschädigung, Nierenerkrankung, Harnsteinbildung, Nephro- lithiasis, akutes Nierenversagen*, Nierenversagen*, akute Nierentubulus- nekrose*, Nephritis (auch akute interstitielle Nephritis)*, nephrogener Dia- betes insipidus*

September 2022

hörige von Gesundheitsberufen sind aufge-

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

fordert, jeden Verdachtsfall einer Neben- wirkung dem Bundesinstitut für Arznei- mittel und Medizinprodukte, Abt. Pharma- kovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Häufig Gelegentlich Selten

Ermüdung (Fatigue), Fieber* Asthenie, Unwohlsein

Schmerzen im Brustkorb, Schüttelfrost, Schmerzen, Durst

Fortsetzung Tabelle auf Seite 10

Häufigkeit Nebenwirkungen
Untersuchungen
Häufig erhöhte Alaninaminotransferase9
Gelegentlich erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Lipase, erhöhte Amylase, erniedrigtes Hämoglobin
Selten erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut
* Diese Nebenwirkung wurde in den Phase-III-Studien (DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT) nicht als mit Doravirin assoziiert identifiziert, aber sie basiert auf der Fach- information von 3TC und/oder TDF. Es wird die höchste Häufigkeitskategorie aus der Fachinformation von 3TC und/oder TDF verwendet.† Diese Nebenwirkung kann infolge proximaler renaler Tubulopathie auftreten. Ohne Vorliegen dieser Erkrankung wird kein kausaler Zusammenhang mit Tenofovirdisoproxil gesehen.1 Schlaflosigkeit umfasst: Schlaflosigkeit, Einschlafstörungen, Durchschlafstörungen.2 Depression umfasst: Depression, depressive Verstimmung, endogene (Major) Depression und anhaltende depressive Verstimmung.3 Angst umfasst: Angst und generalisierte Angststörung.4 Abdominalschmerz umfasst: Abdominalschmerz und Oberbauchschmerzen.5 Abdominalbeschwerden umfasst: Abdominalbeschwerden und epigastrische Beschwerden.6 Weicher Stuhl umfasst: weicher Stuhl und abnormer Stuhl.7 Motilitätsstörungen des Darms umfasst: Motilitätsstörungen des Darms und häufige Darm- entleerungen.8 Ausschlag umfasst: Ausschlag, makulöses Exanthem, erythematöses Exanthem, generali- sierter Ausschlag, makulopapuläres Exanthem, papulöser Ausschlag und Urtikaria.9 erhöhte Alaninaminotransferase umfasst: erhöhte Alaninaminotransferase und hepatozellu- läre Läsion.

Fortsetzung Tabelle

Überdosierung

Doravirin

Es gibt keine Informationen über mögliche akute Symptome und Anzeichen einer Überdosierung mit Doravirin.

Lamivudin

Da eine vernachlässigbare Menge Lamivu- din mittels (vierstündiger) Hämodialyse, kontinuierlicher ambulanter Peritonealdia- lyse und automatisierter Peritonealdialyse entfernt werden konnte, ist nicht bekannt, ob eine kontinuierliche Hämodialyse im Falle einer Lamivudin-Überdosierung einen klinischen Nutzen bieten würde.

Tenofovirdisoproxil

Tenofovirdisoproxil kann effizient mittels Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffi- zienten von ca. 54 % entfernt werden. Nach einer Einzeldosis von 245 mg Tenofo- virdisoproxil wurden im Rahmen einer vier- stündigen Hämodialysesitzung ca. 10 % der angewendeten Tenofovir-Dosis entfernt.

Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakodynamik

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivira- le Mittel zur systemischen Anwendung, ATC-Code: J05AR24

Wirkmechanismus

Doravirin

Doravirin ist ein nicht-nukleosidischer HIV-1- Reverse-Transkriptase-Inhibitor aus der Gruppe der Pyridinone und hemmt die HIV- 1-Replikation durch nicht-kompetitive Hemmung der HIV-1 Reverse-Transkriptase (RT). Doravirin hemmt weder die humanen zellulären DNA-Polymerasen α und β noch die mitochondriale DNA-Polymerase γ.

Lamivudin

Lamivudin ist ein Nukleosidanalogon. Intra- zellulär wird Lamivudin zu seinem aktiven 5‘-Triphosphat-Metaboliten, Lamivudintri- phosphat (3TC-TP) phosphoryliert.

Der Hauptwirkmechanismus von 3TC-TP ist die Hemmung der RT mittels DNA-Strang- abbruch nach Einbau des Nukleotidanalo- gons in die DNA.

Tenofovirdisoproxil

Tenofovirdisoproxil ist ein azyklisches nu- kleosidisches Phosphonat-Diesteranalogon zu Adenosinmonophosphat. Tenofovirdiso- proxil muss zunächst durch Diesterhydro- lyse in Tenofovir umgewandelt und an- schließend durch zelluläre Enzyme zu Teno- fovirdiphosphat phosphoryliert werden. Te- nofovirdiphosphat hemmt die Aktivität der HIV-1-RT, indem es mit deren natürlichem Substrat Desoxyadenosin-5‘-triphosphat kon- kurriert und nach dem Einbau in die DNA zum DNA-Strangabbruch führt. Tenofovir- diphosphat ist ein schwacher Hemmer der Säugetier-DNA-Polymerasen α und β und der mitochondrialen DNA-Polymerase γ.

Antivirale Aktivität in Zellkultur

Doravirin

Doravirin zeigte eine EC50 von 12,0 ± 4,4 nM gegen Wildtyp-Laborstämme von HIV-1, wenn es in Anwesenheit von 100 % norma- lem Humanserum unter Verwendung von MT4-GFP-Reporterzellen getestet wurde. Doravirin zeigte antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum an HIV-1-Primärisola- ten (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), mit

EC50 von 1,2 – 10,0 nM. In Kombination mit Lamivudin und Tenofovirdisoproxil war die antivirale Aktivität von Doravirin nicht anta- gonistisch.

Lamivudin

Die antivirale Aktivität von Lamivudin gegen HIV-1 wurde mittels Standard-Sensibilitäts- assays in einer Vielzahl von Zelllinien unter-

sucht, darunter Monozyten und mono- nukleäre Zellen im peripheren Blut (Peri- pheral Blood Mononuclear Cells, PBMCs). Die EC50-Werte lagen im Bereich von 0,003 – 15 μM (1 μM = 0,23 μg/ml). Die medianen EC50-Werte von Lamivudin be- trugen bei HIV-1 der Kladen A–G bzw. bei Viren der Gruppe O (n = 3, außer Klade B mit n = 2) 60 nM (Spanne: 20 – 70 nM),

35 nM (Spanne: 30 – 40 nM), 30 nM (Span-

ne: 20 – 90 nM), 20 nM (Spanne: 3 – 40 nM),

30 nM (Spanne: 1 – 60 nM), 30 nM (Span-

ne: 20 – 70 nM), 30 nM (Spanne: 3 – 70 nM) bzw. 30 nM (Spanne: 20 – 90 nM). Zur Be- handlung der chronischen HCV-Infektion verwendetes Ribavirin (50 μM) verminderte die Anti-HIV-1-Aktivität von Lamivudin in MT-4-Zellen um das 3,5-Fache.

Tenofovirdisoproxil

Die antivirale Aktivität von Tenofovir gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurde in T-lymphoblastischen Zell- linien, primären Monozyten/Makrophagen und peripheren Lymphozyten untersucht. Die EC50-Werte von Tenofovir lagen im Be- reich von 0,04 – 8,5 μM. Tenofovir zeigte in Zellkulturen antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Kladen A, B, C, D, E, F, G und O (die EC50 lag im Bereich von 0,5 – 2,2 μM).

Resistenz

In Zellkultur Doravirin

Ausgehend von Wildtyp-HIV-1 unterschied-

lichen Ursprungs und unterschiedlicher Subtypen sowie von NNRTI-resistentem HIV-1 wurden in Zellkultur doravirinresis- tente Stämme selektiert. Unter anderem wurde das Auftreten folgender Aminosäure- substitutionen in der RT beobachtet: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I,

L234I, P236L und Y318F. Die Substitutio- nen V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C,

M230I, P236L und Y318F führten zu 3,4-fachen bis 70-fachen Verringerungen der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin. Y318F in Kombination mit V106A, V106M, V108I und F227C führte zu größeren Ver- ringerungen der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin als Y318F allein, welches zu einer 10-fachen Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin führte. Häufige NNRTI- Resistenzmutationen (K103N, Y181C) wur- den in vitro nicht beobachtet. V106A (führt zu einer etwa 19-fachen Änderung) trat als initiale Substitution im Virussubtyp B auf, und V106A oder M in den Virussubtypen A und C. Daraufhin trat F227(L/C/V) oder L234I zusätzlich zu der V106 Substitution auf (doppelte Mutanten ergeben eine Ver- änderung über das 100-Fache).

Lamivudin

Lamivudinresistente Varianten von HIV-1 sind in Zellkultur und bei Patienten, die mit Lamivudin behandelt wurden, selektiert worden. Die Genotypisierung zeigte, dass die Resistenz auf eine spezifische Amino- säuresubstitution in Codon 184 der RT von HIV-1 zurückzuführen ist, bei der Methionin entweder durch Isoleucin oder Valin ersetzt wurde (M184V/I).

Tenofovirdisoproxil

Durch Tenofovir selektierte HIV-1-Isolate exprimierten eine K65R-Substitution in der

HIV-1-RT und zeigten eine um das 2- bis 4-Fache verminderte Empfindlichkeit gegen- über Tenofovir. Außerdem wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der HIV-1-RT selektiert, die zu einer geringfügig verringerten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin und Te- nofovir führt.

In klinischen Studien

Therapienaive erwachsene Patienten Doravirin

In den Phase-III-Studien, DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD, waren für therapie- naive Patienten (n = 747) folgende NNRTI Substitutionen unter den Ausschlusskrite- rien: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Das Neuauftreten der folgenden Resisten- zen wurde in einer Resistenzanalyse einer

DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
Doravirin + NRTIs* (383) DRV + r +NRTIs* (383) Doravirin/ TDF/3TC (364) EFV/TDF/FTC (364)
Erfolgreicher Genotyp, n 15 18 32 33
Genotypische Resistenz gegen
Doravirin oder Kontrolle (DRV oder EFV) 2 (Doravirin) 0 (DRV) 8 (Doravirin) 14 (EFV)
NRTI 2** 0 6 5
Hintergrundtherapie
nur M184I/V 2 0 4 4
nur K65R 0 0 1 0
K65R + 0 0 1 1
M184I/V
* NRTIs in der Doravirin-Gruppe: FTC/TDF (333) oder ABC/3TC (50); NRTIs in der DRV + r Gruppe: FTC/TDF (335) oder ABC/3TC (48)** Die Patienten erhielten FTC/TDFABC = Abacavir, FTC = Emtricitabin, DRV = Darunavir, r = Ritonavir
Tabelle 3: Resistenzentwicklung bis Woche 96 in der Gruppe mit protokolldefiniertem virologischen Versagen und der Gruppe mit vorzeitigem Ausscheiden

Untergruppe (Patienten mit einer HIV-1 RNA > 400 Kopien/ml bei virologischem Versagen oder bei vorzeitigem Ausscheiden aus der Studie und vorliegenden Resis- tenzdaten) beobachtet.

Siehe Tabelle 3

Die aufgetretenen Doravirin-assoziierten Resistenzsubstitutionen in der RT umfass- ten eine oder mehrere der folgenden: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R und Y318Y/F.

Vorbehandelte erwachsene Patienten mit supprimierter Viruslast

In die DRIVE-SHIFT-Studie waren vorbehan- delte Patienten ohne Therapieversagen in der Vorgeschichte eingeschlossen, deren Viruslast supprimiert war (N = 670) (siehe Abschnitt „Klinische Erfahrung“). Patienten, die von einer Proteaseinhibitor- oder Integra- seinhibitor-basierten Therapie umgestellt wurden, durften als Einschlusskriterium keine dokumentierte genotypische Resis- tenz (vor Start der initialen Therapie) gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir aufwei- sen. Ausgeschlossen davon waren die oben genannten NNRTI-Substitutionen (DRIVE- FORWARD und DRIVE-AHEAD), mit Aus-

nahme der RT-Substitutionen K103N, G190A und Y181C (in DRIVE-SHIFT ak-

zeptiert). Eine Dokumentation der genoty- pischen Resistenz vor Behandlung war nicht für Patienten erforderlich, die von einer NNRTI-basierten Ausgangstherapie umgestellt wurden.

September 2022

In der klinischen Studie DRIVE-SHIFT kam es zu keiner genotypischen oder phänoty- pischen Resistenz gegenüber Doravirin, Lamivudin oder Tenofovirdisoproxil, weder während der initialen 48 Wochen (unmittel- bare Umstellung, N = 447) noch während der 24 Wochen (verzögerte Umstellung, N = 209) der Therapie mit Delstrigo. Ein Patient entwickelte die RT-Mutation M184M/I sowie eine phänotypische Resis- tenz gegenüber Lamivudin und Emtricitabin während der Behandlung mit der Aus- gangstherapie. Bei keinem der 24 Patien- ten (11 in der Gruppe mit unmittelbarer

Umstellung, 13 in der Gruppe mit verzöger-

ter Umstellung) mit bereits vorliegenden NNRTI-Mutationen (RT K103N, G190A oder Y181C) kam es bis Woche 48 oder dem Zeitpunkt des Therapieabbruchs zu einem virologischen Versagen.

Kinder und Jugendliche

In der klinischen Studie IMPAACT 2014 (Protokoll 027) erfüllte kein Studienteilneh- mer, der zu Baseline virologisch supprimiert war, die Kriterien für eine Resistenzanalyse. Ein nicht vorbehandelter Studienteilnehmer entsprach den Kriterien des Protokolls für virologisches Versagen (definiert als 2 auf- einanderfolgende HIV-1-RNA Plasmatest- ergebnisse ≥ 200 Kopien/ml) in oder nach Woche 24 und wurde hinsichtlich einer Resistenzentwicklung ausgewertet; es wurde weder das Entstehen einer genoty- pischen noch einer phänotypischen Resis- tenz gegenüber Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir festgestellt.

Kreuzresistenz

Es wurden keine signifikanten Kreuzresis- tenzen von doravirinresistenten HIV-1-Vari- anten gegen Lamivudin/Emtricitabin oder Tenofovir oder von lamivudin- oder tenofo- virresistenten Varianten gegen Doravirin nachgewiesen.

Doravirin

Doravirin wurde bei einer begrenzten An- zahl von Patienten mit NNRTI-Resistenz (K103N n = 7, G190A n = 1) untersucht; alle Patienten lagen bei < 40 Kopien/ml in Woche 48. Ein Cut-off für eine Verminde- rung der Sensibilität durch mehrere NNRTI- Substitutionen, welcher mit einer Vermin- derung der klinischen Wirksamkeit assozi- iert ist, wurde nicht bestimmt.

HIV-1-Laborstämme, die die häufigen NNRTI-assoziierten Substitutionsmutatio- nen K103N, Y181C oder K103N/Y181C in der RT tragen, zeigen bei Testung in Anwe- senheit von 100 % normalem Humanserum im Vergleich zum Wildtyp-Virus eine um weniger als das 3-Fache verringerte Sensi- bilität gegenüber Doravirin. In In-vitro-Stu- dien konnte Doravirin die folgenden NNRTI- assoziierten Substitutionen unter klinisch

relevanten Konzentrationen supprimieren:

Mutanten K103N, Y181C und G190A.

Ein Panel von 96 unterschiedlichen klini- schen Isolaten mit NNRTI-assoziierten Mu- tationen wurde in Anwesenheit von 10 % fetalem Rinderserum auf Sensibilität ge- genüber Doravirin getestet. Klinische Isola- te mit Substitution Y188L oder mit Substi- tutionen an V106 in Kombination mit A98G, H221Y, P225H, F227C oder Y318F zeigten eine um mehr als das 100-Fache verringer- te Sensibilität gegenüber Doravirin. Weitere Substitutionen führten zu einer Verände- rung um das 5 – 10-Fache (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9),

Y181V (5,1)). Die klinische Relevanz einer 5 – 10-fachen Verringerung der Sensibilität ist nicht bekannt.

Unter der Therapie auftretende, mit einer Doravirinresistenz assoziierte Substitutio- nen können eine Kreuzresistenz gegenüber Efavirenz, Rilpivirin, Nevirapin und Etravirin vermitteln. Von den 8 Patienten, die in den pivotalen Studien eine hochgradige Doravi- rinresistenz entwickelten, zeigten im Phe- noSense-Assay von Monogram 6 Patienten eine phänotypische Resistenz gegenüber Efavirenz und Nevirapin, 3 Patienten ge- genüber Rilpivirin und 3 Patienten eine par- tielle Resistenz gegenüber Etravirin.

Lamivudin

Bei NRTIs sind Kreuzresistenzen beobach- tet worden. Die lamivudinresistenzassozi- ierte Substitution M184I/V verleiht auch eine Resistenz gegenüber Emtricitabin. La- mivudinresistente HIV-1-Mutanten waren zudem kreuzresistent gegenüber Didanosin (ddI). Bei einigen Patienten, die mit Zidovu- din plus Didanosin behandelt wurden, sind Isolate mit Resistenz gegenüber mehreren RT-Inhibitoren, darunter Lamivudin, aufge- treten.

Tenofovirdisoproxil

Bei NRTIs sind Kreuzresistenzen beobach- tet worden. Die durch Tenofovir selektierte Substitution K65R in der RT von HIV-1 wurde auch bei einigen HIV-1-infizierten Patienten, die mit Abacavir oder Didanosin behandelt wurden, selektiert. HIV-1-Isolate

mit Substitution K65R zeigten zudem eine verminderte Sensibilität gegenüber Emtrici- tabin und Lamivudin. Daher können bei Patienten, deren Virus die Substitution K65R trägt, Kreuzresistenzen gegen diese NRTIs auftreten. Die klinisch durch Tenofo- virdisoproxil selektierte Substitution K70E führt zu einer verringerten Sensibilität ge- genüber Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir. HIV-1-Isolate von Patienten (n = 20), deren HIV-1 im Mittel 3 zidovudinassoziierte Aminosäuresubstitu- tionen in der RT exprimierte (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F oder K219Q/E/N),

zeigten eine um das 3,1-Fache verminderte Sensibilität gegenüber Tenofovir. Patienten, bei denen das Virus in der RT die Substitu- tion L74V ohne zidovudinresistenzassozi- ierte Substitutionen exprimierte (n = 8), zeigten ein vermindertes Ansprechen auf Tenofovirdisoproxil. Es gibt nur begrenzte Daten zu Patienten, bei denen HIV-1 in der RT die Substitution Y115F (n = 3), die Sub- stitution Q151M (n = 2) oder eine Insertion an T69 (n = 4) exprimierte; alle diese Pa- tienten zeigten in klinischen Prüfungen ein vermindertes Ansprechen.

Klinische Erfahrung

Therapienaive erwachsene Patienten Die Wirksamkeit von Doravirin beruht auf den Auswertungen der 96-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-III- Studien (DRIVE-FORWARD und DRIVE- AHEAD) bei nicht mit antiretroviralen Arz- neimitteln vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten (n = 1.494). Siehe die NNRTI- Substitutionen im Abschnitt zu Resistenz, die Teil der Ausschlusskriterien waren.

In der Studie DRIVE-FORWARD wurden 766 Patienten randomisiert und erhielten mindestens 1 Dosis Doravirin 100 mg einmal täglich oder Darunavir+Ritonavir 800+100 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdi- soproxil (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC) je nach Ermessen des Prüfarz- tes. Zu Baseline betrug das mediane Alter der Patienten 33 Jahre (Bereich von 18 bis 69 Jahre); 86 % hatten eine CD4+-T-Zell- zahl > 200 Zellen/mm³, 84 % waren männ- lich, 27 % hatten keine weiße Hautfarbe, 4 % waren mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus ko-infiziert, 10 % hatten AIDS in der Anamnese, 20 % hatten HIV-1- RNA > 100.000 Kopien/ml, 13 % erhielten ABC/3TC und 87 % erhielten FTC/TDF; diese Merkmale waren zwischen den Be- handlungsgruppen vergleichbar.

In der Studie DRIVE-AHEAD wurden 728 Pa- tienten randomisiert und erhielten mindes- tens 1 Dosis Doravirin/Lamivudin/Tenofo- virdisoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/ TDF) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir- disoproxil (EFV/FTC/TDF) einmal täglich. Zu Baseline betrug das mediane Alter der Pa- tienten 31 Jahre (Bereich von 18 bis 70 Jah- re); 85 % waren männlich, 52 % hatten keine weiße Hautfarbe, 3 % waren mit dem Hepa- titis-B- oder Hepatitis-C-Virus ko-infiziert, 14 % hatten AIDS in der Anamnese, 21 % hatten HIV-1-RNA > 100.000 Kopien/ml und 12 % hatten eine CD4+-T-Zellzahl

< 200 Zellen/mm³; diese Merkmale waren zwischen den Behandlungsgruppen ver- gleichbar.

Die Woche-48- und Woche-96-Ergebnisse aus den Studien DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Die auf Doravirin basierten Therapiesche- mata zeigten über alle demographischen und prognostischen Baselinefaktoren hin- weg eine konsistente Wirksamkeit.

Siehe Tabelle 4

Vorbehandelte erwachsene Patienten mit supprimierter Viruslast

Die Wirksamkeit einer Therapieumstellung von einer Ausgangstherapie mit zwei nu- kleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhi- bitoren in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosterten Proteasehem- mer, Cobicistat-geboostertem Elvitegravir oder einem NNRTI auf Delstrigo wurde in einer randomisierten, offenen Studie (DRIVE- SHIFT) bei HIV-1 infizierten, vorbehandelten Erwachsenen, deren Viruslast supprimiert war, untersucht. Die Viruslast der Patienten musste unter dem bestehenden Therapie- regime mindestens 6 Monate vor Studien- einschluss supprimiert sein (HIV-1 RNA

< 40 Kopien/ml), ohne ein Therapieversagen in der Krankengeschichte und ohne doku- mentierte RT-Substitutionen, die zu Resis- tenzen gegenüber Doravirin, Lamivudin und Tenofovir führen (siehe Abschnitt „Resis- tenz“). Die Patienten wurden randomisiert entweder gleich zu Studienbeginn auf Delstrigo umgestellt [N = 447, Gruppe mit unmittelbarer Umstellung, Immediate Switch Group (ISG)], oder sie behielten ihre Aus- gangstherapie bis Woche 24 bei und wur- den dann auf Delstrigo umgestellt [N = 223, Gruppe mit verzögerter Umstellung, De- layed Switch Group (DSG)]. Zu Baseline betrug das mediane Alter der Studienteil- nehmer 43 Jahre, 16 % waren weiblich und 24 % hatten keine weiße Hautfarbe.

In der DRIVE-SHIFT-Studie wurde gezeigt, dass eine unmittelbare Umstellung auf

Tabelle 4: Wirksamkeitsansprechen (< 40 Kopien/ml, Snapshot-Ansatz) in den pivotalen Studien
DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
DOR + 2 NRTIs (383) DRV + r + 2 NRTIs (383) DOR/3TC/TDF (364) EFV/FTC/TDF (364)
Woche 48 83 % 79 % 84 % 80 %
Unterschied (95 % KI) 4,2 % (–1,4 %; 9,7 %) 4,1 % (–1,5 %; 9,7 %)
Woche 96* 72 % (N = 379) 64 % (N = 376) 76 % (N = 364) 73 % (N = 364)
Unterschied (95 % KI) 7,6 % (1,0 %; 14,2 %) 3,3 % (–3,1 %; 9,6 %)
Ergebnisse zu Woche 48 (< 40 Kopien/ml) nach Baselinefaktoren
HIV-1 RNA Kopien/ml
≤ 100.000 256/285 (90 %) 248/282 (88 %) 251/277 (91 %) 234/258 (91 %)
> 100.000 63/79 (80 %) 54/72 (75 %) 54/69 (78 %) 56/73 (77 %)
CD4-Zellzahl, Zellen/μl
≤ 200 34/41 (83 %) 43/61 (70 %) 27/42 (64 %) 35/43 (81 %)
> 200 285/323 (88 %) 260/294 (88 %) 278/304 (91 %) 255/288 (89 %)
NRTI-Hintergrundtherapie
TDF/FTC 276/316 (87 %) 267/312 (86 %) NA
ABC/3TC 43/48 (90 %) 36/43 (84 %)
Viraler Subtyp
B 222/254 (87 %) 219/255 (86 %) 194/222 (87 %) 199/226 (88 %)
Nicht-B 97/110 (88 %) 84/100 (84 %) 109/122 (89 %) 91/105 (87 %)
Mittlere Veränderung der CD4-Zellzahl zu Baseline
Woche 48 193 186 198 188
Woche 96 224 207 238 223

* In Woche 96 wurden bestimmte Patienten mit fehlenden Daten zur HIV-1 RNA von der Analyse ausgeschlossen.

Delstrigo zu Woche 48 einer Fortführung der Ausgangstherapie bis Woche 24 nicht unterlegen war, definiert durch den Anteil der Patienten mit einer HIV-1 RNA < 40 Ko- pien/ml. Die Behandlungsergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt. In Studienwoche 24 wurden zwischen beiden Behandlungs- gruppen konsistente Ergebnisse beobach- tet.

Abbruch aufgrund von unerwünschten Er- eignissen

In der Studie DRIVE-AHEAD war der Anteil an Patienten, welche die Studie bis Woche

48 aufgrund eines unerwünschten Ereig- nisses abbrachen, in der Gruppe unter Delstrigo niedriger (3 %) als in der Gruppe unter EFV/FTC/TDF (6,6 %).

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit von DOR/3TC/TDF wurde in einer offenen, einarmigen Studie an HIV-1-infizierten jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren untersucht (IMPAACT 2014 [Protokoll 027]).

Zu Baseline betrug das mediane Alter der Studienteilnehmer 15 Jahre (Bereich: 12

bis 17), 58 % waren weiblich, 78 % waren asiatischer Herkunft und 22 % waren Schwarz. Die mediane CD4+ T-Zell Zahl betrug 713 Zellen pro mm3 (Bereich: 84 bis 1.397). Nach der Umstellung auf DOR/ 3TC/TDF waren 95 % (41/43) der virolo- gisch supprimierten Studienteilnehmer auch in Woche 24 weiterhin supprimiert (HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml) und 93 % (40/43) blieben in Woche 48 supprimiert (HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Delstrigo eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatri- schen Altersklassen in der Behandlung der

Ergebnis Delstrigo Einmal täglich ISGWoche 48N = 447 Ausgangstherapie DSGWoche 24N = 223
HIV-1 RNA < 40 Kopien/ml 90 % 93 %
ISG-DSG, Unterschied (95 % KI)* –3,6 % (–8,0 %; 0,9 %)
Anteil (%) der Patienten mit einer HIV-1 RNA < 40 Kopien/ml nach Ausgangstherapie
Ritonavir- oder Cobicistat-geboosterter PI 280/316 (89 %) 145/156 (93 %)
Cobicistat-geboostertes Elvitegravir 23/25 (92 %) 11/12 (92 %)
NNRTI 98/106 (92 %) 52/55 (95 %)
Anteil (%) von Patienten mit einer HIV-1 RNA < 40 Kopien/ml nach Ausgangswerten für CD4+ T-Zellzahl (Zellen/mm3)
< 200 Zellen/mm3 10/13 (77 %) 3/4 (75 %)
≥ 200 Zellen/mm3 384/426 (90 %) 202/216 (94 %)
HIV-1 RNA ≥ 40 Kopien/ml† 3 % 4 %
Keine virologischen Daten im Zeitfenster 8 % 3 %
Studienabbruch aufgrund eines unerwünschten 3 % 0
Ereignisses oder Tod‡
Studienabbruch aus anderen Gründen§ 4 % 3 %
Studie fortgesetzt, aber fehlende Daten im 0 0
Zeitfenster
* Das 95 % KI für die Behandlungsunterschiede wurde mit der Mantel-Haenszel-Methode nach Stratum adjustiert.† Umfasst Patienten, welche die Behandlung oder die Studie aufgrund eines Nicht-Anspre- chens oder Wirksamkeitsverlusts der Therapie vor Woche 48 für ISG oder vor Woche 24 für DSG abbrachen, und Patienten mit einer HIV-1 RNA ≥ 40 Kopien/ml im Zeitfenster von 48 Wochen für ISG und im Zeitfenster von 24 Wochen für DSG.‡ Umfasst Patienten, die aufgrund eines unerwünschten Ereignisses oder Tod die Studie abbrachen, wenn dies dazu führte, dass keine virologischen Daten im spezifizierten Zeit- fenster vorlagen.§ Andere Gründe umfassen: ohne Verlaufskontrolle, Non-Compliance mit der Studienmedi- kation, Entscheidung des Prüfarztes, Protokollabweichung, Studienabbruch auf Wunsch des Patienten.Ausgangstherapie = Ritonavir- oder Cobicistat-geboosterter Proteasehemmer (insbesondere Atazanavir, Darunavir oder Lopinavir), Cobicistat-geboostertes Elvitegravir, oder NNRTI (ins- besondere Efavirenz, Nevirapin oder Rilpivirin), jeweils mit 2 NRTIs angewendet.
Tabelle 5: Wirksamkeitsansprechen (< 40 Kopien/ml, Snapshot-Ansatz) in der DRIVE- SHIFT-Studie

HIV-1-Infektion gewährt, entsprechend der Entscheidung über das pädiatrische Prüf- konzept (PIP) im zugelassenen Anwen- dungsgebiet (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. In- formationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik
September 2022

Die Einzeldosisanwendung einer Tablette Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil bei gesunden Probanden (N = 24) im nüchter- nen Zustand ergab vergleichbare Exposi- tionen gegenüber Doravirin, Lamivudin und Tenofovir wie die Anwendung von Doravirin als Tablette (100 mg) plus Lamivudin als Tablette (300 mg) plus Tenofovirdisoproxil als Tablette (245 mg). Die Anwendung einer Einzeldosis Delstrigo als Tablette zusam- men mit einer fettreichen Mahlzeit bei ge- sunden Probanden führte zu einem Anstieg der C24 von Doravirin um 26 %, während die AUC und Cmax nicht signifikant beein- flusst wurden. Die Cmax von Lamivudin nahm um 19 % nach einer fettreichen Mahl- zeit ab, während die AUC nicht signifikant beeinflusst wurde. Die Cmax von Tenofovir nahm nach einer fettreichen Mahlzeit um 12 % ab, die AUC stieg um 27 % an. Diese Abweichungen in der Pharmakokinetik sind nicht klinisch relevant.

Doravirin

Die Pharmakokinetik von Doravirin wurde bei gesunden Probanden und HIV-1-infi- zierten Patienten untersucht. Die Pharma- kokinetik von Doravirin ist bei gesunden Probanden und HIV-1-infizierten Patienten vergleichbar. Der Steady State wurde in der Regel bis Tag 2 bei einmal täglicher Dosierung erreicht, mit Kumulationsfakto- ren von 1,2 bis 1,4 für die AUC0 – 24, die Cmax und die C24. Die auf einer populations- pharmakokinetischen Auswertung basieren- de Pharmakokinetik von Doravirin im Steady State nach Anwendung von 100 mg einmal täglich bei HIV-1-infizierten Patienten ist unten aufgeführt.

Siehe Tabelle unten Resorption

Bei oraler Anwendung sind die Plasma-

Parameter GM (% VK) AUC0 – 24μg•h/ml Cmaxμg/ml C24μg/ml
Doravirin 100 mg einmal täglich 16,1 (29) 0,962 (19) 0,396 (63)
GM: geometrischer Mittelwert; % VK: geometrischer Variationskoeffizient.

spitzenspiegel 2 Stunden nach der Anwen- dung erreicht. Doravirin als 100-mg-Tablet-

te hat eine geschätzte absolute Bioverfüg- barkeit von ca. 64 %.

Verteilung

Basierend auf der Gabe einer intravenösen Mikrodosis beträgt das Verteilungsvolumen von Doravirin 60,5 l. Doravirin liegt zu ca. 76 % an Plasmaproteine gebunden vor.

Biotransformation

Basierend auf In-vitro-Daten wird Doravirin hauptsächlich durch CYP3A verstoffwech- selt.

Elimination

Doravirin

Doravirin hat eine terminale Halbwertzeit (t1/2) von ca. 15 Stunden. Doravirin wird hauptsächlich über den oxidativen über CYP3A4 vermittelten Stoffwechsel elimi- niert. Eine biliäre Ausscheidung des unver- änderten Wirkstoffs kann zur Elimination von Doravirin beitragen, aber es ist nicht zu erwarten, dass dieser Eliminationsweg von

entscheidender Bedeutung ist. Die Aus- scheidung von unverändertem Wirkstoff über den Harn ist gering.

Lamivudin

Nach oraler Anwendung wird Lamivudin schnell resorbiert und umfassend verteilt. Nach oraler Mehrfachdosisanwendung von Lamivudin 300 mg einmal täglich über 7 Tage bei 60 gesunden Probanden betrug die Cmax im Steady State (Cmax,ss) 2,04 ± 0,54 μg/ml (Mittelwert ± Standard- abweichung) und die AUC über 24 h im Steady State (AUC24,ss) 8,87 ± 1,83 μg•h/ ml. Die Plasmaproteinbindung ist gering. Ungefähr 71 % einer intravenösen Dosis Lamivudin können als unveränderter Wirk- stoff im Harn wiedergefunden werden. Die Metabolisierung von Lamivudin ist ein Eli- minationsweg von geringer Bedeutung. Beim Menschen ist als einziger Metabolit das Trans-Sulfoxid bekannt (ca. 5 % einer oralen Dosis nach 12 h). In den meisten Einzeldosisstudien bei HIV-1-infizierten Patienten, oder gesunden Probanden mit Serumprobenentnahme über 24 h nach der Anwendung, betrug die beobachtete mitt- lere Eliminationshalbwertzeit (t1/2) 5 – 7 h. Bei HIV-1-infizierten Patienten betrug die Gesamt-Clearance 398,5 ± 69,1 ml/min (Mittelwert ± Standardabweichung).

Tenofovirdisoproxil

Nach oraler Einzeldosisanwendung von Tenofovirdisoproxil 245 mg bei HIV-1-infi- zierten Patienten unter Nahrungskarenz war die Cmax in 1 h erreicht. Die Cmax betrug 0,30 ± 0,09 μg/ml und die AUC 2,29 ± 0,69 μg•h/ml. Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxil be- trägt bei Patienten unter Nahrungskarenz ca. 25 %. Im Bereich von 0,01 – 25 μg/ml binden in vitro weniger als 0,7 % von Teno- fovir an humane Plasmaproteine. Ungefähr 70 – 80 % einer intravenösen Dosis Tenofo- vir können innerhalb von 72 h nach der Anwendung als unveränderter Wirkstoff im Harn wiedergefunden werden. Tenofovir wird über eine Kombination aus glomeru- lärer Filtration und aktiver tubulärer Se- kretion eliminiert, mit einer renalen Aus- scheidung von 243,5 ± 33,3 ml/min (Mittel- wert ± Standardabweichung) bei Erwachse- nen mit einer Kreatinin-Clearance von

> 80 ml/min. Nach oraler Anwendung be- trägt die terminale Halbwertzeit von Teno- fovir ca. 12 bis 18 h. In-vitro-Studien zeig- ten, dass weder Tenofovir noch Tenofovir- disoproxil Substrate für das CYP450-En- zymsystem sind.

Nierenfunktionsstörung

Doravirin

Die renale Elimination von Doravirin ist ge- ring. In einer Studie, in der 8 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung mit 8 Pa- tienten ohne Nierenfunktionsstörung vergli- chen wurden, war die Doravirin-Exposition nach Einzeldosisanwendung 31 % höher bei Patienten mit schwerer Nierenfunktions- störung. In einer populationspharmakoki- netischen Analyse, die auch Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 17 und 317 ml/min einschloss, hatte die Nieren- funktion keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Doravirin. Bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Doravirin wurde weder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz noch bei dialysepflichti- gen Patienten untersucht (siehe Ab- schnitt 4.2).

Lamivudin

Studien mit Lamivudin zeigten, dass die Plasmakonzentrationen (AUC) bei Patien- ten mit Nierenfunktionsstörung infolge der verminderten Clearance erhöht sind. Auf- grund der Lamivudindaten wird Delstrigo nicht für Patienten mit einer Kreatinin- Clearance < 50 ml/min empfohlen.

Tenofovirdisoproxil

Die pharmakokinetischen Parameter von Tenofovir wurden nach der Anwendung einer Einzeldosis von 245 mg Tenofovir- disoproxil bei 40 nicht-HIV-infizierten Er- wachsenen mit einer Nierenfunktionsstö- rung unterschiedlichen Grades untersucht. Der Grad der Nierenfunktionsstörung wur- de anhand des Ausgangswertes der Krea- tinin-Clearance definiert (normale Nieren- funktion Kreatinin-Clearance > 80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung Kreatinin- Clearance 50 – 79 ml/min, moderate Nie- renfunktionsstörung Kreatinin-Clearance 30 – 49 ml/min, schwere Nierenfunktions-

störung Kreatinin-Clearance 10 – 29 ml/min). Im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion stieg die mittlere (% VK) Te- nofovirexposition von 2.185 (12 %) ng•h/ml bei Personen mit einer Kreatinin-Clearance

> 80 ml/min auf 3.064 (30 %) ng•h/ml bei Personen mit leichter Nierenfunktionsstö- rung, auf 6.009 (42 %) ng•h/ml bei Perso- nen mit moderater Nierenfunktionsstörung und auf 15.985 (45 %) ng•h/ml bei Perso- nen mit schwerer Nierenfunktionsstörung an.

Die Pharmakokinetik von Tenofovir bei nicht-dialysepflichtigen Erwachsenen mit einer Kreatinin-Clearance < 10 ml/min und bei Patienten mit einer terminalen Nieren- insuffizienz, die mit Peritoneal- oder ande- ren Dialyseformen behandelt werden, wur- de nicht untersucht.

Leberfunktionsstörung

Doravirin

Doravirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Patienten mit moderater Leber- funktionsstörung (als Child-Pugh-Stadium B hauptsächlich über erhöhte Enzephalopa- thie- und Aszites-Scores klassifiziert) mit 8 Patienten ohne Leberfunktionsstörung verglichen wurden, gab es keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Pharma- kokinetik von Doravirin. Bei Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktionsstö- rung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Doravirin ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadi- um C) nicht untersucht worden (siehe Ab- schnitt 4.2).

Lamivudin

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lamivudin sind bei Patienten mit mo- derater bis schwerer Leberfunktionsstö- rung bestimmt worden. Die pharmakokine- tischen Parameter wurden durch eine ab- nehmende Leberfunktion nicht verändert. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lami-

vudin bei Vorliegen einer dekompensierten Lebererkrankung sind nicht erwiesen.

Tenofovirdisoproxil

Die Pharmakokinetik von Tenofovir nach einer Dosis Tenofovirdisoproxil 245 mg ist bei gesunden Probanden mit moderater bis schwerer Leberfunktionsstörung untersucht worden. Zwischen Patienten mit Leber- funktionsstörung und gesunden Probanden zeigten sich keine klinisch relevanten Un- terschiede in der Pharmakokinetik von Te- nofovir.

Kinder und Jugendliche

Die mittleren Doravirin-Expositionen von 54 jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren und einem Gewicht von mindestens 35 kg, die Doravirin oder Dora- virin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil in der Studie IMPAACT 2014 (Protokoll 027) er- hielten, waren ähnlich denen von Erwach- senen nach der Anwendung von Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisopro- xil. Die Lamivudin- und Tenofovir-Expositio- nen von jugendlichen Studienteilnehmern waren nach der Anwendung von Doravirin/ Lamivudin/Tenofovirdisoproxil ähnlich de- nen von Erwachsenen nach der Anwen- dung von Doravirin/Lamivudin/Tenofovir- disoproxil (Tabelle 6).

Siehe Tabelle 6 auf Seite 15 Ältere Patienten

Obwohl nur eine begrenzte Anzahl von Pa- tienten ≥ 65 Jahren (n = 36) in die klinischen Studien eingeschlossen wurde, zeigten sich zwischen Patienten im Alter von min- destens 65 Jahren und Patienten mit einem Alter von weniger als 65 Jahren weder in einer Phase-I-Studie noch in einer populati- onspharmakokinetischen Analyse klinisch relevante Unterschiede bezüglich der Phar- makokinetik von Doravirin. Die Pharmako- kinetik von Lamivudin und Tenofovir ist bei Patienten im Alter von mehr als 65 Jahren nicht untersucht worden. Eine Dosisanpas- sung ist nicht erforderlich.

Geschlecht

Zwischen Männern und Frauen zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede be- züglich der Pharmakokinetik von Doravirin, Lamivudin und Tenofovir.

Ethnische Zugehörigkeit

Doravirin

Basierend auf einer populationspharmako- kinetischen Analyse zu Doravirin bei Pro- banden und HIV-1-infizierten Patienten zeigten sich keine klinisch relevanten Un- terschiede aufgrund der ethnischen Zuge- hörigkeit bezüglich der Pharmakokinetik von Doravirin.

Lamivudin

Es gibt keine signifikanten oder klinisch re- levanten Unterschiede aufgrund der ethni- schen Abstammung bezüglich der Pharma- kokinetik von Lamivudin.

Tenofovirdisoproxil

Die Zahl der Patienten, deren Hautfarbe nicht weiß war oder die anderer ethnischer Zugehörigkeit waren, reichte nicht aus, um zwischen diesen Populationen potenzielle pharmakokinetische Unterschiede nach der Anwendung von Tenofovirdisoproxil ad- äquat zu ermitteln.

Tabelle 6: Steady-State Pharmakokinetik von Doravirin, Lamivudin und Tenofovir nach Anwendung von Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil bei
Parameter* Doravirin† Lamivudin‡ Tenofovir‡
AUC0 – 24(μg•h/ml) 16,4 (24) 11,3 (28) 2,55 (14)
Cmax (μg/ml) 1,03 (16) 2,1 (24) 0,293 (37)
C24(μg/ml) 0,379 (42) 0,0663 (55) 0,0502 (9)
* Dargestellt als geometrischer Mittelwert (% VK: geometrischer Variationskoeffizient)† Aus einer populationspharmakokinetischen Studienanalyse (n = 54)‡ Aus einer intensiven PK-Analyse (n = 10)Abkürzungen: AUC = area under the time concentration curve/Fläche unter der Zeitkonzen- trationskurve; Cmax = maximale Konzentration; C24 = Konzentration nach 24 Stunden
HIV-infizierten jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren und einem Gewicht von mindestens 35 kg

Lamivudin

Lamivudin hatte keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten.

Tenofovirdisoproxil

Studien zur Reproduktionstoxizität bei Rat- ten und Kaninchen zeigten keine Auswir- kungen auf Paarungs-, Fertilitäts-, Trächtig- keits- oder fetale Parameter.

Toxizität bei wiederholter Dosierung

Doravirin

Die Anwendung von Doravirin in Toxizitäts- studien an Tieren war nicht mit Toxizität assoziiert.

Lamivudin

Bei Toxizitätsstudien an Tieren führte die Anwendung von Lamivudin in hohen Dosen nicht zu Hauptorgan-Toxizitäten. Bei der höchsten getesteten Dosis wurden gering-

Packungen
Delstrigo® 100mg/300mg/245mg 30 Filmtbl.
Preis
828,32 €
Zuzahlung
10,00 €
AOK Bayern | AOK NordOst (100395611, 100395622) | AOK NordOst (109519005, 109719018) | AOK Rheinland-Pfalz/Saarland | BAHN-BKK | BAHN-BKK (108434875, 108539520, 108734889, 108939535, 1089395…
Mehr...
14260621
Delstrigo® 100mg/300mg/245mg 90 Filmtbl.
Preis
2.433,88 €
Zuzahlung
10,00 €
AOK Bayern | AOK NordOst (100395611, 100395622) | AOK NordOst (109519005, 109719018) | AOK Rheinland-Pfalz/Saarland | BAHN-BKK | BAHN-BKK (108434875, 108539520, 108734889, 108939535, 1089395…
Mehr...
14260638
Delstrigo® 100mg/300mg/245mg 30 Filmtbl.
Preis
-
Zuzahlung
-
Verpackung ist nicht auf der Liste.
14854622
Ähnliche
© Mediately v.7.12.2
MEDIATELY
PresseBusinessCareers
© Mediately v.7.12.2
DOWNLOAD THE APP
Wir nutzen Cookies, um Inhalte und Werbung zu personalisieren und Website-Traffic zu analysieren. Weiterführende Informationen finden Sie in unserer Datenschutzerklärung.