• Prophylaxe von Abstoßungsepisoden, üblicherweise in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, nach Transplantation von:

  • Niere

  • Herz

  • Leber

  • Bauchspeicheldrüse.

• Behandlung von Abstoßungsepisoden nach Transplantation von:

  • Niere

  • Herz

  • Leber.

• Behandlung von aplastischer Anämie, wenn andere Behandlungen versagen.

Dosierung

Die Dosierung hängt von der Indikation, dem Anwendungsschema und einer möglichen Kombination mit anderen Immunsuppressiva ab. Die folgenden Dosisempfehlungen dienen als Leitfaden.

Die Behandlung kann ohne ausschleichende Dosierung abgebrochen werden.

• Immunsuppression bei Transplantationen:

  • Prophylaxe einer Transplantatabstoßung:

    • 1–1,5 mg/kg KG/Tag an 2 bis 9 Tagen nach der Transplantation einer Niere, Bauchspeicheldrüse oder Leber, entsprechend einer Gesamtdosis von 2–13,5 mg/kg KG.

    • 1–1,5 mg/kg KG/Tag an 2 bis 5 Tagen nach einer Herztransplantation, entsprechend einer Gesamtdosis von 2–7,5 mg/kg KG.

  • Behandlung einer Transplantatabstoßung:

    1,5 mg/kg KG/Tag an 3 bis 14 Tagen, entsprechend einer kumulativen Dosis von 4,5–21 mg/kg KG.

• Behandlung von aplastischer Anämie:

2,5–3,5 mg/kg KG/Tag an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, entsprechend einer kumulativen Dosis von 12,5–17,5 mg/kg KG.

Dosisanpassungen

Thrombozytopenie und/oder Leukopenie (einschließlich Lymphopenie und Neutropenie) wurden beobachtet und sind nach einer Dosisanpassung reversibel. Sofern die Thrombozytopenie und/oder Leukopenie nicht Bestandteil der Grunderkrankung ist, oder mit dem Zustand in Zusammenhang steht, für den Thymoglobuline angewendet wird, gelten die folgenden Empfehlungen zur Dosisverringerung:

• Eine Dosisverringerung muss in Erwägung gezogen werden, wenn die Thrombozytenzahl zwischen

  50.000 und 75.000 Zellen/mm³ liegt oder wenn die Leukozytenzahl zwischen 2.000 und

  3.000 Zellen/mm³ liegt.

• Ein Abbruch der Thymoglobuline-Behandlung muss in Erwägung gezogen werden, wenn eine anhaltende und schwere Thrombozytopenie (< 50.000 Zellen/mm³) auftritt oder eine Leukopenie (< 2.000 Zellen/mm³) entsteht.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8 und 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden. Vorliegenden Informationen zufolge benötigen Kinder und Jugendliche keine andere Dosierung als erwachsene Patienten.

Art der Anwendung

Thymoglobuline wird üblicherweise im Rahmen eines Therapieprogramms in einer Kombination von mehreren Immunsuppressiva angewendet.

Die notwendige Dosis intravenöser Kortikosteroide und Antihistaminika muss vor der Infusion von Thymoglobuline angewendet werden.

Die Infusion muss langsam in eine große Vene erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Die Infusionsrate muss so eingestellt werden, dass die Infusionsdauer insgesamt mindestens 4 Stunden beträgt.

Die rekonstituierte Thymoglobuline-Lösung ist klar bis leicht opaleszent. Trübe Lösungen oder solche mit Ausfällungen dürfen nicht angewendet werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung, siehe Abschnitt 6.6.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

• Aktive akute oder chronische Infekte, die einer zusätzlichen Immunsuppression entgegenstehen würden.

Immunvermittelte Reaktionen

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Thymoglobuline wurden schwerwiegende immunvermittelte Reaktionen berichtet, die eine Anaphylaxie oder ein schweres Zytokinfreisetzungssyndrom (cytokine release syndrome, CRS) umfassen (siehe Abschnitt 4.8).

In sehr seltenen Fällen wurde eine tödlich verlaufende Anaphylaxie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion muss die Infusion sofort beendet und entsprechende Notfallmaßnahmen zur Behandlung ergriffen werden. Eine weitere Anwendung von Thymoglobuline bei einem Patienten mit anaphylaktischen Reaktionen gegen Thymoglobuline in der Vorgeschichte darf nur nach sorgfältigster Abwägung erfolgen.

Schwere akute infusionsbedingte Reaktionen (infusion associated reaction, IAR) korrelieren mit CRS und sind auf die Freisetzung von Zytokinen durch aktivierte Monozyten und Lymphozyten zurückzuführen. In seltenen Fällen gehen diese berichteten Reaktionen mit schwerwiegenden kardiorespiratorischen Ereignissen und/oder Tod einher (siehe unter „Vorsichtsmaßnahmen“ und Abschnitt 4.8).

Infektionen

Thymoglobuline wird routinemäßig in Kombination mit anderen Immunsuppressiva angewendet. Infektionen (bakterielle, mykotische, virale und protozoale), Reaktivierung von Infektionen (insbesondere Cytomegalievirus-[CMV-]Infektionen) und Sepsis wurden nach Anwendung von Thymoglobuline in Kombination mit mehreren Immunsuppressiva berichtet. In seltenen Fällen verliefen diese Infektionen tödlich.

Lebererkrankungen

Thymoglobuline muss mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit Lebererkrankungen angewendet werden, da sich bereits vorbestehende Gerinnungsstörungen verschlimmern können. Eine sorgfältige Überwachung der Thrombozyten und Gerinnungsparameter wird empfohlen.

Vorsichtsmaßnahmen

Allgemein

Die richtige Dosierung von Thymoglobuline unterscheidet sich von der Dosierung anderer Anti-Thymozyten-Globulin-(ATG-)Produkte, weil Zusammensetzung und Konzentrationen der Proteine je nach verwendeter ATG-Quelle schwanken. Der Arzt muss daher sorgfältig sicherstellen, dass die verordnete Dosis für das angewendete ATG-Produkt richtig ist.

Thymoglobuline sollte unter strenger ärztlicher Aufsicht im Krankenhaus angewendet werden. Die Patienten sollten während der Infusion und über einen gewissen Zeitraum nach Beendigung der Infusion sorgfältig überwacht werden, bis der Patient stabil ist. Konsequentes Einhalten der vorgeschlagenen Dosierung und Infusionszeit kann die Häufigkeit und Schwere von IAR verringern. Zusätzlich kann die Reduktion der Infusionsrate viele dieser Nebenwirkungen vermindern. Eine Prämedikation mit Antipyretika, Kortikosteroiden und/oder Antihistaminika kann sowohl die Häufigkeit als auch die Schwere dieser Nebenwirkungen verringern.

Schnelle Infusionsraten wurden mit Fallberichten über CRS in Verbindung gebracht. In seltenen Fällen kann ein schweres CRS tödlich verlaufen.

Hämatologische Wirkungen

Thrombozytopenie und/oder Leukopenie (einschließlich Lymphopenie und Neutropenie) wurden beobachtet und sind nach einer Dosisanpassung reversibel. Sofern die Thrombozytopenie und/oder Leukopenie nicht

Bestandteil der Grunderkrankung ist oder mit dem Zustand in Zusammenhang steht, für den Thymoglobuline angewendet wird, wird eine Dosisverringerung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Leukozyten- und Thrombozytenzahlen müssen während und nach der Behandlung mit Thymoglobuline überwacht werden.

Infektionen

Infektionen, Reaktivierung von Infektionen und Sepsis wurden nach Anwendung von Thymoglobuline in Kombination mit mehreren Immunsuppressiva berichtet. Es wird empfohlen, den Patienten sorgfältig zu überwachen und eine entsprechende Infektionsprophylaxe anzuwenden.

Malignome

Die Anwendung von Immunsuppressiva, einschließlich Thymoglobuline, kann die Inzidenz von Malignomen, einschließlich Lymphomen oder lymphoproliferativer Erkrankungen (die möglicherweise viral bedingt sind), erhöhen. Solche Erkrankungen hatten zum Teil einen tödlichen Ausgang (siehe Abschnitt 4.8).

Risiko der Übertragung von Infektionserregern

Bei der Anwendung von Arzneimitteln, die aus biologischem Material wie Sera hergestellt werden, kann die Übertragung von Infektionserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Um das Risiko einer Übertragung von Infektionserregern zu verringern, werden die biologischen Ausgangsmaterialien überwacht, um das Vorhandensein viraler Erreger auszuschließen. Zusätzlich enthält das Herstellungsverfahren Schritte zur Entfernung und/oder Inaktivierung von Erregern, von denen die Pasteurisierung des Wirkstoffes die wirkungsvollste ist.

Spezielle Überlegungen bei der Infusion von Thymoglobuline

Wie bei jeder Infusion können Reaktionen an der Infusionsstelle auftreten. Dazu zählen Schmerzen, Schwellungen und Erythem.

Der empfohlene Applikationsweg für Thymoglobuline ist die intravenöse Infusion in eine Vene mit hohem Durchfluss; das Arzneimittel kann aber auch über eine periphere Vene infundiert werden. Wenn Thymoglobuline über eine periphere Vene angewendet wird, kann die gleichzeitige Gabe von Heparin und Hydrocortison in einer 0,9%igen Natriumchlorid-Infusionslösung das Risiko einer oberflächlichen Thrombophlebitis und tiefen Beinvenenthrombose minimieren. Die Kombination aus Thymoglobuline, Heparin und Hydrocortison in einer Glucose-Infusionslösung führt zur Ausfällung und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 6.2).

Impfungen

Die Sicherheit von Impfungen mit abgeschwächten Lebendvakzinen nach einer Behandlung mit Thymoglobuline wurde noch nicht untersucht. Deshalb wird bei Patienten, die kürzlich mit Thymoglobuline behandelt wurden, eine Impfung mit abgeschwächten Lebendvakzinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Thymoglobuline enthält Natrium.

Dieses Arzneimittel enthält 4 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 0,2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Kombinationen, die berücksichtigt werden müssen:

• Andere Immunsuppressiva (z. B. Azathioprin, Ciclosporin, Kortikosteroide, Mycophenolatmofetil, Tacrolimus): Risiko einer zu starken Immunsuppression mit möglicher Lymphoproliferation.

• Blut oder Blutderivate dürfen nicht zeitgleich mit Thymoglobuline angewendet werden.

  Die Sicherheit von Impfungen mit abgeschwächten Lebendvakzinen nach einer Behandlung mit Thymoglobuline wurde noch nicht untersucht. Deshalb wird bei Patienten, die kürzlich mit Thymoglobuline behandelt wurden, eine Impfung mit abgeschwächten Lebendvakzinen nicht empfohlen.

  Bei Anwendung von inaktivierten Impfstoffen kann es sein, dass aufgrund der Immunsuppression die immunologische Antwort ausbleibt. Der Antikörperspiegel sollte deshalb 3–4 Wochen nach der Impfung bestimmt werden.

  Thymoglobuline kann die Bildung von Antikörpern auslösen, die mit anderen Kaninchen-Immunglobulinen reagieren.

  Es wurden keine Hinweise erhalten, dass Thymoglobuline andere klinische Routinelabortests beeinträchtigt, bei denen Immunglobuline angewendet werden. Thymoglobuline kann aber Immunassays auf Basis von Kaninchen-Antikörpern und Crossmatch- oder Panel-Reaktiver-Antikörper-Zytotoxizitätsassays beeinflussen.

Fertilität

Die tierexperimentellen Untersuchungen sind in Bezug auf Auswirkungen auf eine Schwangerschaft unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Thymoglobuline die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann.

Schwangerschaft

Die tierexperimentellen Untersuchungen sind in Bezug auf Auswirkungen auf eine Schwangerschaft unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Thymoglobuline den Fötus schädigen kann. Thymoglobuline darf während der Schwangerschaft nur bei strenger Indikationsstellung angewendet werden. Thymoglobuline wurde während der Wehentätigkeit oder während der Entbindung nicht untersucht.

Stillzeit

Thymoglobuline wurde bei stillenden Frauen nicht untersucht. Es ist nicht bekannt, ob Thymoglobuline in die Muttermilch übergeht. Da jedoch andere Immunglobuline in die Muttermilch übergehen, darf während der Behandlung mit Thymoglobuline nicht gestillt werden.

Angesichts der unerwünschten Ereignisse, die während der Infusion von Thymoglobuline auftreten können, insbesondere CRS, wird empfohlen, dass Patienten während der Behandlung mit Thymoglobuline kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

Tabellarische Darstellung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach der Markteinführung auftraten, werden in der nachfolgenden Tabelle aufgelistet.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis

< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Nebenwirkungen aus einer französischen multizentrischen Anwendungsbeobachtung sind ebenfalls in der nachfolgenden Tabelle aufgelistet.

Von Juni 1997 bis März 1998 nahmen 18 französische Transplantationszentren an der französischen Anwendungsbeobachtung 00PTF0 teil.

Insgesamt 240 Patienten nahmen an dieser prospektiven, einarmigen Beobachtungskohortenstudie teil. Alle Patienten erhielten Thymoglobuline zur Prophylaxe akuter Abstoßung bei einer Nierentransplantation.

*= siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infusionsbedingte Reaktionen (IAR) und Störungen des Immunsystems

Infusionsbedingte Reaktionen (IAR) können bei der Anwendung von Thymoglobuline bereits nach der ersten oder zweiten Infusion auftreten. Zu den klinischen Manifestationen von IAR gehören einige der folgenden Anzeichen und Symptome: Fieber, Schüttelfrost/Rigor, Dyspnoe, Übelkeit/Erbrechen, Diarrhoe, Hypotonie oder Hypertonie, Unwohlsein, Ausschlag, Urtikaria und/oder Kopfschmerzen. IAR unter Thymoglobuline sind in der Regel leicht und vorübergehend und lassen sich durch Verringerung der Infusionsrate und/oder durch die Gabe zusätzlicher Arzneimittel unter Kontrolle bringen (siehe unter Abschnitt 4.4). Schwerwiegende und in sehr seltenen Fällen tödlich verlaufende anaphylaktische Reaktionen wurden berichtet (siehe unter Abschnitt 4.4). Die Todesfälle traten bei Patienten auf, die während des Ereignisses kein Adrenalin erhielten.

Weitere IAR, wie z. B. das CRS, wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Ein schweres und potenziell lebensbedrohliches CRS wird nur selten mitgeteilt. Berichte über das Auftreten schwerer CRS in Anwendungsbeobachtungen betrafen kardiorespiratorische Dysfunktion (einschließlich Hypotonie, akuten Atemnotsyndroms [ARDS], Lungenödem, Myokardinfarkt, Tachykardie und/oder Tod).

Bei Anwendung von Thymoglobuline wurden Reaktionen wie z. B. Fieber, Ausschlag, Urtikaria, Arthralgie und/oder Myalgie, möglicherweise als Hinweis auf Serumkrankheit, berichtet. Die Serumkrankheit tritt in der Regel 5 bis 15 Tage nach Beginn der Therapie mit Thymoglobuline auf. Die Symptome sind üblicherweise selbstbegrenzend oder bilden sich unter Behandlung mit Kortikosteroiden schnell zurück.

Lokale unerwünschte Reaktionen, wie z. B. Schmerzen an der Infusionsstelle und periphere Thrombophlebitis, wurden ebenfalls berichtet.

Unerwünschte Ereignisse aufgrund von Immunsuppression

Infektionen, Reaktivierung einer Infektion, febrile Neutropenie und Sepsis wurden nach Anwendung von Thymoglobuline in Kombination mit mehreren Immunsuppressiva berichtet. In seltenen Fällen verliefen diese Infektionen tödlich (siehe unter Abschnitt 4.4). Es wurden auch Malignome, einschließlich lymphoproliferativer Erkrankungen (LPD) und anderer Lymphome (die möglicherweise auch viral bedingt sein können), sowie solide Tumore berichtet. Diese Ereignisse hatten zum Teil einen tödlichen Ausgang (siehe unter Abschnitt 4.4). Diese unerwünschten Ereignisse standen stets mit einer Kombinationsgabe von mehreren Immunsuppressiva in Zusammenhang.

Hinweise zur Sicherheit bezüglich übertragbarer Erreger, siehe unter Abschnitt 4.4. Leber- und Gallenerkrankungen

Transiente reversible Erhöhungen der Transaminasen ohne klinische Anzeichen und Symptome wurden

ebenfalls während der Anwendung von Thymoglobuline berichtet.

Fälle von Leberversagen wurden sekundär zu allergischer Hepatitis und Reaktivierung von Hepatitis bei Patienten mit hämatologischer Erkrankung und/oder Stammzelltransplantation als Begleitfaktoren berichtet.

Kinder und Jugendliche

Zurzeit vorliegende Daten sind begrenzt. Die verfügbaren Informationen zeigen, dass das Sicherheitsprofil von Thymoglobuline bei Kindern und Jugendlichen nicht grundlegend anders als bei Erwachsenen ist.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel Paul-Ehrlich-Institut

Paul-Ehrlich-Str. 51–59

63225 Langen

Tel: +49 6103 77 0

Fax: +49 6103 77 1234

Website: www.pei.de

anzuzeigen.

Eine unbeabsichtigte Überdosierung kann eine Leukopenie (einschließlich Lymphopenie und Neutropenie) und eine Thrombozytopenie auslösen. Diese Wirkungen sind nach Dosisanpassungen oder Absetzen der Behandlung reversibel (siehe Abschnitt 4.2). Es gibt keinen Antagonisten.