Eylea® 114,3 mg/ml Injektionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika / Antineovaskuläre Mittel, ATC-Code: S01LA05

Aflibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, bei dem Fragmente der extrazellulären Domänen der humanen VEGF-Rezeptoren 1 und 2 mit dem Fc-Fragment des humanen IgG1 fusioniert wurden.

Aflibercept wird in Ovarialzellen chinesischer Hamster (CHO) vom Typ K1 mit Hilfe rekombinanter DNA-Technologie hergestellt.

Wirkmechanismus

Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor A (VEGF-A) und der Plazenta-Wachstumsfaktor (PlGF) gehören zur VEGF-Familie der angiogenen Faktoren, die an den Endothelzellen als starke mitogene und chemotaktische Faktoren und als vaskuläre Permeabilitätsfaktoren wirken können. VEGF bindet an die beiden Rezeptor-Tyrosinkinasen VEGFR-1 und VEGFR-2, die sich an der Oberfläche von Endothelzellen befinden. PlGF bindet nur an VEGFR-1, welcher auch auf der Oberfläche von Leukozyten zu finden ist. Eine zu starke Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann zu pathologischer Neovaskularisation und erhöhter vaskulärer Permeabilität führen. PlGF kann unabhängig davon den VEGFR-1 aktivieren, um eine Entzündungsreaktion in der Netzhaut zu fördern. Weiter ist bekannt, dass PlGF bei pathologischen Zuständen wie nAMD, diabetischer Retinopathie (DR), DMÖ und retinalem Venenverschluss (RVV) erhöht ist.

Pharmakodynamische Wirkungen

Aflibercept wirkt als löslicher Köderrezeptor, der VEGF-A und PlGF mit höherer Affinität als deren natürliche Rezeptoren bindet und so die Bindung und Aktivierung dieser artverwandten VEGF-Rezeptoren hemmt.

In tierexperimentellen Studien kann Aflibercept die pathologische Neovaskularisation und die vaskuläre Leckage bei einer Reihe verschiedener Modelle von Augenerkrankungen verhindern.

nAMD

Die nAMD zeichnet sich durch eine pathologische choroidale Neovaskularisation (CNV) aus. Das Austreten von Blut und Flüssigkeit aus der CNV kann zu einem Netzhautödem und/oder sub-

/intraretinalen Blutungen und damit zum Verlust der Sehschärfe führen.

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Aflibercept 114,3 mg/ml, angewendet alle 12 (8Q12) und alle 16 (8Q16) Wochen, werden im Vergleich zu Aflibercept 40 mg/ml, angewendet alle 8 Wochen (2Q8), für das Anwendungsgebiet nAMD beschrieben. Diese Wirkungen werden als Veränderung der CNV-Größe in Woche 12 im Vergleich zum Ausgangswert, als Veränderung der gesamten Läsionsfläche in Woche 48, 60 und 96 im Vergleich zum Ausgangswert und als Veränderung der zentralen Netzhautdicke (CRT) im Vergleich zum Ausgangswert dargestellt.

In der gepoolten Gruppe der mit 8Q12 oder 8Q16 behandelten Patienten betrug die Reduktion der CNV-Größe (LS-Mittelwert, basierend auf einem gemischten Modell für wiederholte Messungen [MMRM; mixed model repeated measures]) in Woche 12 -1,63 mm² im Vergleich zu -1,17 mm² bei den mit 2Q8 behandelten Patienten.

Pharmakodynamische Wirkungen wurden im Allgemeinen bis Woche 156 aufrechterhalten.

Tabelle 2: Pharmakodynamische Parameter (vollständiges Analyseset) in der PULSAR-Studie

A LS-Mittelwert, KI und p-Wert basierend auf einem MMRM mit der Messung des Ausgangswerts als Kovariate, der Behandlungsgruppe als Faktor, der Visite und den bei der Randomisierung verwendeten Stratifizierungsvariablen (geographische Region, Kategorie BCVA-Ausgangswert) als feste Faktoren sowie Termen für die Interaktion zwischen der Messung des Ausgangswerts und der Visite und für die Interaktion zwischen Behandlung und Visite.

B Die absolute Differenz ist die Eylea 8Q12- bzw. 8Q16-Gruppe minus die 2Q8-Gruppe. KI: Konfidenzintervall

LS: Kleinste Quadrate SD: Standardabweichung SE: Standardfehler

LS-Mittelwert-Veränderung der CRT (µm)

Abbildung 1: LS-Mittelwert-Veränderung der zentralen Netzhautdicke (CRT) vom Ausgangswert bis Woche 96 (vollständiges Analyseset) in der PULSAR-Studie

DMÖ

Das diabetische Makulaödem zeichnet sich durch eine erhöhte Gefäßpermeabilität und Schädigung der Netzhautkapillaren aus, was zu einem Verlust der Sehschärfe führen kann.

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Aflibercept 114,3 mg/ml, angewendet alle 12 (8Q12) und alle 16 (8Q16) Wochen, werden im Vergleich zu Aflibercept 40 mg/ml, angewendet alle 8 Wochen (2Q8), für das Anwendungsgebiet DMÖ beschrieben. Diese Wirkungen werden als Veränderung der Leckage-Fläche in Woche 48, 60 und 96 im Vergleich zum Ausgangswert dargestellt.

Pharmakodynamische Wirkungen wurden im Allgemeinen bis Woche 156 aufrechterhalten.

Tabelle 3: Pharmakodynamische Parameter (vollständiges Analyseset) in der PHOTON-Studie

A basierend auf Fluoreszenzangiographie-Messungen SD: Standardabweichung

LS-Mittelwert-Veränderung der CRT (µm)

Abbildung 2: LS-Mittelwert-Veränderung der zentralen Netzhautdicke (CRT) vom Ausgangswert bis Woche 96 (vollständiges Analyseset) in der PHOTON-Studie

Immunogenität

Nach einer bis zu 96-wöchigen Behandlung mit Eylea 114,3 mg/ml wurden bei 2,5 % bis 4,4 % der Patienten, die wegen DMÖ und nAMD behandelt wurden, therapiebedingte Antikörper gegen Eylea 114,3 mg/ml nachgewiesen. Es wurden keine Hinweise auf einen Einfluss von Anti-Drug-Antikörpern auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet.

RVV

Beim RVV tritt eine Ischämie der Netzhaut auf, welche zur Freisetzung von VEGF führt. Dies wiederum bedingt eine Destabilisierung der tight junctions und fördert die Proliferation von Endothelzellen. Eine Hochregulierung von VEGF ist mit dem Zusammenbruch der Blut-Netzhaut-Schranke assoziiert und diese erhöhte vaskuläre Permeabilität führt zu einem Netzhautödem, einer Stimulation des endothelialen Zellwachstums und einer Neovaskularisation.

Tabelle 4: Pharmakodynamische Parameter (vollständiges Analyseset) in der QUASAR-Studie

^A LS-Mittelwert, KI und p-Wert basierend auf einem MMRM mit der Messung des CRT-Ausgangswerts als Kovariate, der Behandlungsgruppe als Faktor, der Visite und den bei der Randomisierung verwendeten Stratifizierungsvariablen (geographische Region, Kategorie BCVA-Ausgangswert und RVV-Typ) als feste Faktoren sowie Termen für die Interaktion zwischen dem CRT-Ausgangswert und der Visite und für die Interaktion zwischen Behandlung und Visite.

B Die absolute Differenz ist die Eylea 8Q8/3-Gruppe minus die 2Q4-Gruppe. CRT: Zentrale Netzhautdicke

KI: Konfidenzintervall LS: Kleinste Quadrate SD: Standardabweichung SE: Standardfehler

-353,7

-361,1

Wochen

2Q4 (N=301)

8Q8/3 (N=293)

LS-Mittelwert-Veränderung der CRT (µm)

Abbildung 3: LS-Mittelwert-Veränderung der zentralen Netzhautdicke (CRT) vom Ausgangswert bis Woche 64 (vollständiges Analyseset) in der QUASAR-Studie

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

nAMD

Studienziele

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea 114,3 mg/ml wurden in einer randomisierten, multizentrischen, doppelmaskierten, aktiv kontrollierten Studie (PULSAR) bei Patienten mit therapienaiver nAMD untersucht.

Das primäre Ziel war die Untersuchung der Nicht-Unterlegenheit der Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) bei Patienten mit nAMD, die mit Eylea 114,3 mg/ml in Intervallen von 12 (8Q12) oder 16 (8Q16) Wochen im Vergleich zu Eylea 40 mg/ml alle 8 Wochen behandelt wurden.

Sekundäre Ziele waren die Untersuchung der Wirkung von Eylea 114,3 mg/ml auf morphologische und andere funktionelle Parameter im Vergleich zu Eylea 40 mg/ml sowie die Bewertung der Sicherheit, Immunogenität und Pharmakokinetik von Aflibercept.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der BCVA in Woche 48 im Vergleich zum Ausgangswert, gemessen anhand des Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) Buchstaben-Scores.

Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die Veränderung der BCVA in Woche 60 im Vergleich zum Ausgangswert und der Anteil der Patienten ohne intraretinale Flüssigkeit (IRF) und ohne subretinale Flüssigkeit (SRF) im zentralen Teilfeld in Woche 16.

Weitere sekundäre Endpunkte waren unter anderen der Anteil der Patienten, die in Woche 48 mindestens 15 Buchstaben der BCVA im Vergleich zum Ausgangswert gewonnen haben, der Anteil der Patienten, die in Woche 48 einen ETDRS-Buchstaben-Score von mindestens 69 (ungefähres Snellen Äquivalent 20/40) erreichten und die Veränderung des Gesamtscores des National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25 (NEI-VFQ-25) in Woche 48 im Vergleich zum Ausgangswert.

In der PULSAR-Studie wurden insgesamt 1 009 Patienten behandelt. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 einer von 3 parallelen Behandlungsgruppen zugeordnet:

1. Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml alle 12 Wochen (8Q12)

2. Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml alle 16 Wochen (8Q16)

3. Anwendung von Eylea 40 mg/ml alle 8 Wochen (2Q8)

Alle Patienten erhielten 3 initiale Injektionen der ihnen zugewiesenen Dosis in 4-wöchigen Intervallen. Das Intervall der 8Q12- und der 8Q16-Gruppen war gemäß Studienprotokoll zu verkürzen, wenn beide der folgenden Kriterien erfüllt waren:

1. Verlust von > 5 Buchstaben der BCVA ab Woche 12 und

2. Zunahme der CRT um > 25 µm ab Woche 12 oder neue foveale Blutung oder neue foveale Neovaskularisation.

Unabhängig davon, ob die Intervalle der Patienten in Jahr 1 beibehalten oder verkürzt wurden, waren gemäß Studienprotokoll alle Patienten der 8Q12- und der 8Q16-Gruppen für eine Intervallverlängerung (in 4-wöchigen Schritten) ab Woche 52 geeignet, wenn die folgenden Kriterien erfüllt waren:

1. Verlust von < 5 Buchstaben der BCVA ab Woche 12 und

2. keine Flüssigkeit im zentralen Teilfeld in der optischen Kohärenztomographie (OCT) und

3. keine neu aufgetretene foveale Blutung oder foveale Neovaskularisation.

Bei Patienten, welche die Kriterien für eine Intervallverkürzung oder -verlängerung nicht erfüllten, wurde das Dosierungsintervall beibehalten. Der Mindestabstand zwischen den Injektionen betrug in allen Gruppen 8 Wochen.

Patienten mit bilateraler Erkrankung konnten für das andere Auge eine Behandlung mit Eylea 40 mg/ml oder einem anderen Anti-VEGF-Arzneimittel erhalten.

Patientenmerkmale bei Studienbeginn

Die Patienten waren 50 bis 96 Jahre alt, wobei der Mittelwert 74,5 Jahre betrug.

Ungefähr 92 % (309/335) und 87 % (295/338) der Patienten, die in die 8Q12- bzw. 8Q16-Gruppen randomisiert wurden, waren 65 Jahre oder älter, und ungefähr 51 % (172/335) und 51 % (171/338) waren 75 Jahre oder älter.

Ergebnisse

Patienten in den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 48 abschlossen, erhielten im Median (Mittelwert) 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) bzw. 7,0 (6,9) Injektionen.

In Woche 48 behielten 79,4 % der Patienten in der 8Q12-Gruppe die Q12-Intervalle bei, während 76,6 % der Patienten in der 8Q16-Gruppe die Q16-Intervalle beibehielten.

Patienten in den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 60 abschlossen, erhielten im Median (Mittelwert) 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) bzw. 9,0 (8,8) Injektionen.

In Woche 60 wurde das Behandlungsintervall bei 43,1 % der Patienten in der 8Q12-Gruppe auf 16 Wochen verlängert, und bei 38,5 % der Patienten in der 8Q16-Gruppe wurde das Behandlungsintervall auf 20 Wochen verlängert.

Patienten in den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 96 abschlossen, erhielten im Median (Mittelwert) 9,0 (9,7), 8,0 (8,2) bzw. 13,0 (12,8) Injektionen.

In Woche 96 hatten in den gepoolten 8Q12- und 8Q16-Gruppen 71,0 % der Patienten ein Behandlungsintervall von ≥16 Wochen, 46,8 % der Patienten ein Behandlungsintervall von

≥20 Wochen und 27,8 % der Patienten ein Behandlungsintervall von 24 Wochen erreicht, wobei der funktionelle und morphologische Befund erhalten blieben.

Die Behandlung mit 8Q12 und 8Q16 war der Behandlung mit 2Q8 in Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt „mittlere Veränderung der BCVA in Woche 48“ und den wichtigen sekundären Wirksamkeitsendpunkt „mittlere Veränderung der BCVA in Woche 60“ nicht unterlegen und klinisch gleichwertig. Der Behandlungseffekt von Eylea 114,3 mg/ml auf die mittlere Veränderung der BCVA blieb bis Woche 96 erhalten.

Darüber hinaus war die Behandlung mit Eylea (gepoolte 8Q12- und 8Q16-Gruppen) der Behandlung

mit 2Q8 in Bezug auf den wichtigen sekundären Wirksamkeitsendpunkt „Anteil der Patienten ohne intraretinale Flüssigkeit (IRF) und ohne subretinale Flüssigkeit (SRF) im zentralen Teilfeld in Woche 16“ überlegen (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Wirksamkeitsendpunkte der PULSAR-Studie

A LS-Mittelwert, KI und p-Wert basierend auf einem MMRM mit der Messung des Ausgangswerts der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) als Kovariate, der Behandlungsgruppe als Faktor, der Visite und den bei der Randomisierung verwendeten Stratifizierungsvariablen (geographische Region, Kategorie BCVA-Ausgangswert) als feste Faktoren sowie Termen für die Interaktion zwischen BCVA-Ausgangswert und Visite und für die Interaktion zwischen Behandlung und Visite.

B Die absolute Differenz ist die Eylea 8Q12- bzw. 8Q16-Gruppe minus die 2Q8-Gruppe.

C Mantel-Haenszel gewichteter Behandlungsunterschied mit Stratifizierungsvariablen (geographische Region, Kategorie BCVA-Ausgangswert), die für die Randomisierung verwendet wurden; Berechnung des KI approximativ mit der Normalverteilung.

D Vollständiges Analyseset

E Sicherheitsanalyseset; Patienten, die zum jeweiligen Zeitpunkt als abgeschlossen betrachtet werden KI: Konfidenzintervall

LOCF: Last Observation Carried Forward LS: Kleinste Quadrate

SD: Standardabweichung SE: Standardfehler

Behandlungsintervalle wurden in einer vorab festgelegten explorativen Weise analysiert.

LS-Mittelwert-Veränderung der Sehschärfe (Buchstaben)

Abbildung 4: LS-Mittelwert-Veränderung der BCVA ermittelt durch ETDRS-Buchstaben-Score vom Ausgangswert bis Woche 96 (vollständiges Analyseset) in der PULSAR-Studie

Gepoolte 8Q12- und 8Q16-Gruppen

27,8 % Q24

46,8 %

≥Q20

19,0 % Q20

71,0 %

≥Q16

87,8 %

≥Q12

24,2 % Q16

16,8 % Q12

12,2 % Q8

Abbildung 5: Letztes vorgesehenes Behandlungsintervall in Woche 96

Aflibercept zeigte in allen Dosierungen (8Q12, 8Q16, 2Q8) einen relevanten Anstieg im Vergleich zum Ausgangswert hinsichtlich des vorspezifizierten sekundären Wirksamkeitsendpunkts National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25).

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Gruppen bei den Veränderungen im Gesamtscore des NEI VFQ-25 in Woche 48 und Woche 96 im Vergleich zum Ausgangswert festgestellt.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in den auswertbaren Subgruppen für Alter, Geschlecht, geographische Region, ethnische Herkunft, BCVA-Ausgangswert und Läsionstyp entsprachen den Ergebnissen in der Gesamtpopulation.

Die Wirksamkeit wurde im Allgemeinen bis Woche 96 aufrechterhalten.

Ergebnisse - PULSAR-Extensionsphase

Am Ende der Hauptphase der Studie in Woche 96 konnten die Patienten in die 60-wöchige, offene Extensionsphase aufgenommen werden. 417 Patienten, die ursprünglich 8Q12 und 8Q16 zugeteilt wurden, erhielten weiterhin Eylea 114,3 mg/ml unter Beibehaltung ihrer letzten Intervalle.

208 Patienten, die zu Beginn der Studie ursprünglich 2Q8 zugeteilt wurden, wurden auf

Eylea 114,3 mg/ml umgestellt und begannen mit 12-wöchigen Intervallen. Die Behandlungsintervalle konnten basierend auf dem funktionellen und/oder dem morphologischen Befund des Arztes weiter angepasst werden.

Bei den Patienten, die ursprünglich 8Q12 und 8Q16 zugeteilt wurden, wurde der Behandlungseffekt von Eylea 114,3 mg/ml im Allgemeinen über drei Jahre (Woche 156) aufrechterhalten. Die mittlere LS-Änderung gegenüber dem Ausgangswert in den gepoolten 8Q12- und 8Q16-Gruppen betrug

+3,41 Buchstaben bei der BCVA und -148,05 Mikrometer bei der CRT in Woche 156. Bei den Patienten, die ursprünglich 2Q8 zugeteilt wurden, war der Behandlungseffekt mit

Eylea 114,3 mg/ml ähnlich. Die mittlere LS-Änderung der BCVA gegenüber dem Ausgangswert

betrug +4,58 Buchstaben und -145,21 Mikrometer bei der CRT in Woche 156.

Patienten in den 8Q12- und 8Q16-Gruppen, die Woche 156 abschlossen, erhielten im Median (Mittelwert) 13,0 (13,5) bzw. 11,0 (12,2) Injektionen.

Patienten, die auf Eylea 114,3 mg/ml umgestellt wurden und Woche 156 abschlossen, erhielten im Median (Mittelwert) insgesamt 18,0 (17,7) Injektionen, von denen 5,0 (4,9) Injektionen nach der Umstellung auf Eylea 114,3 mg/ml innerhalb der 60 Wochen der Extensionsphase der Studie angewendet wurden.

Das Sicherheitsprofil in der Extensionsphase war insgesamt dem in der Hauptphase ähnlich.

Tabelle 6: Wirksamkeitsendpunkte der PULSAR-Extensionsphase in Woche 156

A basierend auf Patienten, die Woche 156 abschlossen

B NA für Patienten, die ursprünglich für 2Q8 randomisiert wurden, aufgrund des Studiendesigns/der Studiendauer

DMÖ

Studienziele

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea 114,3 mg/ml wurden in einer randomisierten, multizentrischen, doppelmaskierten, aktiv kontrollierten Studie (PHOTON) bei Patienten mit DMÖ untersucht.

Das primäre Ziel war die Untersuchung der Nicht-Unterlegenheit der Veränderung der BCVA bei Patienten, die mit Eylea 114,3 mg/ml in Intervallen von 12 (8Q12) oder 16 (8Q16) Wochen im Vergleich zu Eylea 40 mg/ml alle 8 Wochen behandelt wurden.

Sekundäre Ziele waren die Untersuchung der Wirkung von Eylea 114,3 mg/ml auf morphologische und andere funktionelle Parameter im Vergleich zu Eylea 40 mg/ml sowie die Bewertung der Sicherheit, Immunogenität und Pharmakokinetik von Aflibercept.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der BCVA in Woche 48 im Vergleich zum Ausgangswert, gemessen anhand des Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) Buchstaben-Scores.

Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Veränderung der BCVA in Woche 60 im Vergleich zum Ausgangswert.

Weitere sekundäre Endpunkte waren unter anderen der Anteil der Patienten, die in Woche 48 mindestens 15 Buchstaben der BCVA im Vergleich zum Ausgangswert gewonnen haben, der Anteil der Patienten, die in Woche 48 einen ETDRS-Buchstaben-Score von mindestens 69 (ungefähres Snellen Äquivalent 20/40) erreichten und die Veränderung des Gesamtscores des National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25 (NEI-VFQ-25) in Woche 48 im Vergleich zum Ausgangswert.

In der PHOTON-Studie wurden insgesamt 658 Patienten behandelt. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1:1 einer von 3 parallelen Behandlungsgruppen zugeordnet:

1. Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml alle 12 Wochen (8Q12)

2. Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml alle 16 Wochen (8Q16)

3. Anwendung von Eylea 40 mg/ml alle 8 Wochen (2Q8)

Patienten, die von anderen Anti-VEGF-Arzneimitteln auf Eylea 114,3 mg/ml umgestellt wurden, erhielten die letzte Injektion der vorherigen Behandlung mindestens 12 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Eylea 114.3 mg/ml.

Alle Patienten in den 8Q12- und 8Q16-Gruppen erhielten 3 initiale Injektionen und alle Patienten in der 2Q8-Gruppe erhielten 5 initiale Injektionen in 4-wöchigen Intervallen.

Das Intervall der 8Q12- und der 8Q16-Gruppen war gemäß Studienprotokoll zu verkürzen, wenn beide der folgenden Kriterien erfüllt waren:

1. Verlust von > 10 Buchstaben der BCVA ab Woche 12 in Verbindung mit anhaltendem oder sich verschlechterndem DMÖ und

2. Zunahme der CRT um > 50 µm ab Woche 12.

Unabhängig davon, ob die Intervalle der Patienten in Jahr 1 beibehalten oder verkürzt wurden, waren gemäß Studienprotokoll alle Patienten der 8Q12- und der 8Q16-Gruppen für eine Intervallverlängerung (in 4-wöchigen Schritten) ab Woche 52 geeignet, wenn die folgenden Kriterien erfüllt waren:

1. Verlust von < 5 Buchstaben der BCVA ab Woche 12 und

2. CRT < 300 µm mit SD-OCT gemessen (oder < 320 µm bei Messung einschließlich RPE).

Bei Patienten, welche die Kriterien für eine Intervallverkürzung oder -verlängerung nicht erfüllten, wurde das Dosierungsintervall beibehalten. Der Mindestabstand zwischen den Injektionen betrug in allen Gruppen 8 Wochen.

Patienten mit bilateraler Erkrankung konnten für das andere Auge eine Behandlung mit Eylea 40 mg/ml erhalten.

Patientenmerkmale bei Studienbeginn

Die Patienten waren 24 bis 90 Jahre alt, wobei der Mittelwert 62,3 Jahre betrug.

Ungefähr 44 % (143/328) und 44 % (71/163) der Patienten, die in die 8Q12- bzw. 8Q16-Gruppen randomisiert wurden, waren 65 Jahre oder älter, und ungefähr 11 % (36/328) und 14 % (14/163) waren 75 Jahre oder älter.

Der Anteil der Patienten mit vorbehandeltem DMÖ war zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen (43,6 % in der 8Q12-, 43,6 % in der 8Q16- und 44,3 % in der 2Q8-Gruppe).

Ergebnisse

Patienten in den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 48 abschlossen, erhielten im Median (Mittelwert) 6,0 (6,0), 5,0 (5,0) bzw. 8,0 (7,9) Injektionen.

In Woche 48 behielten 91,0 % der Patienten in der 8Q12-Gruppe die Q12-Intervalle bei, während 89,1 % der Patienten in der 8Q16-Gruppe die Q16-Intervalle beibehielten.

Patienten in den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 60 abschlossen, erhielten im Median (Mittelwert) 7,0 (7,0), 6,0 (6,0) bzw. 10,0 (9,8) Injektionen.

In Woche 60 wurde das Behandlungsintervall bei 42,6 % der Patienten in der 8Q12-Gruppe auf 16 Wochen verlängert, und bei 34,2 % der Patienten in der 8Q16-Gruppe wurde das Behandlungsintervall auf 20 Wochen verlängert.

Patienten in den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 96 abschlossen, erhielten im Median (Mittelwert) 9,0 (9,5), 8,0 (7,8) bzw. 14,0 (13,8) Injektionen.

In Woche 96 hatten in den gepoolten 8Q12- und 8Q16-Gruppen 72,4 % der Patienten ein Behandlungsintervall von ≥16 Wochen, 44,3 % der Patienten ein Behandlungsintervall von

≥20 Wochen und 26,8 % der Patienten ein Behandlungsintervall von 24 Wochen erreicht, wobei der funktionelle und morphologische Befund erhalten blieben.

Die Behandlung mit Eylea (sowohl in der 8Q12- als auch der 8Q16-Gruppe) war der Behandlung mit 2Q8 in Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt „mittlere Veränderung der BCVA in

Woche 48“ und den wichtigen sekundären Wirksamkeitsendpunkt „mittlere Veränderung der BCVA in Woche 60“ nicht unterlegen und klinisch gleichwertig. Der Behandlungseffekt von Eylea

114,3 mg/ml auf die mittlere Veränderung der BCVA blieb bis Woche 96 erhalten.

Tabelle 7: Wirksamkeitsendpunkte der PHOTON-Studie

A LS-Mittelwert, KI und p-Wert basierend auf einem MMRM mit der Messung des Ausgangswerts der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) als Kovariate, der Behandlungsgruppe als Faktor, der Visite und den bei der Randomisierung verwendeten Stratifizierungsvariablen (geographische Region, Kategorie BCVA-Ausgangswert) als feste Faktoren sowie Termen für die Interaktion zwischen BCVA-Ausgangswert und Visite und für die Interaktion zwischen Behandlung und Visite.

B Die absolute Differenz ist die Eylea 8Q12- bzw. 8Q16-Gruppe minus die 2Q8-Gruppe.

C Mantel-Haenszel gewichteter Behandlungsunterschied mit Stratifizierungsvariablen (geographische Region, Kategorie BCVA-Ausgangswert), die bei der Randomisierung verwendet wurden; Berechnung des KI approximativ mit der Normalverteilung.

D Vollständiges Analyseset

E Sicherheitsanalyseset; Patienten, die zum jeweiligen Zeitpunkt als abgeschlossen betrachtet werden KI: Konfidenzintervall

LOCF: Last Observation Carried Forward LS: Kleinste Quadrate

SD: Standardabweichung SE: Standardfehler

Behandlungsintervalle wurden in einer vorab festgelegten explorativen Weise analysiert.

LS-Mittelwert-Veränderung der Sehschärfe (Buchstaben)

Abbildung 6: LS-Mittelwert-Veränderung der BCVA ermittelt durch ETDRS-Buchstaben-Score vom Ausgangswert bis Woche 96 (vollständiges Analyseset) in der PHOTON-Studie

Gepoolte 8Q12- und 8Q16-Gruppen

26,8 % Q24

44,3 %

≥Q20

17,5 % Q20

72,4 %

≥Q16

92,9 %

≥Q12

28,1 % Q16

20,5 % Q12

7,1 % Q8

Abbildung 7: Letztes vorgesehenes Behandlungsintervall in Woche 96

Eylea zeigte in allen Dosierungen (8Q12, 8Q16, 2Q8) einen relevanten Anstieg im Vergleich zum Ausgangswert hinsichtlich des vorspezifizierten sekundären Wirksamkeitsendpunkts National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25).

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Gruppen bei den Veränderungen im Gesamtscore des NEI VFQ-25 in Woche 48 und Woche 96 im Vergleich zum Ausgangswert festgestellt.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in den auswertbaren Subgruppen für Alter, Geschlecht, geographische Region, ethnische Herkunft, BCVA-Ausgangswert, CRT-Ausgangswert und vorherige DMÖ-Behandlung entsprachen den Ergebnissen in der Gesamtpopulation.

Die Wirksamkeit wurde im Allgemeinen bis Woche 96 aufrechterhalten.

Die Behandlungseffekte in der Subgruppe vorbehandelter Patienten waren denen ähnlich, die bei therapienaiven Patienten beobachtet wurden.

Ergebnisse - PHOTON-Extensionsphase

Am Ende der Hauptphase der Studie in Woche 96 konnten die Patienten in die 60-wöchige, offene Extensionsphase aufgenommen werden. 195 Patienten, die ursprünglich 8Q12 und 8Q16 zugeteilt wurden, erhielten weiterhin Eylea 114,3 mg/ml unter Beibehaltung ihrer letzten Intervalle.

70 Patienten, die zu Beginn der Studie ursprünglich 2Q8 zugeteilt wurden, wurden auf

Eylea 114,3 mg/ml umgestellt und begannen mit 12-wöchigen Intervallen. Die Behandlungsintervalle konnten basierend auf dem funktionellen und/oder dem morphologischen Befund des Arztes weiter angepasst werden.

Bei den Patienten, die ursprünglich 8Q12 und 8Q16 zugeteilt wurden, wurde der Behandlungseffekt von Eylea 114,3 mg/ml im Allgemeinen über drei Jahre (Woche 156) aufrechterhalten. Die mittlere LS-Änderung gegenüber dem Ausgangswert in den gepoolten 8Q12- und 8Q16-Gruppen betrug

+7,2 Buchstaben bei der BCVA und -192,4 Mikrometer bei der CRT in Woche 156.

Bei den Patienten, die ursprünglich 2Q8 zugeteilt wurden, war der Behandlungseffekt mit

Eylea 114,3 mg/ml ähnlich. Die mittlere LS-Änderung der BCVA gegenüber dem Ausgangswert betrug +6,5 Buchstaben und -197,4 Mikrometer bei der CRT in Woche 156.

Patienten in den 8Q12- und 8Q16-Gruppen, die Woche 156 abschlossen, erhielten im Median (Mittelwert) 13,0 (13,2) bzw. 11,0 (11,4) Injektionen.

Patienten, die auf Eylea 114,3 mg/ml umgestellt wurden und Woche 156 abschlossen, erhielten im Median (Mittelwert) insgesamt 19,0 (18,6) Injektionen, von denen 5,0 (4,8) Injektionen nach der Umstellung auf Eylea 114,3 mg/ml innerhalb der 60 Wochen der Extensionsphase der Studie angewendet wurden.

Das Sicherheitsprofil in der Extensionsphase war insgesamt dem in der Hauptphase ähnlich.

Tabelle 8: Wirksamkeitsendpunkte der PHOTON-Extensionsphase in Woche 156

A basierend auf Patienten, die Woche 156 abschlossen

B NA für Patienten, die ursprünglich für 2Q8 randomisiert wurden, aufgrund des Studiendesigns/der Studiendauer

RVV

Studienziele

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea 114,3 mg/ml wurden in einer randomisierten, multizentrischen, doppelmaskierten, aktiv kontrollierten Studie (QUASAR) bei Patienten mit therapienaivem Makulaödem infolge eines RVV untersucht.

Das primäre Ziel war die Untersuchung der Nicht-Unterlegenheit der Veränderung der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA) bei Patienten, die mit Eylea 114,3 mg/ml in Intervallen von

8 Wochen (8Q8) im Vergleich zu Eylea 40 mg/ml alle 4 Wochen (2Q4) behandelt wurden. Sekundäre Ziele beinhalteten die Untersuchung, ob die Behandlung mit 8Q8 weniger Injektionen erfordert im Vergleich zu 2Q4, die Untersuchung der Wirkung von Eylea 114,3 mg/ml auf morphologische und andere funktionelle Parameter im Vergleich zu Eylea 40 mg/ml sowie die Bewertung der Sicherheit und Pharmakokinetik von Aflibercept.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der BCVA in Woche 36 im Vergleich zum Ausgangswert, gemessen anhand des Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) Buchstaben-Scores.

Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Anzahl an aktiven Injektionen vom Ausgangswert bis Woche 64.

Weitere sekundäre Endpunkte waren unter anderen die Anzahl an aktiven Injektionen vom Ausgangswert bis Woche 36, der Anteil der Patienten, die in Woche 36 mindestens 15 Buchstaben der BCVA im Vergleich zum Ausgangswert gewonnen haben, der Anteil der Patienten, die in Woche 36 einen ETDRS-Buchstaben-Score von mindestens 69 (ungefähres Snellen Äquivalent 20/40) erreichten und die Veränderung des Gesamtscores des National Eye Institute Visual Functioning

Questionnaire-25 (NEI-VFQ-25) in Woche 36 im Vergleich zum Ausgangswert.

In der QUASAR-Studie wurden insgesamt 892 Patienten behandelt. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 einer von 3 parallelen Behandlungsgruppen zugeordnet:

1. Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml alle 8 Wochen, nach 3 initialen Injektionen in 4-wöchigen Intervallen (8Q8/3)

2. Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml alle 8 Wochen, nach 5 initialen Injektionen in 4-wöchigen Intervallen (8Q8/5)

3. Anwendung von Eylea 40 mg/ml alle 4 Wochen (2Q4)

Ab Woche 16 (8Q8/3), Woche 24 (8Q8/5) und Woche 40 (2Q4, falls zuvor auf Q8 verlängert) konnten Patienten ihr Dosierungsintervall um 4 Wochen verkürzen, wenn bei einem Injektionstermin beide der folgenden Kriterien erfüllt waren:

1. Verlust von > 5 Buchstaben der BCVA im Vergleich zum Referenztermin und

2. Zunahme der CRT um > 50 µm im Vergleich zum Referenztermin.

Eine Intervallverlängerung war ab Woche 32 (2Q4 und 8Q8/3) oder Woche 40 (8Q8/5) in 4-wöchigen Schritten zulässig, wenn bei einem Injektionstermin beide der folgenden Kriterien erfüllt waren:

1. Verlust von < 5 Buchstaben der BCVA im Vergleich zum Referenztermin und

2. CRT < 320 µm mit SD-OCT gemessen (oder < 300 µm bei Messung ohne RPE).

Die Referenztermine fanden in Woche 12 für 8Q8/3 und in Woche 20 für 8Q8/5 und 2Q4 statt. Bei Patienten, welche die Kriterien für eine Intervallverkürzung oder -verlängerung nicht erfüllten,

wurde das Dosierungsintervall beibehalten. Der Mindestabstand zwischen den Injektionen betrug in allen Gruppen 4 Wochen.

Patienten mit bilateraler Erkrankung konnten für das andere Auge eine Behandlung mit Eylea 40 mg/ml oder einem anderen Anti-VEGF-Arzneimittel erhalten.

Patientenmerkmale bei Studienbeginn

Die Patienten waren 23 bis 95 Jahre alt, wobei der Mittelwert 65,9 Jahre betrug.

Etwa 57 % (168/293) und 57 % (170/298) der Patienten, die randomisiert den Gruppen 8Q8/3 und 8Q8/5 zugewiesen wurden, waren 65 Jahre oder älter, und etwa 26 % (76/293) und 25 % (74/298) waren 75 Jahre oder älter.

425 (48 %) der eingeschlossenen Patienten hatten einen Zentral-/Hemi-Zentralvenenverschluss und 467 (52 %) hatten einen Venenastverschluss. Die Anteile der Patienten pro Subtyp waren in allen Behandlungsgruppen ähnlich.

Ergebnisse

Die Behandlung mit Eylea 114,3 mg/ml war der Behandlung mit 2Q4 in Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt „Veränderung der BCVA in Woche 36 im Vergleich zum Ausgangswert“, gemessen anhand des ETDRS-Buchstaben-Scores, nicht unterlegen und klinisch gleichwertig.

Darüber hinaus erwies sich die Behandlung mit Eylea 114,3 mg/ml in Bezug auf den wichtigen sekundären Wirksamkeitsendpunkt „Anzahl der aktiven Injektionen vom Ausgangswert bis Woche 64“ gegenüber der Behandlung mit 2Q4 als überlegen. Die Eylea-8Q8/3-Gruppe benötigte 3,2 Injektionen weniger als die 2Q4-Gruppe.

In Woche 36 hatten 93,9 % der Patienten in der 8Q8/3-Gruppe Behandlungsintervalle von ≥ 8 Wochen erreicht, wobei der funktionelle und morphologische Befund erhalten blieben.

In Woche 64 hatten 56,1 % der Patienten in der 8Q8/3-Gruppe Behandlungsintervalle von 16 Wochen abgeschlossen, wobei der funktionelle und morphologische Befund erhalten blieben.

In Woche 64 hatten 40,5 % der Patienten in der 8Q8/3-Gruppe die letzten vorgesehenen Behandlungsintervalle von 20 Wochen erreicht, wobei der funktionelle und morphologische Befund erhalten blieben.

Tabelle 9: Wirksamkeitsendpunkte der QUASAR-Studie

A Vollständiges Analyseset

B LS-Mittelwert, KI und p-Wert basierend auf einem MMRM mit der Messung des Ausgangswerts der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) als Kovariate, der Behandlungsgruppe als Faktor, der Visite und den bei der Randomisierung verwendeten Stratifizierungsvariablen (geographische Region, Kategorie BCVA-Ausgangswert und RVV-Typ) als feste Faktoren sowie Termen für die Interaktion zwischen BCVA-Ausgangswert und Visite und für die Interaktion zwischen Behandlung und Visite.

C Die absolute Differenz ist die Eylea 8Q8/3-Gruppe minus die 2Q4-Gruppe.

D Die Anzahl der Patienten mit Zentral-/Hemi-Zentralvenenverschluss betrug 134 bzw. 152 in den Behandlungsgruppen 8Q8/3 und 2Q4. Die Anzahl der Patienten mit Venenastverschluss betrug 159 bzw. 149 in den Behandlungsgruppen 8Q8/3 und 2Q4.

E Sicherheitsanalyseset; Patienten, die zum jeweiligen Zeitpunkt als abgeschlossen betrachtet werden.

^F LS-Mittelwert und KI basierend auf einem multiplen Imputationsverfahren unter Anwendung eines linearen Regressionsmodells, das für den BCVA-Ausgangswert, den Ausgangswert der zentralen Teilfelddicke (central subfield thickness, CST) und die für die Randomisierung verwendeten Stratifizierungsvariablen (geographische Region, Kategorie BCVA-Ausgangswert und RVV-Typ) auf jeden imputierten Datensatz und die Kombination der Ergebnisse unter Verwendung der Rubin-Regel angepasst wurde.

G p-Wert basierend auf einem multiplen Imputationsverfahren unter Anwendung einer nichtparametrischen Ranganalyse der Kovarianz, das für den BCVA-Ausgangswert, den CST-Ausgangswert und die für die Randomisierung verwendeten Stratifizierungsvariablen (geographische Region, Kategorie BCVA-Ausgangswert und RVV-Typ) auf jeden imputierten Datensatz und die Kombination der Ergebnisse unter Verwendung der Rubin-Regel angepasst wurde.

H Patienten in der 2Q4-Behandlungsgruppe, die in Woche 32 verlängert wurden und bis Woche 64 bei

≥ Q8 gehalten wurden.

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study KI: Konfidenzintervall

LS: Kleinste Quadrate

MMRM: Mixed Model for Repeated Measurements

OC: Beobachtete Fälle (Observed Cases), Daten nach dem Auftreten eines interkurrenten Ereignisses gemäß der primären Schätzstrategie ausgeschlossen

SD: Standardabweichung

SE: Standardfehler

+17,8

+17,3

Wochen

2Q4 (N=301)

8Q8/3 (N=293)

LS-Mittelwert-Veränderung der Sehschärfe (Buchstaben)

Abbildung 8: LS-Mittelwert-Veränderung der BCVA ermittelt durch ETDRS-Buchstaben-Score vom Ausgangswert bis Woche 64 (vollständiges Analyseset) in der QUASAR-Studie

Eylea zeigte in allen Dosierungen (8Q8/3, 2Q4) einen relevanten Anstieg im Vergleich zum Ausgangswert hinsichtlich des vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsendpunkts National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). Das Ausmaß dieser Änderungen entsprach dem in veröffentlichten Studien beobachteten, was sich in Verbesserungen der visusbezogenen Lebensqualität widerspiegelte.

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den 8Q8/3- und 2Q4-Gruppen bei den Veränderungen im Gesamtscore des NEI VFQ-25 in Woche 36 und Woche 64 im Vergleich zum Ausgangswert festgestellt.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in den vorab festgelegten auswertbaren Subgruppen für

RVV-Subtypen, Alter, Geschlecht, geographische Region, ethnische Herkunft, BCVA-Ausgangswert und CRT-Ausgangswert entsprachen den Ergebnissen in der Gesamtpopulation.

Die Wirksamkeit wurde im Allgemeinen bis Woche 64 aufrechterhalten.

Beim vorab festgelegten sekundären Endpunkt „Teilnehmer, die bis Woche 36 nur 8Q8 in der Gruppe Eylea 114,3 mg/ml 8Q8 erhielten“ wurden 88,5 % der Patienten in der 8Q8/3-Gruppe weiterhin mit ihrem ursprünglichen randomisierten Behandlungsintervall von 8 Wochen behandelt, wobei der funktionelle und morphologische Befund aufrechterhalten blieben.

8Q8/3-Gruppe

40,5 % Q20

64,3 %

≥ Q16

86,2 %

≥ Q12

23,8 % Q16

95,9 %

≥ Q8

21,9 % Q12

9,7 % Q8

4,1 % Q4

Abbildung 9: Letztes vorgesehenes Behandlungsintervall in Woche 64

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Aflibercept eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der nAMD, beim DMÖ und RVV gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption/Verteilung

Aflibercept unterliegt nach intravitrealer Anwendung einer langsamen systemischen Resorption aus dem Auge und wird im systemischen Kreislauf überwiegend als inaktiver, stabiler Komplex mit VEGF beobachtet; allerdings ist nur "freies Aflibercept" in der Lage, endogenes VEGF zu binden.

Nach unilateraler intravitrealer Anwendung von 8 mg Aflibercept betrug die mittlere (SD) Cmax von freiem Aflibercept im Plasma 0,25 (0,21) mg/l und die mediane Zeit bis zur maximalen Konzentration 1 Tag für die kombinierte nAMD- und DMÖ-Population. Die Anreicherung von freiem Aflibercept im Plasma nach 3 initialen monatlichen Injektionen war minimal. Danach wurde keine weitere Anreicherung beobachtet. Diese Daten werden zusätzlich durch populationspharmakokinetische Analysen gestützt.

Diese pharmakokinetischen Ergebnisse stimmten mit den Daten überein, die bei Patienten mit RVV erhoben wurden.

Elimination

Aflibercept ist ein proteinbasiertes Therapeutikum. Es wurden keine Studien zur Verstoffwechselung durchgeführt.

Es ist davon auszugehen, dass Aflibercept sowohl über die Bindung an freiem endogenen VEGF ("target-mediated drug disposition") als auch durch proteolytische Verstoffwechselung eliminiert wird. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der letzten messbaren Konzentration von freiem Aflibercept im Plasma betrug 3 Wochen bei intravitreal angewendetem Aflibercept 8 mg.

Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Es wurden keine speziellen Studien bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen mit Eylea 114,3 mg/ml durchgeführt.

Die systemische Exposition gegenüber Aflibercept war bei Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Begrenzt verfügbare Daten bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung weisen nicht auf einen Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber Aflibercept im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion hin.

Saccharose Argininhydrochlorid

Histidinhydrochlorid-Monohydrat Histidin

Polysorbat 20

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Vor der Anwendung darf die ungeöffnete Durchstechflasche außerhalb des Kühlschranks bis zu 24 Stunden unter 25 °C aufbewahrt werden.

Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

Die Fertigspritze in der Blisterpackung und im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Vor der Anwendung darf die ungeöffnete Blisterpackung außerhalb des Kühlschranks bis zu 24 Stunden unter 25 °C aufbewahrt werden.

Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung

Durchstechflasche (Typ I Glas) mit einem grauen Gummistopfen (Chlorbutyl), versiegelt mit einer Aluminiumschutzkappe mit weißem Deckel, und einer 18 G, 5 Mikrometer-Filternadel.

Jede Durchstechflasche enthält 0,263 ml Lösung. Packungsgröße: 1 Durchstechflasche und 1 Filternadel.

Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Fertigspritze (Typ I Glas) mit einem grauen Kolbenverschluss (aus elastischem Gummi), einem weißen Luer-Lock-Adapter mit grauer Abdeckkappe (aus elastischem Gummi) und einem blauen OcuClick-Dosiersystem (PC/ABS-Kunststoff).

Jede Fertigspritze enthält 0,184 ml Lösung. Packungsgröße: 1 Fertigspritze.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung

Die Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch in einem Auge bestimmt. Die Entnahme von mehr als einer Dosis aus einer einzelnen Durchstechflasche kann das Risiko einer Kontamination und nachfolgender Infektion erhöhen.

Nicht verwenden, wenn die Verpackung oder ihre Bestandteile abgelaufen oder beschädigt sind oder manipuliert wurden.

Das Etikett der Durchstechflasche überprüfen, um sicherzustellen, dass die für die Anwendung von Eylea vorgesehene Wirkstärke verwendet wird. Die 8-mg-Dosierung erfordert die Anwendung der Eylea 114,3 mg/ml Durchstechflasche.

18 G, 5 Mikrometer-Filternadel:

• Stumpfe Filter-(Füll-)nadel, nicht zur Injektion in die Haut.

• Die stumpfe Filter-(Füll-)nadel nicht autoklavieren.

• Die Filternadel ist nicht pyrogen. Bei Beschädigung von Einzelverpackungen nicht verwenden.

• Verwendete stumpfe Filter-(Füll-)nadel in einem geprüften Sicherheitsbehälter entsorgen.

• Vorsicht: Erneute Verwendung der Filternadel kann zu Infektionen oder anderen Erkrankungen/Verletzungen führen.

^{Die intravitreale Injektion sollte mit einer 30 G×1}/2 Zoll Injektionsnadel durchgeführt werden (nicht enthalten). Die Verwendung einer kleineren Nadel (höhere Gauge-Werte) als der empfohlenen

30 G × ¹/2 Zoll Injektionsnadel kann zu einem erhöhten Kraftaufwand bei der Injektion führen.

Ebener Rand des Spritzen-kolbens

Dosierungslinie für 0,07 ml

Lösung nach Entfernen von Luftbläschen und überschüssigem Arzneimittel

Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Die Fertigspritze mit OcuClick-Dosiersystem ist nur für den einmaligen Gebrauch in einem Auge bestimmt. Die Entnahme von mehr als einer Dosis aus einer einzelnen Fertigspritze mit OcuClick-Dosiersystem kann das Risiko einer Kontamination und nachfolgender Infektion erhöhen.

Nicht verwenden, wenn die Verpackung oder ihre Bestandteile abgelaufen oder beschädigt sind oder manipuliert wurden.

Das Etikett der Fertigspritze mit OcuClick-Dosiersystem überprüfen, um sicherzustellen, dass die für die Anwendung von Eylea vorgesehene Wirkstärke verwendet wird. Die 8-mg-Dosierung erfordert die Anwendung der Eylea 114,3 mg/ml Fertigspritze.

Die intravitreale Injektion sollte mit einer 30 G × ¹/2 Zoll Injektionsnadel durchgeführt werden (nicht enthalten).

Die Verwendung einer kleineren Nadel (höhere Gauge-Werte) als der empfohlenen 30 G × ¹/2 Zoll Injektionsnadel kann zu einem erhöhten Kraftaufwand bei der Injektion führen.

• Schwebstoffe, Trübung oder eine Verfärbung sichtbar sind

• ein Teil der Fertigspritze mit OcuClick-Dosiersystem beschädigt oder lose ist

• die Spritzenkappe vom Luer-Lock-Adapter gelöst ist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.