Triazolam ist aufgrund seiner kurzen Halb- wertszeit insbesondere bei Einschlafstö- rungen angezeigt.

Das Risiko einer Abhängigkeit kann mit Dosis und Anwendungsdauer zunehmen. Daher sollte die niedrigste wirksame Dosis für die kürzeste Dauer verschrieben und die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Be- handlung häufig neu bewertet werden (sie- he Abschnitt 4.4).

Abruptes Absetzen oder schnelle Dosisre- duktion von Triazolam nach Daueranwen- dung kann lebensbedrohliche Entzugser- scheinungen auslösen. Um das Risiko von Entzugserscheinungen zu verringern, sollte Triazolam schrittweise abgesetzt oder die Dosierung reduziert werden (siehe Ab- schnitt 4.4).

Dauer der Anwendung

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Die Dauer der Anwendung sollte so kurz wie möglich sein; sie sollte 2 Wochen nicht überschreiten. Eine Behandlung über den genannten Zeitraum hinaus sollte nicht oh- ne erneute Überprüfung des Zustands er- folgen. Das schrittweise Absetzen sollte in- dividuell an den Patienten angepasst erfol- gen.

Art der Anwendung

Das Präparat sollte unmittelbar vor dem Zubettgehen mit etwas Flüssigkeit (Wasser) eingenommen werden; anschließend sollte eine ausreichende Schlafdauer (7 bis 8 Stunden) gewährleistet sein.

Dosierung

Erwachsene: 0,125 bis 0,25 mg Triazolam Ältere Patienten: 0,125 mg Triazolam

Die Behandlung sollte mit der niedrigsten empfohlenen Dosis begonnen werden. Die Maximaldosis sollte wegen des erhöhten Risikos inakzeptabler ZNS-Nebenwirkungen nicht überschritten werden.

Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion bzw. mit Ateminsuffizienz sollten reduzierte Dosen erhalten.

Risiken durch eine gleichzeitige Anwendung mit Opioiden

Die gleichzeitige Anwendung von Halcion und Opioiden kann zu Sedierung, Atemde- pression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschrei- bung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen zusammen mit Opioiden nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichkei- ten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Halcion zusammen mit Opioiden für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein (siehe auch allgemei- ne Dosierungsempfehlung in Abschnitt 4.2). Die Patienten sollten engmaschig auf An- zeichen und Symptome von Atemdepres- sion und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und deren Bezugs- personen (falls zutreffend) über diese Symp- tome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Halcion ist erforderlich

• bei leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz

• bei Störungen der Nierenfunktion

• bei hirnorganischen Veränderungen

• bei Kreislaufschwäche

Toleranz

Nach wiederholter Anwendung kurzwirk- samer Benzodiazepine über wenige Wo- chen kann sich ein Nachlassen der hypno- tischen Wirksamkeit entwickeln.

Abhängigkeit

Der Gebrauch von Benzodiazepinen kann zur Entwicklung einer physischen und psy- chischen Abhängigkeit von diesen Arznei- mitteln führen. Das Risiko der Abhängigkeit steigt mit der Dosis und der Dauer der An- wendung. Auch bei Patienten mit Alkohol- oder Drogenabhängigkeit in der Anamnese ist dieses Risiko erhöht.

Triazolam sollte vor allem zur gelegent- lichen Kurzzeitbehandlung von Schlaflosig- keit angewendet werden, im Allgemeinen für bis zu 7 bis 10 Tage. Eine Anwendung über mehr als 2 Wochen erfordert eine voll- ständige Neubewertung des Patienten.

Entzugserscheinungen

Sobald sich eine Abhängigkeit entwickelt hat, ist ein plötzlicher Abbruch der Behand- lung oder eine schnelle Dosisreduktion von Entzugssymptomen begleitet, die lebens- bedrohlich sein können. Diese können von leichter Dysphorie, Schlaflosigkeit und Kopfschmerzen, bis zu einem schweren Syndrom reichen, das Muskelschmerzen, Bauch- und Muskelkrämpfe, Erbrechen, Schwitzen, Tremor und Krampfanfälle, au- ßergewöhnliche Angst, Spannungszustän- de, innerer Unruhe, Verwirrtheit und Reiz- barkeit umfassen kann. Schwerere akute Entzugserscheinungen und -symptome, einschließlich lebensbedrohlicher Reak- tionen, umfassten Realitätsverlust, Deper- sonalisierung, Hyperakusis, Taubheit und Kribbeln in den Extremitäten, Überempfind- lichkeit gegenüber Licht, Lärm und körper- lichem Kontakt, Halluzinationen, Delirium tremens, Depression, Manie, Psychose, epileptische Anfälle und Suizidalität.

Rebound-Schlaflosigkeit

Rebound-Schlaflosigkeit ist ein vorüberge- hendes Syndrom, bei dem die Behand- lungsindikation (Insomnie), die zu einer Be- handlung mit Benzodiazepinen führte, nach Absetzen der Behandlung in verstärkter Form wieder auftritt. Begleitreaktionen kön- nen Stimmungsänderungen, Angst oder Schlafstörungen und Unruhe sein. Da das Risiko von Entzugs- bzw. Rebound-Phäno- menen nach plötzlichem Absetzen der Therapie höher ist, wird eine schrittweise Dosisreduktion empfohlen.

Arzneimittelmissbrauch Arzneimittelmissbrauch ist ein bekanntes Risiko von Benzodiazepinen, und Patienten sollten entsprechend überwacht werden, wenn sie Triazolam erhalten. Benzodiazepi- ne können entwendet werden.

Es liegen Berichte über Todesfälle im Zu- sammenhang mit einer Überdosierung vor, wenn Benzodiazepine zusammen mit an- deren ZNS-dämpfenden Mitteln, ein- schließlich Opioiden, anderen Benzodiaze- pinen, Alkohol und/oder illegalen Substan- zen, missbraucht werden. Diese Risiken sollten bei der Verschreibung oder Abgabe von Triazolam berücksichtigt werden. Um diese Risiken zu verringern, sollte die nied- rigste wirksame Dosis verwendet werden, und die Patienten sollten über die ord-

nungsgemäße Lagerung und Entsorgung nicht verwendeter Arzneimittel aufgeklärt werden, um eine Entwendung (z. B. durch Freunde und Verwandte) zu verhindern.

Dauer der Behandlung

Die Dauer der Anwendung sollte so kurz wie möglich sein (siehe Dosierung Ab- schnitt 4.2).

Es ist angebracht, den Patienten vor Be- handlungsbeginn über die zeitlich begrenzte Dauer der Therapie zu informieren und ihm das stufenweise Reduzieren der Dosis ge- nau zu erklären.

Weiterhin ist es wichtig, dass der Patient sich der Möglichkeit von Rebound-Phäno- menen bewusst ist, wodurch die Angst vor solchen Symptomen minimiert werden kann, falls sie beim Absetzen des Medikamentes auftreten sollten.

Es gibt Anzeichen dafür, dass es bei kurz- wirksamen Benzodiazepinen innerhalb des Dosierungsintervalls zu Entzugserscheinun- gen kommen kann, insbesondere bei hoher Dosierung.

Amnesie

Benzodiazepine können anterograde Am- nesien verursachen. Falls dies geschieht, tritt dieser Zustand meist einige Stunden nach Einnahme des Medikamentes auf. Deshalb sollten die Patienten zur Reduktion dieses Risikos dafür sorgen, dass sie eine ununterbrochene Schlafdauer von 7 bis 8 Stunden einhalten können (siehe Ab- schnitt 4.8).

Psychiatrische und „paradoxe“ Reaktionen Bei der Anwendung von Benzodiazepinen ist bekannt, dass Reaktionen wie innere Un- ruhe, Erregtheit, Irritiertheit, Aggressivität, Wahnvorstellungen, Wut, Alpträume, Hallu- zinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere unerwünschte Ver- haltenseffekte auftreten können. Beim Auf- treten derartiger Reaktionen sollte das Arz- neimittel abgesetzt werden.

Es ist wahrscheinlicher, dass sie bei Kin- dern und älteren Patienten auftreten.

Symptomatischer Somnambulismus Ereignisse im Zusammenhang mit komple- xen Handlungen im Schlaf, wie Fahren in schlafwandlerischem Zustand (d. h. fahren, ohne nach Anwendung eines Beruhigungs- bzw. Schlafmittels vollständig wach zu sein, mit Amnesie bezogen auf dieses Ereignis), wurden bei Patienten berichtet, die nach Einnahme eines Sedativums bzw. Hypno- tikums einschließlich Triazolam nicht voll- ständig wach waren. Diese und andere kom- plexe Handlungen im Schlaf können auch bei der Einnahme von therapeutischen Dosen von Sedativa bzw. Hypnotika ein- schließlich Triazolam auftreten. Alkohol und andere zentraldämpfende Mittel scheinen bei gleichzeitiger Anwendung von Sedativa bzw. Hypnotika das Risiko solcher Hand- lungen zu erhöhen, ebenso wie die Anwen- dung von Sedativa bzw. Hypnotika in Dosen, die die maximal empfohlene Dosis über- schreiten. Wegen des Risikos für den Pa- tienten und Menschen in seiner Umgebung sollte das Absetzen von Sedativa bzw. Hypnotika bei Berichten über solche Ereig- nisse ernsthaft in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwere anaphylaktische und anaphylak- toide Reaktionen, einschließlich seltener letal verlaufener Fälle von Anaphylaxie, sind bei Patienten berichtet worden, die Triazolam erhielten. Fälle von Angioödem, die Zunge, Glottis oder Kehlkopf betreffend, sind bei Patienten berichtet worden, nachdem sie die erste oder die darauf folgenden Dosen von Sedativa bzw. Hypnotika einschließlich Triazolam einnahmen (siehe Abschnitt 4.8).

Spezifische Patientengruppen

Bei älteren und geschwächten Patienten ist Vorsicht geboten.

Ältere oder geschwächte Patienten sollten reduzierte Dosen erhalten (siehe Ab- schnitt 4.2). Da Triazolam zur Sedierung (Benommenheit, Schläfrigkeit, Schwindel, Ataxie und/ oder Koordinationsstörungen) und ZNS-Depression führen kann, besteht bei Patienten, vor allem bei älteren Patien- ten, ein höheres Sturzrisiko, insbesondere bei nächtlichem Aufstehen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Atem- funktion wurden seltene Fälle von Atem- depression und Apnoe beobachtet. Eine niedrigere Dosis wird auch – wegen des Risikos einer Atemdepression – für Patien- ten mit chronischer respiratorischer Insuffi- zienz empfohlen.

Benzodiazepine werden zur primären Be- handlung von Psychosen nicht empfohlen.

Benzodiazepine sollten nicht zur alleinigen Behandlung von Depressionen oder von mit Depressionen assoziierten Angstzuständen angewendet werden (Suizidgefahr). Gene- rell sollten Benzodiazepine bei Patienten mit depressiven Symptomen oder Suizidneigung mit Vorsicht eingesetzt werden. Gegebenen- falls sollte bei diesen Patienten die Menge an verschriebenen Tabletten begrenzt wer- den. Bei Patienten mit hirnorganischen Ver- änderungen und Kreislaufschwäche ist Vor- sicht geboten.

Triazolam sollte mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit schwerwiegenden psychiatri- schen Erkrankungen angewendet werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase- Mangel oder Glucose-Galactose-Malab- sorption sollten Halcion nicht einnehmen.

Halcion enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu

„natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält Natriumbenzoat (siehe Abschnitt 2).

Opioide

Die gleichzeitige Anwendung von sedieren- den Arzneimitteln wie Benzodiazepinen mit Opioiden erhöht das Risiko für Sedierung,

Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven zentraldämpfenden Wir- kung. Die Dosierung und Dauer der gleich- zeitigen Anwendung sollten begrenzt wer- den (siehe Abschnitt 4.4).

Die Kombination mit Narkoanalgetika kann zu einer Verstärkung der euphorisierenden Wirkung und damit zu beschleunigter Ab- hängigkeitsentwicklung führen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Muskelrela- xanzien kann die muskelrelaxierende Wir- kung verstärkt werden – insbesondere bei älteren Patienten und bei höherer Dosie- rung (Sturzgefahr!).

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger An- wendung von Triazolam und Isoniazid, Flu- voxamin, Sertralin, Paroxetin, Diltiazem und Verapamil.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen kön- nen auftreten, wenn Triazolam zusammen mit Arzneimitteln verabreicht wird, die mit dem Metabolismus von Triazolam interfe- rieren. Verbindungen, die bestimmte Leber- enzyme hemmen (insbesondere Cyto- chrom P4503A4), können die Konzentra- tion von Triazolam erhöhen und dessen Aktivität verstärken. Verbindungen, die CYP3A4 induzieren, können die Konzentra- tion von Triazolam verringern und dessen Aktivität mindern. Daten aus klinischen Studien mit Triazolam, in vitro-Studien mit Triazolam und klinischen Studien mit Arz- neimitteln, die ähnlich wie Triazolam meta- bolisiert werden, liefern Hinweise auf unter- schiedlich starke Wechselwirkungen und mögliche Wechselwirkungen von Triazolam mit einer Reihe von Arzneimitteln.

CYP3A4-Hemmer

Starke Hemmstoffe des Leberenzyms Cyto- chrom P 450 3A4 (CYP3A4), wie z. B. Keto- conazol, Itraconazol und Nefazodon, kön- nen die Serumkonzentration von Triazolam und dessen Wirksamkeit erhöhen und ver- längern. Die gleichzeitige Anwendung von Triazolam mit diesen Arzneimitteln ist kon- traindiziert. Eine gleichzeitige Gabe von Tri- azolam und anderen Antimykotika vom Azol- Typ als den oben genannten wird nicht empfohlen.

Durch die Hemmung des Isoenzyms CYP3A4 durch orale Kontrazeptiva und Imatinib kann es bei gleichzeitiger Gabe zu einer Verstär- kung der klinischen Wirkung von Triazolam kommen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Triazolam ist daher Vorsicht geboten.

Eine vorsichtige Anwendung und die Er- wägung einer Dosisreduktion werden emp- fohlen bei gleichzeitiger Gabe von Triazolam und Cimetidin oder Makrolid-Antibiotika, wie z. B. Erythromycin, Clarithromycin oder Troleandomycin.

Rifampicin und Carbamazepin verursachen eine Induktion von CYP3A4. Daher kann die Wirkung von Triazolam bei gleichzeitiger Therapie mit Rifampicin und Carbamazepin signifikant verringert werden.

Interaktionen zwischen HIV-Protease-Hem- mern (z. B. Ritonavir) und Triazolam sind komplex und auch abhängig von der Dauer der Anwendung. Die kurzzeitige Anwen- dung von geringen Dosen von Ritonavir führte zu einer deutlichen Beeinträchtigung

der Clearance von Triazolam (weniger als 4 % der Kontrollwerte), verlängerte dessen Eliminationshalbwertszeit und verstärkte dessen klinische Wirkung. Die gleichzeitige Gabe von Triazolam und HIV-Protease- Hemmern ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Efavirenz hemmt den oxidativen Metabolis- mus von Triazolam und kann lebensbedroh- liche Reaktionen, wie z. B. anhaltende Se- dierung und Atemdepression, verursachen. Als Vorsichtsmaßnahme ist die gleichzeitige Anwendung daher kontraindiziert.

Wegen der CYP3A4-Hemmung kann es bei gleichzeitiger Anwendung von Aprepitant und Triazolam zu einer Verstärkung der kli- nischen Wirksamkeit kommen. Hier kann eine Dosisreduktion von Triazolam notwen- dig werden.

Während der Behandlung mit Halcion sollte kein Alkohol getrunken werden, da hierdurch die Wirkung von Triazolam in nicht vorher- sehbarer Weise verändert und verstärkt wird. Auch die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, werden durch diese Kombination zusätzlich beeinträchtigt.

Bei Einnahme zusammen mit Grapefruitsaft kam es zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Triazolam.

Halcion darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da auf diesem Gebiet keine Erfahrungen am Menschen vorliegen. Kinder von Müttern, die während der Schwangerschaft über längere Zeit Benzodiazepine eingenommen haben, kön- nen eine körperliche Abhängigkeit entwi- ckeln. Diese Kinder zeigen Entzugssymp- tome in der Postnatalphase. Wenn aus zwingenden Gründen Benzodiazepine in hohen Dosen während der Spätschwan- gerschaft oder während der Geburt verab- reicht werden, sind Auswirkungen auf das Neugeborene wie Ateminsuffizienz, Hypo- thermie, Hypotonie und Trinkschwäche (floppy infant syndrome) zu erwarten.

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Falls einer Patientin im reproduktionsfähi- gen Alter Halcion verschrieben wird, sollte diese darauf hingewiesen werden, sich un- verzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, wenn sie schwanger zu werden wünscht oder eine Schwangerschaft ver- mutet, damit sie rechtzeitig auf ein anderes Arzneimittel umgestellt werden kann. Das Missbildungsrisiko beim Menschen nach Einnahme therapeutischer Dosen von Ben- zodiazepinen in der Frühschwangerschaft scheint gering zu sein, obwohl einige epi- demiologische Studien Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko von Gaumenspalten ergaben.

Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung der pränatal exponierten Kin- der nach Überdosierungen und Vergiftungen mit Benzodiazepinen liegen vor.

Stillzeit

Benzodiazepine gehen in die Muttermilch über. Da zu Triazolam keine entsprechen- den Untersuchungen vorliegen, darf es in der Stillzeit nicht angewendet werden. Ist

eine Behandlung mit Halcion unvermeid- lich, muss abgestillt werden.

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: anaphylaktischer Schock,

anaphylaktoide Reaktion, angioneurotisches Ödem, allergisches Ödem, Über- empfindlichkeitsreaktio- nen (siehe Abschnitt 4.4)

Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Verwirrtheit, Schlaflosig-

keit (trat auch unter der Beobachtung nach Markt- einführung auf)

Nicht bekannt: Aggressivität, Halluzinatio-

nen, Schlafwandeln, ante- rograde Amnesie, Unruhe, Agitiertheit, Reizbarkeit, Wahnvorstellungen, Wut, Alpträume, Psychosen, unangemessenes Verhal- ten (siehe Abschnitt 4.4), Arzneimittelmissbrauch, Arzneimittelabhängigkeit

Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Schläfrigkeit, Schwindel,

Ataxie, Kopfschmerzen Gelegentlich: gestörtes Erinnerungsver-

mögen

Nicht bekannt: Synkopen, Sedierung,

getrübter Bewusstseinszu- stand, Sprechstörung, Auf- merksamkeitsstörungen, Geschmacksstörungen

Augenerkrankungen Gelegentlich: Sehstörungen

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Herzjagen (Tachykardie)

Erkrankungen der Atemwege, des Brust- raums und Mediastinums

Nicht bekannt: Atemdepression (bei Pa-

tienten mit eingeschränk- ter Lungenfunktion)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Gelegentlich: gastrointestinale Störun-

gen

Erkrankungen der Haut und des Unter- hautzellgewebes

Gelegentlich: Hautreaktionen Selten: Hautausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Muskelschwäche

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Nicht bekannt: Veränderungen der Libido

Allgemeine Erkrankungen und Beschwer- den am Verabreichungsort

Nicht bekannt: Stürze, Arzneimittelent-

zugssyndrom

In Abhängigkeit von der Dosierung können folgende Nebenwirkungen auftreten: gedämpfte Emotionen, gehobene Stim- mung, Benommenheit, vermehrtes Schwit- zen, Mundtrockenheit oder Doppelbilder. Diese Symptome treten vorwiegend zu Be- ginn der Behandlung auf und verschwinden in der Regel bei wiederholter Anwendung. Über Nebenwirkungen wie Gang- und Be- wegungsunsicherheit ist berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

Amnesie

Bei der Anwendung therapeutischer Dosen kann eine anterograde Amnesie auftreten; das Risiko steigt mit höheren Dosierungen. Amnestische Wirkungen können mit unge- wöhnlichem Verhalten assoziiert sein (siehe Abschnitt 4.4). Daten aus verschiedenen Quellen deuten auf eine erhöhte Rate ante- rograder Amnesien bei diesem Arzneimittel im Vergleich zu anderen Hypnotika hin. Allerdings liegen dafür keine konkreten Be- lege aus vergleichenden Studien vor.

Depressionen

Eine bereits bestehende Depression kann während der Anwendung von Benzodiaze- pinen demaskiert werden.

Psychiatrische und „paradoxe“ Reaktionen Bei der Anwendung von Benzodiazepinen kann es, meist bei älteren Patienten oder Kindern, zu psychiatrischen sowie soge- nannten „paradoxen“ Reaktionen kommen. In solchen Fällen sollte die Behandlung mit diesem Präparat beendet werden.

Abhängigkeit

Auch in therapeutischen Dosen kann die Anwendung zu psychischer und/ oder phy- sischer Abhängigkeit führen: Bei Beenden der Therapie können Entzugs- oder Re- bound-Phänomene auftreten (siehe Ab- schnitt 4.4). Es liegen Berichte über den Missbrauch dieses Wirkstoffes durch Dro- gen- oder Arzneimittelsüchtige vor.

Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

Intoxikationen mit Benzodiazepinen sind gewöhnlich – in Abhängigkeit von der auf- genommenen Dosis – durch verschiedene Stadien der zentralen Dämpfung gekenn- zeichnet, die von Somnolenz, Lethargie, undeutlichem Sprechen, motorischen Stö- rungen und geistiger Verwirrung bis hin zu Bewusstlosigkeit, zentraler Atem- und Kreis- laufdepression und Koma reichen können. Außerdem kann es zu Sehstörungen, Dys- tonie und Ataxie sowie auch zu „parado- xen“ Reaktionen (Unruhezustände, Halluzi- nationen) kommen. Ernsthafte Spätkompli- kationen sind selten, es sei denn, dass an- dere Arzneimittel und/ oder Ethanol gleich- zeitig eingenommen wurden.

Maßnahmen

Bei der Therapie stehen symptomatische Maßnahmen im Vordergrund: Patienten mit leichteren Vergiftungserscheinungen sollten unter Atem- und Kreislaufkontrolle ausschla- fen. In schwereren Fällen können weitere Maßnahmen (Magenspülung/ Gabe von Aktivkohle, Kreislaufstabilisierung, Intensiv- überwachung) erforderlich werden.

Erforderlichenfalls kann als Antidot der spe- zifische Benzodiazepin-Antagonist Fluma- zenil verwendet werden.

Aufgrund der hohen Plasmaeiweißbindung und des großen Verteilungsvolumens dürf- ten forcierte Diurese oder Hämodialyse bei reinen Triazolam-Vergiftungen nur von ge- ringem Nutzen sein.

Maximale Plasmakonzentrationen werden in der Regel nach oraler Einnahme von 0,25 mg Triazolam nach ca. 0,65 bis 2,3 h erreicht und betragen ca. 1,8 bis 3,9 ng/ml.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beträgt durch- schnittlich 1,068 l/kg und die Clearance 6,2 bis 6,8 ml/min/kg.

In Tierversuchen wurde nachgewiesen, dass Triazolam rasch in die zerebrospinale Flüs- sigkeit übertritt, außerdem in den fetalen Kreislauf und in die Muttermilch. 75,3 bis 90,1 % der Substanz werden an Plasma- proteine gebunden; die Bindung an Albu- min beträgt nur 49 %. Die Plasmahalbwerts- zeit liegt bei starken inter- und intraindivi- duellen Schwankungen im Mittel zwischen 1,4 und 4,6 h (es sind keine therapeutisch relevanten Veränderungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bekannt; bei Patienten mit Leberzirrhose wurde jedoch eine deutliche Verlängerung der Plasma- halbwertszeit gemessen).

Biotransformation und Elimination

Die im Vergleich zur oralen Gabe erhöhte Bioverfügbarkeit nach sublingualer Appli- kation deutet auf einen First-Pass-Effekt bei Triazolam. Die Verbindung wird in der Darmschleimhaut und in der Leber schnell und in großem Umfang biotransformiert. Hauptmetabolite sind α-Hydroxytriazolam und 4-Hydroxytriazolam, die beide über- wiegend als Glukuronide im Plasma auftre- ten. Beide Glukuronide werden mit einer Halbwertszeit von etwa 4 h aus dem Plas- ma eliminiert. 82 % einer oralen Triazolam- Dosis erschienen im Urin und 8 % in den Fäzes, überwiegend in Form der Glukuro- nide der beiden Hauptmetabolite.

Selbst nach einwöchiger Einnahme mit Ta- gesdosen zwischen 0,25 bis 0,5 mg kumu- liert Triazolam auch bei älteren Patienten

maximalen humantherapeutischen Tages- dosis lagen (basierend auf der Körperober- fläche). In Studien zur embryo-fötalen Ent- wicklung zeigte Triazolam bei oralen Dosen, die 600-fach (Mäuse) bzw. 400-fach (Rat- ten) über der maximalen humantherapeuti- schen Tagesdosis lagen (basierend auf der Körperoberfläche) keine teratogenen Effek- te. Nach oraler Gabe maternal-toxischer Triazolam Dosen traten jedoch bei Ratten vermehrte Post-Implantationsverluste und Fehlbildungen des fötalen Skeletts auf und es wurden bei Kaninchen bei Dosen, die 800-fach oberhalb der maximalen human- therapeutischen Tagesdosis lagen (basie- rend auf der Körperoberfläche) viszerale (Mikrophthalmie) und skeletale Fehlbildun- gen beobachtet.