Actos 30 mg BB Farma Tabletten
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Gluten/Laktose
Laktose: Ja
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Fachinfo - Actos 30 mg
Pioglitazon wird, wie unten beschrieben, als Zweit- oder Drittlinientherapie des Typ-2 Diabetes mellitus angewendet:
Als Monotherapie
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Bei erwachsenen Patienten (insbeson- dere übergewichtigen Patienten), die durch Diät und Bewegung unzureichend eingestellt sind und für die Metformin wegen Gegenanzeigen oder Unverträg- lichkeit ungeeignet ist.
Als orale Zweifach-Kombinationsthera- pie zusammen mit
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Metformin bei erwachsenen Patienten (insbesondere übergewichtigen Patien- ten), deren Blutzucker trotz einer Mono- therapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt ist.
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Einem Sulfonylharnstoff nur bei erwach- senen Patienten mit Metformin-Unver- träglichkeit oder erwachsenen Patienten, bei denen Metformin kontraindiziert ist, und deren Blutzucker trotz einer Mono- therapie mit maximal verträglichen Dosen eines Sulfonylharnstoffs unzureichend eingestellt ist.
Als orale Dreifach-Kombinationsthera- pie zusammen mit
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Metformin und einem Sulfonylharnstoff bei erwachsenen Patienten (insbesonde- re übergewichtigen Patienten), die trotz einer oralen Zweifach-Kombinationsthe- rapie keine ausreichende Blutzuckerkon- trolle erreichen.
Pioglitazon ist auch angezeigt für die Kom- bination mit Insulin bei erwachsenen Pa- tienten mit Typ-2 Diabetes mellitus, deren Blutzucker mit Insulin unzureichend einge- stellt und bei denen Metformin aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglich- keit ungeeignet ist (siehe Abschnitt 4.4).
Drei bis sechs Monate nach Beginn einer Pioglitazon-Behandlung sollten Patienten nochmals untersucht werden um zu beur- teilen, ob diese angemessen auf die Thera- pie ansprechen (z. B. Senkung des HbA1c). Bei Patienten, die nicht adäquat auf die Therapie ansprechen, sollte Pioglitazon ab- gesetzt werden. Im Hinblick auf die potentiel- len Risiken bei längerer Therapiedauer sollten die verschreibenden Ärzte bei den nach- folgenden Routineuntersuchungen bestäti- gen, dass der Nutzen von Pioglitazon wei- terhin fortbesteht (siehe Abschnitt 4.4).
Dosierung
Die Behandlung mit Pioglitazon kann mit einmal täglich 15 mg oder 30 mg begonnen werden. Die Dosis kann stufenweise auf bis zu 45 mg einmal täglich erhöht werden.
Bei Kombination mit Insulin kann die bishe- rige Dosis des Insulins mit Beginn der Pioglitazonbehandlung beibehalten werden. Bei Patienten, die über eine Hypoglykämie berichten, sollte die Dosis des Insulins redu- ziert werden.
Besondere Patientengruppen Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisan- passung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Ärzte sollten allerdings mit der niedrigsten zur Verfügung stehenden Dosierung begin- nen und diese schrittweise erhöhen, insbe- sondere wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin verschrieben wird (siehe Ab- schnitt 4.4 Flüssigkeitsretention und Herzin- suffizienz).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion (Kreatinin-Clearance > 4 ml/min) ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (sie- he Abschnitt 5.2). Für Dialysepatienten lie- gen keine Angaben vor. Daher darf Pioglita- zon bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Pioglitazon darf nicht bei Patienten mit ein- geschränkter Leberfunktion angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actos bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jah- ren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Pioglitazon Tabletten werden einmal täglich mit oder ohne Mahlzeit eingenommen. Die Tabletten sollten mit einem Glas Wasser geschluckt werden.
Pioglitazon ist kontraindiziert bei Patienten mit:
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Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genann- ten sonstigen Bestandteile.
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Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Anamnese (NYHA I bis IV).
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Eingeschränkter Leberfunktion.
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Diabetischer Ketoazidose.
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Bestehendem Blasenkrebs oder Blasen- krebs in der medizinischen Vorgeschich- te.
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Ungeklärter Makrohämaturie.
Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz
Pioglitazon kann eine Flüssigkeitsretention hervorrufen, die zu einem Auftreten oder zu einer Verschlechterung einer Herzinsuffi- zienz führen kann. Bei Patienten, die durch das Vorhandensein mindestens eines Risi- kofaktors (z. B. früherer Herzinfarkt oder symptomatische koronare Herzkrankheit oder ältere Patienten) gefährdet sind, eine dekompensierte Herzinsuffizienz zu entwi- ckeln, sollte der Arzt die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen und die Dosis stufenweise erhöhen. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symp- tome einer Herzinsuffizienz, Gewichtszunah- me oder Ödeme hin beobachtet werden, besonders jene mit reduzierter kardialer Reserve. Nach Markteinführung wurde über Fälle von Herzinsuffizienz berichtet, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin ange- wendet wurde oder bei Patienten, die eine Herzinsuffizienz in der Anamnese aufwiesen. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz, Gewichts- zunahme und Ödeme hin beobachtet wer- den, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wird. Da Insulin und Pioglitazon beide mit einer Flüssigkeitsre- tention assoziiert sind, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko eines Ödems erhöhen. Nach der Markteinführung wurden Fälle von peripheren Ödemen und Herzinsuffi- zienz bei Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Pioglitazon und nichtsteroidalen Ent- zündungshemmern, inklusive COX-2-Hem- mern, behandelt wurden. Bei einer Ver- schlechterung der Herzfunktion muss Pio- glitazon abgesetzt werden.
Eine kardiovaskuläre Outcome-Studie mit Pioglitazon bei Patienten unter 75 Jahren mit Typ-2 Diabetes mellitus und vorbeste- hender fortgeschrittener makrovaskulärer Erkrankung wurde durchgeführt. Über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren wurde Pio- glitazon oder Placebo zur bereits bestehen-
den antidiabetischen und kardiovaskulären Therapie hinzugefügt. In dieser Studie zeigte sich eine Zunahme der Berichte über Herz- insuffizienz, was jedoch nicht zu einer Zu- nahme der Mortalität in der Studie führte.
Ältere Patienten
Die Kombination von Pioglitazon mit Insulin sollte bei älteren Patienten wegen des er- höhten Risikos einer schweren Herzinsuffi- zienz mit Vorsicht erwogen werden.
Im Hinblick auf altersbedingte Risiken (ins- besondere Blasenkarzinom, Frakturen und Herzinsuffizienz), sollte vor als auch während der Behandlung bei älteren Patienten das Nutzen-Risiko Verhältnis sorgfältig abgewo- gen werden.
Blasenkrebs
Fälle von Blasenkarzinomen wurden in einer Meta-Analyse von kontrollierten klinischen Studien unter Pioglitazon häufiger berichtet (19 Fälle bei 12.506 Patienten, 0,15 %) als in den Kontrollgruppen (7 Fälle von 10.212 Patienten, 0,07 %) HR = 2,64 (95 % KI
1,11 – 6,31, p = 0,029). Nach Ausschluss von Patienten, die der Studienmedikation zum Zeitpunkt der Blasenkarzinom-Diagnose weniger als 1 Jahr exponiert waren, gab es 7 Fälle (0,06 %) unter Pioglitazon und 2 Fälle (0,02 %) in den Kontrollgruppen.
Epidemiologische Studien deuteten eben- falls auf ein leicht erhöhtes Risiko von Bla- senkarzinomen bei Diabetes-Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, hin, wo- bei nicht in allen Studien ein statistisch si- gnifikant erhöhtes Risiko festgestellt wurde. Risikofaktoren für Blasenkarzinome sollten vor Beginn einer Pioglitazon-Behandlung beurteilt werden (zu den Risiken zählen Alter, Rauchen in der Anamnese, Exposition ge- genüber einigen berufsbedingten oder che- motherapeutischen Stoffen, z. B. Cyclo- phosphamid oder frühere Strahlenbehand- lung im Beckenbereich). Jegliche Makrohä- maturie sollte vor Aufnahme einer Pioglita- zon-Therapie abgeklärt werden.
Patienten sollten angehalten werden, umge- hend ihren Arzt aufzusuchen, wenn während der Behandlung eine Makrohämaturie oder andere Symptome wie Dysurie oder ver- mehrter Harndrang auftreten.
Kontrolle der Leberfunktion
Aus den Erfahrungen nach Markteinführung liegen seltene Berichte über eine hepatozel- luläre Dysfunktion vor (siehe Abschnitt 4.8). Es wird daher empfohlen, Patienten, die mit Pioglitazon behandelt werden, einer regelmäßigen Kontrolle der Leberenzyme zu unterziehen. Die Leberenzyme sind bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Pioglitazon zu kontrollieren. Bei Patienten mit erhöhten Ausgangs-Leberenzymwerten (ALT > 2,5 × Obergrenze des Normbe- reichs) oder mit anderen Anzeichen einer Lebererkrankung darf Pioglitazon nicht ein- gesetzt werden.
Nach Beginn der Therapie mit Pioglitazon wird empfohlen, die Leberenzyme regelmä- ßig zu überprüfen, wenn dies klinisch ange- zeigt ist. Wenn die ALT-Spiegel bis zum 3-Fachen der Obergrenze des Normbereichs erhöht sind, sind die Leberenzymwerte so bald wie möglich erneut zu kontrollieren. Falls die ALT-Spiegel über dem 3-Fachen
der Obergrenze des Normbereichs blei- ben, ist die Therapie abzusetzen. Falls ein Patient Symptome entwickelt, die auf eine hepatische Dysfunktion hinweisen, wie z. B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Oberbauch- beschwerden, Müdigkeit, Appetitlosigkeit und/oder dunkler Harn, sind die Leber- enzymwerte zu überprüfen. Die Entschei- dung, ob die Behandlung des Patienten mit Pioglitazon fortgesetzt wird, sollte bis zum Vorliegen der Laborparameter von der klinischen Beurteilung geleitet sein. Falls ein Ikterus auftritt, muss das Arzneimittel abge- setzt werden.
Gewichtszunahme
In klinischen Studien mit Pioglitazon wurde eine dosisabhängige Gewichtszunahme nachgewiesen, die von Fetteinlagerungen herrühren kann und in einigen Fällen mit einer Flüssigkeitsretention verbunden ist. In einigen Fällen kann eine Gewichtszunahme Symptom einer Herzinsuffizienz sein; des- halb ist das Gewicht engmaschig zu kontrol- lieren. Ein Teil der Behandlung des Diabetes ist die diätetische Kontrolle. Den Patienten sollte geraten werden, sich strikt an eine kalorienkontrollierte Ernährung zu halten.
Hämatologie
Als Folge einer Hämodilution trat unter der Therapie mit Pioglitazon eine geringfügige Reduktion der mittleren Hämoglobinwerte (relative Reduktion um 4 %) und des Hä- matokrits (relative Reduktion um 4,1 %) auf. Ähnliche Veränderungen wurden bei ver- gleichenden kontrollierten Studien mit Pio- glitazon bei Patienten unter Metformin (rela- tive Reduktion des Hämoglobins um 3 – 4 % und des Hämatokrits um 3,6 – 4,1 %) und zu einem geringeren Ausmaß auch bei Patien- ten unter Sulfonylharnstoff und Insulin (rela- tive Reduktion des Hämoglobins um 1 – 2 % und des Hämatokrits um 1 – 3,2 %) beob- achtet.
Hypoglykämie
Als Folge der erhöhten Insulinsensitivität besteht bei Patienten, die Pioglitazon als orale Zweifach- oder Dreifach-Kombina- tionstherapie mit einem Sulfonylharnstoff oder als Zweifach-Kombinationstherapie mit Insulin erhalten, das Risiko einer dosis- abhängigen Hypoglykämie. Eine Reduzie- rung der Dosierung des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins kann erforderlich sein.
Augenerkrankungen
Nach der Markteinführung wurde unter der Behandlung mit Thiazolidindionen, ein- schließlich Pioglitazon, über ein Auftreten oder eine Verschlechterung eines diabeti- schen Makulaödems mit einer Verminde- rung der Sehschärfe berichtet. Bei vielen dieser Patienten traten gleichzeitig periphere Ödeme auf. Es ist unklar, ob es zwischen der Einnahme von Pioglitazon und dem Auftre- ten von Makulaödemen einen direkten Zu- sammenhang gibt, aber verordnende Ärzte sollten sich der Möglichkeit eines Makula- ödems bewusst sein, wenn Patienten über Störungen der Sehschärfe berichten; eine geeignete ophthalmologische Abklärung sollte in Betracht gezogen werden.
Weiteres
In einer zusammenfassenden Analyse von Nebenwirkungsmeldungen hinsichtlich Kno- chenbrüchen aus randomisierten, kontrol- lierten, doppelblinden klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren mit mehr als 8.100 Patienten, die mit Piogli- tazon behandelt wurden, und von über
7.400 Patienten, die Vergleichsmedikation erhielten, zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von Knochenbrüchen bei Frauen.
Frakturen wurden bei 2,6 % der Frauen be- obachtet, die Pioglitazon einnahmen, vergli- chen mit 1,7 % bei Frauen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter Therapie mit Pio- glitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,3 % bei Männern, die mit Pioglitazon be- handelt wurden versus 1,5 % bei Einnahme einer Vergleichsmedikation).
Die errechnete Fraktur-Inzidenz betrug 1,9 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei den mit Pioglitazon behandelten Frauen und 1,1 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei Frauen, die mit einer Vergleichsmedi- kation behandelt wurden. Daraus ergibt sich ein erhöhtes zusätzliches Frakturrisiko von 0,8 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei Frauen unter Pioglitazon.
In der PROactive Studie, einer Studie über 3,5 Jahre zur Untersuchung von kardiovas- kulären Ereignissen, traten Frakturen bei 44/870 (5,1 %; 1,0 Frakturen pro 100 Patien- tenjahre) der mit Pioglitazon behandelten Patientinnen auf, verglichen mit 23/905 (2,5 %; 0,5 Frakturen pro 100 Patientenjahre) bei Patientinnen, die mit einer Vergleichs- medikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter Therapie mit Pioglitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,7 % bei Män- nern, die mit Pioglitazon behandelt wurden versus 2,1 % bei Einnahme einer Vergleichs- medikation).
Manche epidemiologischen Studien wiesen auf ein ähnlich erhöhtes Frakturrisiko bei Männern und Frauen hin.
Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Pioglitazon sollte das Frakturrisiko berück- sichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).
Durch die verbesserte Insulinwirkung kann die Behandlung mit Pioglitazon bei Patien- tinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom zum Wiedereinsetzen der Ovulation füh- ren. Bei diesen Patientinnen besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft. Die Patientinnen sollten sich der Möglichkeit einer Schwangerschaft bewusst sein, und falls eine Patientin eine Schwangerschaft wünscht oder diese eintritt, ist die Behand- lung abzusetzen (siehe Abschnitt 4.6).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Cyto- chrom P450 2C8-Inhibitoren (z. B. Gemfibro- zil) oder -Induktoren (z. B. Rifampicin) sollte Pioglitazon mit Vorsicht angewendet wer- den. Die Blutzuckereinstellung sollte engma- schig kontrolliert werden. Eine Anpassung der Dosierung von Pioglitazon innerhalb der Dosierungsempfehlung oder eine Änderung der Diabetesbehandlung sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Actos Tabletten enthalten Lactose-Monohy- drat und sollten deshalb nicht von Patienten
mit seltener hereditärer Galactose-Intole- ranz, völligem Lactasemangel oder Glucose- Galactose-Malabsorption eingenommen werden.
Studien zur Untersuchung der Wechselwir- kungen haben gezeigt, dass Pioglitazon keine relevanten Wirkungen auf die Phar- makokinetik oder Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin, Phenprocoumon und Metformin ausübt. Eine gleichzeitige An- wendung von Pioglitazon und Sulfonyl- harnstoffen scheint keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des Sulfonylharnstoffes zu haben. In Humanstudien fanden sich keinerlei Hinweise auf eine Induktion des hauptsächlich induzierbaren Cytochroms P450, 1A, 2C8/9 und 3A4. In vitro-Studien zeigten keine Hemmung von Cytochrom P450-Subtypen. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die von diesen Enzymen metabolisiert werden, z. B. orale Kontra- zeptiva, Cyclosporin, Calciumkanalblo- cker und HMGCoA-Reduktasehemmer sind nicht zu erwarten.
Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Gemfibrozil (einem Cytochrom P450 2C8-Inhibitor) resultierte in einer Erhöhung der AUC von Pioglitazon um das 3-Fache. Wegen des möglicherweise erhöhten Risikos dosisabhängiger Nebenwirkungen kann eine Verringerung der Pioglitazondosierung erfor- derlich sein, wenn Gemfibrozil gleichzeitig ver- abreicht wird. Eine engmaschige Blutzucker- kontrolle sollte erwogen werden (siehe Ab- schnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Rifampicin (einem Cyto- chrom P450 2C8-Induktor) resultierte in einer Senkung der AUC von Pioglitazon um 54 %. Eine Erhöhung der Pioglitazondosie- rung bei gleichzeitiger Gabe mit Rifampicin kann erforderlich sein. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten am Menschen vor, um die Sicherheit von Piogli- tazon während der Schwangerschaft zu be- legen. In tierexperimentellen Studien mit Pio- glitazon wurde ein verzögertes Wachstum des Föten beobachtet. Dies ist darauf zu- rückzuführen, dass unter Behandlung mit Pioglitazon die in der Schwangerschaft ent- stehende Hyperinsulinämie und erhöhte Insu- linresistenz des Muttertieres vermindert und dadurch die Verfügbarkeit der metabolischen Substrate für das fötale Wachstum verringert wird. Die Bedeutung dieses Wirkmechanis- mus für den Menschen ist unklar, so dass Pioglitazon in der Schwangerschaft nicht an- gewendet werden darf.
Stillzeit
Pioglitazon wurde in der Milch säugender Ratten nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Pioglitazon in die Muttermilch ausge- schieden wird. Daher darf Pioglitazon nicht in der Stillzeit angewendet werden.
Fertilität
In tierexperimentellen Studien zur Fertilität zeigten sich keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, die Befruchtung oder den Fruchtbarkeitsindex.
Actos hat keinen oder einen zu vernach- lässigenden Einfluss auf die Verkehrstüch- tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dennoch sollten Patienten, bei denen Sehstörungen auftreten, vorsichtig sein beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun- gen
Nebenwirkungen, die (mit > 0,5 %) häufiger als unter Placebo und in mehr als einem Einzelfall bei Patienten auftraten, die in Dop- pelblindstudien Pioglitazon erhielten, sind im Folgenden gemäß MedDRA-Termino- logie nach Systemorganklassen und ab- soluter Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkei- ten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000,
< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der ver- fügbaren Daten nicht abschätzbar). Inner- halb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Auf- treten und nach abnehmendem Schwere- grad angegeben.
Siehe Tabelle auf Seite 4 und 5
Meldung des Verdachts auf Neben- wirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
In klinischen Studien haben Patienten Pio- glitazon in einer höheren als der empfohle- nen Höchstdosis von 45 mg täglich einge- nommen. Bei Einnahme der berichteten Höchstdosis von 120 mg/Tag über vier Tage, anschließend 180 mg/Tag über sieben Tage traten keine Symptome auf.
Eine Hypoglykämie kann in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin auftreten. Bei einer Überdosierung sind symptomati- sche und allgemein unterstützende Maß- nahmen zu ergreifen.
Pharmakologische Eigenschaften - Actos 30 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidia- betika; andere Antidiabetika, exkl. Insuline; ATC-Code: A10BG03.
Die Wirkungen von Pioglitazon werden wahrscheinlich über eine Verringerung der Insulinresistenz vermittelt. Pioglitazon scheint über eine Aktivierung spezifischer Kernrezeptoren (Peroxisome Proliferator ac- tivated Receptor-γ [PPAR-γ]) zu wirken, was im Tiermodell zu einer erhöhten Insulinsen- sitivität von Leber-, Fett- und Skelettmuskel- zellen führt. Es konnte gezeigt werden, dass Pioglitazon die Glucoseproduktion in der Leber reduziert und die periphere Glucose- verwertung im Falle einer Insulinresistenz steigert.
Die Nüchtern- und postprandiale Blutzu- ckerkontrolle von Patienten mit Diabetes mellitus Typ-2 wird verbessert. Diese ver- besserte Blutzuckerkontrolle geht mit einer Senkung sowohl der Nüchtern- als auch der postprandialen Plasma-Insulinkonzentratio- nen einher.
Eine klinische Studie mit Pioglitazon versus Gliclazid als Monotherapie wurde über zwei Jahre fortgeführt, um die Zeit bis zum Nach- lassen des therapeutischen Effektes zu un- tersuchen (definiert als HbA1c ≥ 8,0 % nach den ersten 6 Behandlungsmonaten). Die Kaplan-Meier-Analyse zeigte unter Gliclazid eine kürzere Zeitperiode bis zum Nachlas- sen der Wirksamkeit als unter Pioglitazon. Zum Zeitpunkt nach zwei Jahren nach Be- ginn der Therapie konnte eine Blutzucker- kontrolle (definiert als HbA1c < 8,0 %) durch Pioglitazon bei 69 % der behandelten Pa- tienten (gegenüber 50 % der Patienten un- ter Gliclazid) aufrechterhalten werden.
In einer weiteren Studie über zwei Jahre wurden die Effekte einer Kombinationsthe- rapie von Metformin mit jeweils Pioglitazon oder Gliclazid untersucht. Die glykämische Kontrolle, gemessen als mittlere Änderung im Vergleich zu den HbA1c-Ausgangswerten, war nach einem Jahr zwischen den Behand- lungsgruppen vergleichbar. Während des zweiten Behandlungsjahres verschlechter- ten sich die HbA1c-Werte unter Pioglitazon in geringerem Maße als unter Gliclazid.
In einer placebokontrollierten Studie über 12 Monate, wurden Patienten, deren Blut- zucker trotz dreimonatiger Optimierungs- phase mit Insulin unzureichend eingestellt war, zu Pioglitazon oder Placebo randomi- siert. Bei Patienten unter Pioglitazon redu- zierte sich der mittlere HbA1c-Wert um 0,45 %, verglichen mit den Patienten, die weiterhin nur Insulin erhielten; eine Reduzie- rung der Insulindosierung in der mit Pioglita- zon behandelten Gruppe wurde beobach- tet.
Die HOMA-Analyse zeigt, dass Pioglitazon sowohl die Betazellfunktion verbessert als auch die Insulinsensitivität erhöht. Klinische Studien über zwei Jahre haben die Aufrecht- erhaltung dieser Wirkung belegt.
In klinischen Studien über ein Jahr zeigte sich unter Pioglitazon durchgängig eine sta- tistisch signifikante Abnahme des Albumin/
| Nebenwirkung | Häufigkeit der Nebenwirkung von Pioglitazon nach Therapieschema | ||||
| Mono- therapie | Kombination | ||||
| mit Metformin | mit Sulfonyl- harnstoff | mit Met- formin und Sulfonyl- harnstoff | mit Insulin | ||
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | |||||
| Infektion der oberen Atemwege | häufig | häufig | häufig | häufig | häufig |
| Bronchitis | häufig | ||||
| Sinusitis | gelegentlich | gelegentlich | gelegentlich | gelegentlich | gelegentlich |
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) | |||||
| Blasenkrebs | gelegentlich | gelegentlich | gelegentlich | gelegentlich | gelegentlich |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |||||
| Anämie | häufig | ||||
| Erkrankungen des Immunsystems | |||||
| Überempfindlichkeits- und allergische Reaktionen1 | nicht bekannt | nicht bekannt | nicht bekannt | nicht bekannt | nicht bekannt |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |||||
| Hypoglykämie | gelegentlich | sehr häufig | häufig | ||
| Vermehrter Appetit | gelegentlich | ||||
| Erkrankungen des Nervensystems | |||||
| Hypästhesie | häufig | häufig | häufig | häufig | häufig |
| Kopfschmerzen | häufig | gelegentlich | |||
| Benommenheit | häufig | ||||
| Schlaflosigkeit | gelegentlich | gelegentlich | gelegentlich | gelegentlich | gelegentlich |
| Augenerkrankungen | |||||
| Sehstörungen2 | häufig | häufig | gelegentlich | ||
| Makulaödem | nicht bekannt | nicht bekannt | nicht bekannt | nicht bekannt | nicht bekannt |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | |||||
| Schwindel | gelegentlich | ||||
| Herzerkrankungen | |||||
| Herzinsuffizienz3 | häufig | ||||
| Erkrankungen der Atemwege,des Brustraums und Mediastinums | |||||
| Atemnot | häufig | ||||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |||||
| Flatulenz | gelegentlich | häufig | |||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- zellgewebes | |||||
| Schwitzen | gelegentlich | ||||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochen- erkrankungen | |||||
| Knochenbrüche4 | häufig | häufig | häufig | häufig | häufig |
| Arthralgie | häufig | häufig | häufig | ||
| Rückenschmerzen | häufig | ||||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |||||
| Hämaturie | häufig | ||||
| Glykosurie | gelegentlich | ||||
| Proteinurie | gelegentlich | ||||
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | |||||
| erektile Dysfunktion | häufig | ||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |||||
| Ödeme5 | sehr häufig | ||||
| Müdigkeit | gelegentlich | ||||
Fortsetzung auf Seite 5
Fortsetzung Tabelle
| Nebenwirkung | Häufigkeit der Nebenwirkung von Pioglitazon nach Therapieschema | ||||
| Mono- therapie | Kombination | ||||
| mit Metformin | mit Sulfonyl- harnstoff | mit Met- formin und Sulfonyl- harnstoff | mit Insulin | ||
| Untersuchungen | |||||
| Gewichtszunahme6 | häufig | häufig | häufig | häufig | häufig |
| Anstieg der Kreatinphosphokinase im Blut | häufig | ||||
| erhöhte Laktatdehydrogenasewerte | gelegentlich | ||||
| Anstieg der Alaninaminotransferase7 | nicht bekannt | nicht bekannt | nicht bekannt | nicht bekannt | nicht bekannt |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
1 Nach der Markteinführung wurden bei mit Pioglitazon behandelten Patienten Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödeme und Urtikaria.
2 Sehstörungen wurden überwiegend im Frühstadium der Behandlung berichtet und sind eine Folge der Veränderungen der Blutzuckerwerte bedingt durch eine vorübergehende Veränderung des Turgors und des Brechungsindexes der Linse, wie sie auch bei anderen hypoglykämischen Wirk- stoffen beobachtet wird.
3 In kontrollierten klinischen Studien war die Häufigkeit von Berichten über Herzinsuffizienz unter der Therapie mit Pioglitazon gleich der in den Placebo-, Metformin- und Sulfonylharnstoff-Behandlungsgruppen, aber erhöht bei Anwendung im Rahmen einer Kombinationstherapie mit Insulin. In einer Outcome-Studie bei Patienten mit vorbestehender fortgeschrittener makrovaskulärer Erkrankung war die Häufigkeit einer schweren Herzinsuffizienz unter Pioglitazon um 1,6 % höher als unter Placebo, wenn Pioglitazon bzw. Placebo zusätzlich zu einer Therapie gegeben wurde, die Insulin beinhaltete. Dies führte jedoch nicht zu einer Zunahme der Mortalität in dieser Studie. Bei Patienten, die Pioglitazon und Insulin in dieser Studie erhalten haben, wurde ein höherer Prozentsatz von Patienten mit Herzinsuffizienz in der Altersgruppe ≥ 65 Jahren im Vergleich zu unter 65-Jährigen beobachtet (9,7 % verglichen mit 4,0 %). Bei Patienten unter Insulinbehandlung ohne Pioglitazon war die Inzidenz für Herzinsuffi- zienz 8,2 % bei Patienten ≥ 65 Jahren, verglichen mit 4,0 % bei Patienten unter 65 Jahren. Seit der Markteinführung wurde unter Pioglitazon über Herzinsuffizienz berichtet. Diese Berichte waren häufiger, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin oder bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Anamnese angewendet wurde (siehe Abschnitt 4.4).
4 Es wurde eine zusammenfassende Analyse von Nebenwirkungsmeldungen hinsichtlich Knochenbrüchen aus randomisierten, kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren mit mehr als 8.100 Patienten in den mit Pioglitazon behandelten Gruppen und über 7.400 Patienten in den mit Vergleichsmedikation behandelten Gruppen durchgeführt. Bei Frauen, die Pioglitazon einnahmen, wurde eine höhere Frakturrate (2,6 %) beobachtet, verglichen mit 1,7 % bei Frauen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter Therapie mit Pioglitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,3 % bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden versus 1,5 % bei Einnahme einer Vergleichsmedikation).
In der über einen Zeitraum von 3,5 Jahren laufenden PROactive Studie traten Frakturen bei 44/870 (5,1 %) der mit Pioglitazon behandelten Patientinnen auf, verglichen mit 23/905 (2,5 %) bei Patientinnen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter Therapie mit Pioglitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,7 % bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden versus 2,1 % bei Einnahme einer Vergleichsmedikation). Nach der Markteinführung wurden Knochenbrüche sowohl bei männlichen als auch weiblichen Patienten berichtet, (siehe Abschnitt 4.4).
5 Ödeme traten bei 6 – 9 % der Patienten auf, die in kontrollierten, klinischen Studien über ein Jahr mit Pioglitazon behandelt wurden. Die Häufig- keiten von Ödemen in den Vergleichsgruppen (Sulfonylharnstoff, Metformin) betrugen 2 – 5 %. Die Ödeme waren in der Regel leicht bis mäßig ausgeprägt und machten für gewöhnlich keinen Therapieabbruch erforderlich.
6 In kontrollierten Studien versus Vergleichsmedikation betrug die mittlere Gewichtszunahme innerhalb eines Jahres unter Pioglitazon als Monotherapie 2 – 3 kg. Dies ist vergleichbar mit der Gewichtszunahme, die in der Vergleichsgruppe unter Sulfonylharnstoff beobachtet wurde. In Kombinationsstudien führte die Gabe von Pioglitazon zusätzlich zu Metformin zu einer mittleren Gewichtszunahme von 1,5 kg und von Pioglitazon zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zu einer Gewichtszunahme von 2,8 kg innerhalb eines Jahres. In Vergleichsgruppen, in denen Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Metformin gegeben wurde, betrug die mittlere Gewichtszunahme 1,3 kg. Bei Gabe von Metformin zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zeigte sich eine Gewichtsreduktion um 1,0 kg.
7 In klinischen Studien mit Pioglitazon traten ALT-Anstiege über das Dreifache der Obergrenze des Normbereichs hinaus gleich häufig auf wie unter Placebo, jedoch seltener als in Vergleichsgruppen unter Metformin oder Sulfonylharnstoff. Die mittleren Leberenzymwerte nahmen unter Behandlung mit Pioglitazon ab. Seltene Fälle erhöhter Leberenzymwerte und hepatozellulärer Dysfunktion sind nach Markteinführung aufgetreten. Obwohl in sehr seltenen Fällen ein tödlicher Ausgang berichtet wurde, konnte ein Kausalzusammenhang jedoch nicht nachgewiesen werden.
Kreatinin-Quotienten im Vergleich zu den Ausgangswerten.
Die Wirkung von Pioglitazon (Monotherapie mit 45 mg versus Placebo) wurde in einer kleinen, auf 18 Wochen ausgelegten Unter- suchung an Typ-2-Diabetikern geprüft. Die Einnahme von Pioglitazon war mit einer si- gnifikanten Gewichtszunahme verbunden. Dabei nahm das viszerale Fettgewebe signi- fikant ab, während sich die Masse an extra- abdominalem Fettgewebe vergrößerte. Ver- gleichbare Veränderungen der Körperfett- verteilung unter Pioglitazon gingen mit einer Verbesserung der Insulinsensitivität einher. In den meisten klinischen Studien wurden im Vergleich zu Placebo eine Re- duktion der Gesamtplasma-Triglyzeride und der freien Fettsäuren und ein Anstieg der HDL-Cholesterinspiegel sowie gering-
fügig, jedoch klinisch nicht signifikant er- höhte LDL-Cholesterinspiegel beobachtet.
In klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren reduzierte Pioglitazon im Vergleich zu Placebo, Metformin oder Gliclazid die Gesamtplasmatriglyzeride und die freien Fettsäuren und erhöhte die HDL- Cholesterinspiegel. Im Vergleich zu Placebo wurde unter Pioglitazon kein statistisch si- gnifikanter Anstieg der LDL-Cholesterin- spiegel festgestellt, während unter Metfor- min und Gliclazid verminderte Werte beob- achtet wurden.
In einer Studie über 20 Wochen reduzierte Pioglitazon nicht nur die Nüchtern-Trigly- ceride, sondern verbesserte darüber hi- naus auch die postprandial erhöhten Trigly- ceridspiegel, dies sowohl über einen Effekt
auf die Triglyzerid-Absorption als auch auf die hepatische Triglyzerid-Synthese. Diese Wir- kungen waren unabhängig von den Piogli- tazon-Effekten auf den Blutzuckerspiegel. Sie waren im Vergleich zu Glibenclamid sta- tistisch signifikant stärker ausgeprägt.
In der PROactive-Studie, einer kardiovas- kulären Outcome-Studie, wurden 5.238 Pa- tienten mit Typ-2 Diabetes mellitus und vor- bestehender fortgeschrittener makrovasku- lärer Erkrankung in Gruppen randomisiert, die über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jah- ren zusätzlich zur bereits bestehenden anti- diabetischen und kardiovaskulären Thera- pie entweder Pioglitazon oder Placebo er- hielten. Die Studienpopulation hatte ein Durchschnittsalter von 62 Jahren; die durch- schnittliche Dauer des Diabetes betrug 9,5 Jahre. Annähernd ein Drittel der Patien-
ten erhielt Insulin in Kombination mit Metfor- min und/oder einem Sulfonylharnstoff. Um in die Studie aufgenommen zu werden, muss- ten bei den Patienten ein oder mehrere der folgenden Ereignisse aufgetreten sein: Myokardinfarkt, Schlaganfall, perkutane kar- diale Intervention oder koronararterieller By- pass, akutes Koronarsyndrom, koronare Herzkrankheit oder periphere arterielle Ver- schlusskrankheit. Fast die Hälfte der Patien- ten hatte bereits einen Myokardinfarkt und annähernd 20 % einen Schlaganfall erlitten. Etwa die Hälfte der Studienpopulation wies in der Anamnese mindestens zwei der kar- diovaskulären Einschlusskriterien auf. Fast alle Patienten (95 %) erhielten kardiovasku- läre Arzneimittel (Betablocker, Angiotensin- konvertierendes Enzym (ACE)-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Calciumanta- gonisten, Nitrate, Diuretika, Acetylsalicylsäu- re, Statine, Fibrate).
Obwohl die Studie das Ziel hinsichtlich ihres primären Endpunktes verfehlte, welcher eine Kombination aus der Gesamtmortalität, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, Schlagan- fall, akutem Koronarsyndrom, Beinamputa- tion oberhalb des Knöchels, koronarer Re- vaskularisation und Revaskularisation der Beinarterien darstellte, legen die Ergebnisse nahe, dass mit der Einnahme von Pioglita- zon keine kardiovaskulären Langzeitrisiken verbunden sind. Die Häufigkeiten von Öde- men, Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz waren jedoch erhöht. Es wurde kein Anstieg der Mortalität aufgrund einer Herzinsuffizienz beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Actos eine Freistellung von der Ver- pflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in Typ-2 Diabetes mellitus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur An- wendung bei Kindern und Jugendlichen).
Resorption
Nach oraler Anwendung wird Pioglitazon schnell resorbiert, wobei die Spitzenkon- zentrationen an unverändertem Pioglitazon im Plasma in der Regel 2 Stunden nach An- wendung erreicht werden. Proportionale An- stiege der Plasmakonzentration wurden für Dosierungen im Bereich von 2 – 60 mg be- obachtet. Der Steady-State wird 4 – 7 Tage nach Beginn der Einnahme erreicht. Eine wiederholte Anwendung führt nicht zur Ak- kumulation des Wirkstoffs oder seiner Meta- boliten. Die Resorption wird durch Nah- rungsaufnahme nicht beeinflusst. Die absolu- te Bioverfügbarkeit ist > 80 %.
Verteilung
Das geschätzte Verteilungsvolumen beim Menschen beträgt 0,25 l/kg.
Pioglitazon und alle aktiven Metaboliten liegen überwiegend an Plasmaproteine ge- bunden vor (> 99 %).
Biotransformation
Pioglitazon wird in der Leber durch Hydro- xylierung der aliphatischen Methylengrup- pen umfassend metabolisiert. Dies ge- schieht hauptsächlich über das Cytochrom
P450 2C8, jedoch können andere Isoformen zusätzlich in geringerem Maße beteiligt sein. Drei der sechs identifizierten Metaboliten sind aktiv (M-II, M-III und M-IV). Wenn Aktivität, Konzentration und Proteinbindung berück- sichtigt werden, tragen Pioglitazon und der Metabolit M-III gleichermaßen zur Wirk- samkeit bei. Auf dieser Basis entspricht der Beitrag von M-IV zur Wirksamkeit in etwa dem Dreifachen der Wirksamkeit von Piogli- tazon, wohingegen die relative Wirksamkeit von M-II minimal ausgeprägt ist.
In Studien In vitro konnten keinerlei Hin- weise auf eine Hemmung eines Subtyps von Cytochrom P450 durch Pioglitazon gefun- den werden. Die wichtigsten induzierbaren P450 Isoenzyme beim Menschen, 1A, 2C8/9 und 3A4, werden nicht induziert.
In Interaktionsstudien konnte nachgewiesen werden, dass Pioglitazon keinen relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik oder Pharma- kodynamik von Digoxin, Warfarin, Phenpro- coumon und Metformin ausübt. Die gleich- zeitige Anwendung von Pioglitazon mit Gemfibrozil (einem Cytochrom P450 2C8- Inhibitor) oder mit Rifampicin (einem Cyto- chrom P450 2C8-Induktor) erhöht bzw. senkt die Plasmakonzentration von Pioglitazon (siehe Abschnitt 4.5).
Elimination
Nach oraler Anwendung von radioaktiv mar- kiertem Pioglitazon beim Menschen wurde der Marker hauptsächlich im Fäzes (55 %) und zu einem geringeren Ausmaß im Harn (45 %) wiedergefunden. Bei Tieren lässt sich nur eine geringe Menge von unveränder- tem Pioglitazon im Harn oder Fäzes nach- weisen. Die mittlere Plasma-Eliminations- halbwertszeit von unverändertem Pioglitazon beträgt beim Menschen 5 – 6 Stunden, und die der gesamten aktiven Metaboliten liegt bei 16 – 23 Stunden.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik im Steady-State ist bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) und jungen Patienten vergleichbar.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Plasmakonzentrationen von Pioglitazon und seinen Metaboliten sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion niedriger als bei gesunden Probanden, wobei sich die Raten der oralen Clearance der Muttersub- stanz aber ähneln. Die Konzentration von freiem (ungebundenem) Pioglitazon bleibt somit unverändert.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die Gesamtkonzentration von Pioglitazon im Plasma bleibt unverändert, aber das Ver- teilungsvolumen nimmt zu. Die intrinsische Clearance ist daher verringert, was zu einer größeren ungebundenen Fraktion von Pio- glitazon führt.