Famvir® 125 mg Filmtabletten
Laktose: Ja
Infektionen mit dem Varicella-Zoster-Virus (VZV) – Herpes zoster
Famvir ist angezeigt
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zur Behandlung von Herpes zoster und Zoster ophthalmicus bei immunkompeten- ten Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4)
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zur Behandlung von Herpes zoster bei im- munsupprimierten Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4)
Infektionen mit dem Herpes-simplex-Virus (HSV) – Herpes genitalis
Famvir ist angezeigt
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zur Behandlung von erstmalig auftreten- dem und von rezidivierendem Herpes genitalis bei immunkompetenten Er- wachsenen
Mai 2019 MS 02/19 V 010 -
zur Behandlung von rezidivierendem Herpes genitalis bei immunsupprimierten Erwachsenen
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zur Suppressionsbehandlung von rezidi- vierendem Herpes genitalis bei immun- kompetenten und immunsupprimierten Erwachsenen
Es wurden keine klinischen Studien bei immunsupprimierten Patienten mit einer HSV-Infektion durchgeführt, deren Immun- schwäche eine andere Ursache als eine HIV-Infektion hatte (siehe Abschnitt 5.1).
Herpes zoster und Zoster ophthalmicus bei immunkompetenten Erwachsenen
500 mg dreimal täglich, sieben Tage lang.
Die Behandlung sollte so bald wie möglich nach der Diagnose eines Herpes zoster oder Zoster ophthalmicus eingeleitet werden.
Herpes zoster bei immunsupprimierten Er- wachsenen
500 mg dreimal täglich, zehn Tage lang.
Die Behandlung sollte so bald wie möglich nach der Diagnose eines Herpes zoster eingeleitet werden.
Herpes genitalis bei immunkompetenten Erwachsenen
Erstmalig auftretender Herpes genitalis: 250 mg dreimal täglich, fünf Tage lang. Es wird empfohlen, mit der Behandlung mög- lichst bald nach Diagnose des Herpes geni- talis zu beginnen.
Episodische Behandlung von rezidivieren- dem Herpes genitalis: 125 mg zweimal täg- lich, fünf Tage lang. Es wird empfohlen, mit der Behandlung möglichst bald nach dem ersten Auftreten von Prodromalsymptomen (z. B. Kribbeln, Juckreiz, Brennen, Schmer- zen) oder Läsionen zu beginnen.
Rezidivierender Herpes genitalis bei immun- supprimierten Erwachsenen
Episodische Behandlung eines rezidivieren- den Herpes genitalis: 500 mg zweimal täg- lich, sieben Tage lang. Es wird empfohlen, mit der Behandlung möglichst bald nach dem ersten Auftreten von Prodromalsymp- tomen (z. B. Kribbeln, Juckreiz, Brennen, Schmerzen) oder Läsionen zu beginnen.
Suppression von rezidivierendem Herpes genitalis bei immunkompetenten Erwach- senen
250 mg zweimal täglich. Die Suppressions- behandlung sollte nach maximal 12-mona- tiger kontinuierlicher antiviraler Therapie abgesetzt werden, um Häufigkeit und Schwere der Rezidive erneut zu beurteilen. Diese Neubeurteilung sollte sich mindes- tens über zwei Rezidive erstrecken. Bei Patienten mit fortbestehender klinisch be- deutsamer Erkrankung kann die Suppressi- onsbehandlung wiederaufgenommen wer- den.
Suppression von rezidivierendem Herpes genitalis bei immunsupprimierten Erwach- senen
500 mg zweimal täglich.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Da eine eingeschränkte Nierenfunktion (be- stimmt anhand der Kreatinin-Clearance) mit einer verringerten Clearance von Penciclo- vir einhergeht, ist die Dosierung bei dieser Patientengruppe besonders sorgsam zu wählen. Die Dosierungsempfehlungen für erwachsene Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind in Tabelle 1 auf Seite 2 aufgeführt.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk- tion unter Hämodialyse
Da bei einer vierstündigen Hämodialyse die Plasmakonzentration von Penciclovir um bis zu 75 % reduziert wurde, ist Famciclovir unmittelbar nach der Dialyse einzunehmen.
Die empfohlenen Dosierungen für Hämodia- lysepatienten sind Tabelle 1 auf Seite 2 zu entnehmen.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Bei Patienten mit gering- bis mittelgradiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig. Zur Anwen- dung bei Patienten mit schweren Leber- funktionsstörungen liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Sofern keine Einschränkung der Nieren- funktion vorliegt, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Famciclovir bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen. Die derzeit vorhandenen Daten sind in Ab- schnitt 5.1 und 5.2 beschrieben.
Art der Anwendung
Famvir kann mit oder ohne Nahrung einge- nommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Überempfindlichkeit gegen Penciclovir.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränk- ter Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion ist eine Dosisanpassung erforder- lich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.9).
Anwendung bei Patienten mit eingeschränk- ter Leberfunktion
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktions- störung ist Famciclovir nicht untersucht worden. Die Umwandlung von Famciclovir in dessen aktiven Metaboliten Penciclovir kann bei diesen Patienten gehemmt sein, was zu niedrigeren Penciclovir-Plasmakon- zentrationen führt, sodass die Wirksamkeit von Famciclovir vermindert sein kann.
Behandlung von Herpes zoster
Das klinische Ansprechen sollte engma- schig überwacht werden, insbesondere bei immunsupprimierten Patienten. Wenn das Ansprechen auf die orale Therapie als un- zureichend angesehen wird, ist eine intra- venöse antivirale Behandlung in Betracht zu ziehen.
Patienten mit komplizierten Herpes-zoster- Infektionen, d. h. solche mit Beteiligung in- nerer Organe, mit disseminiertem Zoster, motorischen Neuropathien, Enzephalitis oder zerebrovaskulären Komplikationen, sollten eine intravenöse antivirale Behand- lung erhalten.
Immunsupprimierte Patienten mit Zoster ophthalmicus und Patienten mit hohem Ri- siko für eine Dissemination und Beteiligung innerer Organe sollten ebenfalls eine intra- venöse antivirale Behandlung erhalten.
Übertragung von Herpes genitalis
Die Patienten sind dazu anzuhalten, trotz ei- ner antiviralen Therapie keinen Geschlechts- verkehr zu haben, solange Symptome beste-
| Anwendungsgebiet und nominale Dosierung | Kreatinin- Clearance [ml/min] | Angepasste Dosierung |
| Herpes zoster bei immunkompetenten Erwachsenen | ||
| 500 mg dreimal täglich 7 Tage lang | ≥ 60 | 500 mg dreimal täglich 7 Tage lang |
| 40 bis 59 | 500 mg zweimal täglich 7 Tage lang | |
| 20 bis 39 | 500 mg einmal täglich 7 Tage lang | |
| < 20 | 250 mg einmal täglich 7 Tage lang | |
| Hämodialyse- patienten | 250 mg nach jeder Dialyse über einen Zeitraum von 7 Tagen | |
| Herpes zoster bei immunsupprimierten Erwachsenen | ||
| 500 mg dreimal täglich 10 Tage lang | ≥ 60 | 500 mg dreimal täglich 10 Tage lang |
| 40 bis 59 | 500 mg zweimal täglich 10 Tage lang | |
| 20 bis 39 | 500 mg einmal täglich 10 Tage lang | |
| < 20 | 250 mg einmal täglich 10 Tage lang | |
| Hämodialyse- patienten | 250 mg nach jeder Dialyse über einen Zeitraum von 10 Tagen | |
| Herpes genitalis bei immunkompetenten Erwachsenen – erstmals auftretender Herpes genitalis | ||
| 250 mg dreimal täglich 5 Tage lang | ≥ 40 | 250 mg dreimal täglich 5 Tage lang |
| 20 bis 39 | 250 mg zweimal täglich 5 Tage lang | |
| < 20 | 250 mg einmal täglich 5 Tage lang | |
| Hämodialyse- patienten | 250 mg nach jeder Dialyse über einen Zeitraum von 5 Tagen | |
| Herpes genitalis bei immunkompetenten Erwachsenen – episodische Behandlung von rezidivierendem Herpes genitalis | ||
| 125 mg zweimal täglich 5 Tage lang | ≥ 20 | 125 mg zweimal täglich 5 Tage lang |
| < 20 | 125 mg einmal täglich 5 Tage lang | |
| Hämodialyse- patienten | 125 mg nach jeder Dialyse über einen Zeitraum von 5 Tagen | |
| Herpes genitalis bei immunsupprimierten Erwachsenen – episodische Behandlung eines rezidivierenden Herpes genitalis | ||
| 500 mg zweimal täglich 7 Tage lang | ≥ 40 | 500 mg zweimal täglich 7 Tage lang |
| 20 bis 39 | 500 mg einmal täglich 7 Tage lang | |
| < 20 | 250 mg einmal täglich 7 Tage lang | |
| Hämodialyse- patienten | 250 mg nach jeder Dialyse über einen Zeitraum von 7 Tagen | |
| Suppression von rezidivierendem Herpes genitalis bei immunkompetenten Erwachsenen | ||
| 250 mg zweimal täglich | ≥ 40 | 250 mg zweimal täglich |
| 20 bis 39 | 125 mg zweimal täglich | |
| < 20 | 125 mg einmal täglich | |
| Hämodialyse- patienten | 125 mg nach jeder Dialyse | |
| Suppression von rezidivierendem Herpes genitalis bei immunsupprimierten Erwachsenen | ||
| 500 mg zweimal täglich | ≥ 40 | 500 mg zweimal täglich |
| 20 bis 39 | 500 mg einmal täglich | |
| < 20 | 250 mg einmal täglich | |
| Hämodialyse- patienten | 250 mg nach jeder Dialyse | |
Tabelle 1 Dosierungsempfehlungen für erwachsene Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk- tion
Einfluss anderer Arzneimittel auf Famciclovir Es wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen festgestellt.
Die gleichzeitige Anwendung von Probene- cid kann durch kompetitive Hemmung der Elimination zu erhöhten Plasmaspiegeln von Penciclovir, dem aktiven Metaboliten von Famciclovir, führen.
Patienten, die Famciclovir in einer Dosie- rung von 500 mg dreimal täglich zusam- men mit Probenecid erhalten, sind daher auf Toxizität hin zu überwachen. Falls Pa- tienten unter starkem Schwindel, Somno- lenz, Verwirrtheit oder anderen zentralner- vösen Störungen leiden, ist eine Dosisre- duktion auf 250 mg Famciclovir dreimal täglich in Betracht zu ziehen.
Die Umwandlung von Famciclovir zu des- sen aktivem Metaboliten Penciclovir ist auf die Gegenwart von Aldehydoxidase ange- wiesen. Raloxifen ist ein sehr potenter Inhi- bitor dieses Enzyms in vitro. Die gleichzeiti- ge Anwendung von Raloxifen könnte die Bildung von Penciclovir und damit die Wirk- samkeit von Famciclovir beeinträchtigen. Wenn Raloxifen zusammen mit Famciclovir gegeben wird, sollte die klinische Wirksam- keit der antiviralen Therapie überwacht werden.
hen. Während der antiviralen Suppressions- therapie ist die Virusausscheidung erheblich reduziert. Dennoch ist auch dann eine Über- tragung noch möglich. Neben der Behand- lung mit Famciclovir sollten die Patienten da- her mit geeigneten Maßnahmen für geschütz- ten Geschlechtsverkehr („Safer Sex“) sorgen.
Sonstiges
Patienten mit seltenen erblichen Problemen wie Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase- Mangel oder Glucose-Galactose-Malab- sorption sollten Famvir 125 mg Filmtablet- ten und Famvir 250 mg Filmtabletten nicht anwenden.
Gebärfähige Frauen
Es liegen keine Daten vor, die spezielle Empfehlungen für gebärfähige Frauen be- legen. Patienten mit Herpes genitalis sind dazu anzuhalten, trotz einer begonnenen Therapie keinen Geschlechtsverkehr zu haben, solange Symptome bestehen. Pa- tienten sollten daher mit geeigneten Maßnahmen für geschützten Geschlechts- verkehr („Safer Sex“) sorgen (siehe Ab- schnitt 4.4).
Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Daten (aus weniger als 300 Schwangerschaften) für die Anwen- dung von Famciclovir bei Schwangeren vor. Auf Grundlage dieser begrenzten Informa- tionen hat die kumulative Analyse sowohl prospektiv als auch retrospektiv erfasster Schwangerschaften keine Hinweise darauf ergeben, dass das Arzneimittel spezifische fetale Schädigungen oder angeborene Fehlbildungen verursachen könnte. Tierex- perimentelle Studien haben keine embryo- toxischen oder teratogenen Wirkungen von Famciclovir oder dessen aktivem Metaboli- ten Penciclovir gezeigt. Famciclovir darf während einer Schwangerschaft nur ange- wendet werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung die möglichen Risiken übersteigt.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Famciclovir beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Tier- experimentelle Studien haben ein Über- treten von Penciclovir in die Milch gezeigt. Wenn eine Behandlung mit Famciclovir auf-
grund des Zustandes der Frau erforderlich ist, kann eine Beendigung des Stillens er- wogen werden.
Fertilität
Klinische Daten lassen keinen Einfluss von Famciclovir auf die männliche Fertilität nach oraler Langzeitbehandlung in einer Dosie- rung von 250 mg zweimal täglich erkennen (siehe Abschnitt 5.3).
Es wurden keine Studien zu den Auswir- kungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, bei denen wäh- rend der Behandlung mit Famvir Schwin- delgefühl, Schläfrigkeit, Verwirrtheit oder andere Störungen des zentralen Nerven- systems auftreten, sollten jedoch weder aktiv am Straßenverkehr teilnehmen noch Maschinen bedienen.
In klinischen Studien traten Kopfschmerzen und Übelkeit auf, in der Regel von gerin- gem bis mittlerem Schweregrad und in ver- gleichbarer Häufigkeit wie bei den Patien- ten, die Placebo erhielten. Alle weiteren Nebenwirkungen wurden nach Marktein- führung festgestellt.
Die globalen, placebo- oder verumkontrol- lierten klinischen Studien (n = 2326 für den Famvir-Arm) wurden insgesamt retrospektiv ausgewertet, um für alle unten aufgeführten Nebenwirkungen eine Häufigkeitskategorie zu ermitteln. Die nachfolgende Tabelle gibt die geschätzte Häufigkeit der Nebenwir- kungen an, auf Grundlage aller Spontanbe- richte und Literaturfälle, die für Famvir seit Markteinführung berichtet wurden.
Die Nebenwirkungen (Tabelle 2) sind nach der Häufigkeit ihres Auftretens in folgende Kategorien eingeteilt: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000,
< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der ver- fügbaren Daten nicht abschätzbar).
Mai 2019 MS 02/19 V 010| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |
| Selten: | Thrombozytopenie |
| Psychiatrische Erkrankungen | |
| Gelegentlich: | Verwirrtheitszustände (vor allem bei älteren Patienten) |
| Selten: | Halluzinationen |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Sehr häufig: | Kopfschmerzen |
| Häufig: | Schwindel |
| Gelegentlich: | Somnolenz (vor allem bei älteren Patienten) |
| Nicht bekannt: | Krampfanfall* |
| Herzerkrankungen | |
| Selten: | Palpitationen |
Tabelle 2 Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Spontanmeldungen nach der Markteinführung
| Erkrankungen des Gastrointestinal- trakts | |
| Häufig: | Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen, Diarrhö |
| Leber- und Gallenerkrankungen | |
| Häufig: | Anomale Leberfunktions- werte |
| Selten: | Cholestatischer Ikterus |
| Erkrankungen des Immunsystems | |
| Nicht bekannt: | Anaphylaktischer Schock*, anaphylaktische Reaktion* |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |
| Häufig: | Ausschlag, Juckreiz |
| Gelegentlich: | Angioödem (z. B. Ödeme im Gesicht, am Augenlid, im Bereich der Augenhöh- le, im Rachen), Urtikaria |
| Nicht bekannt: | Schwerwiegende Hautre- aktionen* (z. B. Erythema multiforme, Stevens-John- son-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), hypersensitive Vaskulitis |
* Nebenwirkungen, die nach der Marktein- führung von Famvir über Spontanmeldun- gen und Literaturberichte gemeldet wur- den und nicht in klinischen Studien beob- achtet wurden. Da diese Nebenwirkun- gen freiwillig von einer Population unbe- kannter Größe gemeldet wurden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit verlässlich abzuschätzen. Daher ist die Häufigkeit als „Nicht bekannt“ aufgeführt.
Die in den Studien an immunsupprimierten Patienten beobachteten Nebenwirkungen waren insgesamt vergleichbar mit denen in der immunkompetenten Population. Übel- keit, Erbrechen und anomale Leberfunkti- onswerte wurden häufiger berichtet, be- sonders bei höheren Dosierungen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.
Zur Überdosierung mit Famciclovir liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Im Falle ei- ner Überdosierung ist nach Bedarf sup- portiv und symptomatisch zu behandeln. In seltenen Fällen ist akutes Nierenversagen bei Patienten mit vorbestehender Nieren- erkrankung gemeldet worden, bei denen die Dosierung nicht der reduzierten Nieren- funktion entsprechend angepasst worden war. Penciclovir ist dialysierbar; der Plas- maspiegel ist nach einer vierstündigen Hä- modialyse um rund 75 % verringert.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Nukleo- side und Nukleotide, exkl. Inhibitoren der Reversen Transkriptase, ATC-Code: J05AB09
Wirkmechanismus
Famciclovir ist die oral einzunehmende Vor- stufe von Penciclovir. Famciclovir wird in vivo rasch in Penciclovir umgewandelt, das in vitro gegen Herpes-simplex-Viren (HSV Typ 1 und 2), Varicella-Zoster-Virus (VZV), Epstein-Barr-Virus und Zytomegalie-Virus aktiv ist.
Die antivirale Wirkung von oral verabreich- tem Famciclovir ist in mehreren Tiermodel- len nachgewiesen: Die Wirkung beruht auf der Umwandlung zu Penciclovir in vivo. In virusinfizierten Zellen phosphoryliert die vi- rale Thymidinkinase (TK) Penciclovir zu ei- nem Monophosphat, das wiederum durch zelluläre Kinasen zu Penciclovir-Triphos- phat umgewandelt wird. Dieses Triphos- phat hemmt die Verlängerung der viralen DNA-Kette durch kompetitive Hemmung des Einbaus von Desoxyguanosintriphos- phat in die wachsende virale DNA, sodass die Replikation der Virus-DNA zum Still- stand kommt. In Zellkulturen hat Penciclo- vir-Triphosphat eine intrazelluläre Halb- wertszeit von 10 Stunden in HSV-1-, 20 Stunden in HSV-2- und 7 Stunden in VZV-infizierten Zellen. In nicht infizierten Zellen, die mit Penciclovir behandelt wer- den, ist Penciclovir-Triphosphat dagegen kaum nachweisbar. Die Gefahr der Toxizität für Säugetier-Wirtszellen ist daher gering, und es ist unwahrscheinlich, dass Penci- clovir in therapeutischen Konzentrationen Auswirkungen auf nicht infizierte Zellen hat.
Resistenz
Wie bei Aciclovir ist die Penciclovir-Resis- tenz hauptsächlich mit Mutationen des Thymidinkinase(TK)-Gens, die zu Funkti- onsverlust oder veränderter Substratspezi- fität des Enzyms führen, und in viel geringe- rem Maße mit Mutationen des DNA-Poly- merase-Gens assoziiert. Die meisten Aci- clovir-resistenten klinischen Isolate von HSV und VZV sind auch Penciclovir-resis- tent, Kreuzresistenz tritt jedoch nicht uni- versell auf.
Ergebnisse von 11 weltweit durchgeführten klinischen Studien mit Penciclovir (topische oder intravenöse Formulierungen) oder Famciclovir an immunkompetenten oder immunsupprimierten Patienten, einschließ- lich Studien mit einer bis zu 12-monatigen Behandlung mit Famciclovir, ergaben ins- gesamt nur eine geringe Anzahl von Penci- clovir-resistenten Isolaten: 0,2 % (2/913) bei immunkompetenten und 2,1 % (6/288) bei immunsupprimierten Patienten. Die re- sistenten Isolate wurden meist zu Beginn der Behandlung oder in einer Placebogrup- pe gefunden. Während oder nach der Be- handlung mit Famciclovir oder Penciclovir traten lediglich bei zwei immunsupprimier- ten Patienten Resistenzen auf.
Klinische Wirksamkeit
In placebo- und verumkontrollierten Stu- dien sowohl mit immunkompetenten als auch immunsupprimierten Patienten mit
unkompliziertem Herpes zoster hat sich Famciclovir hinsichtlich des Abheilens der Läsionen als wirksam erwiesen. In einer verumkontrollierten klinischen Studie hat sich Famciclovir in der Behandlung von Zoster ophthalmicus bei immunkompeten- ten Patienten als wirksam erwiesen.
Die Wirksamkeit von Famciclovir bei im- munkompetenten Patienten mit erstmalig auftretendem Herpes genitalis wurde in drei verumkontrollierten Studien gezeigt. Zwei placebokontrollierte Studien mit immun- kompetenten und eine verumkontrollierte Studie mit HIV-infizierten Patienten mit rezi- divierendem Herpes genitalis haben ge- zeigt, dass Famciclovir wirksam war.
Zwei placebokontrollierte, 12-monatige Stu- dien an immunkompetenten Patienten mit rezidivierendem Herpes genitalis haben eine signifikante Verminderung der Rezidive bei mit Famciclovir behandelten Patienten gegenüber Placebo gezeigt. Placebokon- trollierte und unkontrollierte Studien von bis zu 16 Wochen Dauer haben gezeigt, dass Famciclovir in der Suppression von rezidi- vierendem Herpes genitalis bei HIV-infizier- ten Patienten wirksam war; in der placebo- kontrollierten Studie führte Famciclovir zu einer signifikanten Verminderung des An- teils von Tagen mit symptomatischer und asymptomatischer HSV-Ausscheidung.
Kinder und Jugendliche
Famciclovir Granulat zum Einnehmen, eine nur in klinischen Prüfungen angewendete Darreichungsform, wurde bei 169 Kindern im Alter zwischen 1 Monat und ≤ 12 Jahren untersucht. 100 dieser Patienten waren zwischen 1 und ≤ 12 Jahren und wurden 7 Tage lang entweder zweimal täglich (47 Patienten mit Herpes-simplex-Virus-In- fektionen) oder dreimal täglich (53 Patien- ten mit Windpocken) mit Famciclovir Gra- nulat zum Einnehmen (in Dosen zwischen 150 mg und 500 mg) behandelt. Die übri- gen 69 Patienten (18 Patienten zwischen
1 und ≤ 12 Monaten, 51 Patienten zwischen 1 und ≤ 12 Jahren) nahmen an Einzeldosis- Studien zur Untersuchung der Pharmakoki- netik und Unbedenklichkeit von Famciclovir Granulat zum Einnehmen (in Dosen zwi- schen 25 mg und 500 mg) teil. Die ge- wichtsbasierten Famciclovir-Dosen wurden so ausgewählt, dass die systemischen Ex- positionen gegenüber Penciclovir mit den- jenigen vergleichbar waren, die bei Erwach- senen nach Anwendung von 500 mg Fam- ciclovir beobachtet werden. In keiner dieser Studien wurde eine Kontrollgruppe mitge- führt; daher sind keine Schlussfolgerungen hinsichtlich der Wirksamkeit der untersuch- ten Therapieschemata möglich. Das Unbe- denklichkeitsprofil war mit dem bei Erwach- senen beobachteten vergleichbar. Aller- dings war die systemische Wirkstoffexpo- sition bei Säuglingen unter 6 Monaten ge- ring, so dass eine Beurteilung der Unbedenklichkeit von Famciclovir in dieser Altersgruppe nicht möglich ist.
Allgemeine Eigenschaften
Resorption
Famciclovir ist die orale Vorstufe der antivi- ral wirksamen Verbindung Penciclovir.
Famciclovir wird nach oraler Anwendung rasch und weitgehend resorbiert und in Penciclovir umgewandelt. Die Bioverfüg- barkeit von Penciclovir nach oraler Einnah- me von Famciclovir betrug 77 %. Nach Ein- nahme oraler Dosen von 125 mg, 250 mg, 500 mg und 750 mg Famciclovir wurden mittlere Penciclovir-Maximalspiegel im Plas- ma von 0,8 Mikrogramm/ml, 1,6 Mikro- gramm/ml, 3,3 Mikrogramm/ml bzw. 5,1 Mikrogramm/ml gemessen, die im Mit- tel 45 Minuten nach Einnahme der Dosis erreicht wurden.
Die Plasmaspiegel-Zeit-Kurven von Penciclo- vir verlaufen nach einmaliger und wiederhol- ter (dreimal und zweimal täglicher) Anwen- dung ähnlich, was darauf hindeutet, dass nach wiederholter Gabe von Famciclovir kei- ne Akkumulation von Penciclovir stattfindet.
Das Ausmaß der systemischen Verfügbar- keit (AUC) von Penciclovir aus oral einge- nommenem Famciclovir wird durch die Auf- nahme von Nahrung nicht beeinflusst.
Verteilung
Penciclovir und seine 6-Desoxy-Vorstufe binden nur geringfügig (< 20 %) an Plasma- proteine.
Metabolismus und Elimination Famciclovir wird vorwiegend als Penciclovir und dessen 6-Desoxy-Vorstufe mit dem Urin eliminiert. Es wurde kein unveränder- tes Famciclovir im Urin gefunden. Die re- nale Elimination von Penciclovir erfolgt zum Teil durch tubuläre Sekretion.
Die terminale Halbwertszeit von Penciclovir im Plasma betrug sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter Gabe von Fam- ciclovir ungefähr 2 Stunden.
Präklinische Studien ergaben keine Hin- weise auf eine Induktion von Zytochrom- P-450-Enzymen und auf eine Hemmung von CYP3A4.
Besondere Patientengruppen
Patienten mit Herpes-zoster-Infektion Eine komplikationslose Herpes-zoster-In- fektion verändert die Pharmakokinetik von Penciclovir nach oraler Einnahme von Fam- ciclovir nicht signifikant. Die terminale Plas- mahalbwertszeit von Penciclovir bei Patien- ten mit Herpes zoster betrug nach einmali- ger und wiederholter Einnahme von Fam- ciclovir 2,8 Stunden bzw. 2,7 Stunden.
Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion
Die Plasma-Clearance, renale Clearance und Plasma-Eliminationskonstante von Penciclovir nehmen bei einer Einschrän- kung der Nierenfunktion linear ab, sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter Einnahme. Bei Patienten mit eingeschränk- ter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Patienten mit eingeschränkter Leber- funktion
Eine leichte bis mäßige Einschränkung der Leberfunktion beeinflusste das Ausmaß der systemischen Verfügbarkeit von Penciclovir nach Einnahme von Famciclovir nicht. Bei Patienten mit gering- bis mittelgradigen Leberfunktionsstörungen wird keine Dosis- anpassung empfohlen (siehe Abschnit- te 4.2 und 4.4). Bei Patienten mit schweren
Leberfunktionsstörungen ist die Pharma- kokinetik von Penciclovir nicht untersucht worden. Die Umwandlung von Famciclovir zum aktiven Metaboliten Penciclovir könnte bei diesen Patienten beeinträchtigt sein, was zu niedrigeren Konzentrationen von Penciclovir im Plasma und damit zu einer Abschwächung der Wirksamkeit von Fam- ciclovir führen könnte.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern (zwischen 6 und 11 Jahren), die mit Hepatitis B infiziert waren, hatte die wiederholte Einnahme von Famciclovir (dreimal täglich 250 oder 500 mg) im Ver- gleich zur Einmalgabe keinen nennenswer- ten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Penciclovir. Es kam nicht zu einer Kumula- tion von Penciclovir.
Bei Kindern (zwischen 1 und 12 Jahren) mit Herpes-simplex-Virus-Infektionen oder Windpocken, die orale Einzeldosen von Famciclovir erhielten (siehe Abschnitt 5.1), nahm die scheinbare Clearance von Penci- clovir mit dem Körpergewicht nichtlinear zu. Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Penciclovir war tendenziell umso kür- zer, je jünger die Patienten waren, und ver- kürzte sich von durchschnittlich 1,6 Stun- den bei Patienten zwischen 6 und 12 Jah- ren auf 1,2 Stunden bei Patienten zwischen 1 und < 2 Jahren.
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) Studienübergreifende Vergleiche ergaben, dass bei älteren Probanden (65 – 79 Jahre) die mittlere AUC von Penciclovir nach Ein- nahme von Famciclovir ungefähr 30 % höher und die renale Clearance von Penci- clovir etwa 20 % niedriger lag als bei jünge- ren Probanden. Zum Teil ist diese Differenz möglicherweise auf die unterschiedliche Nierenfunktion bei den beiden Altersgrup- pen zurückzuführen. Eine altersabhängige Dosisanpassung wird nicht empfohlen, außer bei eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2).
Geschlecht
Geringfügige Unterschiede der renalen Clearance von Penciclovir zwischen Frauen und Männern sind beobachtet worden und werden auf geschlechtsspezifische Unter- schiede der Nierenfunktion zurückgeführt. Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung wird nicht empfohlen.