Luxturna® 5x10^12 Vektorgenome/ml Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
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Name des Präparats
Gluten/Laktose
Laktose: Nein
Darreichungsform
Hersteller
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Fachinfo - Luxturna®
Luxturna wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Sehverlust aufgrund einer erblichen Netzhautdystrophie, die auf nachgewiesenen biallelischen RPE65-Mutationen beruht, und die über ausreichend lebensfähige Netzhautzellen verfügen.
Die Behandlung muss durch einen Netzhautchirurgen mit Erfahrung in der Durchführung von Makulaoperationen eingeleitet und durchgeführt werden.
Dosierung
Patienten erhalten jeweils eine Einzeldosis von 1,5 × 1011 Vektorgenomen Voretigen neparvovec pro Auge. Jede Dosis wird in einem Gesamtvolumen von 0,3 ml in den subretinalen Raum verabreicht. Die individuelle Verabreichung pro Auge erfolgt an unterschiedlichen Tagen innerhalb eines kurzen Zeitintervalls, das jedoch mindestens 6 Tage betragen muss.
Immunmodulatorischer Behandlungsplan
Vor Einleitung des immunmodulatorischen Behandlungsplans und vor Verabreichung von Voretigen neparvovec muss der Patient auf Symptome einer aktiven Infektionserkrankung jeglicher Art untersucht werden. Liegt eine solche Infektion vor, muss der Behandlungsbeginn bis zur Genesung des Patienten verschoben werden.
Es wird empfohlen, 3 Tage vor der Verabreichung von Voretigen neparvovec in das erste Auge einen immunmodulatorischen Behandlungsplan entsprechend nachstehendem Schema einzuleiten
(Tabelle 1). Die Einleitung des immunmodulatorischen Behandlungsplans für das zweite Auge sollte demselben Schema folgen und an die Stelle des immunmodulatorischen Behandlungsplans für das erste Auge treten.
Tabelle 1 Prä- und postoperativer immunmodulatorischer Behandlungsplan für jedes Auge
| Präoperativ | 3 Tage vor Verabreichung von Luxturna | Prednison (oder Äquivalent) 1 mg/kg/Tag(Tageshöchstdosis: 40 mg) |
| Postoperativ | 4 Tage(einschließlich des Tages der Verabreichung) | Prednison (oder Äquivalent) 1 mg/kg/Tag(Tageshöchstdosis: 40 mg) |
| Gefolgt von 5 Tagen | Prednison (oder Äquivalent) 0,5 mg/kg/Tag(Tageshöchstdosis: 20 mg) | |
| Gefolgt von 5 Tagen mit jeweils einer Dosis alle zweiTage | Prednison (oder Äquivalent) 0,5 mg/kg alle zwei Tage(Tageshöchstdosis: 20 mg/Tag) |
Besondere Patientengruppen Ältere Menschen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Voretigen neparvovec bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ist nicht erwiesen. Die Daten sind begrenzt. Für ältere Patienten ist jedoch keine Dosisanpassung notwendig.
Leber- und Nierenfunktionsstörung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Voretigen neparvovec bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung ist nicht erwiesen. Für diese Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Voretigen neparvovec bei Kindern unter 4 Jahren ist nicht erwiesen. Die Daten sind begrenzt. Für pädiatrische Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.
Art der Anwendung
Subretinale Anwendung.
Luxturna ist eine sterile Konzentratlösung zur subretinalen Injektion, die vor Verabreichung aufgetaut und verdünnt werden muss (siehe Abschnitt 6.6).
Dieses Arzneimittel darf nicht als intravitreale Injektion verabreicht werden.
Luxturna ist in einer Einzeldosis-Durchstechflasche zur einmaligen Verabreichung in ein Auge erhältlich. Das Arzneimittel wird nach einer Vitrektomie als subretinale Injektion in jedes Auge verabreicht. Es darf nicht in die unmittelbare Umgebung der Fovea centralis verabreicht werden, damit diese nicht beschädigt wird (siehe Abschnitt 4.4).
Die Verabreichung von Voretigen neparvovec muss in einem Operationssaal unter kontrollierten aseptischen Bedingungen erfolgen. Vor dem Verfahren ist beim Patienten eine angemessene Anästhesie vorzunehmen. Die Pupille des zu behandelnden Auges muss dilatiert sein und entsprechend gängiger medizinischer Praxis muss vor dem Eingriff ein Breitspektrum-Mikrobizid topisch appliziert werden.
Hinweise zur Vorbereitung, versehentlichen Exposition und Beseitigung von Luxturna, siehe Abschnitt 6.6.
Verabreichung
Folgende Schritte sind bei der Verabreichung von Voretigen neparvovec an Patienten zu befolgen:
-
Vor der Verabreichung ist das verdünnte Luxturna visuell zu überprüfen. Sind Partikel, Trübungen oder Verfärbungen sichtbar, darf das Arzneimittel nicht verwendet werden.
-
Die Spritze mit dem verdünnten Arzneimittel an den Verlängerungsschlauch und die subretinale Injektionskanüle anschließen. Das Arzneimittel langsam durch den Verlängerungsschlauch und die subretinale Injektionskanüle injizieren, um Luftblasen im System zu entfernen.
-
Das injizierbare Volumen des Arzneimittels in der Spritze überprüfen, indem die Kolbenspitze an der 0,3-ml-Marke ausgerichtet wird.
-
Nach erfolgter Vitrektomie wird Luxturna als subretinale Injektion verabreicht, indem eine subretinale Injektionskanüle durch die Pars plana eingeführt wird (Abb. 1A).
-
Unter direkter Sichtkontrolle wird die Spitze der subretinalen Injektionskanüle auf die Oberfläche der Retina aufgesetzt. Die empfohlene Injektionsstelle liegt entlang des oberen Gefäßbogens, mindestens 2 mm distal zur Fovea centralis (Abb. 1B). Eine geringe Menge des Arzneimittels wird langsam injiziert, bis ein beginnendes subretinales Bläschen sichtbar ist. Anschließend wird das verbleibende Volumen langsam injiziert, bis die 0,3 ml vollständig verabreicht sind.
subretinale Injektionskanüle
empfohlener Injektionsbereich
Trokar für die Vitrektomie
Abbildung 1A Einführung der subretinalen Injektionskanüle durch die Pars plana
Inferior
Nasal
Temporal
Superior
subretinale Injektionskanüle
empfohlener Injektionsbereich
Abbildung 1B Die Spitze der subretinalen Injektionskanüle liegt innerhalb des empfohlenen Injektionsbereichs (aus Sicht des Chirurgen)
-
Nach erfolgter Injektion wird die subretinale Injektionskanüle aus dem Auge entfernt.
-
Nicht verwendetes Arzneimittel muss nach der Injektion verworfen werden. Die Ersatzspritze darf nicht aufbewahrt werden.
-
Beim Flüssigkeits-Gas-Austausch muss ein Abfließen von Flüssigkeit nahe der für die subretinale Injektion geschaffenen Retinotomie-Stelle sorgfältig vermieden werden.
-
Direkt nach der Operation soll der Patient eine Rückenlage einnehmen und diese liegende Position auch nach Entlassung so weit wie möglich für 24 Stunden beibehalten.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Okulare oder periokulare Infektion. Aktive intraokulare Entzündung.
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Reaktionen im Zusammenhang mit subretinalen Injektionen
Bei der Vorbereitung und Verabreichung von Luxturna sind immer ordnungsgemäße aseptische Methoden zu verwenden.
Folgende Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit der Verabreichung beobachtet:
-
Augenentzündung (einschließlich Endophthalmitis), Netzhauteinriss und Netzhautablösung. Patienten sollten angewiesen werden, alle Symptome, die auf eine Endophthalmitis oder Netzhautablösung hinweisen, unverzüglich zu melden, sodass eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden kann.
-
Netzhauterkrankung (foveale Verdünnung, Verlust der Foveafunktion), Makulaforamen, Makulopathie (epiretinale Membran, epiretinale Gliose) und Augenerkrankung (foveale Dehiszenz).
-
Anstieg des Augeninnendrucks. Vor und nach der Verabreichung des Arzneimittels muss der Augeninnendruck überwacht und gegebenenfalls behandelt werden. Patienten sollten
angewiesen werden, Flugreisen oder andere Reisen in große Höhen zu vermeiden, bis sich die infolge der Verabreichung von Luxturna gebildete Luftblase im Auge vollständig aufgelöst hat. Das Auflösen der Luftblase kann ab der Injektion bis zu einer Woche oder länger dauern und sollte mittels einer Augenuntersuchung überprüft werden. Ein schneller Höhenanstieg bei noch vorhandener Luftblase kann zum Anstieg des Augeninnendrucks und zu einem irreversiblen Sehverlust führen.
In den Wochen nach der Behandlung können vorübergehende Sehstörungen wie verschwommenes Sehen und Photophobie auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten angewiesen werden, bei anhaltenden Sehstörungen ihren Augenarzt aufzusuchen. Patienten sollten aufgrund eines erhöhten Infektionsrisikos am Auge Schwimmen vermeiden. Patienten sollten anstrengende körperliche Aktivitäten aufgrund des erhöhten Verletzungsrisikos für das Auge vermeiden. In Absprache mit ihrem Arzt können Patienten nach mindestens ein bis zwei Wochen das Schwimmen und anstrengende körperliche Aktivitäten wieder aufnehmen.
Freisetzung
Es kann eine vorübergehende und geringfügige Freisetzung des Vektors (Vektor-Shedding) in die Tränenflüssigkeit des Patienten stattfinden (siehe Abschnitt 5.2). Patienten/Pflegepersonen sollten angewiesen werden, Abfälle, die von Verbänden, Tränenflüssigkeit und Nasensekret stammen, in geeigneter Weise zu handhaben. Dies kann auch die Lagerung des Abfallmaterials in verschlossenen Beuteln bis zur Entsorgung beinhalten. Diese Vorsichtsmaßnahmen für die Handhabung sind in den 14 Tagen nach der Verabreichung von Voretigen neparvovec zu befolgen. Den Patienten und den Pflegepersonen wird empfohlen, beim Verbandswechsel und bei der Abfallbeseitigung Handschuhe zu tragen. Dies gilt insbesondere für schwangere, stillende oder immundefiziente Pflegepersonen.
Spende von Blut, Organen, Geweben und Zellen
Patienten, die mit Luxturna behandelt werden, dürfen kein Blut, keine Organe, kein Gewebe und keine Zellen für eine Transplantation spenden.
Immunogenität
Zur Verringerung des Immunogenitätspotenzials sollten Patienten vor und nach der subretinalen Injektion von Voretigen neparvovec in jedes Auge systemische Kortikosteroide erhalten (siehe Abschnitt 4.2). Die Kortikosteroide können die mögliche Immunreaktion auf das Vektor-Kapsid (Adeno-assoziierter viraler Vektor vom Serotyp 2 [AAV2]) oder auf das transgene Produkt (retinales Pigmentepithel-spezifisches 65 kDa-Protein [RPE65]) verringern.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu
„natriumfrei“.
Es sind keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen bekannt. Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Auf der Grundlage nicht-klinischer Studien und klinischer Daten aus Studien mit AAV2-Vektoren und angesichts der subretinalen Anwendungsart von Luxturna ist eine unbeabsichtigte Übertragung der AAV-Vektoren in die Keimbahn höchst unwahrscheinlich.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Voretigen neparvovec bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Luxturna während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Luxturna wurde nicht an stillenden Frauen untersucht. Es ist nicht bekannt, ob Voretigen neparvovec in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Voretigen neparvovec verzichtet werden soll/die Behandlung mit
Voretigen neparvovec zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Zu den Auswirkungen des Arzneimittels auf die Fertilität liegen keine klinischen Daten vor. Die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden nicht in tierexperimentellen Studien untersucht.
Voretigen neparvovec hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach der subretinalen Injektion von Luxturna können bei den Patienten vorübergehende Sehstörungen auftreten. Patienten sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis ihre Sehkraft nach Feststellung ihres Augenarztes ausreichend wiederhergestellt ist.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In den klinischen Studien der Phase 1 und Phase 3 traten drei nicht schwerwiegende Nebenwirkungen in Form von retinalen Ablagerungen bei drei von 41 (7 %) Patienten auf, bei denen ein Zusammenhang mit Voretigen neparvovec vermutet wurde. Bei allen drei Ereignissen handelte es sich um das vorübergehende Auftreten von asymptomatischen subretinalen Präzipitaten unter der retinalen Injektionsstelle, die 1 bis 6 Tage nach der Injektion auftraten und ohne Folgeschäden abklangen.
Bei drei Patienten traten im Zusammenhang mit der Verabreichung schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Einer von 41 Patienten (2 %) meldete den Anstieg des Augeninnendrucks als schwerwiegendes Ereignis (sekundär zur Verabreichung eines Depot-Steroids), das mit der Behandlung einer Endophthalmitis assoziiert war; diese trat im Zusammenhang mit der Verabreichung auf und führte zu einer Atrophie des Nervus opticus. Einer von 41 Patienten (2 %) meldete das schwerwiegende Ereignis einer Netzhauterkrankung (Verlust der Foveafunktion); dieses wurde als bedingt durch die Verabreichung eingestuft. Einer von 41 Patienten (2 %) meldete das schwerwiegende Ereignis einer Netzhautablösung; dieses wurde als bedingt durch die Verabreichung eingestuft.
Die häufigsten in Zusammenhang mit der Verabreichung bedingten Nebenwirkungen (Inzidenz von ≥ 5 %) waren Hyperämie der Konjunktiva, Katarakt, Anstieg des Augeninnendrucks, Netzhauteinriss, Hornhautdellen, Makulaforamen, subretinale Ablagerungen, Augenentzündung, Augenreizung, Augenschmerz und Makulopathie (Faltenbildung auf der Makulaoberfläche).
Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen entsprechend ihrer Häufigkeit, basierend auf folgender Konvention, aufgelistet: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich
(≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 2 Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Voretigen neparvovec
| Systemorganklassen | Häufigkeit | Nebenwirkungen |
| Augenerkrankungen | Häufig | Retinale Ablagerungen |
| Nicht bekannt | Chorioretinale Atrophie* | |
| * Einschließlich Netzhautdegeneration, Netzhautdepigmentierung und Atrophie an der Injektionsstelle | ||
Tabelle 3 Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verabreichung
| Systemorganklassen | Häufigkeit | Nebenwirkungen |
| Psychiatrische Erkrankungen | Häufig | Angstzustände |
| Erkrankungen des Nervensystems | Häufig | Kopfschmerz, Schwindelgefühl |
| Augenerkrankungen | Sehr häufig | Hyperämie der Konjunktiva, Katarakt |
| Häufig | Netzhauteinriss, Hornhautdellen, Makulaforamen, Augenentzündung, Augenreizung, Augenschmerz, Makulopathie, chorioidale Blutungen, konjunktivale Zyste, Augenbeschwerden, Augenschwellung, Fremdkörpergefühl in den Augen, Makuladegeneration, Endophthalmitis, Netzhautablösung, Netzhauterkrankung, retinaleBlutung | |
| Nicht bekannt | Glaskörpertrübungen, chorioretinale Atrophie* | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Häufig | Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Oberbauch, Lippenschmerzen |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Häufig | Hautausschlag, Gesichtsschwellung |
| Untersuchungen | Sehr häufig | Anstieg des Augeninnendrucks |
| Häufig | T-Inversion im Elektrokardiogramm | |
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingteKomplikationen | Häufig | Komplikation infolge endotrachealer Intubation, Wunddehiszenz |
| * Einschließlich Netzhautdegeneration, Netzhautdepigmentierung und Atrophie an der Injektionsstelle | ||
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Chorioretinale Atrophie
Im Rahmen von Erfahrungen nach der Markteinführung wurde eine chorioretinale Atrophie als Nebenwirkung festgestellt und bei einigen Patienten als fortschreitend berichtet. Die Ereignisse standen in zeitlichem Zusammenhang mit der Behandlung und traten im abgeschätzten Injektionsbereich des subretinalen Bläschens und außerhalb des Bläschenbereichs auf. Die Netzhautatrophie kann die Fovea betreffen und möglicherweise negative Auswirkungen auf das zentrale Sehvermögen haben.
Infolge von Berichten über chorioretinale Atrophie der Makula nach der Markteinführung wurde eine retrospektive Überprüfung der verfügbaren Fundusfotografien von 39 der 41 in die klinischen Studien aufgenommenen Patienten durchgeführt.
In der Phase 3-Studie wurde eine chorioretinale Atrophie der Makula der behandelten Augen bei 15,4 % vor der Behandlung festgestellt, bei 42,6 % nach einem Jahr und bei 55,6 % nach mehr als
einem Jahr. In der Phase 1-Studie war vor der Behandlung eine chorioretinale Atrophie der Makula bei 35 % der Patienten vorhanden, bei 66,7 % nach einem Jahr und bei 73,9 % nach mehr als einem Jahr. Bei den unbehandelten Kontrollaugen wurden folgende Raten von chorioretinaler Atrophie festgestellt: 5,9 % vor der Behandlung und 11,1 % ein Jahr nach der Behandlung in der Phase 3-Studie; 40 % vor der Behandlung, 42,9 % nach einem Jahr und 41,7 % nach mehr als einem Jahr in der Phase 1-Studie.
Einige dieser Atrophien betrafen die Fovea. In der Phase 3-Studie war die Fovea vor der Behandlung sowie nach einem Jahr bei 1,9 % und nach mehr als einem Jahr bei 5,6 % der behandelten Augen betroffen. In der Phase 1-Studie war vor der Behandlung bei 30 % der behandelten Augen die Fovea betroffen, bei 38,9 % nach einem Jahr und bei 47,8 % nach mehr als einem Jahr. In der Phase 3-Studie betrafen die Atrophien bei unbehandelten Kontrollaugen die Fovea nicht. In der Phase 1-Studie war in den unbehandelten Kontrollaugen vor der Behandlung bei 40% der Atrophien die Fovea betroffen, nach einem Jahr bei 42,9 % und nach mehr als einem Jahr bei 33,3 %.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Pharmakologische Eigenschaften - Luxturna®
Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika, andere Ophthalmika, ATC-Code: S01XA27. Wirkmechanismus
Das retinale Pigmentepithel-spezifische 65-Kilodalton-Protein (RPE65) befindet sich in den retinalen Pigmentepithelzellen und wandelt all-trans-Retinol in 11-cis-Retinol um, das daraufhin während des Sehzyklus (Retinoidzyklus) zum Chromophor 11-cis-Retinal umgewandelt wird. Diese Schritte sind für die biologische Umwandlung eines Lichtphotons in ein elektrisches Signal innerhalb der Retina entscheidend. Mutationen im RPE65-Gen führen zu einer verringerten oder fehlenden RPE65-all-trans-Retinyl-Isomerase-Aktivität, was den Sehzyklus blockiert und so zu einem Sehverlust führt. Im Laufe der Zeit führt die Akkumulation von toxischen Zwischenprodukten zum Absterben der Zellen des retinalen Pigmentepithels und in der Folge zum fortschreitenden Zelltod der Photorezeptoren.
Personen mit einer biallelischen RPE65-Mutation-assoziierten Netzhautdystrophie weisen oft schon in der Kindheit oder in der Adoleszenz einen Sehverlust auf, einschließlich eingeschränkter Sehfunktionsparameter wie der Sehschärfe und des Gesichtsfeldes; dieser Sehverlust schreitet letztlich bis zur vollständigen Erblindung fort.
Die Injektion von Voretigen neparvovec in den Subretinalraum führt zur Transduktion von retinalen Pigmentepithelzellen mit cDNA, die für das normale humane RPE65-Protein codiert (Gen-Augmentationstherapie), und bietet dadurch das Potenzial zur Wiederherstellung des Sehzyklus.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit von Luxturna wurden in einer Phase-1-Sicherheits- und Dosiseskalationsstudie (101) untersucht, in der 12 Personen unilateral subretinale Injektionen mit Voretigen neparvovec erhielten; in einer Nachfolgestudie (102), in der Voretigen neparvovec bei 11 der 12 Patienten aus der Dosiseskalationsstudie in das kontralaterale Auge verabreicht wurde; in einer einjährigen, offenen, kontrollierten Phase-3-Studie (301), in der 31 Patienten in zwei Prüfzentren randomisiert wurden; und in der Fortsetzung der Phase-3-Studie, in der die 9 Kontroll-Patienten nach einem Wechsel in die Interventionsgruppe die Behandlung erhielten. Insgesamt nahmen 41 Patienten (81 behandelte Augen [ein Phase-1-Patient erfüllte die Eignungskriterien für eine zweite Injektion nicht]) an dem klinischen Programm teil. Bei allen Patienten lag die klinische Diagnose einer Leberschen kongenitalen Amaurose vor und für einige Patienten bestanden möglicherweise vorherige oder zusätzliche klinische Diagnosen einschließlich Retinitis pigmentosa. Bestätigte biallelische RPE65-Mutationen und das Vorhandensein von ausreichend lebensfähigen Retinazellen (ein retinaler Bereich innerhalb des hinteren Pols von > 100 Mikrometer Dicke, bestimmt mittels optischer Kohärenztomographie [OCT]) wurden bei allen Patienten festgestellt.
Phase-3-Studie
Die Studie 301 war eine offene, randomisierte, kontrollierte Studie. 31 Patienten, darunter
13 männliche und 18 weibliche, wurden eingeschlossen. Das durchschnittliche Alter betrug 15 Jahre (Spanne zwischen 4 und 44 Jahren); darunter waren 64 % pädiatrische Patienten (n = 20, Alter von 4 bis 17 Jahren) und 36 % Erwachsene (n = 11). Für alle Patienten bestand eine mittels Genanalyse in einem zertifizierten Labor bestätigte Diagnose einer Leberschen kongenitalen Amaurose aufgrund von RPE65-Mutationen.
21 Patienten wurden randomisiert, um eine subretinale Injektion mit Voretigen neparvovec zu erhalten. Die Sehschärfe (logMAR) des ersten Auges dieser Patienten betrug zu Studienbeginn im Mittel 1,18 (0,14 Standardfehler). Ein Patient wurde vor der Behandlung aus der Studie ausgeschlossen. 10 Patienten wurden in die Kontrollgruppe (ohne Intervention) randomisiert. Die Sehschärfe (logMAR) des ersten Auges dieser Patienten betrug zu Studienbeginn im Mittel 1,29 (0,21 Standardfehler). Ein Patient der Kontrollgruppe zog seine Einwilligung zur Studienteilnahme zurück und wurde daraufhin aus der Studie ausgeschlossen. Die neun Patienten, die in die Kontrollgruppe randomisiert worden waren, wechselten nach einem Jahr Beobachtung in die Interventionsgruppe, um eine subretinale Injektion mit Voretigen neparvovec zu erhalten. In jedes Auge wurde eine einzelne subretinale Injektion von 1,5 × 1011 Vektorgenomen Voretigen neparvovec mit einem Gesamtvolumen von 300 μl verabreicht. Das Zeitintervall zwischen den Injektionen in die Augen betrug für jeden Patienten zwischen 6 und 18 Tagen.
Der primäre Endpunkt der Phase-3-Studie maß die mittlere Veränderung ab Studienbeginn bis zu einem Jahr mittels Multi-Luminanz-Mobilitätstest (multi-luminance mobility testing, MLMT) an beiden Augen zwischen der Interventions- und der Kontrollgruppe. Der MLMT war dafür ausgelegt, Änderungen im funktionalen Sehen zu messen, speziell die Fähigkeit eines Patienten, einen Parcours präzise und in akzeptabler Geschwindigkeit bei unterschiedlich heller Umgebungsbeleuchtung zu absolvieren. Diese Fähigkeit ist von der Sehschärfe, dem Gesichtsfeld und dem Grad der Nyktalopie (verminderte Wahrnehmungsfähigkeit und/oder Sehfähigkeit bei schwachem Licht) des Patienten abhängig, wobei jede dieser Funktionen spezifisch durch die RPE65-Mutation-assoziierte Netzhauterkrankung betroffen ist. In der Phase-3-Studie wurden für den MLMT sieben Helligkeitsstufen, von 400 Lux bis 1 Lux (entsprechend zum Beispiel einem hell beleuchteten Büro bis hin zu einer mondlosen Sommernacht) verwendet. Die Tests an den einzelnen Patienten wurden per Video aufgezeichnet und von unabhängigen Prüfern bewertet. Eine positive Veränderung im Score gibt an, dass der MLMT bei geringerer Helligkeit bestanden wurde; ein Lux-Score von 6 steht für die maximal mögliche MLMT-Verbesserung. Zudem wurden drei sekundäre Endpunkte überprüft: ein Vollfeld-Lichtempfindlichkeits-Schwellenwert-Test (full-field light sensitivity threshold, FST) bei Weißlicht, die Änderung des MLMT-Scores für das zuerst behandelte Auge und ein Sehschärfetest (visual acuity, VA).
Zu Studienbeginn bestanden die Patienten den Mobilitätstest bei Beleuchtungsstärken zwischen 4 und 400 Lux.
Tabelle 4 Veränderungen des MLMT-Scores: Jahr 1 im Vergleich zu Studienbeginn (ITT-Population: n = 21 Intervention; n = 10 Kontrolle)
| Veränderung des MLMT-Scores | Differenz (95%-KI)Intervention/Kontrolle | p-Wert |
| Mit beiden Augen | 1,6 (0,72; 2,41) | 0,001 |
| Nur mit dem zuerst behandelten Auge | 1,7 (0,89; 2,52) | 0,001 |
| Nur mit dem als zweites behandelten Auge | 2,0 (1,14; 2,85) | < 0,001 |
Die Veränderung des monokularen MLMT-Scores verbesserte sich in der Behandlungsgruppe signifikant und war ähnlich den binokularen MLMT-Ergebnissen (siehe Tabelle 4).
Abbildung 2 zeigt die Wirkung des Arzneimittels über den 3-Jahres-Zeitraum in der
Voretigen neparvovec-Behandlungsgruppe sowie die Wirkung in der Kontrollgruppe nach dem Wechsel in die Interventionsgruppe und dem Erhalt subretinaler Injektionen mit
Voretigen neparvovec. An Tag 30 wurden für die Voretigen neparvovec-Behandlungsgruppe signifikante Unterschiede in den binokularen MLMT-Ergebnissen festgestellt, die über die verbleibenden Studienvisiten im gesamten 3-Jahres-Zeitraum aufrechterhalten werden konnten im Vergleich zur Kontrollgruppe, in der es zu keiner Veränderung kam. Nach dem Wechsel in die Interventionsgruppe und dem Erhalt subretinaler Injektionen mit Voretigen neparvovec, zeigten die Patienten der Kontrollgruppe jedoch ein ähnliches Ansprechen auf Voretigen neparvovec wie die Patienten der Voretigen neparvovec-Behandlungsgruppe.
Kontrolle/Intervention (N = 9)
zu Studienbeginn erfolgte Intervention (N = 20)
Veränderung des bilateralen MLMT-
Scores
BL T30 T90 T180 J1XBLXT30 XT90 XT180
Studienvisite
J2XJ1
J3XJ2
Abbildung 2 Veränderung des MLMT-Scores mit beiden Augen vs. der Zeit vor/nach Exposition mit Voretigen neparvovec
Jede Box stellt die mittleren 50 % der Verteilung der MLMT-Score-Veränderungen dar. Die vertikal gestrichelten Linien stellen die weiteren 25 % oberhalb und unterhalb der Box dar. Der horizontale Balken innerhalb jeder Box stellt den Median dar. Der Punkt innerhalb jeder Box stellt den Mittelwert dar. Die durchgezogene Linie verbindet die mittleren MLMT-Score-Veränderungen über die Studienvisiten der Behandlungsgruppe hinweg. Die gestrichelte Linie verbindet die mittleren MLMT-Score-Veränderungen über die Studienvisiten der Kontrollgruppe hinweg, einschließlich der 5 Visiten im ersten Jahr ohne
Voretigen neparvovec-Behandlung. Die Kontrollgruppe erhielt Voretigen neparvovec nach einem Jahr Beobachtung.
BL (Baseline): Studienbeginn;
T30, T90, T180: 30, 90 und 180 Tage nach Studienbeginn; J1, J2, J3: ein, zwei und drei Jahre nach Studienbeginn;
XBL; XT30; XT90; XT180: Studienbeginn, 30, 90 und 180 Tage nach Studienbeginn für die Kontrollgruppe mit Wechsel in die Interventionsgruppe;
XJ1; XJ2: ein und zwei Jahre nach Studienbeginn für die Kontrollgruppe mit Wechsel in die Interventionsgruppe.
Die Ergebnisse des Vollfeld-Lichtempfindlichkeits-Schwellenwert-Tests (FST) bei Weißlicht im ersten Studienjahr [Log10(cd.s/m2)] sind nachstehend in Tabelle 5 aufgeführt.
Tabelle 5 Vollfeld-Lichtempfindlichkeits-Schwellenwert-Test
| Vollfeld-Lichtempfindlichkeits-Schwellenwert-Test – mit dem zuerst behandelten Auge (ITT) | |||
| Intervention, N = 21 | |||
| Studienbeginn | Jahr 1 | Veränderung | |
| N | 20 | 20 | 19 |
| Mittelwert (Standardfehler) | -1,23 (0,10) | -3,44 (0,30) | -2,21 (0,30) |
| Kontrolle, N = 10 | |||
| N | 9 | 9 | 9 |
| Mittelwert (Standardfehler) | -1,65 (0,14) | -1,54 (0,44) | 0,12 (0,45) |
| Differenz (95%-KI) (Intervention/Kontrolle)-2,33 (-3,44; -1,22), p < 0,001 | |||
| Vollfeld-Lichtempfindlichkeits-Schwellenwert-Test – mit dem als zweites behandelten Auge (ITT) | |||
| Intervention, N = 21 | |||
| Studienbeginn | Jahr 1 | Veränderung | |
| N | 20 | 20 | 19 |
| Mittelwert (Standardfehler) | -1,35 (0,09) | -3,28 (0,29) | -1,93 (0,31) |
| Kontrolle, N = 10 | |||
| N | 9 | 9 | 9 |
| Mittelwert (Standardfehler) | -1,64 (0,14) | -1,69 (0,44) | 0,04 (0,46) |
| Differenz (95%-KI) (Intervention/Kontrolle)-1,89 (-3,03; -0,75), p = 0,002 | |||
| Durchschnittswert des Vollfeld-Lichtempfindlichkeits-Schwellenwert-Tests für beide Augen (ITT)Differenz (95%-KI) (Intervention/Kontrolle): -2,11 (-3,19; -1,04), p < 0,001 | |||
Die Verbesserung in der Vollfeld-Lichtempfindlichkeit wurde für bis zu 3 Jahre nach Verabreichung von Voretigen neparvovec aufrechterhalten.
Ein Jahr nach Verabreichung von Voretigen neparvovec trat in der Interventionsgruppe bei
11/20 (55 %) der zuerst behandelten Augen und bei 4/20 (20 %) der als zweites behandelten Augen eine Verbesserung der Sehschärfe von mindestens 0,3 logMAR ein. In der Kontrollgruppe zeigte keiner eine solche Verbesserung der Sehschärfe, weder am ersten noch am zweiten Auge.
Es wird angenommen, dass Voretigen neparvovec von den Zellen über Heparansulfat-Proteoglykan-Rezeptoren aufgenommen wird und die Degradation durch körpereigene Proteine und über Abbauwege für DNA erfolgt.
Nicht-klinische Bioverteilung
Die Bioverteilung von Voretigen neparvovec wurde drei Monate nach der subretinalen Verabreichung bei nicht-humanen Primaten ermittelt. Die höchsten Konzentrationen an Vektor-DNA-Sequenzen wurden in intraokularen Flüssigkeiten (Vorderkammerflüssigkeit und Glaskörperflüssigkeit) der mit
dem Vektor injizierten Augen festgestellt. Geringe Konzentrationen an Vektor-DNA-Sequenzen wurden im Nervus opticus des mit dem Vektor injizierten Auges, im Chiasma opticum, in Milz und Leber und vereinzelt im Magen und in Lymphknoten nachgewiesen. Bei einem Tier, dem
7,5 × 1011 Vektorgenomen (das 5-Fache der pro Auge empfohlenen Dosis) Voretigen neparvovec verabreicht wurden, wurden Vektor-DNA-Sequenzen im Dickdarm, Zwölffingerdarm und in der Luftröhre nachgewiesen. In den Gonaden wurden keine Vektor-DNA-Sequenzen vorgefunden.
Klinische Pharmakokinetik und Freisetzung
Die Freisetzung des Vektors (Vektor-Shedding) und die Bioverteilung wurden anhand von Tränenflüssigkeit aus beiden Augen, Serum und Vollblut von Patienten der klinischen Phase-3-Studie untersucht. Bei 13/29 (45 %) Patienten mit Verabreichung in beide Augen wurden in Proben der Tränenflüssigkeit Voretigen neparvovec-Vektor-DNA-Sequenzen nachgewiesen. Bei den meisten dieser Patienten waren diese an Tag 1 nach der Injektion nicht mehr nachweisbar. Jedoch zeigten vier der Patienten über Tag 1 hinaus positive Nachweis-Ergebnisse für Luxturna-Vektor-DNA-Sequenzen, einer davon bis zu Tag 14 nach der Injektion in das zweite Auge. Bei 3/29 (10 %) Patienten wurden Vektor-DNA-Sequenzen im Serum nachgewiesen, jedoch nur bis zum Tag 3 nach jeder Injektion und zwei von ihnen zeigten auch positive Ergebnisse in Proben der Tränenflüssigkeit. Insgesamt wurden in der Phase-3-Studie bei 14/29 (48 %) Patienten vorübergehende, geringe Konzentrationen von
Vektor-DNA in der Tränenflüssigkeit und vereinzelt in Serumproben gefunden. Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Voretigen neparvovec bei besonderen Patientengruppen durchgeführt.
Leber- und Nierenfunktionsstörung
Luxturna wird direkt in das Auge injiziert. Ein Einfluss der Leber- und Nierenfunktion, von Cytochrom P450-Polymorphismen und von Alterungsprozessen auf die klinische Wirksamkeit oder Sicherheit des Arzneimittels ist nicht zu erwarten. Daher ist bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich.
Pharmazeutische Angaben - Luxturna®
Konzentrat
Natriumchlorid
Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat (zur pH-Wert-Einstellung) Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat (zur pH-Wert-Einstellung) Poloxamer 188
Wasser für Injektionszwecke
Lösungsmittel
Natriumchlorid
Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat (zur pH-Wert-Einstellung) Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat (zur pH-Wert-Einstellung) Poloxamer 188
Wasser für Injektionszwecke
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Ungeöffnete tiefgefrorene Durchstechflaschen
3 Jahre
Nach dem Auftauen
Nach dem Auftauen darf das Arzneimittel nicht wieder tiefgekühlt werden und muss bei Raumtemperatur (unter 25 °C) aufbewahrt werden.
Nach der Verdünnung
Nach der Verdünnung unter aseptischen Bedingungen muss die Lösung umgehend verwendet werden; wenn die Lösung nicht umgehend verwendet wird, darf die Lagerungsdauer bei Raumtemperatur (unter 25 °C) 4 Stunden nicht überschreiten.
Konzentrat und Lösungsmittel müssen tiefgekühlt bei ≤ -65 ºC gelagert und transportiert werden.
Aufbewahrungsbedingungen nach dem Auftauen und der Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
Konzentrat
0,5 ml extrahierbares Volumen des Konzentrats in einer 2-ml-Durchstechflasche aus Cycloolefin-Polymer mit einem Chlorbutyl-Gummistopfen, versiegelt mit einem Flip-off-Verschluss aus Aluminium.
Lösungsmittel
1,7 ml extrahierbares Volumen des Lösungsmittels in einer 2-ml-Durchstechflasche aus Cycloolefin-Polymer mit einem Chlorbutyl-Gummistopfen, versiegelt mit einem Flip-off-Verschluss aus Aluminium.
Jeder Folienbeutel enthält eine Faltschachtel mit einer Durchstechflasche mit 0,5 ml Konzentrat und zwei Durchstechflaschen Lösungsmittel (mit jeweils 1,7 ml).
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels
Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte Organismen. Bei der Handhabung oder Verabreichung von Voretigen neparvovec sollte persönliche Schutzausrüstung (einschließlich Laborkittel, Schutzbrille und Handschuhe) getragen werden.
Vorbereitung vor der Anwendung
Jede Packung enthält eine Durchstechflasche Konzentrat und zwei Durchstechflaschen Lösungsmittel nur für den einmaligen Gebrauch.
Vor der Anwendung ist Luxturna visuell zu überprüfen. Sind Partikel, Trübungen oder Verfärbungen sichtbar, darf die Einzeldosis-Durchstechflasche nicht verwendet werden.
Die Vorbereitung von Luxturna muss innerhalb von 4 Stunden vor der Verabreichung und entsprechend der nachstehenden empfohlenen Vorgehensweise unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
Eine Einzeldosis-Durchstechflasche Konzentrat und zwei Durchstechflaschen Lösungsmittel bei Raumtemperatur auftauen lassen. Sobald alle drei Flaschen (eine Flasche mit Konzentrat und
zwei Flaschen mit Verdünnungsmittel) aufgetaut sind, sollte die Verdünnung eingeleitet werden. Die Durchstechflaschen fünfmal vorsichtig über Kopf drehen, um den Inhalt zu mischen.
Auf sichtbare Partikel oder Auffälligkeiten überprüfen. Jeder Fall von Auffälligkeiten oder sichtbaren Partikeln muss dem Zulassungsinhaber gemeldet werden und das Arzneimittel darf in diesem Fall nicht verwendet werden.
2,7 ml Lösungsmittel mit einer 3-ml-Spritze aus den zwei aufgetauten Durchstechflaschen entnehmen und in eine sterile, leere 10-ml-Durchstechflasche aus Glas überführen.
Zur Verdünnung 0,3 ml des aufgetauten Konzentrats in eine 1-ml-Spritze aufziehen und der sterilen 10-ml-Durchstechflasche aus Glas mit dem Lösungsmittel hinzufügen. Die Durchstechflasche mindestens fünfmal vorsichtig über Kopf drehen, um den Inhalt gut zu mischen. Auf sichtbare Partikel überprüfen. Die verdünnte Lösung sollte klar bis leicht opaleszent erscheinen. Die
10-ml-Durchstechflasche aus Glas mit dem verdünnten Konzentrat wie folgt beschriften:„Luxturna
verdünnt“.
Die Spritzen nicht vorbereiten, wenn die Durchstechflasche Schäden aufweist oder sichtbare Partikel beobachtet werden können. Die Spritzen zur Injektion vorbereiten, indem 0,8 ml der verdünnten Lösung in eine sterile 1-ml-Spritze aufgezogen werden. Auf gleiche Weise eine Ersatzspritze vorbereiten. Die mit dem Arzneimittel aufgezogenen Spritzen anschließend in einem dafür vorgesehenen Transportbehälter zum Operationssaal transportieren.
Im Falle einer versehentlichen Exposition zu ergreifende Maßnahmen
Eine versehentliche Exposition ist zu vermeiden. Bei der Vorbereitung, Verabreichung und Handhabung von Voretigen neparvovec sind die lokal geltenden Bestimmungen zur biologischen Sicherheit zu befolgen.
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Bei der Handhabung oder Verabreichung von Voretigen neparvovec sollte eine persönliche Schutzausrüstung (einschließlich Laborkittel, Schutzbrille und Handschuhe) getragen werden.
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Eine versehentliche Exposition mit Voretigen neparvovec, einschließlich des Kontakts mit Haut, Augen und Schleimhäuten, ist zu vermeiden. Alle freiliegenden Wunden müssen vor der Handhabung abgedeckt werden.
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Jegliche verschüttete Flüssigkeit, die Voretigen neparvovec enthält, muss mit einem Viruzid, wie z. B. 1%igem Natriumhypochlorit, behandelt und mit saugfähigen Materialien trockengetupft werden.
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Alle Materialien, die mit Voretigen neparvovec in Kontakt gekommen sein könnten (z. B. Durchstechflasche, Spritze, Kanüle, Baumwollgaze, Handschuhe, Masken oder Verbände), müssen gemäß den lokal geltenden Bestimmungen zur biologischen Sicherheit entsorgt werden.
Versehentliche Exposition
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Im Fall einer versehentlichen Exposition beim Arbeiten mit dem Arzneimittel (z. B. durch einen Spritzer in die Augen oder auf Schleimhäute), mindestens 5 Minuten mit sauberem Wasser spülen.
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Im Fall einer Exposition von verletzter Haut oder bei einer Verletzung durch die Spritze, den betroffenen Bereich gründlich mit Wasser und Seife und/oder einem Desinfektionsmittel reinigen.
Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung des Arzneimittels
Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte Organismen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
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