Prophylaxe der tiefen Venenthrombose in Situationen, in denen Heparin nicht ange- wendet werden soll, einschließlich bei Pa- tienten mit Heparin-induzierter Thrombo- zytopenie (HIT).

Behandlung von thromboembolischen Er- krankungen bei Patienten, die eine dringen- de parenterale Antikoagulation benötigen und entweder eine HIT haben oder in der Anamnese aufweisen.

Allgemeines

Es wird darauf hingewiesen, dass die Anti- Xa-Einheiten (E) von Danaparoid-Natrium einen anderen klinischen Bezug haben als die Aktivitätsangaben von unfraktioniertem Heparin und niedermolekularen Heparinen (I.E.).

Überwachung

Die Anti-Xa-Aktivität im Plasma korreliert li- near mit der verabreichten Dosis Danapa- roid-Natrium. Im Allgemeinen ist eine Über- wachung der Anti-Xa-Aktivität im Plasma nicht erforderlich, wird aber bei Patienten mit klinisch signifikanter Nierenfunktionsstö- rung, Erwachsenen mit ungewöhnlich nied- rigem oder hohem Körpergewicht (< 55 kg;

April 2022

> 90 kg Körpergewicht), Kindern und kli- nisch instabilen Patienten empfohlen. Falls eine Überwachung der Antikoagulations- aktivität durchgeführt wird, sollte ein funk- tioneller Anti-Xa-Test unter Verwendung eines spezifischen chromogenen Peptid- substrates eingesetzt werden. Bei diesem

Test sollte Danaparoid-Natrium als Standard für die Erstellung der Referenzkurve ver- wendet werden.

Nierenfunktionsstörung und Patienten

> 90 kg

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und/ oder Patienten > 90 kg Körpergewicht wird eine Überwachung der Anti-Xa-Aktivität im Plasma ein- oder zweimal wöchentlich wäh- rend der subkutanen oder intravenösen Routinetherapie empfohlen, um zu kontrol- lieren, ob eine Akkumulation des Arznei- mittels bzw. Unterdosierung vorliegt.

Dosierung Erwachsene

Dosierung für die Indikation Prophylaxe tiefer Venenthrombosen

Prophylaxe der tiefen Venenthrombose in Situationen, in denen Heparin nicht angewendet werden soll

Im Allgemeinen sollte Orgaran in einer Do- sis von 750 Anti-Xa-Einheiten (E) zweimal täglich über einen Zeitraum von maximal 14 Tagen subkutan injiziert werden, es sei denn, es wird für längere Zeit bei Patienten benötigt, für die keine geeignete antithrom- botische Alternative verfügbar ist.

Prophylaxe der tiefen Venenthrombose (TVT) in Situationen, in denen Heparin nicht angewendet werden soll, ein- schließlich Patienten mit HIT in der Vor- geschichte ohne derzeitige Thrombose (> 3 Monate vor der aktuellen stationä- ren Aufnahme)

• ≤ 90 kg: 750 E zweimal täglich, s. c.

• > 90 kg: 750 E dreimal täglich oder 1250 E zweimal täglich, s. c.

• max. 14 Tage (oder länger, falls keine Alternative besteht)

• Bei Patienten mit HIT in der Vergangen- heit (> 3 Monate vor der aktuellen statio- nären Aufnahme und/oder negativem funktionellen Test für Heparin-induzierte Antikörper), ohne Thromboembolie gel- ten die gleichen Dosisempfehlungen wie für Patienten ohne HIT. Falls jedoch bei der Wiederaufnahme einer Heparin-Thera- pie ein Abfall der Thrombozytenzahl auf- getreten ist und/oder ein positiver funk- tioneller Test für HIT-Antikörper vorliegt (oder mittels EIA eine optische Dichte

  > 2.000 festgestellt wird), dann wird die vollständige therapeutische Dosis Dana- paroid-Natrium angewendet.

  Therapie der HIT

  Therapie aller Patienten mit akuter HIT (mit oder ohne Thrombose)

• Beginnen Sie mit einem i. v.-Bolus von 2250 E (1500 E für Patienten unter 55 kg Körpergewicht, 3750 E für Patienten über 90 kg Körpergewicht).

• Setzen Sie die Behandlung mit einer i. v.- Infusion von 400 E/h über 4 Stunden fort;

• dann 300 E/h über weitere 4 Stunden,

• anschließend 150 – 200 E/h über 5 – 7 Ta- ge (oder länger, falls keine geeignete Al- ternative verfügbar ist).

  Wenn eine intravenöse Behandlung nicht mehr erforderlich ist, können die Patienten auf orale Antikoagulantien oder auf Dana- paroid-Natrium 750 E subkutan zwei- bis dreimal täglich umgestellt werden.

  Die angestrebten Anti-Xa-Plasmaspiegel be- tragen ≤ 1,0 E/ml 5 – 10 Minuten nach dem Bolus, und 0,5 – 0,8 E/ml während der Er- haltungsinfusion.

  Wechsel zwischen Danaparoid-Natrium und oralen Antikoagulantien

  Wechsel zwischen Danaparoid-Natrium und Vitamin-K-Antagonisten (VKA)

  Die Umstellung auf orale Antikoagulantien (VKA) ist sowohl während des subkutanen als auch während des intravenösen Dosier- schemas möglich. Es wird empfohlen, eine solche Therapie nur zu beginnen, wenn mit Danaparoid-Natrium eine adäquate anti- thrombotische Kontrolle erreicht wurde und die Thrombozytenzahl sich erholt bzw. Nor- malwerte erreicht hat.

  1. Danaparoid-Natrium 750 E subkutan zwei- oder dreimal täglich: Die Ein- nahme von oralen Antikoagulantien (VKA) kann vor dem Absetzen von Danaparoid- Natrium begonnen werden, damit die International Normalized Ratio (INR) sich im benötigten Zielbereich stabilisieren kann (dies dauert in der Regel 5 Tage).

  2. Danaparoid-Natrium 1250 E subkutan zwei- oder dreimal täglich: Sobald mit der Einnahme oraler Antikoagulan- tien (VKA) begonnen wird, sollte die Dosis von Danaparoid-Natrium auf 750 E subkutan zwei- oder dreimal täg- lich reduziert und wie unter (1) vorge- gangen werden.

  3. Danaparoid-Natrium intravenöse In- fusion: Orale Antikoagulantien (VKA) können parallel zur Infusion (maximal 300 E/h) gegeben werden, die beendet werden kann, sobald der INR-Wert im angestrebten Zielbereich liegt. Bei ho- hem Blutungsrisiko wird entweder (a) die Infusion beendet, und mit der Gabe von Danaparoid-Natrium 750 E subku- tan zwei- oder dreimal täglich und 24 Stunden später mit der Einnahme oraler Antikoagulantien (VKA) wie in (1) begonnen, oder (b) die Infusion been- det, kein Danaparoid-Natrium mehr ge- geben und 12 Stunden später mit der Einnahme oraler Antikoagulantien (VKA) begonnen.

     Wechsel zwischen Danaparoid-Natrium und direkten oralen Antikoagulantien (DOAK)

     Es liegen keine Erfahrungen zur Umstellung von Danaparoid-Natrium auf direkte orale Antikoagulantien (DOAK) vor.

     Eingriffe bei Patienten mit HIT

     In Bezug auf die Anwendung von Danapa- roid-Natrium bei Patienten mit HIT, die be- stimmten Eingriffen unterzogen werden, ste- hen je nach Grunderkrankung und den be- gleitenden hämostatischen Störungen ver- schiedene Dosierungspläne zur Verfügung.

     Gefäßoperationen oder invasive vasku- läre Eingriffe

     Gefäßoperationen umfassen: periphere ar- terielle Bypass-Chirurgie, Endarteriektomie, Aneurysmenresektion und Thrombektomie. Zu invasiven vaskulären Eingriffen zählen perkutane transluminale Koronarangioplas- tie (PTCA, mit und ohne Stent), Einsetzen/ Entfernen einer intra-aortalen Ballonpumpe oder eines Cava-Filters, kardiale Katheteri-

     sierung/Angiographie, Einsetzen eines ar- teriovenösen Shunts usw.

     Für Gefäßoperationen ohne Herz-Lungen- Maschine:

     • vor dem Eingriff/der Operation: ≤ 90 kg: 2250 E i. v.-Bolus, > 90 kg: 3750 E i. v.- Bolus

     • nach der Operation: Beginn nicht weni- ger als 6 Stunden postoperativ (bei an- gemessener Hämostase): 150 – 200 E/h für 5 – 7 Tage

     • Danach können die Patienten auf orale Antikoagulantien oder Danaparoid 750 E

       s. c. zwei- oder dreimal täglich umge- stellt werden.

       Bei Überwachung betragen die angestreb- ten Anti-Xa-Werte im Plasma 5 – 10 Minuten nach dem Bolus 0,5 – 0,7 E/ml und wäh- rend der Infusion 0,5 – 0,8 E/ml.

       Kein zusätzlicher intravenöser Bolus ist er- forderlich, wenn die Angioplastie in den 6 Stunden nach der kardialen Katheterisie- rung ausgeführt wird, für die dieses Dosier- schema bereits eingeleitet wurde, oder wenn eine Ballonpumpe bei Patienten ent- fernt wird, die Danaparoid-Natrium bereits zum Schutz vor Thrombose bei eingesetz- ter Ballonpumpe erhalten haben.

       Kardiopulmonale Eingriffe

     • Während der Operation:

       125 E/kg Körpergewicht i. v.-Bolus intra- operativ – nach Thorakotomie; Gleichzeitig: 3 E/ml Primingflüssigkeit in den Pumpenkreislauf.

       Während einer Bypass-Operation: ab dem Zeitpunkt des Bypass-Anschlusses und weiter bis 45 Minuten vor erwarteter Be- endigung der Bypass-Anwendung: 7 E/ kg Körpergewicht/Std. i. v.-Infusion.

       Bei Auftreten von intraoperativer Gerin- nung: 1250 E i. v. (750 E falls < 55 kg

       Klinische Situation	Altersgruppe	Dosierung	Anti-Xa-Aktivität im Plasma
       Thrombose-Prophylaxe	≤ 2 Jahre	8 – 144 E/kg/Tag, s. c.	0,1 – 0,4 /ml
       	2 – 7 Jahre	Keine Daten	Keine Daten
       	7 – 17 Jahre	20 – 25 E/kg/Tag, s. c.	0,1 – 0,4 E/ml
       Venöse okklusive Leber- krankheit	≤ 2 Jahre	Keine Daten	Unzureichende Daten
       	2 – 7 Jahre	Keine Daten	Keine Daten
       	7 – 17 Jahre	30 E/kg, zweimal täglich	Unzureichende Daten
       Thrombose-Therapie	≤ 2 Jahre	Keine Daten	Keine Daten
       	2 – 7 Jahre	Keine Daten	Keine Daten
       	7 – 17 Jahre	30 E/kg +29 – 130 E/kg/Tag, Bolus i. v.	0,4 – 0,7 E/ml nachi. v.-Bolus 0,4 – 0,8 E/ml imSteady-State
       Kardiale Katheterisierung	≤ 2 Jahre	48 – 120/kg, Bolus i. v.	0,5 – 0,7 E/ml nach Bolus
       	2 – 7 Jahre	Keine Daten	Keine Daten
       	7 – 17 Jahre	Keine Daten	Keine Daten
       Hämodialyse	≤ 2 Jahre	Keine Daten	Keine Daten
       	2 – 7 Jahre	Keine Daten	Keine Daten
       	7 – 17 Jahre	27 – 86 E/kg, Bolus i. v.	0,5 – 0,8 E/ml während der Dialyse
       Kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse	≤ 2 Jahre	5 – 43 U/kg.	Unzureichende Daten
       	2 – 7 Jahre	Keine Daten	Keine Daten
       	7 – 17 Jahre	Keine Daten	Unzureichende Daten
       Herzoperation	≤ 2 Jahre	350 E/kg/Operation,	0,8 – 2,0 E/mlintraoperativ
       	2 – 7 Jahre	Keine Daten	Keine Daten
       	7 – 17 Jahre	> 150 – 311 E/kg/ Operation	0,8 – 2,0 E/mlintraoperativ

       Tabelle 1 Dosierschemata für Kinder und Jugendliche

       Körpergewicht) Bolus, falls später als 1 h vor Ende der Bypass-Zusatzversorgung zur Erreichung einer Hämostase

     • Postoperative Erhaltungsdosis

  1250 E zweimal täglich oder 750 E dreimal täglich s. c. oder i. v.-Infusion 150 – 200 E/h

  Beginn sobald angemessene Hämostase erreicht wurde (= 6 – 12 Std. postopera- tiv), so lange wie nötig fortsetzen.

  Da Danaparoid-Natrium durch Protamin oder andere übliche Antagonisten nicht neutralisiert werden kann, lassen sich auf- tretende postoperative Blutungen, falls sie auftreten, nicht einfach stillen und können schwerwiegend sein. Das ist anders als bei anderen Arten von Operationen und Pa- tienten (d. h. Patienten, die einer anderen Operation oder einem anderen invasiven vaskulären Eingriff unterzogen werden), bei denen übermäßige (postoperative) Blutun- gen selten sind.

  Daher wird die Anwendung hauptsächlich für die postoperative Prophylaxe empfohlen und sollte nur für chirurgische Eingriffe bei Patienten erfolgen, für die kein anderes ge- eignetes Antithrombotikum verfügbar ist und die Operation nicht aufgeschoben werden kann, bis kein HIT-Antikörper mehr im Kreislauf vorhanden ist (dann kann Heparin wieder ausschließlich für die Operation an- gewendet werden) (siehe Abschnitt 4.4).

  Die Überwachung der Anti-Xa-Werte im Plasma ist im Allgemeinen für die intraope-

  rative Einstellung des Patienten nicht erfor- derlich. Falls sie nötig ist, sollte eine Probe vor Gabe von Danaparoid-Natrium, ein Probe 10 Minuten nach dem Bolus im An- schluss an die Thorakotomie, 10 Minuten nach dem Bypass-Anschluss, zwei Proben während der Operation und eine Probe im Aufwachraum entnommen werden, um die Anti-Xa-Werte im Plasma zu überwachen. Damit lassen sich zumindest die intra- und postoperativen Blutungsraten zum Ausmaß der jeweiligen Anti-Xa-Aktivität in Bezie- hung setzen. Idealerweise sollte die Anti- Xa-Aktivität im Plasma mithilfe eines geeig- neten Assays und einer korrekten Danapa- roid-Natrium Referenzkurve bestimmt wer- den. Während der Operation sollte die Anti- Xa-Aktivität Werte von 1,5 bis 2.0 E/ml nicht überschreiten und nicht deutlich unter 0,8 E/ml sinken. Das Ansprechen verschie- dener Patienten auf die gleichen Dosen ist jedoch variabel. So wurden Anti-Xa-Spit- zenaktivitäten zwischen 0,5 und 2,5 E/ml verzeichnet. Das kann auf unterschiedliche Assay-Methoden oder individuelle Patien- tenempfindlichkeit oder auf beides zurück- zuführen sein. Dennoch ist das Ansprechen verschiedener Patienten bei Zugrundele- gung des Ausgangswertes vor Gabe von Danaparoid-Natrium eine verlässliche Ori- entierungshilfe für die beobachteten Ver- änderungen.

  Danaparoid-Natrium ist erfolgreich bei einer kleinen Anzahl von Koronararterien-Bypass-

  Operationen ohne Herz-Lungen-Maschine angewendet worden, aber es ist noch kein optimales Dosierungsschema etabliert.

  Kinder und Jugendliche

  Dosierung bei Kindern (Alter bis 17 Jahre)

  Die Dosierungsschemata basieren auf den bisherigen Erfahrungen, allerdings können selbst Kinder gleichen Alters und mit glei- chem Gewicht unterschiedlich auf die ver- abreichte Dosis reagieren. Daher sollte sich die Dosierung nach dem Anti-Xa-Plasma- spiegel und der Abwägung von erwünsch- ter Wirkung und Blutungsrisiko richten (Ta- belle 1).

  Es liegen keine Erfahrungen mit der Verab- reichung von Danaparoid-Natrium bei Kin- dern im Alter von 2 – 7 Jahren vor.

  Dosierung bei älteren Patienten

  Es wird die normale Dosis empfohlen, da die Clearance der Anti-Xa-Aktivität bei älte- ren Patienten ohne moderate bis schwere Niereninsuffizienz nicht signifikant vermin- dert ist.

  Verabreichung bei Spinal-/Epiduralanästhe- sie oder Lumbalpunktion

  Sollte der Arzt entscheiden, eine Antiko- agulation im Zusammenhang mit einer Spi- nal- oder Epiduralanästhesie oder Lumbal- punktion zu verabreichen, wird eine sorg- fältige neurologische Überwachung emp- fohlen, weil ein Risiko für rückenmarksnahe Hämatome besteht (siehe Abschnitte 4.3

  und 4.4). Ziehen Sie in Erwägung, Danapa- roid-Natrium erst anzuwenden, wenn min- destens 4 Stunden nach der Spinal-/Epi- duralpunktion vergangen sind oder nach- dem der Kathether entfernt wurde. Der Zeitraum muss auf einer Nutzen-Risiko-Be- wertung beruhen, bei der sowohl das Thromboserisiko als auch das Blutungsrisi- ko im Zusammenhang mit dem Eingriff so- wie patientenspezifische Risikofaktoren zu berücksichtigen sind.

  Art der Anwendung

  Subkutane oder intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion (siehe nachstehende Tabelle 2). Danaparoid-Natrium sollte nicht intramuskulär verabreicht werden.

  Empfohlene Verdünnung

  3 Ampullen (2250 E) Danaparoid-Natrium in 250 ml Infusionsflüssigkeit (Kochsalzlö- sung, Dextrose-Kochsalzlösung, Dextrose usw.) hinzufügen, um 9 E/ml zu erhalten.

  Tabelle 2 Art der Anwendung

  Gewünschte Infusionsrate	Infusions- geschwindigkeit
  400 E/h	44 ml/h
  300 E/h	33 ml/h
  200 E/h	22 ml/h

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genann- ten sonstigen Bestandteile;

• Hämorrhagische zerebrovaskuläre Ereig- nisse in den vergangenen drei Monaten;

• Schwerer, nicht eingestellter Bluthoch- druck;

• Aktives Magen-/Zwölffingerdarmgeschwür, es sei denn, dies ist der Grund für die Operation;

• Diabetische Retinopathie;

• Spinal- oder Epiduralanästhesie oder Lokal-/Regionalanästhesie, wenn Dana- paroid-Natrium in den vorangehenden 24 Stunden zur Behandlung angewen- det wurde (siehe Abschnitt 4.4)

  Folgende Kontraindikationen gelten nicht, wenn der Patient eine HIT hat und keine alternativen antithrombotischen Behand- lungen verfügbar sind:

• Schwere hämorrhagische Diathese, wie

  z. B. Hämophilie und idiopathische throm- bozytopenische Purpura;

• Schwere Nieren- und Leberinsuffizienz;

• Akute bakterielle Endokarditis;

• Kürzliche (< 1 Woche) oder akute Blu- tung (z. B. intrakraniell, gastrointestinal, intraokulär, pulmonal);

• Schädigung des Zentralnervensystems oder des Gehirns, spinale oder ophthal- mologische Operationen;

April 2022

Die Inzidenz der serologischen Kreuzreakti- vität von Danaparoid-Natrium mit Heparin- induzierten Antikörpern vor Beginn der Therapie beträgt etwa 5 %; jedoch scheint eine der Hauptursachen für die Kreuzreak- tivität von Danaparoid vor der Behandlung das im Kreislauf vorhandene Rest-Heparin zu sein, das auf eine vorherige Heparin- Gabe zurückzuführen ist.Die Inzidenz der

klinischen Kreuzreaktivität, die sich wäh- rend der Danaparoid-Natrium-Therapie ent- wickeln kann, beträgt etwa 3 %, viele dieser Patienten hatten vor der Behandlung einen negativen Test auf serologische Kreuzreak- tivität. Obwohl das Risiko einer Antikörper- induzierten Thrombozytopenie und Throm- bose (d. h. einer klinischen Kreuzreaktivität) während der Danaparoid-Natrium-Therapie sehr gering ist, sollte die Thrombozytenzahl in der ersten Behandlungswoche jeden Tag, in der zweiten und dritten Woche jeden zweiten Tag und danach wöchentlich bis monatlich überprüft werden. Wenn der Test auf Kreuzreaktivität mit Danaparoid-Natrium vor der Behandlung positiv ausfällt, aber Danaparoid-Natrium dennoch angewendet wird, sollte die Thrombozytenzahl bis zum Ende der Behandlung mit Danaparoid- Natrium jeden Tag überprüft werden. Wenn eine Antikörper-induzierte Thrombozytopenie auftritt, sollte die Behandlung mit Danapa- roid-Natrium beendet und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.

Erhöhtes Blutungsrisiko

Danaparoid-Natrium sollte mit Vorsicht an- gewendet werden bei Patienten mit mode- rater Nieren- und/oder Leberinsuffizienz und beeinträchtigter Hämostase, ulzerativen Lä- sionen im Magen-Darm-Trakt oder anderen Krankheiten, die zu erhöhter Blutungs- gefahr an lebenswichtigen Organen bzw. Stellen führen können.

Da nach kardiopulmonalen Bypass-Opera- tionen starke Blutungen bei HIT Patienten auftreten können, wird Danaparoid-Natrium während der Operation nicht empfohlen, es sei denn, es ist keine andere antithrombo- tische Behandlung verfügbar (siehe Ab- schnitt 4.2).

Unmittelbare Überempfindlichkeitsreaktionen Danaparoid-Natrium enthält Natriumsulfit. Bei Asthmatikern mit Sulfit-Überempfindlich- keit kann Sulfit zu Bronchospasmen und/ oder anaphylaktischem Schock führen.

Arzneimittel mit Wirkung auf die Hämostase Danaparoid-Natrium sollte mit Vorsicht an- gewendet werden bei Patienten, die orale Antikoagulantien oder Arzneimittel mit Ein- fluß auf die Thrombozytenfunktion (z. B. Thrombozytenaggregationshemmer, nicht- steroidale Antiphlogistika) erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Spinal-/Epiduralanästhesie oder Lumbal- punktion

Innerhalb von 24 Stunden nach der Verab- reichung von Danaparoid-Natrium in thera- peutischen Dosen darf keine Spinal-/Epi- duralanästhesie oder Lumbalpunktion vor- genommen werden (siehe auch Ab- schnitt 4.3).

Es wurden Fälle von rückenmarksnahen Hämatomen bei gleichzeitiger Anwendung von Heparinen und Spinal-/Epiduralanäs- thesie oder Spinalpunktionen berichtet, die zu langfristiger oder dauerhafter Lähmung führten. Diese Ereignisse wurden nicht bei Danaparoid-Natrium-Dosierschemata von 750 E zweimal täglich oder niedriger berich- tet. Das Risiko dieser Ereignisse ist höher bei Anwendung von postoperativen Epidu- ral-Verweilkathetern, bei gleichzeitiger An- wendung zusätzlicher Arzneimittel mit Wir- kung auf die Hämostase wie nicht-stero-

idale Antirheumatika (NSAR), bei traumati- scher oder wiederholter Epidural- oder Spinalpunktion oder bei Patienten mit Spi- naloperation oder Spinaldeformation in der Vorgeschichte. Zur Verringerung des poten- ziellen Blutungsrisikos im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Danaparoid-Natrium und Epidural- oder Spinalanästhesie/-Analgesie oder Spinal- punktion sollten Sie das pharmakokinetische Profil von Danaparoid-Natrium berücksich- tigen (siehe Abschnitt 5.2). Das Legen oder Entfernen eines Epiduralkatheters oder eine Lumbalpunktion wird am besten vorge- nommen, wenn die gerinnungshemmende Wirkung von Danaparoid-Natrium gering ist; eine Bestimmung des genauen Zeitpunkts zur Erreichung einer ausreichend geringen gerinnungshemmenden Wirkung beim ein- zelnen Patienten ist jedoch nicht bekannt. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 – 30 ml/Minute sind weitere Erwä- gungen angebracht, weil die Elimination von Danaparoid-Natrium verlängert ist.

Sollte ein Arzt die Entscheidung treffen, Antikoagulantien im Zusammenhang mit einer Epidural- oder Spinalanästhesie oder Lumbalpunktion zu verabreichen, sind größte Vorsicht und häufige Überwachung erforderlich, um Anzeichen und Symptome einer neurologischen Beeinträchtigung zu erkennen, beispielsweise Rückenschmer- zen, sensorische und motorische Ausfälle (Taubheit und Schwächegefühl in den unte- ren Extremitäten) sowie Darm- oder Blasen- funktionsstörungen. Pflegekräfte sollten in der Erkennung solcher Anzeichen und Symp- tome geschult sein. Die Patienten sollten angewiesen werden, sofort eine Pflegekraft oder einen Arzt zu informieren, wenn diese bei ihnen auftreten. Falls Anzeichen oder Symptome eines spinalen Hämatoms ver- mutet werden, leiten Sie eine dringliche Diagnose und Behandlung ein, einschließ- lich Erwägung einer spinalen Dekompressi- on, wobei solch eine Behandlung neurolo- gische Folgeschäden nicht unbedingt ver- hindert oder rückgängig macht.

Warnhinweise bezüglich sonstiger Bestand- teile

Dieses Arzneimittel enthält Natriumsulfit, das selten schwere Überempfindlichkeits- reaktionen und Bronchospasmus verursa- chen kann.

Arzneimittel mit Wirkung auf die Hämostase Danaparoid-Natrium kann gleichzeitig mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA), antiaggrega- torisch wirksamen Arzneimitteln (z. B. Ace- tylsalicylsäure und nicht-steroidale Anti- phlogistika), Thrombolytika oder potentiell ulzerogenen Arzneimitteln (z. B. Kortikoste- roide) angewendet werden, aber unter Ein- haltung der erforderlichen Vorsichtsmaß- nahmen.

Überwachung von Antikoagulantien

Die Überwachung der Antikoagulationsak- tivität von oralen Antikoagulantien anhand der Prothrombinzeit und des Thrombotests ist bis zu 5 Stunden nach Anwendung von Danaparoid-Natrium unzuverlässig.

Schilddrüsenfunktionstests

Daten über eine Beeinflussung von Schild- drüsenfunktionstests durch Danaparoid- Natrium liegen nicht vor.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkun- gen wurden nur bei Erwachsenen durch- geführt.

Schwangerschaft

Es liegen nur sehr wenige Daten über die Anwendung von Danaparoid-Natrium wäh- rend der Schwangerschaft vor. Fallberichte geben keinen Hinweis auf schädigende Wirkungen.

Bei der begrenzten Anzahl der Nabelschnur- blutproben, die nach der Entbindung ge- testet wurden, gab es keinen Nachweis für eine Anti-Xa-Aktivität aufgrund von Dana- paroid-Natrium.

Tierexperimentelle Untersuchungen lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen hinsichtlich der Reproduk- tionstoxizität schließen (siehe Abschnitt 5.3). Danaparoid-Natrium wird nicht zur allgemei- nen Anwendung in der Schwangerschaft empfohlen, kann jedoch angewendet wer- den, wenn keine andere antithrombotische Behandlung aus medizinischer Sicht ver- tretbar ist (z. B. bei HIT Patienten oder ver- zögerten Heparin-induzierten Empfindlich- keitsreaktionen der Haut).

Stillzeit

Proben von Muttermilch, die auf Anti-Xa- Aktivität getestet wurden, zeigten keine oder eine vernachlässigbare Menge an Anti-Xa-Aktivität (die im Magen des Kindes hydrolysiert und als unbedenklich einge- stuft würden).

Auch wenn nur wenige Daten vorliegen, kann Danaparoid-Natrium während der Still- zeit angewendet werden, falls eine alter- native antithrombotische Behandlung aus medizinischer Sicht nicht vertretbar ist (z. B. bei HIT Patienten).

Fertilität

Zur Wirkung von Danaparoid-Natrium auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor.

Auswirkungen von Danaparoid-Natrium auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen sind nicht bekannt.

Danaparoid-Natrium kann das Blutungs- risiko erhöhen.

Folgende Konvention gilt für die Klassifizie- rung von Nebenwirkungen hinsichtlich der Häufigkeit:

Sehr häufig ≥ 1/10

Häufig ≥ 1/100, < 1/10 Gelegentlich ≥ 1/1.000, < 1/100 Selten ≥ 1/10.000, < 1/1.000 Sehr selten < 1/10.000

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage

der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die Nebenwirkungen sind innerhalb der Häufigkeitsgruppen absteigend nach dem Schweregrad aufgeführt.

Siehe Tabelle

Alle oben verwendeten nach MedDRA ko- dierten Bezeichnungen und Synonyme (mit

gleichem oder geringerem Schweregrad) werden als „gelistet“ eingestuft.

Blutungen werden als Nebenwirkungen von Danaparoid-Natrium gelistet. Das bedeu- tet, dass auch direkt und eindeutig mit einer Blutung zusammenhängende Symptome oder Anzeichen (z. B. Anämie; Verringerung von Hämoglobin, Erythrozytenzahl und Hä- matokrit; Schwäche; Müdigkeit; Tampona- de) als Nebenwirkungen aufgeführt sind.

Sehr selten wurde über Fälle von epidura- len und spinalen Hämatomen in Zusammen- hang mit einer prophylaktischen Anwen- dung von unfraktioniertem Heparin oder niedermolekularem Heparin bei epiduraler oder spinaler Anästhesie und spinaler Punk- tion berichtet. Diese Hämatome haben zu verschiedenen neurologischen Ausfällen ein- schließlich verlängerter oder andauernder Paralyse geführt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es gibt nur begrenzte Erfahrung zur An- wendung von Danaparoid-Natrium bei Kin- dern. Das Sicherheitsprofil von Danapa- roid-Natrium bei Kindern und Jugendlichen scheint sich jedoch nicht von dem bei Er- wachsenen zu unterscheiden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen

Die Meldung von Verdachtsfällen von Ne- benwirkungen nach der Zulassung ist von großer Bedeutung. Sie ermöglicht eine kon- tinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

• Blutung

• Beschwerden

• Überempfindlichkeit

• Reizung

• Kälte

• Juckreiz

• Erythem

• Schmerzen

• Schwellung

• Wärme Infusionsstelle:

• Blauer Fleck

• Reaktion

* Antikörper-induzierte Thrombozytopenie wie sie durch (niedermolekulares) Heparin verursacht sein kann, wurde bei der Anwendung von Dana- paroid-Natrium beobachtet, aber nur bei Patienten, die bereits gegen Heparin oder niedermolekulares Heparin sensibilisiert waren (siehe Ab- schnitt 4.4).

Im Falle einer schweren Blutung, sofern sie nicht durch einen chirurgischen Fehler be- dingt ist, muss die Gabe von Danaparoid- Natrium beendet und eine Transfusion von gefrorenem Frischplasma (FFP) oder, wenn die Blutung unkontrollierbar bleibt, eine Plasmapherese in Betracht gezogen wer- den. Obwohl Protamin die antikoagulatori- sche Wirkung von Danaparoid-Natrium teil- weise aufhebt, ist die Bedeutung für die Aufhebung einer Blutung nicht eindeutig, und somit kann die Gabe von Protamin nicht empfohlen werden. Die Wirkung von Danaparoid-Natrium auf die Anti-Xa-Aktivi- tät kann zurzeit mit keinem bekannten Mit- tel antagonisiert werden.

Kinder und Jugendliche

Im Falle einer Überdosierung bei Kindern und Jugendlichen sollten geeignete Maß- nahmen wie oben für Erwachsene be- schrieben in Betracht gezogen werden.