Pergoveris wird angewendet zur Stimulation der Follikelreifung bei erwachsenen Frauen mit schwerem LH- und FSH-Mangel.

Eine Behandlung mit Pergoveris muss unter der Aufsicht eines Arztes eingeleitet wer- den, der in der Behandlung von Fertilitäts- störungen erfahren ist.

Dosierung

Bei Frauen, die an LH- und FSH-Mangel leiden, ist das Ziel der Behandlung mit Pergoveris die Unterstützung der Follikel- entwicklung mit anschließender endgültiger Reifung nach Gabe von humanem Chorio- gonadotropin (hCG). Pergoveris muss in einer Abfolge täglicher Injektionen verab- reicht werden. Falls die Patientin unter Amenorrhoe leidet und ihre endogene Ös- trogensekretion niedrig ist, kann jederzeit mit der Behandlung begonnen werden.

Ein Behandlungsschema beginnt mit der empfohlenen Dosis von Pergoveris mit 150 I.E. r-hFSH und 75 I.E. r-hLH täglich. Falls weniger als die empfohlene Tagesdo- sis angewendet wird, kann die Follikelreak- tion unzureichend sein, da die zugeführte Menge an Lutropin alfa zu gering ist (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung sollte dem individuellen Ansprechen der Patientin angepasst wer- den, welches durch Bestimmung der Folli- kelgröße im Ultraschall und durch Messung des Östrogenspiegels beurteilt wird.

Wenn eine Erhöhung der FSH-Dosis ange- zeigt ist, sollte die Anpassung der Dosis vorzugsweise in Intervallen von 7 bis 14 Ta- gen und in Schritten von 37,5 bis 75 I.E. mit einer dafür zugelassenen Follitropin- alfa-Zubereitung vorgenommen werden. Es ist möglich, die Stimulationsdauer in jedem

beliebigen Zyklus auf bis zu 5 Wochen aus- zudehnen.

Nach erfolgreicher Stimulation werden 24 bis 48 Stunden nach der letzten Pergoveris- Injektion einmalig 250 Mikrogramm r-hCG oder 5 000 bis 10 000 I.E. hCG injiziert. Der Patientin wird empfohlen, am Tag der hCG- Injektion sowie am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben. Alternativ kann eine intrauterine Insemination oder abhängig von der ärztlichen Einschätzung des Falles ein anderes medizinisch assis- tiertes Reproduktionsverfahren durchge- führt werden.

Eine Unterstützung der Lutealphase kann in Betracht gezogen werden, da nach der Ovulation ein Mangel an luteotropen Sub- stanzen (LH/hCG) zu einer frühen Corpus- Luteum-Insuffizienz führen kann.

Bei überschießender Reaktion ist die Be- handlung zu beenden und kein hCG zu ver- abreichen. Die Behandlung sollte im nächs- ten Zyklus mit einer niedrigeren FSH-Dosis wieder aufgenommen werden (siehe Ab- schnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen Ältere Patienten

Es gibt keine relevante Indikation für einen Einsatz von Pergoveris bei älteren Patien- ten. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei älteren Patienten ist nicht erwiesen.

Nieren- und Leberinsuffizienz

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharma- kokinetik dieses Arzneimittels bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nieren- funktion ist nicht erwiesen.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen dieses Arz- neimittels bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Pergoveris wird subkutan injiziert. Die erste Injektion muss unter direkter ärztlicher Auf- sicht erfolgen. Die Selbstverabreichung sollte nur von solchen Patienten durchge- führt werden, welche motiviert und ausrei- chend geschult sind und die Möglichkeit haben, fachkundigen Rat einzuholen.

Hinweise zur Anwendung des Arzneimit- tels, siehe Abschnitt 6.6.

Pergoveris ist kontraindiziert bei Patientin- nen mit

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genann- ten sonstigen Bestandteile,

• Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse,

• Vergrößerung der Ovarien oder Ovarial- zysten, sofern sie nicht durch ein poly- zystisches Ovarialsyndrom bedingt oder unbekannter Ursache sind,

• gynäkologische Blutungen unbekannter Ursache,

• Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom.

  Pergoveris darf nicht angewendet werden, wenn die beabsichtigte Wirkung nicht er- zielt werden kann, wie bei:

• primärer Ovarialinsuffizienz,

• Missbildungen der Geschlechtsorgane, die eine Schwangerschaft unmöglich machen,

• fibrösen Tumoren der Gebärmutter, die eine Schwangerschaft unmöglich machen.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert wer- den.

Allgemeine Empfehlungen

Pergoveris enthält stark wirksame gonado- trope Substanzen, die leichte bis schwere Nebenwirkungen verursachen können; es sollte nur von Ärzten angewendet werden, die umfassend mit Fertilitätsproblemen und deren Behandlung vertraut sind.

Bevor mit einer Behandlung begonnen wird, müssen die Ursachen für die Infertili- tät des Paares genau abgeklärt und mög- liche Kontraindikationen für eine Schwan- gerschaft untersucht sein. Insbesondere müssen die Patientinnen auf Hypothyreose, Nebennierenrindeninsuffizienz und Hyper- prolaktinämie untersucht und entspre- chend behandelt werden.

Die Gonadotropintherapie erfordert einen gewissen zeitlichen Aufwand seitens der Ärzte und des medizinischen Fachperso- nals sowie die Verfügbarkeit geeigneter medizinischer Einrichtungen zum Zyklus- Monitoring. Der sichere und wirksame Ein- satz von Pergoveris bei Frauen erfordert die Überwachung der ovariellen Reaktion mit- tels Ultraschall, vorzugsweise in Kombina- tion mit regelmäßigen Messungen der Öst- radiolwerte im Serum. Die ovarielle Reak- tion der Patientinnen auf die FSH/LH-Gabe kann bis zu einem gewissen Grade, bis hin zu einer unzureichenden Reaktion, variie- ren. Es sollte jeweils die geringste wirksame Dosis zur Erreichung des Behandlungsziels verwendet werden.

Porphyrie

Patientinnen, die an Porphyrie leiden oder bei denen Porphyrie in der Familie aufgetre- ten ist, müssen während der Behandlung mit Pergoveris engmaschig überwacht werden. Bei diesen Patienten kann Pergo- veris die Gefahr eines akuten Anfalls erhö- hen. Eine Verschlechterung oder ein erstes Auftreten einer Porphyrie kann ein Abset- zen der Behandlung erforderlich machen.

Ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS)

Eine gewisse Vergrößerung der Ovarien ist bei einer kontrollierten ovariellen Stimula- tion zu erwarten. Bei Frauen mit polyzysti- schem Ovarialsyndrom tritt dies häufiger auf und bildet sich für gewöhnlich ohne Behandlung wieder zurück.

Im Gegensatz zu einer unkomplizierten Ver- größerung der Ovarien, ist ein OHSS ein Zustand, der sich in zunehmendem Schwe- regrad manifestieren kann. Es umfasst eine deutliche Vergrößerung der Ovarien, hohe Sexualsteroidkonzentrationen im Serum und eine erhöhte vaskuläre Permeabilität, welche

Pergoveris (300 I.E. + 150 I.E.)/0,48 ml Injektionslösung im Fertigpen

zu einer Flüssigkeitsansammlung in den peritonealen, pleuralen und selten auch in den perikardialen Körperhöhlen führen kann.

Folgende Symptomatik kann in schweren Fällen eines OHSS beobachtet werden: Unterleibsschmerzen, aufgeblähter Bauch, gravierende Vergrößerung der Ovarien, Gewichtszunahme, Dyspnoe, Oligurie und gastrointestinale Symptome, einschließlich Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.

Bei einer klinischen Untersuchung können auch Hypovolämie, Hämokonzentration, Störungen im Elektrolythaushalt, Aszites, Hämoperitoneum, Pleuraergüsse, Hydro- thorax oder akute Atemnot sowie thrombo- embolische Ereignisse festgestellt werden.

Sehr selten können bei einem schweren OHSS Komplikationen auftreten, wie Ova- rialtorsion oder thromboembolische Ereig- nisse, z. B. Lungenembolie, Schlaganfall oder Herzinfarkt.

Unabhängige Risikofaktoren für die Ent- wicklung eines OHSS umfassen junges Lebensalter, geringe Körpermasse, poly- zystisches Ovarialsyndrom, höhere Dosen exogener Gonadotropine, hohe absolute oder rasch ansteigende Östradiolspiegel im Serum (> 900 pg/ml oder > 3 300 pmol/l bei anovulatorischen Patientinnen), frühere OHSS-Episoden und eine hohe Anzahl sich entwickelnder Ovarialfollikel (3 Follikel mit einem Durchmesser von ≥ 14 mm bei ano- vulatorischen Patientinnen).

Durch Einhaltung der empfohlenen Pergo- veris- und FSH-Dosis und des empfohle- nen Behandlungsschemas kann das Risiko einer ovariellen Überstimulation minimiert werden. Zur frühzeitigen Identifizierung von Risikofaktoren werden die Überwachung der Stimulationszyklen mittels Ultraschall sowie Bestimmungen der Östradiolspiegel empfohlen.

Es liegen Hinweise vor, dass hCG eine Schlüsselrolle bei der Auslösung eines OHSS spielt und dass das Syndrom schwerwiegender und langwieriger verlau- fen kann, wenn eine Schwangerschaft ein- tritt. Es ist deshalb empfehlenswert, bei Anzeichen einer ovariellen Überstimulation (z. B. ein Östradiolspiegel im Serum von

> 5 500 pg/ml oder > 20 200 pmol/l und/ oder insgesamt ≥ 40 Follikel) kein hCG zu geben und die Patientin anzuweisen, für mindestens 4 Tage keinen Geschlechtsver- kehr zu haben oder geeignete Verhütungs- methoden (Barrieremethoden) anzuwenden. Ein OHSS kann sich rasch (innerhalb von 24 Stunden) oder innerhalb einiger Tage entwickeln und zu einem schwerwiegenden medizinischen Ereignis werden. Es tritt meistens nach Beendigung der Hormonbe- handlung auf und ist etwa sieben bis zehn Tage nach der Behandlung am stärksten ausgeprägt. Gewöhnlich klingt es mit Ein- treten der Menstruation spontan ab. Des- halb sollten die Patientinnen über einen Zeitraum von mindestens zwei Wochen nach der hCG-Gabe unter Beobachtung bleiben.

Wenn es zu einem schweren OHSS kommt, muss die Gonadotropinbehandlung abge- brochen werden, sofern sie noch andauert. Die Patientin sollte hospitalisiert werden, und eine spezielle Therapie gegen OHSS

ist einzuleiten. Dieses Syndrom tritt mit hö- herer Inzidenz bei Patientinnen mit poly- zystischem Ovarialsyndrom auf.

Wenn das Risiko eines OHSS besteht, soll- te der Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Ovarialtorsion

Nach einer Behandlung mit anderen Gona- dotropinen wurden Fälle von Ovarialtorsion berichtet. Dies kann mit anderen Risikofak- toren, wie OHSS, Schwangerschaft, vorher- gehende Abdominalchirurgie, Ovarialtorsion in der Anamnese, frühere oder derzeit vor- handene Ovarialzyste und polyzystisches Ovarialsyndrom, in Verbindung gebracht werden. Eine Schädigung der Eierstöcke aufgrund verminderter Blutzufuhr kann durch Frühdiagnose und sofortige Detorsion ein- geschränkt werden.

Mehrlingsschwangerschaften

Bei Patientinnen, die sich einer Ovulations- induktion unterziehen, ist die Wahrschein- lichkeit einer Mehrlingsschwangerschaft im Vergleich zur natürlichen Konzeption er- höht. Bei den meisten Mehrlingsschwan- gerschaften handelt es sich um Zwillinge. Mehrlingsschwangerschaften, insbesonde- re die höherer Ordnung, bergen ein erhöh- tes Risiko für maternale und perinatale Komplikationen.

Um das Risiko einer Mehrlingsschwanger- schaft zu minimieren, wird die sorgfältige Überwachung der ovariellen Reaktion emp- fohlen.

Die Patientinnen sind über das potentielle Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft vor Beginn der Behandlung zu informieren. Wenn das Risiko einer Mehrlingsschwan- gerschaft besteht, sollte der Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Fehlgeburten

Die Häufigkeit von Fehlgeburten oder Schwangerschaftsabbrüchen ist bei Pa- tientinnen, die sich einer Stimulationsbe- handlung oder einer Technik der assistier- ten Reproduktion unterziehen, höher als im Bevölkerungsdurchschnitt.

Ektope Schwangerschaften

Bei Frauen mit Eileitererkrankungen in der Anamnese besteht das Risiko einer ekto- pen Schwangerschaft, unabhängig davon, ob die Schwangerschaft durch spontane Konzeption oder durch Fertilitätsbehand- lungen eingetreten ist. Die Häufigkeit einer ektopen Schwangerschaft nach Anwen- dung einer Technik der assistierten Repro- duktion liegt höher als in der Allgemeinbe- völkerung.

Neoplasmen der Fortpflanzungsorgane

Bei Frauen, die sich mehrfachen Behand- lungszyklen zur Ovulationsinduktion unter- zogen haben, wurde von gutartigen wie auch von bösartigen Neoplasmen der Ova- rien und anderer Fortpflanzungsorgane be- richtet. Bisher konnte noch nicht geklärt werden, ob eine Behandlung mit Gonado- tropinen Einfluss auf das Risiko unfrucht- barer Frauen für diese Tumoren hat.

Kongenitale Missbildungen

Die Häufigkeit kongenitaler Missbildungen nach Anwendung von Techniken der assis-

tierten Reproduktion könnte etwas höher liegen als nach spontaner Empfängnis. Es wird angenommen, dass dies auf eine un- terschiedliche Vorbelastung der Eltern (z. B. Alter der Mutter, Eigenschaften der Sper- mien) und Mehrlingsschwangerschaften zurückzuführen ist.

Thromboembolische Ereignisse

Bei Frauen mit kürzlich aufgetretenen oder bestehenden thromboembolischen Erkran- kungen oder bei Frauen mit allgemeinen Risikofaktoren für thromboembolische Er- eignisse, wie eine eigene oder familiäre Anamnese, Thrombophilie oder starke Fett- leibigkeit (Body-Mass-Index > 30 kg/m²), kann eine Gonadotropinbehandlung das Ri- siko einer Verschlechterung bzw. des Auf- tretens solcher Ereignisse weiter erhöhen. Bei diesen Patientinnen muss eine genaue Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Eine Schwangerschaft bzw. ein OHSS bergen jedoch bereits an sich ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse.

Natrium

Pergoveris enthält weniger als 1 mmol Na- trium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu

„natriumfrei“.

Pergoveris Injektionslösung im Fertigpen darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln in derselben Spritze verabreicht werden.

Pergoveris Injektionslösung im Fertigpen kann gleichzeitig mit einer dafür zugelasse- nen Follitropin-alfa-Zubereitung als eigen- ständige Injektionen verabreicht werden.

Schwangerschaft

Es gibt keine Indikation für die Anwendung von Pergoveris während einer Schwanger- schaft. Daten von einer begrenzten Anzahl exponierter Schwangerschaften zeigen kei- ne nachteiligen Auswirkungen von Follitro- pin alfa und Lutropin alfa auf Schwanger- schaft, embryonale oder fötale Entwick- lung, Entbindung oder postnatale Entwick- lung nach einer kontrollierten Stimulation der Ovarien. In tierexperimentellen Studien wurde keine teratogene Wirkung von sol- chen Gonadotropinen beobachtet. Die kli- nischen Daten reichen nicht aus, um bei einer Exposition während der Schwanger- schaft eine teratogene Wirkung von Per- goveris auszuschließen.

Stillzeit

Pergoveris ist während der Stillzeit nicht in- diziert.

Fertilität

Pergoveris ist zur Anwendung bei Infertilität indiziert (siehe Abschnitt 4.1).

Pergoveris hat keinen oder einen zu ver- nachlässigenden Einfluss auf die Verkehrs-

Pergoveris (300 I.E. + 150 I.E.)/0,48 ml Injektionslösung im Fertigpen

tüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwir- kungen sind Kopfschmerzen, Ovarialzysten und lokale Reaktionen an der Injektions- stelle (z. B. Schmerzen, Rötung, Bluter- guss, Schwellung und/oder Reizung an der Injektionsstelle). Häufig wurde über ein OHSS leichten oder mittleren Schwere- grades berichtet, das als intrinsisches Ri- siko des Stimulationsprozesses angesehen werden muss. Ein schweres OHSS tritt ge- legentlich auf (siehe Abschnitt 4.4).

Sehr selten kann es zu einer Thromboem- bolie kommen, für gewöhnlich in Zusam- menhang mit einem schweren OHSS (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun- gen

Die Nebenwirkungen werden im Folgenden gemäß den MedDRA-Systemorganklassen und ihrer Häufigkeit aufgeführt. Es werden die folgenden Häufigkeitskategorien verwen- det: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,

< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Leichte bis schwere Über-

empfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylak- tischer Reaktionen und Schock

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Gefäßerkrankungen

Sehr selten: Thromboembolien, gewöhn-

lich in Zusammenhang mit einem schweren OHSS

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Exazerbation oder Verstär-

kung von Asthma

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen, aufge-

blähter Bauch, abdominale Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Ovarialzysten

Häufig: Brustschmerzen, Becken-

schmerzen, leichtes oder mittelschweres OHSS (ein- schließlich der damit ver- bundenen Symptomatik)

Gelegentlich: Schweres OHSS (einschließ-

lich der damit verbundenen Symptomatik) (siehe Ab- schnitt 4.4)

Selten: Komplikationen in Zusam-

menhang mit einem schwe- ren OHSS

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: Leichte oder starke Reak-

tionen an der Injektionsstelle (z. B. Schmerzen, Rötung, Bluterguss, Schwellung und/ oder Reizung an der Injek- tionsstelle)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

Auswirkungen einer Überdosierung von Pergoveris sind nicht bekannt. Es besteht jedoch die Möglichkeit für das Auftreten eines OHSS (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung

Die Behandlung erfolgt symptomatisch.