BREYANZI® 1,1-70 × 10^6 Zellen/ml / 1,1-70 × 10^6 Zellen/ml Infusionsdispersion

Breyanzi wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), hochmalignem B-Zell-Lymphom (HGBCL), primär mediastinalem

großzelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) und follikulärem Lymphom Grad 3B (FL3B), die innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Erstlinien-Chemoimmuntherapie rezidivierten oder gegenüber dieser Therapie refraktär sind.

Breyanzi wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, PMBCL und FL3B nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie.

Breyanzi wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulären Lymphom (FL) nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie.

Breyanzi wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL) nach mindestens zwei Linien einer systemischen Therapie, einschließlich eines Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitors.

Breyanzi muss in einem qualifizierten Behandlungszentrum angewendet werden.

Die Therapie sollte unter der Leitung und Aufsicht von medizinischem Fachpersonal eingeleitet und überwacht werden, das Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen Malignomen besitzt und in der Anwendung von Breyanzi und im Management von mit Breyanzi behandelten Patienten geschult ist.

Für den Fall des Auftretens eines Zytokin-Freisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome, CRS) müssen vor der Infusion von Breyanzi mindestens eine Dosis von Tocilizumab und eine Notfallausrüstung verfügbar sein. Das Behandlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden nach jeder vorangegangenen Dosis Zugang zu einer weiteren Dosis von Tocilizumab haben. In dem Ausnahmefall, dass Tocilizumab aufgrund eines Lieferengpasses, der im Verzeichnis für

Lieferengpässe (shortages catalogue) der Europäischen Arzneimittel-Agentur aufgeführt ist, nicht verfügbar ist, müssen vor der Infusion geeignete alternative Maßnahmen anstelle von Tocilizumab zur Behandlung des CRS zur Verfügung stehen.

Dosierung

Breyanzi ist für die autologe Anwendung bestimmt (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung besteht aus einer einzelnen Dosis einer Infusionsdispersion mit CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen zur Infusion in einer oder mehreren Durchstechflaschen.

Die Zieldosis beträgt 100 x 10⁶ CAR-positive lebensfähige T-Zellen (in einem angestrebten Verhältnis von 1:1 der CD4+- und CD8+-Zellkomponenten) innerhalb eines Bereichs von 44–120 × 10⁶

CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen. Weitere Informationen zur Dosis sind der beigefügten Bescheinigung der Freigabe für die Infusion (RfIC) zu entnehmen.

Die Verfügbarkeit von Breyanzi muss vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion bestätigt werden.

Die Patienten sollten vor der Verabreichung der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion und vor der Verabreichung von Breyanzi nochmals klinisch untersucht werden, um sicherzustellen, dass keine Gründe für eine Verzögerung der Therapie vorliegen (siehe Abschnitt 4.4).

Vorbehandlung (Chemotherapie zur Lymphozytendepletion)

Die Chemotherapie zur Lymphozytendepletion, bestehend aus Cyclophosphamid 300 mg/m²/Tag und Fludarabin 30 mg/m²/Tag, wird über 3 Tage intravenös verabreicht. Für Informationen zur Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion siehe die Fachinformationen von Fludarabin und Cyclophosphamid.

Breyanzi ist 2 bis 7 Tage nach Abschluss der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion zu verabreichen.

Bei einer Verzögerung von mehr als 2 Wochen zwischen dem Abschluss der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion und der Infusion von Breyanzi sollte der Patient vor der Infusion erneut mit einer Chemotherapie zur Lymphozytendepletion behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Prämedikation

Es wird 30 bis 60 Minuten vor der Infusion von Breyanzi eine Prämedikation mit Paracetamol und Diphenhydramin (25 − 50 mg intravenös oder oral) oder mit einem anderen H1-Antihistaminikum empfohlen, um die Möglichkeit einer Infusionsreaktion zu reduzieren.

Die prophylaktische Anwendung von systemischen Corticosteroiden sollte vermieden werden, da die Anwendung die Aktivität von Breyanzi beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Überwachung nach der Infusion

• Die Patienten sollten in der ersten Woche nach der Infusion 2-3-mal auf Anzeichen und Symptome eines möglichen CRS, neurologischer Ereignisse und anderer Toxizitäten überwacht werden. Ärzte sollten bei den ersten Anzeichen oder Symptomen eines CRS und/oder von neurologischen Ereignissen eine stationäre Behandlung in Erwägung ziehen.

• Die Häufigkeit der Überwachung nach der ersten Woche liegt im Ermessen des Arztes; die Überwachung sollte für mindestens 2 Wochen nach der Infusion fortgesetzt werden.

• Die Patienten sollten angewiesen werden, für mindestens 2 Wochen nach der Infusion in der Nähe eines qualifizierten Behandlungszentrums zu bleiben.

  Besondere Patientengruppen

  Patienten mit einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV), Hepatitis-B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV)

  Es liegt keine klinische Erfahrung bei Patienten mit aktiver HIV-, HBV- oder HCV-Infektion vor.

  Ein Screening auf HIV-, aktive HBV- und aktive HCV-Infektion muss vor der Entnahme der Zellen für die Herstellung durchgeführt werden. Leukapherese-Material von Patienten mit aktiver HIV- oder aktiver HCV-Infektion wird für die Herstellung nicht akzeptiert (siehe Abschnitt 4.4).

  Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

  Es liegt keine klinische Erfahrung bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) vor.

  Ältere Patienten

  Bei Patienten im Alter von über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

  Kinder und Jugendliche

  Die Sicherheit und Wirksamkeit von Breyanzi bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

  Art der Anwendung

  Breyanzi darf nur intravenös angewendet werden.

  Zubereitung von Breyanzi

  Vor dem Auftauen der Durchstechflaschen ist zu bestätigen, dass die Identität des Patienten mit den eindeutigen Patientenidentifikatoren auf dem Versandbehälter, Umkarton und auf der Bescheinigung der Freigabe für die Infusion (Release for infusion certificate, RfIC) übereinstimmt. Ferner ist die Gesamtzahl der zu verwendenden Durchstechflaschen anhand der patientenspezifischen Informationen auf der Bescheinigung der Freigabe für die Infusion (RfIC) zu bestätigen (siehe Abschnitt 4.4). Das Unternehmen muss unverzüglich kontaktiert werden, falls es Abweichungen zwischen den Etiketten und den Patientenidentifikatoren gibt.

  Anwendung

• Verwenden Sie KEINEN leukozytendepletierenden Filter.

• Stellen Sie sicher, dass Tocilizumab oder – in dem Ausnahmefall, dass Tocilizumab aufgrund eines Lieferengpasses, der im Verzeichnis für Lieferengpässe (shortages catalogue) der Europäischen Arzneimittel-Agentur aufgeführt ist, nicht verfügbar ist – geeignete alternative Behandlungen und die Notfallausrüstung vor der Infusion und während der Genesungsphase bereitstehen.

• Bestätigen Sie, dass die Identität des Patienten mit den Patientenidentifikatoren auf dem Spritzenetikett, das auf der jeweiligen Bescheinigung der Freigabe für die Infusion (RfIC) zu finden ist, übereinstimmt.

• Sobald die Komponenten von Breyanzi in die Spritzen aufgezogen worden sind, hat die Verabreichung so schnell wie möglich zu erfolgen. Die Gesamtzeit von der Entnahme aus der Gefrierlagerung bis zur Verabreichung an den Patienten darf 2 Stunden nicht überschreiten.

Ausführliche Anweisungen zu Zubereitung, Anwendung, Maßnahmen im Falle einer versehentlichen Exposition und Beseitigung von Breyanzi, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Gegenanzeigen der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion müssen berücksichtigt werden.

Rückverfolgbarkeit

Es müssen die Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit zellbasierter Arzneimittel für neuartige Therapien eingehalten werden. Um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten, müssen die Bezeichnung des angewendeten Arzneimittels, die Chargenbezeichnung und der Name des behandelten Patienten für einen Zeitraum von 30 Jahren nach dem Verfalldatum des Arzneimittels aufbewahrt werden.

Autologe Anwendung

Breyanzi ist ausschließlich für die autologe Anwendung bestimmt und darf unter keinen Umständen an andere Patienten verabreicht werden. Breyanzi darf nicht angewendet werden, wenn die Angaben auf den Produktetiketten und der Bescheinigung der Freigabe für die Infusion (RfIC) nicht mit der Identität des Patienten übereinstimmen.

Gründe für einen Aufschub der Behandlung

Aufgrund der Risiken, die mit der Breyanzi-Behandlung verbunden sind, sollte die Infusion aufgeschoben werden, wenn einer der folgenden Befunde bei einem Patienten vorliegt:

• Nicht abgeklungene, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (insbesondere pulmonale Ereignisse, kardiale Ereignisse oder Hypotonie), einschließlich jener, die nach vorangegangener Chemotherapie aufgetreten sind

• Aktive, unkontrollierte Infektionen oder entzündliche Erkrankungen

• Aktive Graft-versus-Host-Krankheit (graft-versus-host disease, GvHD) Für den Fall einer Verzögerung der Breyanzi-Infusion siehe Abschnitt 4.2. Spende von Blut, Organen, Geweben und Zellen

  Patienten, die mit Breyanzi behandelt werden, dürfen kein Blut, keine Organe, kein Gewebe und keine Zellen für eine Transplantation spenden.

  Lymphom des zentralen Nervensystems (ZNS)

  Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Breyanzi bei Patienten mit primärem

  ZNS-Lymphom vor. Es liegt begrenzte klinische Erfahrung zur Anwendung von Breyanzi bei sekundärem ZNS-Lymphom vor (siehe Abschnitt 5.1).

  Vorangegangene Behandlung mit einer Anti-CD19-Therapie

  Es liegt begrenzte klinische Erfahrung mit Breyanzi bei Patienten vor, die zuvor eine gegen CD19 gerichtete Therapie erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1). Es liegen nur begrenzte klinische Daten bei CD19-negativen Patienten vor, die mit Breyanzi behandelt wurden. Patienten mit einem immunhistochemisch negativen CD19-Status können trotzdem CD19 exprimieren. Die potenziellen Risiken und der Nutzen einer Behandlung von CD19-negativen Patienten mit Breyanzi sind dabei abzuwägen.

  Zytokin-Freisetzungssyndrom

  Nach der Infusion von Breyanzi kann ein CRS, einschließlich tödlicher oder lebensbedrohlicher Reaktionen, auftreten. Bei Patienten, die eine vorangegangene Therapielinie zur Behandlung eines großzelligen B-Zell-Lymphoms (large B-cell lymphoma, LBCL) erhielten, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 4 Tage (Spanne: 1 bis 63 Tage, wobei die Obergrenze durch das Auftreten eines CRS ohne Fieber bei einem Patienten erreicht wurde). Bei Patienten, die zwei oder mehr vorangegangene Therapielinien für das LBCL erhielten, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 4 Tage (Spanne: 1 bis 14 Tage). Bei Patienten, die Breyanzi zur Behandlung eines follikulären Lymphoms (FL) erhielten,

  betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 6 Tage (Spanne: 1 bis 17 Tage). Bei Patienten, die Breyanzi zur Behandlung eines Mantelzell-Lymphoms (mantle cell lymphoma, MCL) erhielten, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 4 Tage (Spanne: 1 bis 10 Tage). Weniger als die Hälfte aller mit Breyanzi behandelten Patienten entwickelten ein CRS beliebigen Grades (siehe Abschnitt 4.8).

  In klinischen Studien war eine hohe Tumorlast vor der Breyanzi-Infusion mit einer höheren CRS-Inzidenz assoziiert.

  Zur Behandlung eines CRS nach der Infusion von Breyanzi wurden Tocilizumab und/oder ein Corticosteroid angewendet (siehe Abschnitt 4.8).

  Überwachung und Management des CRS

  Ein CRS sollte anhand des klinischen Bildes identifiziert werden. Die Patienten sollten hinsichtlich anderer Ursachen für Fieber, Hypoxie und Hypotonie untersucht und behandelt werden.

  Vor der Infusion von Breyanzi muss mindestens eine Dosis Tocilizumab pro Patient am Behandlungszentrum zur Verfügung stehen. Das Behandlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden nach jeder vorangegangenen Dosis Zugang zu einer weiteren Dosis Tocilizumab haben. In dem Ausnahmefall, dass Tocilizumab aufgrund eines Lieferengpasses, der im Verzeichnis für Lieferengpässe (shortages catalogue) der Europäischen Arzneimittel-Agentur aufgeführt ist, nicht verfügbar ist, muss das Behandlungszentrum Zugang zu geeigneten alternativen Maßnahmen anstelle von Tocilizumab zur Behandlung des CRS haben. Die Patienten sollten in der ersten Woche nach der Infusion von Breyanzi 2- bis 3-mal am qualifizierten Behandlungszentrum auf Anzeichen und Symptome eines CRS überwacht werden. Die Häufigkeit der Überwachung nach der ersten Woche liegt im Ermessen des Arztes; die Überwachung sollte für mindestens 2 Wochen nach der Infusion fortgesetzt werden. Patienten und Pflegepersonen sollten über das mögliche späte Auftreten eines CRS informiert werden und angewiesen werden, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, wenn bei den Patienten jegliche Anzeichen oder Symptome eines CRS auftreten.

  Bei dem ersten Anzeichen eines CRS sollte eine Behandlung mit supportiven Maßnahmen, Tocilizumab oder Tocilizumab und Corticosteroiden gemäß Tabelle 1 eingeleitet werden. Nach Gabe von Tocilizumab und Corticosteroiden expandiert Breyanzi weiter (siehe Abschnitt 5.2).

  Bei Patienten, bei denen ein CRS auftritt, ist die Herz- und Organfunktion bis zum Abklingen der Symptome engmaschig zu überwachen. Bei einem schweren oder lebensbedrohlichen CRS sind eine intensivmedizinische Überwachung und eine supportive Therapie in Erwägung zu ziehen.

  Eine Untersuchung auf hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagen-Aktivierungssyndrom (HLH/MAS) ist bei Patienten mit schwerem oder nicht auf eine Behandlung ansprechendem CRS in Erwägung zu ziehen. Die Behandlung von HLH/MAS sollte gemäß den Leitlinien der jeweiligen Behandlungseinrichtung erfolgen.

  Bei Verdacht auf eine neurologische Toxizität zeitgleich mit dem Auftreten des CRS erfolgt die Gabe von:

• Corticosteroiden entsprechend der aggressiveren Intervention auf Basis der Schweregrade des CRS und der neurologischen Toxizität in den Tabellen 1 und 2

• Tocilizumab entsprechend dem CRS-Schweregrad in Tabelle 1

• Antikonvulsiva entsprechend dem Schweregrad der neurologischen Toxizität in Tabelle 2.

  Tabelle 1: Einstufung und Behandlungsleitfaden bei CRS

  CRS-Schweregrada	Tocilizumab	Corticosteroideb
  Schweregrad 1Fieber	Bei Einsetzen nach mindestens 72 Stunden nach der Infusion symptomatisch behandeln.Wenn die Symptome nach weniger als 72 Stunden nach der Infusion einsetzen, Tocilizumab 8 mg/kg i.v. über 1 Stunde (nicht mehr als 800 mg) in Betracht ziehen.	Bei Einsetzen nach mindestens 72 Stunden nach der Infusion symptomatisch behandeln.Wenn die Symptome nach weniger als 72 Stunden nach der Infusion einsetzen, Dexamethason 10 mg i.v. alle 24 Stunden in Betracht ziehen.
  Schweregrad 2Symptome erfordern eine moderate Intervention und sprechen auf diese an.Fieber, Sauerstoffbedarf unter 40 % FiO2 (inspiratorische Sauerstofffraktion) oder Hypotonie, die auf Flüssigkeiten oder einen Vasopressor in geringer Dosis anspricht, oder Organtoxizität Grad 2.	Tocilizumab 8 mg/kg i.v. über 1 Stunde verabreichen (nicht mehr als 800 mg).	Bei Einsetzen nach mindestens 72 Stunden nach der Infusion, Dexamethason 10 mg i.v. alle 12–24 Stunden in Betracht ziehen.Wenn die Symptome nach weniger als 72 Stunden nach der Infusion einsetzen, Dexamethason 10 mg i.v. alle 12–24 Stunden verabreichen.
  	Bei ausbleibender Besserung innerhalb von 24 Stunden oder bei schneller Progression, Anwendung von Tocilizumab wiederholen und Dosis und Häufigkeit von Dexamethason eskalieren (10–20 mg i.v. alle 6 bis 12 Stunden).Tritt keine Besserung ein oder zeigt sich weiterhin eine rasche Progression, Dexamethason maximieren, bei Bedarf zu hochdosiertem Methylprednisolon 2 mg/kg wechseln. Nach2 Dosen Tocilizumab alternative Immunsuppressiva in Betracht ziehen. 3 Dosen Tocilizumab innerhalb von 24 Stunden oder4 Dosen insgesamt nicht überschreiten.
  Schweregrad 3Symptome erfordern eine aggressive Intervention und sprechen auf diese an.Fieber, Sauerstoffbedarf größer oder gleich 40 % FiO2, oder Hypotonie, die einen hochdosierten oder mehrere Vasopressoren erfordert, oder Organtoxizität Grad 3 oder Transaminasenanstieg Grad 4.	Wie Schweregrad 2.	Dexamethason 10 mg i.v. alle 12 Stunden verabreichen.
  	Tritt innerhalb von 24 Stunden keine Besserung ein oder zeigt sich eine rasche Progression des CRS, ist die Anwendung von Tocilizumab und Corticosteroiden zu steigern wie bei Schweregrad 2.
  Schweregrad 4Lebensbedrohliche Symptome.Maschinelle Beatmung oder kontinuierliche venovenöse Hämodialyse (CVVHD) erforderlich oder Organtoxizität Grad 4 (ausgenommen Transaminasenanstieg).	Wie Schweregrad 2.	Dexamethason 20 mg i.v. alle 6 Stunden verabreichen.
  	Tritt innerhalb von 24 Stunden keine Besserung ein oder zeigt sich eine rasche Progression des CRS, ist die Anwendung von Tocilizumab und Corticosteroiden zu steigern wie bei Schweregrad 2.

  a Lee et al., 2014.

  b Wenn eine Corticosteroid-Behandlung begonnen wird, ist diese mit mindestens 3 Dosen fortzusetzen oder so lange, bis sich die Symptome vollständig zurückgebildet haben. Ein Ausschleichen der Corticosteroid-Behandlung ist zu erwägen.

  Neurologische Nebenwirkungen

  Nach der Behandlung mit Breyanzi traten neurologische Toxizitäten, einschließlich des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), auf, die tödlich oder lebensbedrohlich sein können, einschließlich gleichzeitig mit einem CRS, nach dem Abklingen eines CRS oder ohne CRS. Bei Patienten, die eine vorangegangene Therapielinie zur Behandlung eines LBCL erhielten, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 8 Tage (Spanne: 1 bis 63 Tage), bei Patienten, die zwei oder mehr vorangegangene Therapielinien zur Behandlung eines LBCL erhielten, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 9 Tage (Spanne: 1 bis 66 Tage), bei Patienten, die Breyanzi zur Behandlung eines FL erhielten, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses

  8 Tage (Spanne: 4 bis 16 Tage) und bei Patienten, die Breyanzi zur Behandlung eines MCL erhielten, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 8 Tage (Spanne: 1 bis 25 Tage). Die häufigsten neurologischen Symptome waren Enzephalopathie, Tremor, Aphasie, Delirium, Schwindelgefühl und Kopfschmerzen (siehe Abschnitt 4.8).

  Überwachung und Behandlung von neurologischen Toxizitäten

  Die Patienten sollten während der ersten Woche nach der Infusion 2- bis 3-mal am qualifizierten Behandlungszentrum auf Anzeichen und Symptome neurologischer Toxizitäten überwacht werden. Die Häufigkeit der Überwachung nach der ersten Woche liegt im Ermessen des Arztes; die Überwachung sollte für mindestens 2 Wochen nach der Infusion fortgesetzt werden. Patienten und Pflegepersonen sollten über das mögliche späte Auftreten neurologischer Toxizitäten informiert werden und angewiesen werden, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, wenn bei den Patienten jegliche Anzeichen oder Symptome neurologischer Toxizitäten auftreten.

  Wenn eine neurologische Toxizität vermutet wird, ist diese gemäß den Empfehlungen in Tabelle 2 zu behandeln. Andere Ursachen von neurologischen Symptomen, einschließlich vaskulärer Ereignisse, sollen ausgeschlossen werden. Eine intensivmedizinische supportive Therapie sollte für schwere oder lebensbedrohliche neurologische Toxizitäten bereitgestellt werden.

  Wird bei einer neurologischen Toxizität gleichzeitig ein CRS vermutet, geben Sie:

• Corticosteroide entsprechend der aggressiveren Intervention auf Basis der Schweregrade des CRS und der neurologischen Toxizität in den Tabellen 1 und 2

• Tocilizumab entsprechend dem CRS-Schweregrad in Tabelle 1

• Antikonvulsiva entsprechend dem Schweregrad der neurologischen Toxizität in Tabelle 2.

Tabelle 2: Einstufung und Behandlungsleitfaden bei neurologischer Toxizität (NT) / einschließlich ICANS

• jeder klinische Krampfanfall, fokal oder generalisiert, der sich rasch zurückbildet, oder

• nicht-konvulsive-Anfälle auf dem EEG, die bei Intervention abklingen,

• der Patient ist nicht aufweckbar oder benötigt starke oder sich wiederholende taktile Reize, um zu erwachen, oder

• Stupor oder Koma,

• lebensbedrohlicher länger anhaltender Krampfanfall (> 5 Minuten) oder

• sich wiederholende klinische oder elektrische Anfälle ohne zwischenzeitliche Rückkehr zum Ausgangszustand,

• tiefgreifende fokale motorische Schwäche wie

• diffuses Hirnödem in der Neurobildgebung oder

• dezerebrale oder dekortikale Körperhaltung oder

• Lähmung des VI. Hirnnervs oder

• Papillenödem oder

• Cushing-Triade.

EEG = Elektroenzephalogramm; ICE = Immuneffektorzell-assoziierte Enzephalopathie (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy); ICP = intrakranieller Druck (intracranial pressure).

* Einstufung nach NCI CTCAE oder ASTCT/ICANS

a Die Behandlung richtet sich nach dem schwerwiegendsten Ereignis, das nicht auf eine andere Ursache zurückzuführen ist.

b Wenn der Patient aufweckbar ist und eine ICE-Beurteilung erfolgen kann, ist zu beurteilen: Orientierung (Orientierung bezüglich Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus = 4 Punkte); Benennung (Benennung von 3 Objekten, z. B. auf Uhr, Stift, Knopf zeigen = 3 Punkte); Befolgen von Anweisungen (z. B. „Zeigen Sie mir 2 Finger“ oder „Schließen Sie Ihre Augen und strecken Sie Ihre Zunge heraus“ = 1 Punkt); Schreiben (Fähigkeit, einen Standardsatz zu schreiben = 1 Punkt) und Aufmerksamkeit (von 100 in Zehnerschritten rückwärts zählen =1 Punkt). Wenn der Patient nicht aufweckbar und nicht in der Lage ist, eine ICE-Beurteilung durchzuführen (ICANS-Schweregrad 4) = 0 Punkte.

c Auf keine andere Ursache zurückzuführen.

Infektionen und febrile Neutropenie

Breyanzi soll Patienten mit klinisch signifikanten aktiven Infektionen oder entzündlichen Erkrankungen nicht verabreicht werden. Nach Anwendung dieses Arzneimittels traten schwere − auch lebensbedrohliche oder tödliche − Infektionen auf (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten vor und nach der Anwendung auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden. Prophylaktische Antimikrobiotika sind gemäß den Standardleitlinien der Einrichtung zu verabreichen.

Nach der Behandlung mit Breyanzi wurde febrile Neutropenie beobachtet (siehe Abschnitt 4.8), die mit einem CRS einhergehen kann. Bei einer febrilen Neutropenie ist auf eine Infektion zu untersuchen

und je nach medizinischer Indikation mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeitszufuhr und anderen supportiven Maßnahmen zu behandeln.

Patienten, die mit Breyanzi behandelt werden, können ein höheres Risiko für schwere/tödliche COVID-19-Infektionen haben. Die Patienten müssen auf die Bedeutung von Präventivmaßnahmen hingewiesen werden.

Virusreaktivierung

Bei immunsupprimierten Patienten kann es zur Virusreaktivierung (z. B. HBV, humanes Herpesvirus 6 [HHV-6] und John-Cunningham-[JC]-Virus) kommen.

Manifestationen einer Virusreaktivierung können die Diagnose und eine angemessene Behandlung von CAR-T-Zell-bedingten unerwünschten Ereignissen erschweren und verzögern. Es sollten geeignete diagnostische Maßnahmen ergriffen werden, um diese Manifestationen von

CAR-T-Zell-bedingten unerwünschten Ereignissen unterscheiden zu können.

Bei Patienten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Therapien behandelt werden, kann eine

HBV-Reaktivierung auftreten, die in einigen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod führen kann. Bei Patienten mit HBV-Infektion in der Vorgeschichte wird eine prophylaktische antivirale Suppressionstherapie empfohlen, um eine HBV-Reaktivierung während und nach der Breyanzi-Therapie zu verhindern (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die mit Breyanzi und zuvor mit anderen immunsupprimierenden Arzneimitteln behandelt wurden, kann die Virusreaktivierung des JC-Virus zu progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) führen. Es wurden auch Todesfälle berichtet.

Serologische Tests

Ein Screening auf HBV, HCV und HIV ist vor der Entnahme der Zellen zur Herstellung des Arzneimittels durchzuführen (siehe Abschnitt 4.2).

Länger anhaltende Zytopenien

Nach der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion und der Behandlung mit Breyanzi können bei den Patienten über mehrere Wochen anhaltende Zytopenien auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Das Blutbild sollte vor und nach der Verabreichung von Breyanzi überwacht werden. Länger andauernde Zytopenien sind entsprechend den klinischen Leitlinien zu behandeln.

Hypogammaglobulinämie

Bei Patienten, die mit Breyanzi behandelt werden, können eine B-Zell-Aplasie und eine daraus resultierende Hypogammaglobulinämie auftreten. Eine Hypogammaglobulinämie wurde bei Patienten, die mit Breyanzi behandelt wurden, sehr häufig beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Immunglobulinspiegel sollten nach der Behandlung mit Breyanzi überwacht und gemäß den klinischen Leitlinien behandelt werden, einschließlich Vorkehrungen gegen Infektionen, Antibiotikaprophylaxe und/oder Immunglobulin-Substitutionstherapie.

Sekundäres Malignom einschließlich mit T-Zell-Ursprung

Patienten, die mit Breyanzi behandelt werden, können sekundäre Malignome entwickeln.

T-Zell-Malignome wurden nach der Behandlung von hämatologischen Malignomen mit einer auf BCMA oder CD19 gerichteten CAR-T-Zell-Therapie, einschließlich Breyanzi, berichtet.

T-Zell-Malignome, einschließlich CAR-positiver Malignome, wurden innerhalb von Wochen und bis zu mehreren Jahren nach der Verabreichung einer auf CD19 oder BCMA gerichteten

CAR-T-Zell-Therapie, berichtet. Es ist zu Todesfällen gekommen. Die Patienten sollten lebenslang auf sekundäre Malignome überwacht werden. Für den Fall, dass ein sekundäres Malignom mit

T-Zell-Ursprung auftritt, sollte das Unternehmen kontaktiert werden, um Anweisungen zur Entnahme von Tumorproben zu Untersuchungszwecken zu erhalten.

Tumorlysesyndrom (TLS)

Ein TLS kann bei Patienten, die CAR-T-Therapien erhalten, auftreten. Um das TLS-Risiko zu minimieren, sollten Patienten mit erhöhten Harnsäurespiegeln oder einer hohen Tumorlast vor der Infusion von Breyanzi Allopurinol oder eine alternative Prophylaxe erhalten. Anzeichen und Symptome eines TLS sind zu überwachen und entsprechend den klinischen Leitlinien zu behandeln.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei der Infusion von Breyanzi können allergische Reaktionen auftreten. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, können auf Dimethylsulfoxid zurückzuführen sein.

Übertragung eines Infektionserregers

Obwohl Breyanzi auf Sterilität und Mykoplasmen getestet wurde, besteht ein Risiko für die Übertragung von Infektionserregern. Angehörige von Gesundheitsberufen, die Breyanzi anwenden, sollten daher die Patienten nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome von Infektionen überwachen und bei Bedarf entsprechend behandeln.

Interferenz mit virologischen Tests

Aufgrund begrenzter und kurzer Abschnitte identischer genetischer Informationen zwischen dem zur Herstellung von Breyanzi verwendeten lentiviralen Vektor und HIV kann das Ergebnis in einigen HIV-Nukleinsäuretests (Nucleic Acid Test, NAT) falschpositiv ausfallen.

Vorherige Stammzelltransplantation (GvHD)

Wegen des potenziellen Risikos, dass Breyanzi eine GvHD verschlechtert, wird nicht empfohlen, dass Patienten, die nach einer allogenen Stammzelltransplantation an einer aktiven oder chronischen GvHD leiden, eine Behandlung mit Breyanzi erhalten.

Langzeitnachbeobachtung

Die Patienten werden voraussichtlich in einem Register aufgenommen und über das Register an einer Nachbeobachtung teilnehmen, um die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von Breyanzi genauer zu beschreiben.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 12,5 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 0,6 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

Dieses Arzneimittel enthält 0,2 mmol (oder 6,5 mg) Kalium pro Durchstechflasche. Dies ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sowie Personen unter kontrollierter Kalium-Diät zu berücksichtigen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen beim Menschen durchgeführt.

Monoklonale Antikörper, die gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor gerichtet sind (Anti-

epidermal growth factor receptor -mAbs, Anti-EGFR-mAbs)

Die langfristige Persistenz von CAR-T-Zellen könnte durch die anschließende Anwendung von Anti-EGFR-mAbs beeinflusst werden. Allerdings liegen nur begrenzte Informationen über die klinische Anwendung von Anti-EGFR-mAbs bei Patienten vor, die mit Breyanzi behandelt wurden.

Lebendimpfstoffe

Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der Behandlung mit Breyanzi wurde nicht untersucht. Als Vorsichtsmaßnahme wird für mindestens

6 Wochen vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion, während der Behandlung mit Breyanzi und bis zur immunologischen Wiederherstellung nach der Behandlung eine Impfung mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Vor Beginn der Breyanzi-Therapie muss bei gebärfähigen Frauen der Schwangerschaftsstatus mithilfe eines Schwangerschaftstests erhoben werden.

Informationen über die Notwendigkeit einer zuverlässigen Empfängnisverhütung bei Patienten, die eine Chemotherapie zur Lymphozytendepletion erhalten, sind den Fachinformationen von Fludarabin und Cyclophosphamid zu entnehmen.

Die Expositionsdaten reichen nicht aus, um eine Empfehlung zur Dauer der Empfängnisverhütung nach der Behandlung mit Breyanzi abzugeben.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Lisocabtagen maraleucel bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität durchgeführt, um zu beurteilen, ob die Verabreichung an eine Schwangere für den Fötus schädlich sein kann (siehe Abschnitt 5.3).

Es ist nicht bekannt, ob Lisocabtagen maraleucel potenziell auf den Fötus übergehen kann. Basierend auf dem Wirkmechanismus können die transduzierten Zellen, falls sie die Plazenta passieren, zu einer Schädigung des Fötus, einschließlich einer B-Zell-Lymphozytopenie, führen. Die Anwendung von Breyanzi bei Schwangeren oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird daher nicht empfohlen. Schwangere sollten hinsichtlich der potenziellen Risiken für den Fötus beraten werden.

Eine Schwangerschaft nach der Breyanzi-Therapie ist mit dem behandelnden Arzt zu besprechen.

Bei Neugeborenen von Müttern, die mit Breyanzi behandelt worden sind, sollte die Untersuchung der Immunglobulinspiegel und der B-Zellen in Erwägung gezogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lisocabtagen maraleucel in die Muttermilch oder auf das gestillte Kind übergeht. Stillende Frauen sollten über das potenzielle Risiko für das gestillte Kind informiert werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Lisocabtagen maraleucel auf die Fertilität vor.

Breyanzi kann einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Aufgrund des Potenzials von Breyanzi für neurologische Ereignisse, u. a. veränderter Gemütszustand oder Krampfanfälle, sollten Patienten, die Breyanzi erhalten, nach der Infusion von Breyanzi mindestens 4 Wochen lang oder länger im Ermessen des Arztes vom Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen absehen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

LBCL

Patienten, die eine vorangegangene Therapielinie zur Behandlung eines LBCL erhielten

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden bei 177 Patienten, die eine Infusion mit Breyanzi erhielten, aus 3 gepoolten Studien, TRANSFORM [BCM-003], PILOT [017006] und TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, Kohorte 2], festgestellt.

Die häufigsten Nebenwirkungen aller Schweregrade waren Neutropenie (71 %), Anämie (45 %), CRS (45 %) und Thrombozytopenie (43 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren CRS (12 %), Neutropenie (3 %), bakterielle Infektionen (3 %), Infektionen mit einem nicht spezifizierten Erreger (3 %), Thrombozytopenie (2 %), febrile Neutropenie (2 %), Fieber (2 %), Aphasie (2 %), Kopfschmerzen (2 %),

Verwirrtheitszustand (2 %), Lungenembolie (2 %), Anämie (1 %), Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt (1 %) und Tremor (1 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher waren Neutropenie (68 %), Thrombozytopenie (33 %), Anämie (31 %), Lymphopenie (17 %), Leukopenie (17 %), febrile Neutropenie (5 %) und bakterielle Infektionen (5 %).

Patienten, die zwei oder mehr vorangegangene Therapielinien zur Behandlung eines LBCL erhielten Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden bei 384 Patienten, die eine Infusion mit Breyanzi erhielten, aus 4 gepoolten Studien, TRANSCEND [017001], TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, Kohorte 1, 3 und 7], PLATFORM [JCAR017-BCM-002] und OUTREACH

[017007], festgestellt.

Die häufigsten Nebenwirkungen aller Schweregrade waren Neutropenie (68 %), Anämie (45 %), CRS (38 %), Ermüdung/Fatigue (37 %) und Thrombozytopenie (36 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren CRS (18 %), Infektion mit einem nicht spezifizierten Erreger (6 %), Fieber (4 %), Enzephalopathie (4 %), febrile Neutropenie (4 %), Neutropenie (3 %), Thrombozytopenie (3 %), Aphasie (3 %), bakterielle Infektionen (3 %),

Tremor (3 %), Verwirrtheitszustand (3 %), Anämie (2 %) und Hypotonie (2 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher waren Neutropenie (64 %), Anämie (34 %), Thrombozytopenie (29 %), Leukopenie (25 %), Lymphopenie (9 %), Infektion mit einem nicht spezifizierten Erreger (8 %) und febrile Neutropenie (8 %).

FL

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden bei 130 Patienten, die eine Infusion mit Breyanzi in der Studie TRANSCEND-FL (FOL-001) erhielten, festgestellt.

Die häufigsten Nebenwirkungen aller Schweregrade waren Neutropenie (68 %), CRS (58 %), Anämie (40 %), Kopfschmerzen (29 %), Thrombozytopenie (29 %) und Obstipation (21 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren CRS (9 %), Aphasie (4 %), febrile Neutropenie (3 %), Fieber (2 %) und Tremor (2 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher waren Neutropenie (61 %), Leukopenie (12 %), Lymphopenie (12 %), Thrombozytopenie (12 %) und Anämie (10 %).

MCL

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden bei 88 Patienten, die eine Infusion mit Breyanzi in der Studie TRANSCEND-MCL-Kohorte [017001], erhielten, festgestellt.

Die häufigsten Nebenwirkungen aller Schweregrade waren CRS (61 %), Neutropenie (59 %), Anämie (44 %), Ermüdung/Fatigue (35 %), Thrombozytopenie (30 %) und Kopfschmerzen (23 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren CRS (24 %), Verwirrtheitszustand (6 %), Fieber (3 %), veränderter Gemütszustand (2 %), Enzephalopathie (2 %), Infektion der oberen Atemwege (2 %) und Pleuraerguss (2 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher waren Neutropenie (56 %), Anämie (38 %), Thrombozytopenie (25 %), Hypophosphatämie (9 %) und Leukopenie (7 %).

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen basieren auf den gepoolten Daten von 7 klinischen Studien (TRANSCEND [017001], einschließlich LBCL- und MCL-Kohorten, TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, Kohorte 1, 2, 3 und 7], PLATFORM [JCAR017-BCM-002], OUTREACH [017007], TRANSFORM [BCM-003], PILOT [017006] und TRANSCEND-FL (JCAR017-FOL-001)

bei 779 erwachsenen Patienten, die eine Dosis Lisocabtagen maraleucel erhielten, und entsprechenden Berichten nach dem Inverkehrbringen. Die Nebenwirkungshäufigkeiten aus den klinischen Studien basieren auf den Häufigkeiten von unerwünschten Ereignissen jeglicher Ursache, bei denen ein Teil der für eine Nebenwirkung erfassten Ereignisse andere Ursachen haben kann.

Die berichteten Nebenwirkungen sind unten dargestellt. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse gemäß MedDRA und nach Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere geordnet.

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei Breyanzi beobachtet wurden

* Ereignis wurde in klinischen Studien nicht systematisch erfasst.

a Infektionen und parasitäre Erkrankungen sind nach den übergeordneten MedDRA-Begriffen (High Level Group Term) gruppiert.

b Delirium umfasst Agitiertheit, Delirium, Wahn, Desorientiertheit, Halluzination, optische Halluzination, Reizbarkeit, Unruhe.

c Kopfschmerzen umfasst Kopfschmerzen, Migräne, Augenmigräne, Sinuskopfschmerzen.

d Enzephalopathie umfasst Amnesie, kognitive Störungen, Verwirrtheitszustand, Depersonalisations-/Derealisationsstörung, getrübter Bewusstseinszustand, Aufmerksamkeitsstörungen, Enzephalopathie, flacher Affekt, Lethargie, Leukenzephalopathie, Bewusstseinsverlust, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, geistige Beeinträchtigung, veränderter Gemütszustand, Paranoia, Somnolenz, Stupor.

e Schwindelgefühl umfasst Schwindelgefühl, orthostatischer Schwindel, Präsynkope, Synkope.

f Tremor umfasst essentieller Tremor, Intentionstremor, Ruhetremor, Tremor.

g Aphasie umfasst Aphasie, desorganisierte Sprache, Dysarthrie, Dysphonie, langsame Sprache, Sprechstörung.

h Periphere Neuropathie umfasst demyelinisierende Polyneuropathie, Hyperästhesie, Hypästhesie, Hyporeflexie, Verlust der Propriozeption, periphere Neuropathie, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Sinnesempfindungsverlust, Karpaltunnelsyndrom.

i Sehstörung umfasst Blindheit, einseitige Erblindung, Blicklähmung, Mydriasis, Nystagmus, verschwommenes Sehen, Gesichtsfelddefekt, Sehverschlechterung.

j Ataxie umfasst Ataxie, Gangstörung.

k Geschmacksstörung umfasst Dysgeusie, Geschmacksstörung.

l Kleinhirnsyndrom umfasst Gleichgewichtsstörung, Dysdiadochokinese, Dyskinesie, Dysmetrie, beeinträchtigte Hand-Augen-Koordination.

m Zerebrovaskuläre Erkrankung umfasst Hirninfarkt, zerebrale Sinusvenenthrombose, embolischer Zerebralinfarkt, intrakranielle Blutung, transitorische ischämische Attacke.

n Krampfanfall umfasst Krampfanfall, Status epilepticus.

o Parese umfasst Gesichtslähmung, Gesichtsparese, Stimmbandlähmung.

p Arrhythmie umfasst Arrhythmie, Vorhofflimmern, kompletter atrioventrikulärer Block, atrioventrikulärer Block zweiten Grades, supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystolen, ventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardie.

q Thrombose umfasst tiefe Venenthrombose, Embolie, Lungenembolie, Thrombose, Thrombose der Vena cava, Venenthrombose, Venenthrombose einer Extremität.

r Dyspnoe umfasst akute respiratorische Insuffizienz, Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, respiratorische Insuffizienz.

s Gastrointestinalblutung umfasst Magenblutung, Magengeschwür mit Blutung, Gastrointestinalblutung, Hämatochezie, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, Meläna, Rektalblutung, Blutung im oberen gastrointestinalen Bereich.

t Akute Nierenschädigung umfasst akute Nierenschädigung, erhöhtes Kreatinin im Blut, verminderte glomeruläre Filtrationsrate, Nierenversagen, Nierenfunktionsbeeinträchtigung, Nierenschädigung.

u Ödem umfasst Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem, Ödem, Ödem im Genitalbereich, peripheres Ödem, periphere Schwellung, Skrotumödem, Schwellung, schwellendes Gesicht.

v Hypogammaglobulinämie umfasst Immunglobulin A im Blut erniedrigt, Immunglobulin G im Blut erniedrigt, Immunglobulin M im Blut erniedrigt, Hypogammaglobulinämie, Immunglobuline erniedrigt.

w Hypofibrinogenämie umfasst Fibrinogen im Blut erniedrigt, Hypofibrinogenämie.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Zytokin-Freisetzungssyndrom

Ein CRS trat bei 45 % der Patienten mit einer vorangegangenen Therapielinie für LBCL auf; bei 1 % der Patienten handelte es sich um ein CRS von Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug

4 Tage (Spanne: 1 bis 63 Tage, wobei die Obergrenze durch das Auftreten eines CRS ohne Fieber bei einem Patienten erreicht wurde). Die mediane Dauer des CRS betrug 4 Tage (Spanne: 1 bis 16 Tage).

Die häufigsten Manifestationen eines CRS waren Fieber (44 %), Hypotonie (12 %), Schüttelfrost (5 %), Hypoxie (5 %), Tachykardie (4 %), Kopfschmerzen (3 %) und

Ermüdung/Fatigue (2 %).

In den klinischen Studien zum LBCL erhielten 42 von 177 (24 %) Patienten nach der Infusion von Breyanzi Tocilizumab und/oder ein Corticosteroid zur Behandlung des CRS. 18 (10 %) Patienten erhielten nur Tocilizumab, 24 (14 %) Tocilizumab und ein Corticosteroid und kein Patient erhielt nur Corticosteroide.

Bei Patienten, die zwei oder mehr vorangegangene Therapielinien zur Behandlung eines LBCL erhielten, trat ein CRS bei 38 % der Patienten auf, 2 % davon hatten ein CRS von Grad 3 oder 4 (schwer oder lebensbedrohlich). Von den Patienten, die nach der Behandlung mit Breyanzi verstarben, hatten 4 ein CRS, das bis zum Tod andauerte. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4 Tage (Spanne: 1 bis 14 Tage) und die mediane Dauer betrug 5 Tage (Spanne: 1 bis 17 Tage).

Die häufigsten Manifestationen des CRS waren Fieber (38 %), Hypotonie (18 %), Tachykardie (13 %), Schüttelfrost (9 %) und Hypoxie (8 %).

In den klinischen Studien zum LBCL erhielten 74 von 384 Patienten (19 %) Tocilizumab und/oder ein Corticosteroid zur Behandlung eines CRS nach der Infusion von Breyanzi. Siebenunddreißig Patienten (10 %) erhielten nur Tocilizumab, 29 (8 %) erhielten Tocilizumab und ein Corticosteroid und 8 (2 %) erhielten nur Corticosteroide.

Bei Patienten, die Breyanzi zur Behandlung eines FL erhielten, trat ein CRS bei 58 % der Patienten auf; 0,8 % davon hatten ein CRS von Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 6 Tage (Spanne: 1 bis 17 Tage) und die mediane Dauer des CRS betrug 3 Tage (Spanne: 1 bis 10 Tage).

Die häufigsten Manifestationen eines CRS waren Fieber (57 %), Hypotonie (14 %), Schüttelfrost (4 %), Hypoxie (2 %) und Tachykardie (0,8 %).

In der klinischen Studie zum FL erhielten 33 von 130 Patienten (25 %) Tocilizumab und/oder ein Corticosteroid zur Behandlung des CRS nach der Infusion von Breyanzi. Achtzehn Patienten (14 %) erhielten nur Tocilizumab, 15 (12 %) erhielten Tocilizumab und ein Corticosteroid und kein Patient erhielt nur Corticosteroide. Siehe Abschnitt 4.4 für Hinweise zur Überwachung und Behandlung.

Bei Patienten, die Breyanzi zur Behandlung eines MCL erhielten, trat ein CRS bei 61 % der Patienten auf; 1 % davon hatten ein CRS von Grad 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4 Tage (Spanne: 1 bis 10 Tage) und die mediane Dauer des CRS betrug 4 Tage (Spanne: 1 bis 14 Tage).

Die häufigsten Manifestationen eines CRS waren Fieber (60 %), Hypotonie (22 %), Hypoxie (11 %), Tachykardie (10 %), Schüttelfrost (8 %), Kopfschmerzen (8 %), Übelkeit (3 %) und Dyspnoe (2 %).

In der TRANSCEND-MCL-Kohorte erhielten 24 von 88 Patienten (27 %) Tocilizumab und/oder ein Corticosteroid zur Behandlung des CRS nach der Infusion von Breyanzi. 15 Patienten (17 %) erhielten nur Tocilizumab, 8 (9 %) erhielten Tocilizumab und ein Corticosteroid und 1 Patient (1 %) erhielt nur Corticosteroide.

Siehe Abschnitt 4.4 für Hinweise zur Überwachung und Behandlung.

Neurologische Nebenwirkungen

Bei Patienten, die eine vorangegangene Therapielinie zur Behandlung eines LBCL erhielten, traten CAR-T-Zell-assoziierte neurologische Toxizitäten nach der Beurteilung des Prüfarztes bei 18 % der Patienten auf, die Breyanzi erhielten, darunter auch Ereignisse von Grad 3 bei 5 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses betrug 8 Tage (Spanne: 1 bis 63 Tage); 84 % aller neurologischen Toxizitäten traten innerhalb von2 Wochen nach der Infusion von Breyanzi auf. Die mediane Dauer der neurologischen Toxizitäten betrug 6 Tage (Spanne: 1 bis 89 Tage).

Die häufigsten neurologischen Toxizitäten umfassten Enzephalopathie (10 %), Tremor (8 %), Aphasie (5 %), Schwindelgefühl (2 %) und Kopfschmerzen (1 %).

Bei Patienten, die zwei oder mehr vorangegangene Therapielinien zur Behandlung eines LBCL erhielten, traten CAR-T-Zell-assoziierte neurologische Toxizitäten nach der Beurteilung des Prüfarztes bei 26 % der Patienten auf, die Breyanzi erhielten, darunter auch Ereignisse von Grad 3 oder 4 bei

10 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses betrug 9 Tage

(Spanne: 1 bis 66 Tage);83 % aller neurologischen Toxizitäten traten innerhalb von2 Wochen nach der Infusion von Breyanzi auf. Die mediane Dauer der neurologischen Toxizitäten betrug 10 Tage (Spanne: 1 bis 84 Tage).

Die häufigsten neurologischen Toxizitäten waren Enzephalopathie (18 %), Tremor (9 %), Aphasie (8 %), Delirium (7 %), Kopfschmerzen (4 %), Ataxie (3 %) und Schwindelgefühl (3 %). Krampfanfälle (2 %) und Zerebralödem (0,3 %) traten bei mit Breyanzi behandelten Patienten ebenfalls auf.

Bei Patienten, die Breyanzi zur Behandlung eines FL erhielten, traten CAR-T-Zell-assoziierte neurologische Toxizitäten, beurteilt durch den Prüfarzt, bei 16 % der Patienten auf, die Breyanzi erhielten, darunter auch Ereignisse von Grad 3 bei 3 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses betrug 8 Tage (Spanne: 4 bis 16 Tage);95 % aller neurologischen Toxizitäten traten innerhalb von 2 Wochen nach der Infusion von Breyanzi auf. Die mediane Dauer der neurologischen Toxizitäten betrug 3 Tage (Spanne: 1 bis 17 Tage).

Die häufigsten neurologischen Toxizitäten waren Tremor (8 %), Aphasie (8 %),

Enzephalopathie (5 %), Delirium (4 %) und Kopfschmerzen (2 %). Siehe Abschnitt 4.4 für Hinweise zur Überwachung und Behandlung von neurologischen Toxizitäten.

Bei Patienten, die Breyanzi zur Behandlung eines MCL erhielten, traten CAR-T-Zell-assoziierte neurologische Toxizitäten, beurteilt durch den Prüfarzt, bei 31 % der Patienten auf, die Breyanzi erhielten, darunter auch Ereignisse von Grad 3 oder 4 bei 9 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses betrug 8 Tage (Spanne: 1 bis 25 Tage); 100 % aller neurologischen Toxizitäten traten in den ersten 8 Wochen nach der Infusion von Breyanzi auf. Die mediane Dauer der neurologischen Toxizitäten betrug 5 Tage (Spanne: 1 bis 45 Tage).

Die häufigsten neurologischen Toxizitäten waren Enzephalopathie (26 %), Tremor (7 %), Delirium (6 %), Aphasie (6 %), Kopfschmerzen (5 %) und Schwindelgefühl (3 %). Es traten Krampfanfälle (1 %) bei Patienten auf, die mit Breyanzi behandelt wurden.

Siehe Abschnitt 4.4 für Hinweise zur Überwachung und Behandlung von neurologischen Toxizitäten. Es liegen Berichte über Ereignisse mit tödlichem Verlauf von ICANS nach dem Inverkehrbringen vor. Febrile Neutropenie und Infektionen

Febrile Neutropenie wurde bei 7 % bzw. 9 % der Patienten beobachtet, die Breyanzi zur Behandlung

eines LBCL nach einer vorangegangenen Therapielinie bzw. nach zwei oder mehr vorangegangenen Therapielinien erhielten, bei 5 % der Patienten, die Breyanzi zur Behandlung eines FL erhielten, und bei 6 % der Patienten, nachdem sie Breyanzi zur Behandlung eines MCL erhielten.

Zu Infektionen (aller Schweregrade) kam es bei 25 % der Patienten, die eine vorangegangene Therapielinie zur Behandlung eines LBCL erhielten. Infektionen von Grad 3 oder höher traten bei 10 % der Patienten auf. Infektionen von Grad 3 oder höher mit einem nicht spezifizierten Erreger traten bei 3 % der Patienten auf, bakterielle Infektionen bei 5 % der Patienten, und Virus- sowie Pilzinfektionen traten bei 2 % der Patienten bzw. bei keinem Patienten auf.

Zu Infektionen (aller Schweregrade) kam es bei 38 % der Patienten, die zwei oder mehr vorangegangene Therapielinien zur Behandlung eines LBCL erhielten. Infektionen von Grad 3 oder höher traten bei 12 % der Patienten auf. Infektionen von Grad 3 oder höher mit einem nicht spezifizierten Erreger traten bei 8 % der Patienten auf, bakterielle Infektionen bei 4 % der Patienten und Virus- sowie Pilzinfektionen traten bei 1 % der Patienten auf.

Zu Infektionen (aller Schweregrade) kam es bei 35 % der Patienten, die Breyanzi zur Behandlung eines MCL erhielten. Grad 3 oder höher trat bei 15 % der Patienten auf. Infektionen von Grad 3 oder höher mit einem nicht spezifizierten Erreger traten bei 6 % der Patienten auf, bakterielle Infektionen bei 5 % der Patienten und Virus- sowie Pilzinfektionen traten bei 5 % der Patienten bzw. 1 % der Patienten auf.

Zu Infektionen (aller Schweregrade) kam es bei 20 % der Patienten, die Breyanzi zur Behandlung eines FL erhielten. Infektionen von Grad 3 traten bei 5 % der Patienten auf. Infektionen von Grad 3 oder höher mit einem nicht spezifizierten Erreger traten bei 4 % der Patienten auf, bakterielle Infektionen bei 2 % der Patienten und Virus- sowie Pilzinfektionen traten bei 1 % der Patienten bzw. bei keinem Patienten auf.

Opportunistische Infektionen (alle Schweregrade) wurden bei 2 % der 177 mit Breyanzi behandelten Patienten beobachtet, die eine vorangegangene Therapielinie zur Behandlung eines LBCL erhielten. Opportunistische Infektionen von Grad 3 oder höher traten bei 0,6 % der Patienten auf.

Opportunistische Infektionen (aller Schweregrade) wurden bei 3 % der 384 mit Breyanzi behandelten Patienten beobachtet, die zwei oder mehr vorangegangene Therapielinien zur Behandlung eines LBCL erhielten, wobei opportunistische Infektionen von Grad 3 oder höher bei 1 % der Patienten auftraten. Opportunistische Infektionen (aller Schweregrade) wurden bei 0,8 % der 130 mit Breyanzi behandelten Patienten beobachtet, die Breyanzi zur Behandlung eines FL erhielten, wobei keine opportunistischen Infektionen von Grad 3 oder höher beobachtet wurden. Opportunistische Infektionen (aller Schweregrade) wurden bei 1 % der 88 Patienten beobachtet, die Breyanzi zur Behandlung eines MCL erhielten, und alle diese Infektionen waren von Grad 3 oder höher.

Bei zwei der 177 mit Breyanzi behandelten Patienten, die eine vorangegangene Therapielinie zur Behandlung eines LBCL erhielten, wurde eine tödliche Infektion beobachtet. Von den 384 Patienten, die in den gepoolten LBCL-Studien mit Breyanzi behandelt wurden und zwei oder mehr vorangegangene Therapielinien zur Behandlung eines LBCL erhielten, wurde von 4 tödlich verlaufenen Infektionen berichtet. Eine davon wurde als tödlich verlaufene opportunistische Infektion gemeldet. Bei keinem der 130 Patienten, die Breyanzi zur Behandlung eines FL erhielten, wurde eine tödliche Infektion beobachtet. Bei den 88 Patienten, die Breyanzi zur Behandlung eines MCL erhielten, wurden zwei tödliche Infektionen beobachtet.

Siehe Abschnitt 4.4 für Hinweise zur Überwachung und Behandlung.

Länger andauernde Zytopenien

Zytopenien von Grad 3 oder höher traten an Tag 35 nach Behandlung mit Breyanzi bei 35 % der Patienten auf, die eine vorangegangene Therapielinie zur Behandlung eines LBCL erhielten, und umfassten Thrombozytopenie (28 %), Neutropenie (26 %) und Anämie (9 %).

Von den insgesamt 177 Patienten, die in den Studien TRANSFORM, PILOT und TRANSCEND WORLD (Kohorte 2) behandelt wurden und deren Laborbefunde an Tag 35 bzw. an Tag 29 eine Thrombozytopenie Grad 3–4 (n = 50) oder eine Neutropenie Grad 3–4 (n = 46) oder eine Anämie Grad 3–4 (n = 15) anzeigten und für die im Rahmen der Verlaufskontrolle Laborergebnisse zur Zytopenie vorlagen, wurden Ergebnisse für die mediane Zeit (Minimum; Maximum) bis zum Abklingen (Rückbildung der Zytopenie zu Grad 2 oder niedriger) wie folgt in Tagen angegeben: Thrombozytopenie 32 Tage (4; 309); Neutropenie 32 Tage (8; 339) und Anämie 22 Tage (4; 64).

Zytopenien von Grad 3 oder höher, die an Tag 29 nach der Gabe von Breyanzi vorlagen, traten bei 38 % der Patienten auf, die zwei oder mehr vorangegangene Therapielinien zur Behandlung eines LBCL erhielten, und umfassten Thrombozytopenie (31 %), Neutropenie (21 %) und Anämie (7 %).

Von den insgesamt 384 Patienten, die in den Studien TRANSCEND, TRANSCEND WORLD (Kohorte 1, 3 und 7), PLATFORM und OUTREACH behandelt wurden und deren Laborbefunde an Tag 29 eine Thrombozytopenie Grad 3–4 (n = 117), eine Neutropenie Grad 3–4 (n = 80) oder eine Anämie Grad 3–4 (n = 27) anzeigten und für die zur Verlaufskontrolle Laborergebnisse der Zytopenie vorlagen, wurden Ergebnisse für die mediane Zeit (Minimum; Maximum) bis zum Abklingen

(Rückbildung der Zytopenie zu Grad 2 oder niedriger) wie folgt in Tagen angegeben: Thrombozytopenie 30 Tage (2; 329); Neutropenie 29 Tage (3; 337) und Anämie 15 Tage (3; 78).

Zytopenien von Grad 3 oder höher, die an Tag 29 nach der Gabe von Breyanzi vorlagen, traten bei 22 % der Patienten auf, die Breyanzi zur Behandlung eines FL erhielten, und umfassten Thrombozytopenie (15 %), Neutropenie (15 %) und Anämie (5 %). Siehe Abschnitt 4.4 für Hinweise zur Überwachung und Behandlung.

Von den insgesamt 130 Patienten, die in der Studie TRANSCEND-FL behandelt wurden und deren Laborbefunde an Tag 29 eine Thrombozytopenie Grad 3-4 (n = 19) oder eine Neutropenie Grad 3–4 (n = 20) oder eine Anämie Grad 3–4 (n = 6) anzeigten und für die im Rahmen der Verlaufskontrolle Laborergebnisse zur Zytopenie vorlagen, wurden Ergebnisse für die mediane Zeit (Minimum; Maximum) bis zum Abklingen (Rückbildung der Zytopenie zu Grad 2 oder niedriger) wie folgt in Tagen angegeben: Thrombozytopenie 36 Tage (16; 694); Neutropenie 30 Tage (5; 110) und Anämie

36 Tage (8; 64).

Zytopenien von Grad 3 oder höher, die an Tag 29 nach der Gabe von Breyanzi vorlagen, traten bei 40 % der Patienten auf, die Breyanzi zur Behandlung eines MCL erhielten, und umfassten Thrombozytopenie (32 %), Neutropenie (24 %) und Anämie (5 %).

Von den insgesamt 88 Patienten, die in der TRANSCEND-MCL-Kohorte behandelt wurden und deren Laborbefunde an Tag 29 eine Thrombozytopenie Grad 3–4 (n = 28) oder eine Neutropenie Grad 3–4 (n = 21) oder eine Anämie Grad 3–4 (n = 4) anzeigten und für die im Rahmen der Verlaufskontrolle Laborergebnisse zur Zytopenie vorlagen, wurden Ergebnisse für die mediane Zeit (Minimum; Maximum) bis zum Abklingen (Rückbildung der Zytopenie zu Grad 2 oder niedriger) wie folgt in Tagen angegeben: Thrombozytopenie 30 Tage (5; 302); Neutropenie 30 Tage (8; 275) und Anämie

18 Tage (9; 32).

Siehe Abschnitt 4.4 für Hinweise zur Überwachung und Behandlung.

Hypogammaglobulinämie

Eine Hypogammaglobulinämie als unerwünschtes Ereignis trat bei 7 % der Patienten auf, die eine vorangegangene Therapielinie zur Behandlung eines LBCL erhielten. Eine Hypogammaglobulinämie als unerwünschtes Ereignis trat bei 11 % der Patienten, die zwei oder mehr vorangegangene Therapielinien zur Behandlung eines LBCL erhielten, auf. Eine Hypogammaglobulinämie als unerwünschtes Ereignis trat bei 2 % der Patienten, die Breyanzi zur Behandlung eines FL erhielten, auf. Eine Hypogammaglobulinämie als unerwünschtes Ereignis trat bei 7 % der Patienten, die Breyanzi zur Behandlung eines MCL erhielten, auf. Siehe Abschnitt 4.4 für Hinweise zur Überwachung und Behandlung.

Immunogenität

Breyanzi hat das Potenzial Antikörper gegen dieses Arzneimittel zu induzieren. Die humorale Immunogenität von Breyanzi wurde mittels Bestimmung von Anti-CAR-Antikörpern vor und nach der Verabreichung gemessen. Bei Patienten, die eine vorangegangene Therapielinie zur Behandlung eines LBCL erhielten (TRANSFORM, PILOT und TRANSCEND WORLD, Kohorte 2), wurden vorbestehende anti-therapeutische Antikörper (ATA) festgestellt, und zwar bei 0,6 % (1/172) der Patienten, sowie behandlungsinduzierte ATA bei 19 % (32/172) der Patienten. In den gepoolten Studien wurden bei 9 % (29/309) der Patienten, die zwei oder mehr vorangegangene Therapielinien zur Behandlung eines LBCL (TRANSCEND und TRANSCEND WORLD, Kohorte 1 und 3) erhielten, vorbestehende ATA nachgewiesen und behandlungsinduzierte oder durch die Behandlung verstärkte ATA wurden bei 16 % (48/304) der Patienten nachgewiesen. Bei Patienten, die Breyanzi zur Behandlung eines FL erhielten (TRANSCEND-FL), wurden vorbestehende anti-therapeutische Antikörper (ATA) festgestellt, und zwar bei 1,6 % (2/124) der Patienten, sowie behandlungsinduzierte oder durch die Behandlung verstärkte ATA bei 26,8 % (33/123) der Patienten. Bei Patienten, die Breyanzi zur Behandlung eines MCL erhielten (TRANSCEND-MCL-Kohorte), wurden vorbestehende ATA bei 13 % (11/88) der Patienten festgestellt, sowie behandlungsinduzierte oder durch die Behandlung verstärkte ATA bei 20 % (17/86) der Patienten. Der Zusammenhang zwischen

dem ATA-Status und der Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik ist aufgrund der auf Studienebene begrenzten Patientenzahl mit ATA noch nicht geklärt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien in Bezug auf eine Überdosierung von Breyanzi vor.