Zur Behandlung der symptomatischen An- ämie bei chronischer Niereninsuffizienz (CNI) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten (siehe Abschnitt 4.2).

Zur Behandlung der symptomatischen An- ämie bei erwachsenen Tumorpatienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen, die eine Chemotherapie erhalten.

Die Behandlung mit Aranesp sollte von Ärzten eingeleitet werden, die mit den oben genannten Indikationen Erfahrung haben.

Dosierung

Behandlung der symptomatischen An- ämie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit chronischer Niereninsuffi- zienz

Anämiesymptome und Folgeerscheinun- gen können mit Alter, Geschlecht und der gesamten Krankheitsbelastung variieren. Daher ist es notwendig, dass der Arzt den klinischen Verlauf und das Krankheitsbild individuell berücksichtigt. Aranesp sollte entweder subkutan oder intravenös ange- wendet werden, um den Hämoglobinwert auf maximal 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erhö- hen. Die subkutane Anwendung ist bei Pa- tienten, die keine Hämodialyse erhalten, zur Vermeidung der Punktion peripherer Venen vorzuziehen.

Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die nied- rigste zugelassene wirksame Dosis von Aranesp angewendet wird, die eine adäqua- te Kontrolle der Anämiesymptome unter Beibehaltung einer Hämoglobinkonzentra- tion unter oder bis zu 12 g/dl (7,5 mmol/l) ermöglicht. Vorsicht ist geboten bei der Steigerung der Aranesp-Dosis bei Patien- ten mit chronischer Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit schlechtem Hämoglobin-An- sprechen auf Aranesp sollten anderweitige Ursachen für das schlechte Ansprechen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnit- te 4.4 und 5.1).

Durch intraindividuelle Variabilität können gelegentlich individuelle Hämoglobinwerte eines Patienten ober- oder unterhalb des

gewünschten Hämoglobinwertes beobachtet werden. Auf Hämoglobinwertschwankun- gen sollte über Dosisanpassungen reagiert werden, wobei der Bereich des Zielhämo- globinwertes von 10 g/dl (6,2 mmol/l) bis 12 g/dl (7,5 mmol/l) beachtet werden soll- te. Ein anhaltender Hämoglobinwert über 12 g/dl (7,5 mmol/l) sollte vermieden wer- den. Eine geeignete Dosisanpassung für den Fall, dass Hämoglobinwerte über 12 g/dl (7,5 mmol/l) beobachtet werden, wird weiter unten beschrieben. Ein Anstieg des Hä- moglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) innerhalb von vier Wochen ist zu vermeiden. Bei Auftreten eines solchen Anstiegs sind geeignete Dosisanpassun- gen – wie unten beschrieben – vorzunehmen.

Die Behandlung mit Aranesp besteht aus zwei Phasen, der Korrekturphase und der Erhaltungsphase. Die Anleitung erfolgt im Folgenden separat für erwachsene und päd- iatrische Patienten.

Erwachsene Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Korrekturphase:

Die Anfangsdosis liegt bei subkutaner oder intravenöser Anwendung bei 0,45 μg/kg Körpergewicht als einzelne Injektion einmal pro Woche. Alternativ kann bei nicht-dia- lysepflichtigen Patienten Aranesp subkutan auch als eine einzelne Injektion in folgenden Anfangsdosierungen angewendet werden: 0,75 μg/kg einmal alle zwei Wochen oder 1,5 μg/kg einmal monatlich. Steigt der Hä- moglobinwert daraufhin nur unzureichend an (weniger als 1 g/dl [0,6 mmol/l] innerhalb von vier Wochen), ist die Dosis um ca. 25 % zu erhöhen. Eine Erhöhung der Dosis darf nicht öfter als einmal in vier Wochen vor- genommen werden.

Steigt der Hämoglobinwert innerhalb von vier Wochen um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l), ist die Dosis um ca. 25 % zu reduzieren. Wenn der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Wenn der Hämoglobinwert weiter ansteigt, sollte die Dosis um ca. 25 % ge- senkt werden. Wenn nach einer Dosisre- duktion der Hämoglobinwert weiter an- steigt, ist die Therapie so lange auszuset- zen, bis der Hämoglobinwert zu sinken be- ginnt. Zu diesem Zeitpunkt sollte die Be- handlung mit einer Dosis, die ca. 25 % unter der zuvor angewendeten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.

Der Hämoglobinwert ist jede Woche oder alle zwei Wochen zu überprüfen, bis er stabil ist. Danach kann der Hämoglobinwert in größeren Zeitintervallen bestimmt werden.

Erhaltungsphase:

Bei Dialysepatienten kann die Anwendung von Aranesp als einzelne Injektion einmal pro Woche oder einmal alle zwei Wochen fortgesetzt werden. Dialysepatienten, die von einer wöchentlichen Dosierung auf eine Aranesp-Dosierung alle zwei Wochen um- gestellt werden, sollten zu Beginn eine Do- sis erhalten, welche der doppelten Dosis der bisher angewendeten wöchentlichen Dosis entspricht.

Bei nicht-dialysepflichtigen Patienten kann die Anwendung von Aranesp als einzelne

Injektion einmal wöchentlich, einmal alle zwei Wochen oder einmal monatlich fortge- setzt werden. Bei Patienten, die einmal alle zwei Wochen mit Aranesp behandelt wer- den, kann Aranesp – nachdem die ange- strebte Hämoglobinkonzentration erreicht worden ist – subkutan auch einmal monat- lich angewendet werden. Die Anfangsdosis sollte hierbei der doppelten Dosis der zwei- wöchentlichen Anwendung entsprechen.

Die Dosierung sollte so eingestellt werden, dass der angestrebte Hämoglobinwert auf- rechterhalten wird.

Ist eine Dosisanpassung zur Aufrechterhal- tung des gewünschten Hämoglobinwertes erforderlich, wird eine Anpassung der Dosis um ca. 25 % empfohlen.

Steigt der Hämoglobinwert innerhalb von vier Wochen um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l), ist die Dosis je nach der Höhe des Anstiegs um ca. 25 % zu redu- zieren. Wenn der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, sollte eine Dosis- reduktion in Betracht gezogen werden. Wenn der Hämoglobinwert weiter ansteigt, sollte die Dosis um ca. 25 % gesenkt wer- den. Wenn nach einer Dosisreduktion der Hämoglobinwert weiter ansteigt, ist die The- rapie so lange auszusetzen, bis der Hämo- globinwert zu sinken beginnt. Zu diesem Zeitpunkt sollte die Behandlung mit einer Dosis, die ca. 25 % unter der zuvor ange- wendeten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.

Nach jeder Dosis- oder Behandlungsplan- anpassung ist der Hämoglobinwert wö- chentlich bzw. alle zwei Wochen zu bestim- men. Änderungen der Dosierung sollten in der Erhaltungsphase der Behandlung nicht öfter als alle zwei Wochen vorgenommen werden.

Bei einer Änderung der Applikationsart muss weiterhin die gleiche Dosis wie bisher verwendet werden und der Hämoglobinwert wöchentlich bzw. alle zwei Wochen kontrol- liert werden, sodass entsprechende Dosis- anpassungen zur Erhaltung des gewünsch- ten Hämoglobinwertes durchgeführt werden können.

Klinische Studien haben gezeigt, dass er- wachsene Patienten, die r-HuEPO ein-, zwei- oder dreimal pro Woche erhalten, auf eine wöchentliche oder zweiwöchentliche Aranesp-Anwendung umgestellt werden können. Die wöchentliche Anfangsdosis von Aranesp (μg/Woche) kann bestimmt werden durch Division der wöchentlichen Gesamt- dosis von r-HuEPO (I.E./Woche) durch 200. Die zweiwöchentliche Anfangsdosis von Aranesp (μg/2 Wochen) kann berechnet werden, indem man die kumulative Gesamt- dosis von r-HuEPO, die über zwei Wochen angewendet wurde, durch 200 dividiert. Wegen individueller Schwankungsmöglich- keiten muss die Einstellung der optimalen therapeutischen Dosis bei jedem Patienten individuell erfolgen. Wird von r-HuEPO auf Aranesp umgestellt, sollte die gleiche Applikationsart gewählt werden und der Hämoglobinwert wöchentlich oder alle zwei Wochen kontrolliert werden.

Kinder und Jugendliche mit chronischer Niereninsuffizienz

Die Behandlung von Kindern und Jugend- lichen, die jünger als 1 Jahr sind, wurde nicht in randomisierten klinischen Studien untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Korrekturphase:

Bei Patienten im Alter von ≥ 1 Jahr beträgt die Anfangsdosis bei subkutaner oder in- travenöser Anwendung 0,45 μg/kg Körper- gewicht als einzelne Injektion einmal pro Woche. Bei nicht-dialysepflichtigen Patien- ten kann Aranesp subkutan auch in einer Anfangsdosis von 0,75 μg/kg Körperge- wicht als einzelne Injektion einmal alle zwei Wochen gegeben werden. Steigt der Hä- moglobinwert daraufhin nur unzureichend an (weniger als 1 g/dl [0,6 mmol/l] inner- halb von vier Wochen), ist die Dosis um ca. 25 % zu erhöhen. Eine Erhöhung der Dosis darf nicht öfter als einmal in vier Wochen vorgenommen werden.

Steigt der Hämoglobinwert innerhalb von vier Wochen um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l), ist die Dosis je nach der Höhe des Anstiegs um ca. 25 % zu redu- zieren. Wenn der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, sollte eine Dosis- reduktion in Betracht gezogen werden. Wenn der Hämoglobinwert weiter ansteigt, sollte die Dosis um ca. 25 % gesenkt wer- den. Wenn nach einer Dosisreduktion der Hämoglobinwert weiter ansteigt, ist die The- rapie so lange auszusetzen, bis der Hämo- globinwert zu sinken beginnt. Zu diesem Zeitpunkt sollte die Behandlung mit einer Dosis, die ca. 25 % unter der zuvor ange- wendeten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.

Der Hämoglobinwert ist jede Woche oder alle zwei Wochen zu überprüfen, bis er stabil ist. Danach kann der Hämoglobinwert in größeren Zeitintervallen bestimmt werden.

Die Korrektur der Anämie bei Kindern und Jugendlichen bei einer Dosierungshäufig- keit von Aranesp einmal monatlich wurde nicht untersucht.

Erhaltungsphase:

Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von

≥ 1 Jahr kann die Anwendung von Aranesp in der Erhaltungsphase als einzelne Injek- tion einmal pro Woche oder einmal alle zwei Wochen fortgesetzt werden. Patienten im Alter von < 6 Jahren haben möglicher- weise einen höheren Dosisbedarf zur Er- haltung des Hämoglobinwerts als Patien- ten, die älter sind. Dialysepatienten, die von einer wöchentlichen Dosierung auf eine Aranesp-Dosierung alle zwei Wochen um- gestellt werden, sollten zu Beginn eine Do- sis erhalten, welche der doppelten Dosis der bisher angewendeten wöchentlichen Dosis entspricht.

Wenn die angestrebte Hämoglobinkonzen- tration mit der Anwendung alle zwei Wo- chen erreicht worden ist, kann Aranesp bei nicht-dialysepflichtigen Patienten ≥ 11 Jah- re subkutan auch einmal monatlich ange- wendet werden. Die Dosis sollte hierbei der doppelten Dosis der zweiwöchentlichen Anwendung entsprechen.

Klinische Daten bei Kindern und Jugend- lichen haben gezeigt, dass Patienten, die r-HuEPO zwei- oder dreimal pro Woche er- halten, auf eine wöchentliche Aranesp- Anwendung und solche, die r-HuEPO ein- mal pro Woche erhalten, auf eine zweiwö- chentliche Aranesp-Anwendung umgestellt werden können. Die wöchentliche Anfangs- dosis von Aranesp (μg/Woche) bei Kindern und Jugendlichen kann durch Division der wöchentlichen Gesamtdosis von r-HuEPO (I.E./Woche) durch 240 bestimmt werden. Die zweiwöchentliche Anfangsdosis von Aranesp (μg/alle zwei Wochen) kann be- stimmt werden, indem die gesamte, über einen Zeitraum von zwei Wochen ange- wendete kumulative Dosis von r-HuEPO durch 240 geteilt wird. Wegen individueller Schwankungsmöglichkeiten muss die Ein- stellung der optimalen therapeutischen Dosis bei jedem Patienten individuell erfol- gen. Wird von r-HuEPO auf Aranesp umge- stellt, sollte der Hämoglobinwert wöchent- lich oder alle zwei Wochen kontrolliert und die gleiche Applikationsart gewählt werden.

Die Dosierung sollte so eingestellt werden, dass der angestrebte Hämoglobinwert auf- rechterhalten wird.

Ist eine Dosisanpassung zur Aufrechterhal- tung des gewünschten Hämoglobinwertes erforderlich, wird eine Anpassung der Dosis um ca. 25 % empfohlen.

Steigt der Hämoglobinwert innerhalb von vier Wochen um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l), ist die Dosis je nach der Höhe des Anstiegs um ca. 25 % zu redu- zieren. Wenn der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, sollte eine Dosis- reduktion in Betracht gezogen werden. Wenn der Hämoglobinwert weiter ansteigt, sollte die Dosis um ca. 25 % gesenkt wer- den. Wenn nach einer Dosisreduktion der Hämoglobinwert weiter ansteigt, ist die The- rapie so lange auszusetzen, bis der Hämo- globinwert zu sinken beginnt. Zu diesem Zeitpunkt sollte die Behandlung mit einer Dosis, die ca. 25 % unter der zuvor ange- wendeten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.

Patienten, die während der Aranesp-Be- handlung mit der Dialyse beginnen, sollten hinsichtlich einer adäquaten Kontrolle ihrer Hämoglobinwerte engmaschig überwacht werden.

Nach jeder Dosis- oder Behandlungsplan- anpassung ist der Hämoglobinwert wö- chentlich bzw. alle zwei Wochen zu bestim- men. Änderungen der Dosierung sollten in der Erhaltungsphase der Behandlung nicht öfter als alle zwei Wochen vorgenommen werden.

Bei einer Änderung der Applikationsart muss weiterhin die gleiche Dosis wie bisher verwendet werden und der Hämoglobinwert wöchentlich bzw. alle zwei Wochen kontrol- liert werden, sodass entsprechende Dosis- anpassungen zur Erhaltung des gewünsch- ten Hämoglobinwertes durchgeführt werden können.

Behandlung der symptomatischen, che- motherapieinduzierten Anämie bei Tu- morpatienten

Aranesp sollte bei Patienten mit Anämie (z. B. Hämoglobinkonzentration ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)) subkutan angewendet wer- den, um den Hämoglobinwert auf maximal 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erhöhen. Anämie- symptome und Folgeerscheinungen kön- nen mit Alter, Geschlecht und der gesam- ten Krankheitsbelastung variieren. Daher ist es notwendig, dass der Arzt den klinischen Verlauf und das Krankheitsbild individuell berücksichtigt.

Durch intraindividuelle Variabilität können gelegentlich individuelle Hämoglobinwerte eines Patienten ober- oder unterhalb des gewünschten Hämoglobinwertes beobach- tet werden. Auf Hämoglobinwertschwan- kungen sollte über Dosisanpassungen re- agiert werden, wobei der Bereich des Ziel- hämoglobinwertes von 10 g/dl (6,2 mmol/l) bis 12 g/dl (7,5 mmol/l) beachtet werden sollte. Ein anhaltender Hämoglobinwert über 12 g/dl (7,5 mmol/l) sollte vermieden wer- den. Eine geeignete Dosisanpassung für den Fall, dass Hämoglobinwerte über 12 g/dl (7,5 mmol/l) beobachtet werden, wird wei- ter unten beschrieben.

Die empfohlene Anfangsdosis ist 500 μg (6,75 μg/kg) bei Anwendung einmal alle 3 Wochen. Alternativ kann eine wöchentliche Dosierung von 2,25 μg/kg Körpergewicht angewendet werden. Sofern der Patient nach 9 Wochen ein nur unzureichendes klinisches Ansprechen zeigt (Fatigue, Hä- moglobinanstieg), ist eine weitere Therapie möglicherweise nicht wirksam.

Die Behandlung mit Aranesp sollte ungefähr vier Wochen nach Beendigung der Chemo- therapie abgesetzt werden.

Wenn das therapeutische Ziel für den ein- zelnen Patienten erreicht wurde, muss eine Dosisreduktion um 25 – 50 % erfolgen, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelas- sene Dosis von Aranesp angewendet und der Hämoglobinwert in einem Bereich ge- halten wird, in dem die Symptome der Anämie kontrolliert werden. Eine angemesse- ne Dosistitration zwischen 500 μg, 300 μg und 150 μg sollte in Betracht gezogen

entsprechender Schulung durch einen Arzt, das medizinische Fachpersonal oder einen Apotheker subkutan angewendet werden.

Aranesp wird entweder subkutan oder intra- venös angewendet, wie im Abschnitt „Dosie- rung“ beschrieben.

Die Einstichstelle sollte gewechselt werden und die Injektion sollte langsam erfolgen, um Beschwerden an der Injektionsstelle zu ver- meiden.

Aranesp ist gebrauchsfertig in einer Fertig- spritze erhältlich.

Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Beseitigung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwer kontrollierbarer Bluthochdruck.

Allgemein

Um die Nachverfolgbarkeit von Erythropoe- se-stimulierenden Faktoren (ESFs) zu ver- bessern, sollte der Handelsname des ver- wendeten ESFs eindeutig in der Patienten- akte erfasst (oder angegeben) werden.

Der Blutdruck muss bei allen Patienten kontrolliert werden, insbesondere zu Beginn einer Aranesp-Therapie. Bleibt der Blutdruck trotz Einleitens geeigneter Maßnahmen schwer kontrollierbar, kann der Hämoglobin- wert möglicherweise durch eine Reduktion oder durch Aussetzen der Aranesp-Dosis gesenkt werden (siehe Abschnitt 4.2). Fälle von schwerer Hypertonie, einschließlich hy- pertensiver Krisen, hypertensiver Enzepha- lopathie und Krämpfe, wurden bei Patienten mit CNI beobachtet, die mit Aranesp be- handelt wurden.

Zur Sicherstellung einer effektiven Erythro- poese muss bei allen Patienten der Eisen- status vor und während der Behandlung bestimmt werden und eine Eisensubstitution wird möglicherweise notwendig.

Bei Nicht-Ansprechen auf die Aranesp- Therapie sollten unverzüglich die Ursachen hierfür gesucht werden. Ein Mangel an Ei-

neous adverse reactions) einschließlich Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und to- xisch epidermaler Nekrolyse (TEN), die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, im Zusammenhang mit Epoetin- Behandlungen berichtet. Schwerere Fälle wurden im Zusammenhang mit langwirk- samen Epoetinen beobachtet. Zum Zeit- punkt der Verschreibung sollten Patienten auf die Anzeichen und Symptome hinge- wiesen und engmaschig im Hinblick auf Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome, die auf diese Reaktionen hinweisen, auftreten, sollte die Behandlung mit Aranesp unverzüglich be- endet und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn ein Pa- tient aufgrund der Anwendung von Aranesp eine schwere Hautreaktion wie SJS oder TEN entwickelt hat, darf bei diesem Patien- ten die Behandlung mit Aranesp zu keinem Zeitpunkt erneut begonnen werden.

Im Zusammenhang mit ESFs, einschließlich Aranesp, wurde von Erythroblastopenien berichtet, die durch neutralisierende Antikör- per gegen Erythropoetin ausgelöst wurden. Dies wurde überwiegend bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz berichtet, die subkutan behandelt wurden. Es zeigte sich, dass diese Antikörper mit allen erythropoeti- schen Proteinen kreuzreagieren. Patienten, bei denen neutralisierende Antikörper ge- gen Erythropoetine vermutet oder bestätigt wurden, sollten daher nicht auf Aranesp umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ein paradoxes Absinken des Hämoglobin- wertes und die Entwicklung einer schweren Anämie verbunden mit niedrigen Retikulozy- tenzahlen, sollten unverzüglich zu einer Un- terbrechung der Behandlung mit Epoetin und zur Durchführung eines Anti-Erythro- poetin-Antikörpertests führen. Solche Fälle wurden von Patienten mit Hepatitis C be- richtet, die während der Behandlung mit Interferon und Ribavirin zusätzlich mit Epoe- tin behandelt wurden. Epoetine sind nicht für die Behandlung einer Anämie in Verbindung mit Hepatitis C zugelassen.

Eine aktive Lebererkrankung war ein Aus- schlusskriterium in allen Studien mit Ara- nesp, daher sind keine Daten von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verfügbar.

werden.

sen, Folsäure oder Vitamin B12

reduziert die

Da die Leber als Haupteliminationsweg für

Darbepoetin alfa und r-HuEPO angenom-

Patienten sollten engmaschig überwacht werden; falls der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) übersteigt, sollte eine Dosisre- duktion um ca. 25 – 50 % erfolgen. Die Be- handlung mit Aranesp muss vorüberge- hend ausgesetzt werden, falls der Hämoglo- binwert 13 g/dl (8,1 mmol/l) übersteigt. Nachdem der Hämoglobinwert auf 12 g/dl (7,5 mmol/l) oder niedriger abgesunken ist, sollte die Behandlung mit einer Dosis, die ca. 25 % unterhalb der zuvor angewen- deten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.

Eine Dosisreduktion um 25 – 50 % ist dann erforderlich, falls der Anstieg des Hämoglo- binwertes mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) in- nerhalb von vier Wochen beträgt.

Art der Anwendung

Aranesp kann vom Patienten oder von einer den Patienten betreuenden Person nach

Wirksamkeit von ESFs und muss daher

korrigiert werden. Zwischenzeitlich auftre- tende Infektionen, entzündliche oder trau- matische Episoden, okkulter Blutverlust, Hämolyse, schwere Aluminiumtoxizität, hämatologische Grunderkrankungen oder eine Knochenmarkfibrose können ebenfalls das Ansprechen der Erythropoese beein- trächtigen. Die Bestimmung der Retikulo- zytenzahl sollte in die Evaluierung einbezo- gen werden. Wenn typische Ursachen eines Nicht-Ansprechens ausgeschlossen werden konnten und der Patient eine Reti- kulozytopenie aufweist, sollte eine Unter- suchung des Knochenmarks in Betracht gezogen werden. Wenn sich in dieser Un- tersuchung eine Erythroblastopenie (PRCA) zeigt, sollte ein Test auf anti-erythropoeti- sche Antikörper durchgeführt werden.

Es wurde über schwere arzneimittelindu- zierte Hautreaktionen (SCARs; severe cuta-

men wird, muss Aranesp bei Patienten mit Lebererkrankungen mit Vorsicht angewen- det werden.

Bei Patienten mit Sichelzellanämie muss Aranesp ebenfalls mit Vorsicht angewendet werden.

Die missbräuchliche Anwendung von Aranesp durch gesunde Personen kann zu einem übermäßigen Anstieg des Hämato- krits führen. Dies kann mit lebensbedroh- lichen Komplikationen des kardiovaskulä- ren Systems einhergehen.

Die Nadelkappe der Fertigspritze enthält ge- trockneten Naturkautschuk (ein Latexderivat), der Allergien verursachen kann.

Aranesp sollte bei Patienten mit Epilepsie mit Vorsicht angewendet werden. Bei Pa- tienten, die Aranesp erhielten, wurde über Krampfanfälle berichtet.

Das berichtete Risiko für thrombovaskuläre Ereignisse (TVE) sollte sorgfältig gegen den Nutzen, der sich aus einer Behandlung mit Darbepoetin alfa ableitet, abgewogen wer- den, insbesondere bei Patienten mit vor- bestehenden Risikofaktoren für TVE ein- schließlich Adipositas und TVEs in der Anamnese (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie und Schlaganfall).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffi- zienz darf die Hämoglobinkonzentration in der Erhaltungsphase den oberen Grenzwert, wie er in Abschnitt 4.2 empfohlen wird, nicht überschreiten. In klinischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für Tod, schwerwie- gende kardiovaskuläre oder zerebrovasku- läre Ereignisse einschließlich Schlaganfall und Shunt-Thrombosen beobachtet, wenn ESFs angewendet wurden, um einen Ziel- hämoglobinwert von über 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erreichen.

Vorsicht ist geboten bei der Steigerung der Aranesp-Dosis bei Patienten mit chroni- scher Niereninsuffizienz, da hohe kumulative Epoetin-Dosen mit einem erhöhten Risiko für Mortalität, schwerwiegende kardiovas- kuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse ein- hergehen können. Bei Patienten mit schlech- tem Hämoglobin-Ansprechen auf Epoetine sollten alternative Ursachen für das schlech- te Ansprechen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Kontrollierte klinische Studien zeigten keinen signifikanten Nutzen im Zusammenhang mit der Anwendung von Epoetinen, wenn die Hämoglobinkonzentration auf einen Wert erhöht wurde, der höher lag als der Wert, der zur Kontrolle der Symptome der Anämie und zur Vermeidung von Bluttransfusionen erforderlich war.

Eine zusätzliche Eisengabe wird für alle Patienten empfohlen, deren Serumferritin- wert unter 100 μg/l bzw. deren Transferrin- sättigung unter 20 % liegt.

Die Serum-Kaliumspiegel müssen während der Aranesp-Therapie regelmäßig kontrol- liert werden. Nach Aranesp-Anwendung wurde bei wenigen Patienten über eine Kaliumerhöhung berichtet, ein kausaler Zu- sammenhang konnte jedoch nicht herge- stellt werden. Wenn ein erhöhter oder stei- gender Kaliumspiegel beobachtet wird, muss eine Unterbrechung der Aranesp-An- wendung in Betracht gezogen werden, bis sich der Spiegel normalisiert hat.

Tumorpatienten

Auswirkungen auf das Tumorwachstum

Epoetine sind Wachstumsfaktoren, die pri- mär die Bildung von Erythrozyten anregen. Erythropoetinrezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen ex- primiert werden. Wie bei allen Wachstums- faktoren gibt es Bedenken, dass Epoetine das Wachstum von Tumoren anregen könn- ten. In mehreren kontrollierten Studien zeig- ten Epoetine keine Verbesserung des Ge- samtüberlebens oder eine Verminderung des Risikos einer Tumorprogression bei Patienten mit tumorassoziierter Anämie.

In kontrollierten klinischen Studien zeigte die Anwendung von Aranesp und anderen ESFs:

• eine verkürzte Zeit bis zur Tumorprogres- sion bei Patienten mit fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren, die eine Strahlenthe- rapie erhielten und bei denen Hämoglo- binwerte über 14 g/dl (8,7 mmol/l) ange- strebt wurden. ESFs sind für die Anwen- dung in dieser Patientenpopulation nicht indiziert.

• eine verkürzte Gesamtüberlebenszeit und erhöhte Zahl an Todesfällen, zurück- zuführen auf Tumorprogression nach 4 Monaten, bei Patientinnen mit metasta- siertem Brustkrebs, die Chemotherapie erhielten und bei denen Hämoglobinwer- te von 12 – 14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l) an- gestrebt wurden.

• ein erhöhtes Todesrisiko bei Patienten mit einer aktiven malignen Erkrankung, die weder eine Chemo- noch eine Strah- lentherapie erhielten und bei denen Hä- moglobinwerte von 12 g/dl (7,5 mmol/l) angestrebt wurden. ESFs sind für die Anwendung in dieser Patientenpopula- tion nicht indiziert.

• eine beobachtete 9%ige Erhöhung des Risikos für Tumorprogression oder Tod in der Epoetin alfa plus SOC-Gruppe in einer Primäranalyse und eine statistisch nicht ausschließbare 15%ige Erhöhung des Risikos für Tumorprogression und Tod bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs, die eine Chemotherapie er- hielten und bei denen ein Hämoglobin- konzentrationsbereich von 10 bis 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) angestrebt wurde.

• Nicht-Unterlegenheit von Darbepoetin alfa gegenüber Placebo in Bezug auf die Ge- samtüberlebenszeit und das progressions- freie Überleben bei Patienten mit fortge- schrittenem nicht-kleinzelligem Lungen- karzinom, die eine Chemotherapie er- hielten und bei denen ein Hämoglobin- zielwert von 12 g/dl (7,5 mmol/l) ange- strebt wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Aus den oben genannten Gründen sollte in einigen klinischen Situationen die sympto- matische Anämie bei Tumorpatienten be- vorzugt mit Bluttransfusionen behandelt werden. Die Entscheidung zur Anwendung rekombinanter Erythropoetine sollte auf einer Nutzen-Risiko-Abwägung unter Ein- beziehung des einzelnen Patienten beru- hen, unter Berücksichtigung der jeweils spezifischen klinischen Umstände. Fakto- ren wie Tumorart und -stadium, Schwere- grad der Anämie, Lebenserwartung, Be- handlungsumfeld des Patienten und Wunsch des Patienten sollten in diese Beurteilung miteinbezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Falls der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, sollte bei Pa- tienten mit soliden Tumoren oder lympho- proliferativen malignen Erkrankungen eine Dosisanpassung, wie in Abschnitt 4.2 be- schrieben, genau eingehalten werden, um das potenzielle Risiko thromboembolischer Ereignisse zu minimieren. Die Thrombozy- tenzahl und der Hämoglobinwert sollten in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.

Die bisher vorliegenden klinischen Ergeb- nisse weisen auf keinerlei Wechselwirkung von Darbepoetin alfa mit anderen Substan- zen hin. Jedoch besteht potenziell die Mög- lichkeit einer Wechselwirkung mit Wirkstof- fen, die stark an Erythrozyten binden, z. B. Ciclosporin und Tacrolimus. Wird Aranesp zusammen mit einer dieser Therapien ange- wendet, müssen die Blutspiegel dieser Wirk- stoffe kontrolliert und die Dosis dem stei- genden Hämoglobinwert angepasst werden.

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden kontrollierten Studien mit Aranesp bei schwangeren Frauen.

Studien bei Tieren geben keine Hinweise auf eine direkte schädigende Wirkung in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Ent- wicklung. Es wurde keine Veränderung der Fortpflanzungsfähigkeit nachgewiesen.

Eine Verschreibung von Aranesp für Schwan- gere sollte mit Vorsicht erfolgen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Aranesp in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen wer- den. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unter- brechen ist oder ob auf die Behandlung mit Aranesp verzichtet werden soll/die Be- handlung mit Aranesp zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Thera- pie für die Frau zu berücksichtigen.

Aranesp hat keinen oder einen zu vernach- lässigenden Einfluss auf die Verkehrstüch- tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bekannte Nebenwirkungen im Zusammen- hang mit Aranesp sind Bluthochdruck, Schlaganfall, thromboembolische Ereignis- se, Krampfanfälle, allergische Reaktionen, Ausschlag/Erytheme und Erythroblastope- nie (pure red cell aplasia [PRCA]); siehe Abschnitt 4.4.

Schmerzen an der Einstichstelle, die auf die Behandlung zurückgeführt werden, wurden in Studien berichtet, in welchen Aranesp als subkutane Injektion angewendet wurde. Die Beschwerden an der Einstichstelle waren im Allgemeinen leicht und vorübergehend und traten überwiegend nach der ersten Injektion auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun- gen

Die Inzidenz von Nebenwirkungen wird un- tenstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Häufigkeiten sind defi-

niert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100,

< 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab- schätzbar).

Die Daten werden für Patienten mit CNI und Tumorpatienten separat aufgeführt, um die unterschiedlichen Nebenwirkungsprofile in diesen Populationen wiederzugeben.

Patienten mit chronischer Niereninsuffi- zienz

Die dargelegten Daten aus kontrollierten Studien schlossen 1.357 Patienten ein, 766 die Aranesp erhielten, und 591 Patienten, die r-HuEPO erhielten. In der Aranesp-Gruppe erhielten 83 % eine Dialyse und 17 % erhiel- ten keine Dialyse. In einer weiteren klini- schen Studie (TREAT, siehe Abschnitt 5.1) wurde Schlaganfall als Nebenwirkung iden- tifiziert.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen in kon- trollierten klinischen Studien und im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung be- trägt:

Siehe Tabelle 1

Tumorpatienten

Die Nebenwirkungen wurden basierend auf gepoolten Daten von acht randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Stu- dien mit Aranesp, die insgesamt 4.630 Pa- tienten (Aranesp 2.888, Placebo 1.742) um- fassten, bestimmt. In diese klinischen Stu- dien wurden Patienten mit soliden Tumoren (z. B. Bronchial-, Mamma-, Kolon-, Ovarial- karzinome) und lymphoiden malignen Er- krankungen (z. B. Lymphome, Multiple Mye- lome) eingeschlossen.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen in kon-

Tabelle 1

Quelle: Umfasst 5 randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studien (970200, 970235, 980117, 980202 und 980211), mit Ausnahme der Nebenwirkung Schlaganfall, die als Neben- wirkung in der TREAT-Studie (Studie 20010184) identifiziert wurde.

1 Nach Markteinführung identifizierte Nebenwirkungen. Gemäß dem Leitfaden für die Zusam- menfassung der Merkmale des Arzneimittels (Revision 2, September 2009) wurde die Häu- figkeit der Nebenwirkungen nach der Markteinführung unter Anwendung der „Dreierregel“ bestimmt.

2 Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

a Überempfindlichkeitsereignisse umfassen alle Ereignisse unter der Standardisierten MedDRA Abfrage (Standardized MedDRA Queries, SMQ) für Überempfindlichkeit.

b Schlaganfallereignisse umfassen die Bevorzugten Bezeichnungen (Preferred Term, PT) hämor- rhagischer Schlaganfall, ischämischer Schlaganfall, zerebrovaskulärer Insult und progredien- ter Schlaganfall.

c Die Nebenwirkung thromboembolische Ereignisse umfasst die PT arterielle Embolie, Throm- bophlebitis, Thrombose, Venenthrombose der Extremitäten.

d Dialyse-Shunt-Thrombose umfasst alle Nebenwirkungen unter der Amgen MedDRA Abfrage (Amgen MedDRA Query, AMQ) für Dialyse-Shunt-Thrombose.

e Die Nebenwirkung Ausschlag/Erytheme umfasst die PT Ausschlag, pruritischer Ausschlag, makulärer Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Erytheme.

trollierten klinischen Studien und im Rahmen der Erfahrungen nach der Markteinführung beträgt:

Siehe Tabelle 2 auf Seite 6

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- gen

Patienten mit chronischer Niereninsuffi- zienz

Schlaganfall wurde als häufig bei Patienten mit CNI in der Studie TREAT berichtet (siehe Abschnitt 5.1).

In Einzelfällen wurde in Verbindung mit einer Aranesp-Therapie, vorwiegend bei Patienten mit CNI, die subkutan behandelt wurden, über eine durch neutralisierende Anti-Ery- thropoetin-Antikörper vermittelte Erythro- blastopenie (pure red cell aplasia [PRCA]) berichtet. Wenn eine PRCA diagnostiziert wird, muss die Aranesp-Therapie abgebro- chen werden und die Patienten dürfen nicht auf ein anderes rekombinantes erythropoe- tisches Protein umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Aus klinischen Studiendaten bei Patienten mit CNI wurde die Häufigkeit aller Überemp- findlichkeitsreaktionen als sehr häufig ein- geschätzt. Überempfindlichkeitsreaktionen waren auch sehr häufig in den Placebo- gruppen. Im Zusammenhang mit Darbe- poetin alfa wurden im Rahmen der Erfah- rungen nach Markteinführung schwerwie- gende Überempfindlichkeitsreaktionen ein-

schließlich anaphylaktischer Reaktion, An- gioödem, allergischen Bronchospasmus, Hautausschlag und Urtikaria berichtet.

Es wurde über schwere, arzneimittelindu- zierte Hautreaktionen (SCARs) einschließ- lich Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN), die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde von Krampfanfällen bei Patienten berichtet, die Darbepoetin alfa erhielten (siehe Abschnitt 4.4). Aus klinischen Stu- diendaten wird die Häufigkeit für Patienten mit CNI als gelegentlich eingeschätzt.

Bei Patienten mit CNI unter Hämodialyse wurde nach der Markteinführung über Er- eignisse von Shunt-Thrombosen (wie z. B. Komplikationen am Gefäßzugang, Throm- bose in arteriovenöser Fistel, Thrombose am Shunt-Interponat, Shunt-Thrombose, Komplikationen an der arteriovenösen Fi- stellokalisation usw.) berichtet. Aus klini- schen Studiendaten wird die Häufigkeit als gelegentlich eingeschätzt.

Tumorpatienten

Im Rahmen der Erfahrungen nach Marktein- führung wurde bei Tumorpatienten Blut- hochdruck beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Aus klinischen Studiendaten wird die Häu- figkeit bei Tumorpatienten als häufig einge- schätzt und war in den Placebogruppen ebenfalls häufig.

Im Rahmen der Erfahrungen nach Marktein- führung wurden Überempfindlichkeitsreak- tionen bei Tumorpatienten beobachtet. Aus klinischen Studiendaten bei Tumorpatienten wurde die Häufigkeit aller Überempfindlich- keitsreaktionen als sehr häufig eingeschätzt. Überempfindlichkeitsreaktionen waren auch sehr häufig in den Placebogruppen. Im Zu- sammenhang mit Darbepoetin alfa wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreak- tionen einschließlich anaphylaktischer Reak- tion, Angioödem, allergischen Bronchospas- mus, Hautausschlag und Urtikaria berichtet.

Es wurde über schwere, arzneimittelindu- zierte Hautreaktionen (SCARs) einschließ- lich Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN), die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Im Rahmen der Erfahrungen nach Marktein- führung wurde bei Patienten, die Darbepoe- tin alfa erhielten, über Krampfanfälle berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Die Häufigkeit bei Tu- morpatienten wird aus klinischen Studien- daten als gelegentlich eingeschätzt. In den Placebogruppen traten Krampfanfälle häufig auf.

Kinder und Jugendliche mit chronischer Niereninsuffizienz

In allen pädiatrischen CNI-Studien wurden keine zusätzlichen Nebenwirkungen bei Kin- dern und Jugendlichen im Vergleich zu den

Tabelle 2

1 Nach Markteinführung identifizierte Nebenwirkungen. Gemäß dem Leitfaden für die Zusam- menfassung der Merkmale des Arzneimittels (Revision 2, September 2009) wurde die Häu- figkeit der Nebenwirkungen nach der Markteinführung unter Anwendung der „Dreierregel“ bestimmt.

2 Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Quelle: Umfasst 8 randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studien (980291-Sche- dule 1 und 2, 980297, 990114, 20000161, 20010145, 20030232 sowie 20070782).

a Überempfindlichkeitsereignisse umfassen alle Ereignisse unter der SMQ für Überempfind- lichkeit.

b Nebenwirkungen in Form von thromboembolischen Ereignissen umfassen die PT Embolie, Thrombose, tiefe Venenthrombose, Halsvenenthrombose, Venenthrombose, arterielle Throm- bose, Beckenvenenthrombose, periphere Embolie, Lungenembolie sowie Thrombose in Medizinprodukten aus der Systemorganklasse (System Organ Class, SOC) Produktprobleme.

c Nebenwirkungen in Form von Ausschlag umfassen die PT Ausschlag, pruritischer Aus- schlag, generalisierter Ausschlag, papulöser Ausschlag, Erythem, exfoliativer Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, vesikulärer Ausschlag sowie pustulöser Ausschlag aus der SOC Infektionen und parasitäre Erkrankungen.

d Ödeme: Umfassen die PT Ödem peripher, Ödem, Ödem generalisiert, Ödem aufgrund von Herzerkrankung, Gesichtsödem.

e Die Nebenwirkung Schmerzen an der Einstichstelle umfasst die PT Schmerzen an der Ein- stichstelle, Schmerzen am Verabreichungsort, Schmerzen an der Katheterstelle, Schmerzen an der Infusionsstelle sowie Schmerzen an der Gefäßpunktionsstelle.

Pharmakodynamische Wirkungen

Darbepoetin alfa stimuliert die Erythropoese durch denselben Mechanismus wie das endogene Hormon. Darbepoetin alfa hat fünf stickstoffgebundene Kohlenhydratket- ten, während das endogene Hormon und die rekombinanten humanen Erythropoetine (r-HuEPO) drei derartige Ketten haben. Die zusätzlichen Zuckerreste unterscheiden sich molekular nicht von denen des endogenen Hormons. Aufgrund seines erhöhten Koh- lenhydratanteils hat Darbepoetin alfa eine längere terminale Halbwertszeit als r-HuEPO und infolgedessen eine größere in vivo- Aktivität. Trotz dieser Veränderungen am Molekül behält Darbepoetin alfa eine sehr enge Spezifität für den Erythropoetinrezeptor bei.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Patienten mit chronischer Niereninsuffi- zienz

In zwei klinischen Studien zeigten Patienten mit CNI ein höheres Risiko für Tod oder schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignis- se, wenn sie mit ESFs auf vergleichsweise höhere Ziel-Hämoglobinwerte eingestellt wurden (13,5 g/dl (8,4 mmol/l) gegenüber

11,3 g/dl (7,1 mmol/l); 14 g/dl (8,7 mmol/l)

gegenüber 10 g/dl (6,2 mmol/l)).

In einer randomisierten, doppelblinden Kor- rekturstudie (n = 358), in der bei nicht- dialysepflichtigen Patienten mit CNI die Do- sierungsschemata einmal alle zwei Wochen und einmal monatlich verglichen wurden, war die Darbepoetin alfa-Dosierung einmal monatlich gegenüber einmal alle zwei Wo- chen zur Korrektur der Anämie nicht unter- legen. Die mediane Zeit (Quartile 1, Quar- tile 3) bis zum Erreichen einer Hämoglobin- korrektur (≥ 10,0 g/dl und ≥ 1,0 g/dl Anstieg gegenüber Ausgangswert) betrug 5 Wo-

zuvor bei erwachsenen Patienten berichte-

ten bekannt (siehe Abschnitt 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Die maximale Menge von Aranesp, die als einzelne oder mehrfache Dosis sicher an- gewendet werden kann, ist nicht bestimmt worden. Eine Therapie mit Aranesp kann zu einer Polyglobulie führen, falls das Hämo- globin nicht sorgfältig überwacht und die Dosis angemessen angepasst wird. Fälle von schwerem Bluthochdruck wurden nach Überdosierung mit Aranesp beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Im Falle einer Polyglobulie sollte Aranesp vorübergehend abgesetzt werden (siehe

Abschnitt 4.2). Falls klinisch indiziert, kann

eine Phlebotomie durchgeführt werden.