Präparate

Zebinix® 200 mg Tabletten

Verschreibungsinformationen
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Rezeptpflichtig
Keine Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Zebinix® 200 mg Tabletten
Gluten: Nein
Laktose: Nein
Tbl.
Bial Deutschland GmbH
SmPC
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Anwendungsgebiete


Zebinix ist indiziert als:
• Monotherapie zur Behandlung partieller epileptischer Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Epilepsie.
• Begleittherapie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 6 Jahren mit partiellen epileptischen Anfällen mit oder ohne sekundärer Generalisierung.

Dosierung


Dosierung
Erwachsene
Zebinix kann als Monotherapie oder begleitend zu einer bestehenden antikonvulsiven Therapie eingenommen werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 400 mg. Diese sollte nach ein bis zwei Wochen auf 800 mg einmal täglich erhöht werden. Je nach individuellem Ansprechen kann die Dosis auf 1.200 mg einmal täglich erhöht werden. Manche Patienten unter Monotherapie können von einer Dosis von 1.600 mg einmal täglich profitieren (siehe Abschnitt 5.1).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, sofern keine Nierenfunktionsstörung vorliegt. Zur Monotherapie mit einer Dosis von 1.600 mg bei älteren Patienten liegen nur sehr begrenzte Daten vor. Daher wird diese Dosis für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei der Behandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 6 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion ist Vorsicht geboten. Die Dosis sollte daher entsprechend der Kreatinin-Clearance (ClKr) wie folgt angepasst werden:
– ClKr > 60 ml/min: keine Dosisanpassung notwendig.
– ClKr 30 – 60 ml/min: Anfangsdosis von 200 mg (bzw. 5 mg/kg bei Kindern über 6 Jahren) einmal täglich oder 400 mg (bzw. 10 mg/kg bei Kindern über 6 Jahren) jeden zweiten Tag für 2 Wochen, anschließend einmal täglich 400 mg (bzw. 10 mg/kg bei Kindern über 6 Jahren). Abhängig von der individuellen Reaktion kann die tägliche Dosis erhöht werden.
– ClKr < 30 ml/min: die Anwendung wird aufgrund unzureichender Daten bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion nicht empfohlen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung notwendig. Die Pharmakokinetik von Eslicarbazepinacetat wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Die Anwendung wird daher bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche Kinder über 6 Jahren
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg/ kg/Tag einmal täglich. Die Dosierung sollte je nach individuellem Ansprechen im Abstand von einer oder zwei Wochen um jeweils 10 mg/kg/Tag auf bis zu 30 mg/kg/ Tag erhöht werden. Die Höchstdosis beträgt 1.200 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder mit einem Körpergewicht ≥ 60 kg
Kinder mit einem Körpergewicht ab 60 kg erhalten dieselbe Dosierung wie Erwachsene. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat bei Kindern im Alter von 6 Jahren und darunter ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung
Zum Einnehmen. Zebinix kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Bei Patienten, welche die Tabletten nicht im Ganzen schlucken können, können die Tabletten unmittelbar vor der Anwendung zerstoßen und mit Wasser oder weichen Speisen wie Apfelmus vermischt und oral gegeben werden.

Umstellung auf eine andere Darreichungsform

Da für die Tabletten- und Suspensionsformulierungen keine vergleichenden Bioverfügbarkeitsdaten vorliegen, ist bei der Umstellung von Patienten von einer Darreichungsform auf die andere Vorsicht geboten.

Gegenanzeigen


Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Carboxamid-Derivate (z. B. Carbamazepin, Oxcarbazepin) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Atrioventrikulärer Block zweiten und dritten Grades.

Warnhinweise


Suizidgedanken
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Eslicarbazepinacetat nicht aus.
Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Erkrankungen des Nervensystems
Eslicarbazepinacetat wurde in Zusammenhang gebracht mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf das Zentralnervensystem, wie Schwindel und Schläfrigkeit, die das Auftreten von Unfallverletzungen erhöhen können.

Andere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bei Beendigung der Anwendung von Zebinix wird eine schrittweise Verringerung der Dosis empfohlen, um ein mögliches Ansteigen der Häufigkeit von Anfällen zu minimieren.

Hautreaktionen

Hautausschlag trat als unerwünschte Arzneimittelwirkung bei 1,2 % aller Personen auf, die in klinischen Studien an Epileptikern mit Zebinix behandelt wurden. Für Patienten, die Zebinix einnehmen, wurden Fälle mit Angioödem und Urtikaria berichtet. Ein Angioödem kann im Kontext von Hypersensitivität/anaphylaktischen Reaktionen in Verbindung mit einem laryngealen Ödem tödlich sein. Falls Anzeichen oder Symptome einer Überempfindlichkeit auftreten, muss Eslicarbazepinacetat sofort abgesetzt werden und es ist eine alternative Behandlung einzuleiten.
Nach der Markteinfühung sind im Zusammenhang mit der Zebinix-Behandlung Erfahrungen mit schweren arzneimittelinduzierten Hautreaktionen (SCARSs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebenbsbedrohlich oder tödlich sein können, berichtet worden. Patienten sind zum Zeitpunkt der Verschreibung über die Anzeichen und Symptome aufzuklären und engmaschig auf Hautreaktionen zu überwachen. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hindeuten, ist Zebinix sofort abzusetzen und es muss (gegebenenfalls) eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, bei denen diese Reaktionen aufgetreten sind, darf zu keinem Zeitpunkt erneut eine Behandlung mit Zebinix eingeleitet werden.

Das HLA-B*1502-Allel – bei Han-Chinesen, Thailändern und anderen Asiaten

Es wurde gezeigt, dass das HLA-B*1502-Allel bei Personen, die aufgrund ihrer Abstammung den Bevölkerungsgruppen der Han-Chinesen oder der Thai zuzurechnen sind, mit einem stark erhöhten Risiko für die Entwicklung der als Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) bezeichneten schweren Hautreaktion nach einer Behandlung mit Carbamazepin verbunden ist. Da Eslicarbazepinacetat eine ähnliche chemische Struktur hat wie Carbamazepin, könnten für HLA-B*1502 positive Patienten auch ein erhöhtes Risiko für ein SJS nach Behandlung mit Eslicarbazepinacetat haben. Die Prävalenz von HLA-B*1502-Trägern beträgt bei Han-Chinesen und Thailändern 10 %. Daher sollten diese Personen möglichst vor Behandlung mit Carbamazepin oder chemisch verwandten Wirkstoffen auf das Vorhandensein dieses Allels untersucht werden. Fällt der Test auf das HLA-B*1502-Allel bei Patienten dieser Abstammung positiv aus, kann die Anwendung von Eslicarbazepinacetat erwogen werden, sofern der Nutzen höher eingeschätzt wird als das Risiko. Wegen der Prävalenz dieses Allels in anderen asiatischen Populationen (z. B. über 15 % auf den Philippinen und in Malaysia) kann die Testung von Populationen mit genetisch erhöhtem Risiko auf das Vorliegen von HLA-B*1502 erwogen werden.

Das HLA-A*3101-Allel – bei Populationen europäischer Abstammung und Japanern

Es gibt Daten, die darauf hinweisen, dass HLA-A*3101 bei Personen europäischer Abstammung und Japanern mit einem erhöhten Risiko für Carbamazepin-induzierte kutane unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie (DRESS) oder weniger schwer akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) und makulopapulöser Hautauschlag verbunden ist. Die Häufigkeit des HLA-A*3101-Allels zeigt bei verschiedenen ethnischen Populationen große Schwankungen: Die Prävalenz beträgt in europäischen Populationen 2 bis 5 % und in japanischen Populationen etwa 10 %. Das Vorliegen des HLA-A*3101-Allels kann das Risiko für Carbamazepin-induzierte Hautreaktionen (meist weniger schwer) von 5,0 % in der Allgemeinbevölkerung auf 26,0 % bei Personen europäischer Abstammung erhöhen, während das Fehlen das Risiko von 5,0 % auf 3,8 % verringern kann. Die vorliegenden Daten sind nicht ausreichend, um eine Empfehlung für ein Screening auf HLA-A*3101 vor Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin oder chemisch verwandten Substanzen auszusprechen. Wenn bei Patienten europäischer oder japanischer Abstammung bekannt ist, dass sie für das HLA-A*3101-Allel positiv sind, kann die Anwendung von Carbamazepin oder chemisch verwandten Substanzen erwogen werden, sofern der Nutzen höher eingeschätzt wird als das Risiko.

Hyponatriämie

Eine Hyponatriämie als unerwünschte Wirkung trat bei 1,5 % der Patienten auf, die mit Zebinix behandelt wurden. Eine Hyponatriämie verläuft in den meisten Fällen asymptomatisch. Unter Umständen kann es jedoch zu klinischen Symptomen wie zum Beispiel einer Verschlimmerung der Anfälle, Verwirrtheit oder vermindertem Bewusstsein kommen. Die Häufigkeit einer Hyponatriämie nimmt mit zunehmender Eslicarbazepinacetatdosis zu. Bei Patienten, bei denen eine bereits existierende Nierenerkrankung zu einer Hyponatriämie geführt hat, oder bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die ihrerseits zu einer Hyponatriämie führen können (z. B. Diuretika, Desmopressin, Carbamazepin), sollten die Natriumwerte im Serum bestimmt werden, falls klinische Anzeichen einer Hyponatriämie auftreten. Davon unabhängig sollten die Natriumwerte bei routinemäßigen Laboruntersuchungen bestimmt werden. Falls sich eine klinisch relevante Hyponatriämie entwickelt, sollte Eslicarbazepinacetat abgesetzt werden.

PR Intervall

Verlängerung des PR Intervalls wurde in klinischen Studien mit Eslicarbazepinacetat beobachtet. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit medizinischen Auffälligkeiten (z. B. niedriger Thyroxinspiegel, abnorme Erregungsleitung im Herzen) oder wenn gleichzeitig Arzneimittel eingenommen werden, die mit einer Verlängerung des PR Intervalls in Verbindung gebracht werden.

Nierenfunktionsstörung
Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Hier sollte die Dosis auf Basis der Kreatinin-Clearance (siehe Abschnitt 4.2) angepasst werden. Bei Patienten mit CLCR < 30 ml/min wird die Anwendung aufgrund unzureichender Daten nicht empfohlen.

Leberfunktionsstörung

Da für Patienten mit leichter bis mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion klinische Daten nur begrenzt und für Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion weder pharmakokinetische noch klinische Daten zur Verfügung stehen, sollte Eslicarbazepinacetat bei Patienten mit leichter bis mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion nur mit Vorsicht und bei Patienten mit starker Beeinträchtigung überhaupt nicht angewendet werden.

Wechselwirkungen


Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Eslicarbazepinacetat wird weitgehend in Eslicarbazepin umgewandelt und hauptsächlich durch Glukuronidierung abgebaut. In vitro ist Eslicarbazepin ein schwacher Induktor für CYP3A4 und UDP-Glukoronyltransferasen. In vivo wirkte Eslicarbazepin auf den Metabolismus von Arzneimitteln, die vorwiegend durch Metabolisierung durch CYP3A4 (z. B. Simvastatin) eliminiert werden, als Induktor. Daher ist bei Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden, gegebenenfalls eine Dosiserhöhung erforderlich, wenn diese zusammen mit Eslicarbazepinacetat angewendet werden. Eslicarbazepin wirkt in vivo möglicherweise als Induktor auf die Metabolisierung von Arzneimitteln, die vorwiegend durch Konjugation durch UDP-Glukoronyltransferasen eliminiert werden. Bei Beginn oder Beendigung der Behandlung mit Zebinix oder bei einer Veränderung der Dosis kann es 2 bis 3 Wochen dauern, bis das neue Niveau der Enzymaktivität erreicht ist. Diese Zeitverzögerung muss berücksichtigt werden, wenn Zebinix kurz vor oder zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, bei denen eine Dosiskorrektur erforderlich ist, wenn sie zusammen mit Zebinix angewendet werden. Eslicarbazepin wirkt inhibierend auf CYP2C19. Aus diesem Grund kann es bei der gleichzeitigen Einnahme von hochdosiertem Eslicarbazepinacetat und Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP2C19 (z. B. Phenytoin) metabolisiert werden, zu Wechselwirkungen kommen.

Wechselwirkungen mit anderen antiepileptischen Arzneimitteln

Carbamazepin
In einer Studie an gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von einmal täglich 800 mg Eslicarbazepinacetat und zweimal täglich 400 mg Carbamazepin im Mittel zu einer 32 %igen Abnahme der Exposition gegenüber dem wirksamen Metaboliten Eslicarbazepin, und zwar höchstwahrscheinlich durch Induktion der Glucuronidierung. Bei der Exposition gegenüber Carbamazepin oder dessen Metaboliten Carbamazepin-Epoxid wurde keine Änderung festgestellt. Je nach individuellem Ansprechen muss die Dosis von Eslicarbazepinacetat bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin gegebenenfalls erhöht werden. Nach Ergebnissen aus Patientenstudien erhöhte sich bei gleichzeitiger Behandlung das Risiko für folgende Nebenwirkungen: Diplopie, Koordinationsstörungen und Schwindel. Die Gefahr eines vermehrten Auftretens weiterer, auf die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Eslicarbazepinacetat zurückzuführender spezifischer Nebenwirkungen kann nicht ausgeschlossen werden.

Phenytoin

In einer Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Eslicarbazepinacetat 1.200 mg einmal täglich und Phenytoin zu einer durchschnittlichen Verringerung der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten Eslicarbazepin um 31 – 33 %, wahrscheinlich verursacht durch Induktion der Glukuronidierung, sowie zu einer durchschnittlichen Zunahme der Exposition gegenüber Phenytoin, vermutlich infolge einer Inhibition von CYP2C19. In Abhängigkeit von der individuellen Reaktion, könnte eine Erhöhung der Eslicarbazepinacetatdosis und eine Verringerung der Phenytoindosis erforderlich sein.

Lamotrigin

Glucuronidierung ist der wichtigste metabolische Weg für Eslicarbazepin und Lamotrigin, eine Wechselwirkung ist daher zu erwarten.
Eine Studie mit gesunden Probanden mit Eslicarbazepinacetat 1.200 mg einmal täglich zeigte eine geringe durchschnittliche pharmakokinetische Wechselwirkung (Exposition gegenüber Lamotrigin um 15 % vermindert) zwischen Eslicarbazepinacetat und Lamotrigin. Daher sind keine Dosisanpassungen nötig. Aufgrund interindividueller Variabilität könnte dieser Effekt bei einigen Personen aber klinisch relevant sein.

Topiramat
In einer Studie mit gesunden Probanden zeigte sich bei gleichzeitiger Anwendung von Eslicarbazepinacetat 1.200 mg einmal täglich und Topiramat bei der Exposition gegenüber Eslicarbazepin keine signifikante Änderung. Allerdings verringerte sich die Exposition gegenüber Topiramat um 18 %, vermutlich als Folge einer verminderten Bioverfügbarkeit von Topiramat. Es sind keine Dosisanpassungen notwendig.

Valproat und Levetiracetam

Nach einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von Phase-III-Studien bei erwachsenen Epileptikern, hatte die gleichzeitige Anwendung von Valproat oder Levetiracetam keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Eslicarbazepin, doch wurde dies nicht in konventionellen Wechselwirkungsstudien überprüft.

Oxcarbazepin

Eine gleichzeitige Anwendung von Eslicarbazepinacetat mit Oxcarbazepin wird nicht empfohlen, da dies zu einer übermäßigen Exposition gegenüber den aktiven Metaboliten führen kann.

Andere Arzneimittel

Orale Kontrazeptiva
Bei der Gabe von Eslicarbazepinacetat 1.200 mg einmal täglich an weibliche Probanden, die ein kombiniertes Kontrazeptivum verwendeten, zeigte sich eine durchschnittliche Verringerung der systemischen Exposition von Levonorgestrel und Ethinyloestradiol von 37 % und 42 %, die höchstwahrscheinlich durch eine Induktion von CYP3A4 ausgelöst wurde. Frauen im gebärfähigen Alter müssen daher während der Anwendung von Zebinix und bis zum Ende des laufenden Menstruationszyklus nach Absetzen von Zebinix eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Simvastatin

In einer Studie an gesunden Probanden ergab sich bei gleichzeitiger Verabreichung von einmal täglich 800 mg Eslicarbazepinacetat im Mittel eine 50 %ige Abnahme der systemischen Exposition gegenüber Simvastatin, und zwar höchstwahrscheinlich durch Induktion von CYP3A4. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Eslicarbazepinacetat ist gegebenenfalls eine Erhöhung der Simvastatin-Dosis erforderlich.

Rosuvastatin

Es zeigte sich eine durchschnittliche Verringerung der systemischen Exposition von 36 – 39 % in gesunden Probanden, bei gleichzeitiger Anwendung von Eslicarbazepinacetat 1.200 mg einmal täglich. Der Grund für diese Verringerung ist unbekannt, könnte jedoch durch eine Beeinträchtigung der Transporteraktivität von Rosuvastatin verursacht werden bzw. könnte auch im Zusammenhang mit der Induktion des Metabolismus von Rosuvastatin stehen. Da der Zusammenhang zwischen Exposition und Substanzaktivität unklar ist, ist eine Überwachung auf das Therapieansprechen (z. B. Testung der Blutcholesterinwerte) zu empfehlen.

Warfarin

Eine gleichzeitige Anwendung von Eslicarbazepinacetat 1.200 mg einmal täglich und Warfarin, zeigte eine geringe (23 %) aber statistisch signifikante Verringerung der S-Warfarin Exposition. Es gab keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von R-Warfarin oder auf die Gerinnung. Aufgrund interindividueller Variabilität der Wechselwirkungen sollte in den ersten Wochen nach Beginn oder Beendigung der gleichzeitigen Anwendung von Warfarin und Eslicarbazepin besondere Aufmerksamkeit auf die INR Bestimmung gerichtet werden.

Digoxin

Eine Studie mit gesunden Probanden zeigte keinen Effekt von Eslicarbazepiacetat 1.200 mg einmal täglich auf die Pharmakokinetik von Digoxin. Dies deutet darauf hin, dass Eslicarbazepinacetat keinen Einfluss auf den P-Glycoprotein-Transporter hat.

Monoamino Oxidase Hemmer (MAOIs)
Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit von Eslicarbazepin zu trizyklischen Antidepressiva ist eine Wechselwirkung zwischen Eslicarbazepinacetat und MAO-Hemmern theoretisch möglich.

Schwangerschaft


Schwangerschaft
Allgemeine mit Epilepsie und antiepileptischen Arzneimitteln verbundene Risiken
Es konnte gezeigt werden, dass bei Neugeborenen von Frauen mit Epilepsie, die eine antiepileptische Behandlung erhalten, die Prävalenz von Fehlbildungen zwei bis dreimal höher ist als die durchschnittliche Rate von 3 % in der Gesamtbevölkerung. Besonders häufig wird über Lippenspalten, kardiovaskuläre Fehlbildungen und Neuralrohrdefekte berichtet. Alle Frauen im gebärfähigen Alter, die eine antiepileptische Behandlung erhalten, insbesondere Frauen, die eine Schwangerschaft planen oder bereits schwanger sind, sollten fachärztlich über die potenziellen Risken für den Fötus beraten werden, welche sowohl durch Krampfanfälle als auch durch eine antiepileptische Behandlung verursacht werden. Ein plötzliches Absetzen der Therapie mit Antiepileptika sollte vermieden werden, da dies zu Krampfanfällen führen kann, die schwerwiegende Folgen für die Frau und das ungeborene Kind haben könnten. Zur Behandlung der Epilepsie in der Schwangerschaft wird, wann immer möglich, die Monotherapie bevorzugt, da eine Therapie mit mehreren Antiepileptika mit einem höheren Risiko für angeborene Fehlbildungen verbunden sein könnte als eine Monotherapie, abhängig vom jeweiligen Antiepileptikum.
Bei Kindern von Müttern mit Epilepsie, die eine antiepileptische Behandlung erhalten, wurden neurologische Entwicklungsstörungen beobachtet. Für Eslicarbazepinacetat liegen keine Daten zu diesem Risiko vor.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Eslicarbazepinacetat wirksam verhüten. Eslicarbazepinacetat beeinträchtigt die Wirkung von oralen Kontrazeptiva. Deshalb sollte während der Anwendung von Zebinix und bis zum Ende des laufenden Menstruationszyklus nach der Beendigung der Behandlung eine andere wirksame und sichere Verhütungsmethode angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten über die Anwendung anderer wirksamer Verhütungsmethoden beraten werden. Es sollte mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (z. B. ein Intrauterinpessar) oder zwei sich ergänzende Verhütungsmethoden einschließlich einer Barrieremethode angewendet werden. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sollten in jedem Fall die individuellen Umstände bewertet und die Patientin in die Diskussion einbezogen werden.

Risiken im Zusammenhang mit Eslicarbazepinacetat

Es liegen nur begrenzte Daten über die Anwendung von Eslicarbazepinacetat bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Fertilität, Abschnitt 5.3). Ein Risiko für den Menschen (einschließlich schwerer angeborener Fehlbildungen, neurologischer Entwicklungsstörungen und anderer reproduktionstoxischer Wirkungen) ist nicht bekannt.
Eslicarbazepinacetat sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt nach sorgfältiger Abwägung alternativer geeigneter Behandlungsoptionen das Risiko.
Falls Frauen während der Anwendung von Eslicarbazepinacetat schwanger werden oder eine Schwangerschaft planen, sollte die Anwendung von Zebinix gründlich überdacht werden. Es sollten nur minimal wirksame Dosen angewendet werden, und zumindest während der ersten drei Monate der Schwangerschaft ist, wenn irgend möglich, eine Monotherapie vorzuziehen. Patienten sollten über die Möglichkeit eines erhöhten Fehlbildungsrisikos beraten werden und auf die Möglichkeit vorgeburtlicher Untersuchungen hingewiesen werden.

Überwachung und Prävention

Antiepileptika können zu einem Folsäuremangel beitragen, der wiederum fötale Fehlbildungen verursachen kann. Eine Folsäuresubstitution wird daher vor und während der Schwangerschaft empfohlen. Da die Wirksamkeit der Folsäuresubstitution nicht erwiesen ist, kann eine gezielte vorgeburtliche Diagnose auch solchen Frauen empfohlen werden, die mit Folsäure substituiert werden.

Bei Neugeborenen

Bei Neugeborenen wurden durch Antiepileptika verursachte Blutgerinnungsstörungen beobachtet. Zur Sicherheit sollte als präventive Maßnahme Vitamin K1 während der letzten Wochen der Schwangerschaft an die Schwangere und anschließend an das Neugeborene verabreicht werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt ob Eslicarbazepinacetat/ Metabolite in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien zeigten einen Übertritt von Eslicarbazepin in die Muttermilch. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte das Stillen während der Behandlung mit Eslicarbazepinacetat abgebrochen werden.

Fertilität
Zu den Auswirkungen von Eslicarbazepinacetat auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben nach der Behandlung mit Eslicarbazepinacetat eine Beeinträchtigung der Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Fahrtüchtigkeit


Zebinix hat geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Einige Patienten können unter Schwindel, Schläfrigkeit oder Sehstörungen leiden, vor allem zu Behandlungsbeginn. Patienten sollten deshalb darauf hingewiesen werden, dass ihre körperlichen und/oder geistigen Fähigkeiten, die zum Bedienen von Maschinen oder zum Führen eines Fahrzeugs nötig sind, beeinträchtig sein können. Es sollte diesen Patienten empfohlen werden, auf das Bedienen von Maschinen und das Führen eines Fahrzeugs zu verzichten, bis festgestellt ist, dass ihre Fähigkeiten solche Tätigkeiten auszuführen nicht beeinflusst werden.

Nebenwirkungen


Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In klinischen Studien (Begleittherapie und Monotherapie) wurden 2.434 Patienten mit partiellen epileptischen Anfällen mit Eslicarbazepinacetat behandelt (1.983 Erwachsene und 451 Kinder und Jugendliche) und bei 51 % dieser Patienten traten Nebenwirkungen auf.
Die Nebenwirkungen waren gewöhnlich von leichter bis mäßiger Stärke und traten vorwiegend während der ersten Wochen der Behandlung mit Eslicarbazepinacetat auf. Die für Zebinix beobachteten Risiken sind hauptsächlich dosisabhängige Nebenwirkungen, die auf die therapeutische Klasse zurückzuführen sind. Die häufigsten Nebenwirkungen, die in placebo-kontrollierten Begleittherapie-Studien mit erwachsenen Epilepsie-Patienten und in einer aktiv kontrollierten Monotherapie-Studie zum Vergleich von Eslicarbazepinacetat mit Carbamazepin mit kontrollierter Freisetzung berichtet wurden, waren Schwindel, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen und Übelkeit. Die Mehrheit der Nebenwirkungen zeigten sich bei weniger als 3 % der Patienten, in beiden Behandlungsgruppen.
Nach der Markteinfühung sind im Zusammenhang mit der Zebinix-Behandlung Erfahrungen mit schweren arzneimittelinduzierten Hautreaktionen (SCARSs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Nachfolgend sind die in klinischen Studien sowie im Rahmen der Überwachung nach dem Inverkehrbringen im Zusammenhang mit Eslicarbazepinacetat aufgetretenen Nebenwirkungen tabellarisch aufgeführt.
Für die Klassifikation von Nebenwirkungen wurde folgende Konvention verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Kategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Siehe Tabelle 1

Tabelle 1: In klinischen Studien und im Rahmen der Überwachung nach dem Inverkehrbringen im Zusammenhang mit Zebinix während der Behandlung aufgetretene Nebenwirkungen

SystemorganklasseSehr häufigHäufigGelegentlichNicht bekannt
Erkrankungen des Blutes
und des Lymphsystems
  AnämieThrombozytopenie,
Leukozytopenie
Erkrankungen des
Immunsystems
  Überempfindlichkeit 
Endokrine Erkrankungen  Schilddrüsenunterfunktion 
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
 Hyponatriämie, verminder-
ter Appetit
Elektrolytungleichgewicht,
Dehydrierung, Hypochlorämie
Syndrom der inadäquaten
ADH-Sekretion mit
Anzeichen und Symptomen
wie Lethargie, Übelkeit
Schwindel, Abnahme der
Serum (Blut)-Osmolalität,
Erbrechen, Kopfschmerzen,
Verwirrtheitszustände und
andere neurologische
Anzeichen und Symptome.

Psychiatrische Erkrankungen
 SchlaflosigkeitPsychose, Apathie, Depression,
Nervosität, Erregung, Reizbar-
keit, Aufmerksamkeitsdefizit-/
Hyperaktivitäts-Syndrom, Ver-
wirrtheitszustand, Stimmungs-
schwankungen, Weinen, psy-
chomotorische Hemmung,
Angst
 
Erkrankungen des
Nervensystems
Schwindel,
Schläfrigkeit
Kopfschmerzen, Aufmerk-
samkeitsstörung, Tremor,
Ataxie, Gleichgewichtsstö-
rungen
Abnorme Koordination,
Gedächtnisstörung, Amnesie,
Schlafsucht, Sedierung, Apha-
sie, Dysästhesie, Dystonie, Le-
thargie, Geruchstäuschung,
zerebellares Syndrom, Konvul-
sion, periphere Neuropathie,
Nystagmus, Sprachstörung,
Dysarthrie, brennendes Gefühl,
Parästhesien, Migräne
 
Augenerkrankungen Doppeltsehen,
verschwommene Sicht
Sehstörung, Oszillopsie, bino-
kulare Augenbeweglichkeits-
störung, okulare Hyperämie
 


SystemorganklasseSehr häufigHäufigGelegentlichNicht bekannt
Erkrankungen des Ohrs und
des Labyrinths
 SchwindelHörschwäche, Tinnitus 

Herzerkrankungen
  Palpitationen, Bradykardie 

Gefäßerkrankungen
  Hypertonie (einschließlich einer
hypertensiven Krise), Hypoto-
nie, orthostatische Hypotonie,
Flush, peripheres Kältegefühl
 
Erkrankungen der Atem-
wege, des Brustraums und
Mediastinums
  Nasenbluten, Brustschmerzen 
Erkrankungen des Gastro-
intestinaltrakts
 Übelkeit, Erbrechen,
Durchfall
Verstopfung, Dyspepsie, Gastri-
tis, Bauchschmerzen, trockener
Mund, Unwohlsein im Bauch-
bereich, Blähungen, Zahn-
fleischentzündung, Teerstuhl,
Zahnschmerzen
Pankreatitis
Leber- und
Gallenerkrankungen
  Lebererkrankung 
Erkrankungen der Haut und
des Unterhautzellgewebes
 HautausschlagAlopezie, trockene Haut, über-
mäßiges Schwitzen, Erythem,
Hauterkrankung, Juckreiz, aller-
gische Dermatitis
Toxische epidermale Nekro-
lyse, Stevens-Johnson-
Syndrom, Arzneimittelexan-
them mit Eosinophilie und
systemischen Symptomen
(DRESS), Angioödem,
Urtikaria
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
  Muskelschmerzen, Knochen-
stoffwechselstörung, Muskel-
schwäche, Schmerzen in den
Extremitäten
 
Erkrankungen der Nieren
und Harnwege
  Harnwegsinfektion 

Allgemeine Erkrankungen
und Beschwerden am
Verabreichungsort
 Müdigkeit, Störungen der
Gangart, Asthenie
Unwohlsein, Schüttelfrost,
periphere Ödeme
 

Untersuchungen
 GewichtszunahmeBlutdruck erniedrigt, Gewichts-
verlust, Blutdruck erhöht, Na-
trium im Blut erniedrigt, ernied-
rigter Chloridspiegel im Blut,
Osteocalcin-Anstieg, Hämato-
krit erniedrigt, Hämoglobin er-
niedrigt, Leberenzyme erhöht
 
Verletzung, Vergiftung und
durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
  Arzneimitteltoxizität, Sturz,
Brandwunden
 

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen
Erkrankungen des Auges und des Nervensystems
Bei Patienten, die gleichzeitig mit Carbamazepin und Eslicarbazepinacetat in placebokontrollierten Studien behandelt wurden, wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet: Doppeltsehen (11,4 % der gleichzeitig mit Carbamazepin behandelten Patienten; 2,4 % der Patienten ohne gleichzeitige Behandlung mit Carbamazepin), abnorme Koordination (6,7 % unter gleichzeitiger Behandlung mit Carbamazepin; 2,7 % ohne gleichzeitige Behandlung mit Carbamazepin) und Schwindel (30,0 % unter gleichzeitiger Behandlung mit Carbamazepin; 11,5 % ohne gleichzeitige Behandlung mit Carbamazepin), siehe Abschnitt 4.5.

PR-Intervall

Die Anwendung von Eslicarbazepinacetat ist mit einer Zunahme im PR-Intervall assoziiert. Mit einer Verlängerung des PR-Intervalls verbundene Nebenwirkungen (z. B. AV Block, Synkope, Bradykardie) können auftreten.

Therapeutische Klasse betreffende Nebenwirkungen

Seltene unerwünschte Wirkungen wie Myelosuppression, anaphylaktische Reaktionen, systemischer Lupus erythematodes oder schwere Herzrhythmusstörungen bei Anwendung von Eslicarbazepinacetat traten nicht auf während placebokontrollierter Studien des Epilepsieprogramms. Allerdings wurden sie für Oxcarbazepin beobachtet. Daher kann ihr Auftreten auch bei einer Behandlung mit Eslicarbazepinacetat nicht ausgeschlossen werden.
Es gibt Berichte von verminderter Knochenmineraldichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen bei Patienten unter Langzeittherapie mit den strukturell verwandten Antiepileptika Carbamazepin und Oxcarbazepin. Der Mechanismus, durch den der Knochenstoffwechsel beeinträchtigt wird, wurde nicht identifiziert.

Kinder und Jugendliche
In placebokontrollierten Studien mit Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren mit partiellen epileptischen Anfällen (238 Patienten wurden mit Eslicarbazepinacetat und 189 mit Placebo behandelt) kam es bei 35,7 % der mit Eslicarbazepinacetat behandelten Patienten und 19 % der mit Placebo behandelten Patienten zu Nebenwirkungen. Die in der mit Eslicarbazepinacetat behandelten Gruppe am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen waren Diplopie (5,0 %), Schläfrigkeit (8,0 %) und Erbrechen (4,6 %).
Das Nebenwirkungsprofil von Eslicarbazepinacetat ist im Allgemeinen über die Altersgruppen hinweg vergleichbar. In der Gruppe der 6- bis 11-Jährigen waren die häufigsten, bei mehr als zwei der mit Eslicarbazepinacetat behandelten Patienten beobachteten Nebenwirkungen Diplopie (9,5 %), Schläfrigkeit (7,4 %), Schwindel (6,3 %), Konvulsion (6,3 %) und Übelkeit (3,2 %); in der Gruppe der 12- bis 18-Jährigen waren dies Schläfrigkeit (7,4 %), Erbrechen (4,2 %), Diplopie (3,2 %) und Müdigkeit (3,2 %). Die Sicherheit von Zebinix bei Kindern im Alter von 6 Jahren und darunter ist bisher noch nicht erwiesen. Das Sicherheitsprofil von Eslicarbazepinacetat war im Allgemeinen zwischen erwachsenen Patienten und Kindern und Jugendlichen vergleichbar; einzige Ausnahmen waren Agitiertheit (häufig, 1,3 %) und Bauchschmerzen (häufig, 2,1 %), die bei Kindern häufiger waren als bei Erwachsenen. Schwindel, Schläfrigkeit, Drehschwindel, Asthenie, Gangstörungen, Tremor, Ataxie, Gleichgewichtsstörungen, verschwommenes Sehen, Durchfall und Hautausschlag waren bei Kindern weniger häufig als bei Erwachsenen. Über Hyponatriämie wurde nur bei Erwachsenen berichtet. Allergische Dermatitis (gelegentlich, 0,8 %) wurde nur bei Kindern und Jugendlichen berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Überdosierung


Bei den nach einer Überdosierung mit Eslicarbazepinacetat zu beobachtenden Symptomen handelt es sich in erster Linie um Symptome des Zentralnervensystems (z. B. Krampfanfälle aller Art, Status epilepticus) und Störungen der Herzfunktion (z. B. Herzrhythmusstörungen). Es ist kein spezielles Antidot bekannt. Eine symptomatische und begleitende Behandlung ist entsprechend anzuwenden. Metaboliten des Eslicarbazepinacetats können effektiv durch Hämodialyse entfernt werden, falls dies notwendig ist (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakodynamik


Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, Carboxamid-Derivate, ATC-Code: N03AF04

Wirkmechanismus

Der genaue Wirkmechanismus von Eslicarbazepinacetat ist nicht bekannt. Allerdings zeigen in vitro elektrophysiologische Studien, dass Eslicarbazepinacetat und seine Metaboliten den inaktiven Zustand der spannungsgesteuerten Natriumkanäle stabilisiert, deren Rückführung in den aktiven Zustand unterbindet und dadurch das wiederholte neuronale Auslösen verhindert.

Pharmakodynamische Wirkung
In nicht klinischen Modellen zur Vorhersage der krampflösenden Wirkung beim Menschen verhinderte Eslicarbazepinacetat und seine Metaboliten die Entstehung von Krämpfen. Beim Menschen beruht die pharmakologische Aktivität von Eslicarbazepinacetat vor allem auf dem aktiven Metaboliten Eslicarbazepin.

Klinische Wirksamkeit

Erwachsene Patienten
Die Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat als Begleittherapie wurde gezeigt in vier doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III Studien mit 1.703 randomisierten erwachsenen Patienten mit partieller refraktärer Epilepsie, die mit ein bis drei antiepileptischen Arzneimitteln gleichzeitig behandelt wurden. In diesen Studien waren Oxacarbazepin und Felbamat als zusätzliche Arzneimittel nicht erlaubt. Eslicarbazepinacetat wurde mit Dosen von 400 mg (nur in -301 und 302 Studien), 800 mg und 1.200 mg einmal täglich getestet. Eslicarbazepinacetat 800 mg einmal täglich und 1.200 mg einmal täglich waren signifikant wirksamer als Placebo in der Verringerung der Krampfhäufigkeit über einen Zeitraum von 12 Wochen.
Der Anteil der Studienteilnehmern in der Phase III Studien mit einer Verringerung ≥ 50 % (1581 analysiert) der Anfallshäufigkeit betrug 19,3 % für Placebo, 20,8 % für Eslicarbazepinacetat 400 mg, 30,5 % für Eslicarbazepinacetat 800 mg und 35,3 % für Eslicarbazepinacetat 1.200 mg täglich.
Die Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat als Monotherapie wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten (Carbamazepin mit kontrollierter Freisetzung, Carbamazepin CR) Studie mit 815 randomisierten erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierten partiellen epileptischen Anfällen gezeigt. Eslicarbazepinacetat wurde in Dosierungen von 800 mg, 1.200 mg und 1.600 mg einmal täglich geprüft. Die Dosierungen der aktiven Vergleichssubstanz, Carbamazepin CR, betrugen 200 mg, 400 mg und 600 mg zweimal täglich. Alle Patienten erhielten randomisiert die niedrigste Dosierungsstufe und nur bei Auftreten eines epileptischen Anfalls wurde die Dosis auf die nächsthöhere Dosis gesteigert. Von den 815 randomisierten Patienten wurden 401 mit Eslicarbazepinacetat einmal täglich behandelt (bei 271 Patienten [67,6 %] blieb die Dosis bei 800 mg, 70 Patienten [17,5 %] erhielten eine Dosis von 1.200 mg und 60 Patienten [15,0 %] wurden mit 1.600 mg behandelt). In der primären Wirksamkeitsanalyse, in der Drop-outs als Non-Responder eingestuft wurden, wurden 71,1 % der Studienteilnehmer in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe und 75,6 % in der Carbamazepin CR-Gruppe während des 26-wöchigen Beurteilungszeitraums als anfallsfrei eingestuft (durchschnittliche Risikodifferenz – 4,28 %, 95 %-Konfidenzintervall: [– 10,30; 1,74]). Der während des 26-wöchigen Beurteilungszeitraums beobachtete Behandlungseffekt blieb bei 64,7 % der mit Eslicarbazepinacetat behandelten Studienteilnehmer und bei 70,3 % der mit Carbamazepin CR behandelten Studienteilnehmer, die als anfallsfrei eingestuft wurden, über eine Behandlungsdauer von einem Jahr bestehen (durchschnittliche Risikodifferenz – 5,46 %, 95 %-Konfidenzintervall: [– 11,88; 0,97]). In der Analyse des Therapieversagens (Anfallsrisiko) auf Grundlage der Ereigniszeitanalyse (Kaplan-Meier-Analyse und Cox-Regression) betrugen die Kaplan-Meier-Schätzer des Anfallsrisikos am Ende des Beurteilungszeitraums 0,06 für Carbamazepin und 0,12 für Eslicarbazepinacetat mit einem zusätzlichen Risikoanstieg nach einem Jahr auf 0,11 für Carbamazepin und 0,19 für Eslicarbazepinacetat (p = 0,0002). Nach einem Jahr betrug die Wahrscheinlichkeit eines Studienabbruchs der Teilnehmer wegen Nebenwirkungen oder fehlender Wirksamkeit 0,26 für Eslicarbazepinacetat und 0,21 für Carbamazepin CR. Die Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat als Umstellung auf Monotherapie wurde in zwei doppelblinden, randomisierten kontrollierten Studien mit 365 erwachsenen Patienten mit partiellen epileptischen Anfällen untersucht. Eslicarbazepinacetat wurde in Dosierungen von 1.200 mg und 1.600 mg einmal täglich geprüft. Die Anfallsfreiheitsraten während der gesamten 10-wöchigen Monotherapiedauer betrugen 7,6 % (1.600 mg) und 8,3 % (1.200 mg) in der einen Studie bzw. 10,0 % (1.600 mg) und 7,4 % (1.200 mg) in der anderen Studie.

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat als Begleittherapie bei älteren Patienten mit partiellen epileptischen Anfällen wurden in einer unkontrollierten Studie mit einer Dauer von 26 Wochen an 72 älteren Patienten (ab 65 Jahren) untersucht. Die Daten zeigen, dass die Inzidenz von Nebenwirkungen in dieser Population (65,3 %) mit der entsprechenden Inzidenz in der Allgemeinpopulation der in die doppelblinden Epilepsiestudien eingeschlossenen Patienten (66,8 %) vergleichbar ist. Die häufigsten Einzelnebenwirkungen waren Schwindel (12,5 % der Studienteilnehmer), Schläfrigkeit (9,7 %), Müdigkeit, Konvulsion und Hyponatriämie (jeweils 8,3 %), Nasopharyngitis (6,9 %) und Infektionen der oberen Atemwege (5,6 %). Insgesamt 50 der 72 Patienten, welche die Studie begonnen hatten, führten die 26-wöchige Behandlungsphase zu Ende, was einer Retentionsrate von 69,4 % entspricht (Angaben zur Anwendung bei älteren Patienten siehe Abschnitt 4.2).
Zur Anwendung der Monotherapie bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Daten vor. Nur wenige Studienteilnehmer (N = 27) über 65 Jahre wurden in der Monotherapiestudie mit Eslicarbazepinacetat behandelt.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Eslicarbazepinacetat als Begleittherapie bei Kindern und Jugendlichen mit partiellen epileptischen Anfällen wurden in einer Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 16 Jahren (N = 123) und in einer Phase-III-Studie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren (N = 304) untersucht. Beide Studien waren doppelblind und placebokontrolliert mit einer Erhaltungstherapiedauer von 8 Wochen (Studie 208) bzw. 12 Wochen (Studie 305). Eslicarbazepinacetat wurde in Dosierungen von 20 und 30 mg/kg/Tag bis zu einer Höchstdosis von 1.200 mg/ Tag geprüft. Die Zieldosis betrug 30 mg/kg/ Tag in Studie 208 und 20 mg/kg/Tag in Studie 305. Die Dosen konnten je nach Verträglichkeit und Ansprechen auf die Behandlung angepasst werden.
In der Phase-II-Studie war die Beurteilung der Wirksamkeit ein sekundäres Studienziel. Die nach der Methode der kleinsten Quadrate (least squares, LS) berechnete mittlere Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit von Baseline bis zur Erhaltungsphase war unter Eslicarbazepinacetat (– 34,8 %) signifikant (p < 0,001) höher als unter Placebo (– 13,8 %). 42 Patienten (50,6 %) in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe im Vergleich zu 10 Patienten (25,0 %) in der Placebogruppe wurden als Responder (≥ 50 %ige Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit) eingestuft; der Unterschied war signifikant (p = 0,009).
In der Phase-III-Studie unterschied sich die nach der LS-Methode berechnete mittlere Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit unter Eslicarbazepinacetat (– 18,1 % gegenüber Baseline) zwar von der unter Placebo (– 8,6 % gegenüber Baseline), doch war der Unterschied statistisch nicht signifikant (p = 0,2490). 41 Patienten (30,6 %) in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe im Vergleich zu 40 Patienten (31,0 %) in der Placebogruppe wurden als Responder (≥ 50 %ige Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit) eingestuft; der Unterschied war nicht signifikant (p = 0,9017). Post hoc wurden für die Phase-III-Studie Subgruppenanalysen nach Altersstrata und Patienten über 6 Jahren sowie nach der Dosis durchgeführt. Bei den Kindern über 6 Jahren wurden 36 Patienten (35,0 %) in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe im Vergleich zu 29 Patienten (30,2 %) in der Placebogruppe als Responder eingestuft (p = 0,4759); zudem war die nach der LS-Methode berechnete mittlere Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit unter Eslicarbazepinacetat höher als unter Placebo (– 24,4 % gegenüber – 10,5 %); der Unterschied von 13,9 % war allerdings statistisch nicht signifikant (p = 0,1040). Insgesamt 39 % der Patienten in Studie 305 wurden bis zur höchstmöglichen Dosis (30 mg/kg/Tag) auftitriert. Bei diesen wurden, wenn die Patienten im Alter von 6 Jahren und jünger nicht berücksichtigt wurden, 14 (48,3 %) in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe bzw. 11 (30,6 %) in der Placebogruppe als Responder eingestuft (p = 0,1514). Die Belastbarkeit dieser nachträglich durchgeführten Subgruppenanalysen ist zwar begrenzt; dennoch lassen die Daten auf eine alters- und dosisabhängige Zunahme der Effektgröße schließen.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Zebinix eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der Epilepsie mit partiellen Anfällen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik



Resorption
Eslicarbazepinacetat wird weitgehend in Eslicarbazepin umgewandelt. Die Plasmaspiegel von Eslicarbazepinacetat bleiben normalerweise unter der Quantifizierungsgrenze nach oraler Anwendung. Die Cmax von Eslicarbazepin wird 2 bis 3 Stunden nach Einnahme (tmax) erreicht.
Die Bioäquivalenz kann als hoch angenommen werden, da die Menge an Metaboliten, die im Urin wiedergefunden wurden, mehr als 90 % der Eslicarbazepinacetatdosis entsprach.
Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) von Eslicarbazepin ist bei oraler Gabe der zerstoßenen, mit Apfelmus vermischten und mit Wasser eingenommenen Tablette vergleichbar mit der Einnahme der Tablette als Ganzes.

Verteilung
Die Bindung von Eslicarbazepin an Plasmaproteine ist relativ niedrig (< 40 %) und unabhängig von der Konzentration. In vitro Studien haben gezeigt, dass die Plasmaproteinbindung nicht in relevanter Weise durch die Anwesenheit von Warfarin, Diazepam, Digoxin, Phenytoin und Tolbutamid beeinflusst wurde. Die Bindung von Warfarin, Diazepam, Digoxin, Phenytoin und Tolbutamid wurde nicht signifikant beeinflusst durch die Anwesenheit von Eslicarbazepin.

Biotransformation

Eslicarbazepinacetat wird schnell und weitestgehend in seinen aktiven Hauptmetaboliten Eslicarbazepin durch hydrolytische First-Pass-Metabolisierung biotransformiert. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden 4 bis 5 Tage nach Einnahme bei einmal täglicher Dosierung erreicht. Dies entspricht einer Halbwertszeit im Bereich von 20 – 24 Stunden. In Studien mit gesunden Probanden und erwachsenen Epilepsiepatienten betrug die beobachtete Halbwertszeit von Eslicarbazepin 10 – 20 Stunden beziehungsweise 13 – 20 Stunden. Seltenere Metaboliten im Plasma sind die aktiven Stoffwechselprodukte R-Licarbazepin und Oxcarbazepin, sowie die Glucuronsäurekonjugate von Eslicarbazepinacetat, Eslicarbazepin, R-Licarbazepin und Oxcarbazepin. Eslicarbazepinacetat beeinflusst nicht den eigenen Metabolismus oder die Clearance. Eslicarbazepin ist ein schwacher Induktor für CYP3A4 und wirkt inhibierend auf CYP2C19 (wie in Abschnitt 4.5 dargelegt). In Studien mit Eslicarbazepin in frischen menschlichen Hepatozyten wurde eine leichte Induktion von UGT1A1 vermittelter Glucuronidierung beobachtet.

Elimination
Die Metaboliten von Eslicarbazepinacetat werden aus dem systemischen Kreislauf in der unveränderten Form und Glucuronidkonjugatform hauptsächlich renal ausgeschieden. Insgesamt machen Eslicarbazepin und sein Glucuronid mehr als 90 % der im Urin ausgeschiedenen Gesamtmetaboliten aus, wobei ungefähr zwei Drittel in der unveränderten Form und ein Drittel als Glucuronidkonjugat vorliegen.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Eslicarbazepinacetat ist linear und proportional zur Dosis in Bereich von 400 – 1.200 mg bei gesunden Probanden und Patienten.

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Das pharmakokinetische Profil von Eslicarbazepinacetat ist unverändert bei älteren Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 60 ml/min (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörung
Die Metaboliten von Eslicarbazepinacetat werden aus dem systemischen Kreislauf hauptsächlich renal ausgeschieden. Eine Studie an erwachsenen Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung zeigte, dass die Clearance von der Nierenfunktion abhängig ist. Während der Behandlung mit Zebinix wird eine Dosisanpassung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 6 Jahren mit einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min (siehe Abschnitt 4.2) empfohlen.
Bei Kindern im Alter von 2 bis 6 Jahren wird die Anwendung von Eslicarbazepinacetat nicht empfohlen. In dieser Altersgruppe ist die intrinsische Aktivität des Eliminationsprozesses noch nicht ausgereift.
Eine Hämodialyse entfernt Metaboliten von Eslicarbazepinacetat aus dem Plasma.

Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik und der Metabolismus von Eslicarbazepinacetat wurden bei gesunden Probanden und Patienten mit einer mäßigen Leberfunktionsstörung nach mehreren oralen Dosen untersucht. Eine mäßige Leberfunktionsstörung beeinflusst die Pharmakokinetik von Eslicarbazepinacetat nicht. Bei Patienten mit einer leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Die Pharmakokinetik von Eslicarbazepinacetat wurde bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Geschlecht

Studien mit gesunden Probanden und Patienten zeigten, dass die Pharmakokinetik von Eslicarbazepinacetat nicht durch das Geschlecht beeinflusst wird.

Kinder und Jugendliche
Wie bei Erwachsenen wird Eslicarbazepinacetat weitestgehend in Eslicarbazepin biotransformiert. Die Plasmaspiegel von Eslicarbazepinacetat bleiben nach oraler Gabe in der Regel unterhalb der Bestimmungsgrenze. Die Cmax von Eslicarbazepin wird 2 bis 3 Stunden nach Einnahme (tmax) erreicht. Es wurde gezeigt, dass sich das Körpergewicht auf Verteilungsvolumen und Clearance auswirkt. Ferner konnte ein gewichtsunabhängiger Einfluss des Alters auf die Eslicarbazepinacetat-Clearance insbesondere in der jüngsten Altersgruppe (2 – 6 Jahre) nicht ausgeschlossen werden.
Kinder im Alter von 6 Jahren und darunter
Populationspharmakokinetische Analysen weisen darauf hin, dass in der Subgruppe von Kindern im Alter von 2 bis 6 Jahren Dosierungen von 27,5 mg/kg/Tag bzw. 40 mg/kg/Tag erforderlich sind, um Expositionen zu erreichen, die bei Kindern über 6 Jahren therapeutischen Dosierungen von 20 bzw. 30 mg/kg/Tag entsprechen.
Kinder über 6 Jahren
Populationspharmakokinetische Analysen weisen darauf hin, dass zwischen Kindern über 6 Jahren unter 20 bzw. 30 mg/kg/Tag und Erwachsenen unter 800 bzw. 1.200 mg Eslicarbazepinacetat einmal täglich vergleichbare Eslicarbazepin-Expositionen zu beobachten sind (siehe Abschnitt 4.2).

Packungen
Zebinix® 200 mg 60 Tabletten
Preis
116,37 €
Zuzahlung
10,00 €
HEK - Hanseatische Krankenkass (100171007, 100571001, ...) | Knappschaft | Techniker Krankenkasse | hkk | hkk (102400510)
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