Epivir 150 mg Filmtabletten
Laktose: Nein
Epivir ist als Teil einer antiretroviralen Kom- binationstherapie zur Behandlung von Infek- tionen mit dem humanen Immundefizienz- Virus (HIV) bei Erwachsenen und Kindern angezeigt.
Die Therapie sollte von einem Arzt, der Er- fahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, begonnen werden.
Epivir kann sowohl mit den Mahlzeiten als auch unabhängig davon eingenommen wer- den.
Um die Einnahme der gesamten Dosis sicher- zustellen, sollte(n) die Tablette(n) idealer- weise unzerkleinert geschluckt werden.
Für Kinder im Alter von über drei Monaten und einem Gewicht von weniger als 14 kg oder für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Tabletten zu schlucken, steht Epivir auch als Lösung zum Einnehmen zur Ver- fügung (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten, die zwischen Lamivudin Lösung zum Einnehmen und Lamivudin-Tabletten wechseln, sollten die Dosierungsempfeh- lungen einhalten, die für die Darreichungs- form spezifisch sind (siehe Abschnitt 5.2).
Alternativ können für Patienten, die nicht in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, die Tabletten zerkleinert und mit einer kleinen Menge an halbfester Nahrung oder Flüssig- keit vermischt werden, wobei die gesamte Einnahme unmittelbar danach erfolgen soll (siehe Abschnitt 5.2).
Erwachsene, Jugendliche und Kinder (mit einem Körpergewicht von mindes- tens 25 kg):
Die empfohlene Dosis an Epivir beträgt 300 mg pro Tag. Diese kann entweder als zweimal tägliche Dosis von 150 mg oder als einmal tägliche Dosis von 300 mg ein- genommen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Die 300 mg-Tablette ist nur für die einmal tägliche Dosierung geeignet.
Kinder (mit einem Körpergewicht von weniger als 25 kg):
Für Epivir-Tabletten wird eine Dosierung nach Gewichtsbereichen empfohlen.
Kinder mit einem Körpergewicht von
≥ 20 kg bis < 25 kg: Die empfohlene Do- sis beträgt 225 mg pro Tag. Diese kann entweder als eine Dosis von 75 mg (eine halbe 150 mg-Tablette) am Morgen und eine Dosis von 150 mg (eine ganze 150 mg-Tablette) am Abend oder als einmal tägliche Dosis von 225 mg (ein- einhalb 150 mg-Tabletten) eingenommen werden.
Kinder mit einem Körpergewicht von 14 bis < 20 kg: Die empfohlene Dosis be- trägt 150 mg pro Tag. Diese kann als zwei- mal tägliche Dosis von 75 mg (eine halbe 150 mg-Tablette) oder als einmal tägliche Dosis von 150 mg (eine ganze 150 mg-Ta- blette) eingenommen werden.
Kinder ab einem Alter von 3 Monaten: Da eine exakte Dosierung mit der 300 mg- Tablette ohne Bruchkerbe bei dieser Patien- tengruppe nicht erreicht werden kann, wird empfohlen, dass Epivir 150 mg-Tabletten mit Bruchkerbe verwendet und die entspre- chenden Dosierungsempfehlungen befolgt werden.
Kinder im Alter von unter 3 Monaten: Die vorliegenden begrenzten Daten reichen nicht aus, um eine spezifische Dosierung zu empfehlen (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten, deren Dosierung von einer zwei- mal täglichen Einnahme auf eine einmal tägliche Einnahme umgestellt wird, sollten die empfohlene einmal tägliche Dosis (wie oben beschrieben) ungefähr 12 Stunden nach der letzten zweimal täglichen Dosis ein- nehmen und dann ungefähr alle 24 Stun- den mit der Einnahme der empfohlenen einmal täglichen Dosis (wie oben beschrie- ben) fortfahren. Wenn von der einmal tägli- chen Dosierung wieder zurück auf die zwei- mal tägliche Dosierung umgestellt wird, sollten die Patienten die empfohlene zwei- mal tägliche Dosis ungefähr 24 Stunden nach der letzten einmal täglichen Dosis ein- nehmen.
Besondere Personengruppen:
Ältere Patienten: Spezifische Daten liegen derzeit nicht vor. Aufgrund von altersbe- dingten Veränderungen, wie z. B. der Ein- schränkung der Nierenfunktion oder einer Änderung der hämatologischen Parameter, ist bei dieser Altersgruppe jedoch beson- dere Vorsicht geboten.
Dosierung bei Patienten mit einge- schränkter Nierenfunktion: Die Lamivu- din-Konzentrationen sind bei Patienten mit mäßiger bis starker Niereninsuffizienz auf-
grund der verringerten Ausscheidung er- höht. Daher sollte die Dosierung entspre- chend angepasst werden. Bei Patienten mit einem Abfall der Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min sollte Epivir Lösung zum Einnehmen angewendet werden (siehe Ta- belle 1 und 2).
Tabelle 1: Dosierungsempfehlung für Er- wachsene, Jugendliche und Kinder (mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg):
| Kreatinin- Clearance (ml/min) | Erste Dosis | Erhaltungs- dosis |
| ≥ 50 | 300 mgoder 150 mg | 300 mg einmal täglich oder150 mgzweimal täglich |
| 30 bis < 50 | 150 mg | 150 mg einmal täglich |
| < 30 | Da Dosen unter 150 mg benötigt werden, wird die Anwendung der Lösung zum Einnehmen empfohlen | |
| 15 bis < 30 | 150 mg | 100 mg einmal täglich |
| 5 bis < 15 | 150 mg | 50 mgeinmal täglich |
| < 5 | 50 mg | 25 mgeinmal täglich |
Daten zur Anwendung von Lamivudin bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen nicht vor. Basierend auf der Annah- me, dass die Kreatinin- und Lamivudin- Clearance bei Erwachsenen und Kindern in ähnlicher Weise korrelieren, wird empfoh- len, dass die Dosierung bei Kindern mit ein- geschränkter Nierenfunktion gemäß ihrer Kreatinin-Clearance und im gleichen Ver- hältnis wie bei Erwachsenen reduziert wird. Epivir 10 mg/ml Lösung zum Einnehmen ist die am besten geeignete Darreichungsform, um die empfohlene Dosis bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion zu erzielen, die mindestens 3 Monate alt sind und weni- ger als 25 kg wiegen.
Tabelle 2: Dosierungsempfehlung für Kinder im Alter von mindestens 3 Mo- naten mit einem Körpergewicht von weniger als 25 kg:
| Kreatinin- Clearance (ml/min) | Erste Dosis | Erhaltungs- dosis |
| ≥ 50 | 10 mg/kgoder5 mg/kg | 10 mg/kg einmal täglich oder5 mg/kgzweimal täglich |
| 30 bis < 50 | 5 mg/kg | 5 mg/kg einmal täglich |
| 15 bis < 30 | 5 mg/kg | 3,3 mg/kg einmal täglich |
| 5 bis < 15 | 5 mg/kg | 1,6 mg/kg einmal täglich |
| < 5 | 1,6 mg/kg | 0,9 mg/kg einmal täglich |
Dosierung bei Patienten mit einge- schränkter Leberfunktion: Daten von Pa- tienten mit mäßigen bis schweren Leber- funktionsstörungen zeigen, dass die Phar- makokinetik von Lamivudin durch eine Le- berfunktionsstörung nicht signifikant verän- dert wird. Aufgrund dieser Daten ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen nicht notwendig, außer bei gleichzeitiger Nieren- funktionsstörung.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Epivir wird nicht zur Anwendung in der Monotherapie empfohlen.
Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion: Bei Patienten mit mäßiger bis starker Niereninsuffizienz ist die terminale Plasmahalbwertszeit von Lamivudin auf- grund der verringerten Clearance erhöht. Daher sollte die Dosierung angepasst wer- den (siehe Abschnitt 4.2).
Dreifache Nukleosidtherapie: Es wurde über eine hohe Rate an virologischem Ver- sagen und über die frühzeitige Entwicklung von Resistenzen berichtet, wenn Lamivudin mit Tenofovir Disoproxilfumarat und Abaca- vir, sowie mit Tenofovir Disoproxilfumarat und Didanosin in einer einmal täglichen Therapie kombiniert wurden.
Opportunistische Infektionen: Patienten, die Epivir oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwi- ckeln. Daher sollten sie unter enger klini- scher Überwachung durch Ärzte, die Erfah- rung in der Behandlung von Patienten mit HIV-Begleiterkrankungen besitzen, bleiben.
Pankreatitis: Fälle von Pankreatitis traten selten auf. Es konnte aber nicht geklärt werden, ob diese Fälle auf die antiretrovira- le Behandlung oder auf die HIV-Erkrankung selbst zurückzuführen waren. Die Behand- lung mit Epivir sollte sofort unterbrochen werden, wenn klinische Anzeichen, Symp- tome oder abnorme Laborwerte, die auf eine Pankreatitis hindeuten, auftreten.
Mitochondriale Dysfunktion nach Ex- position in utero: Nukleosid- und Nuk- leotid-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaße beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten aus- geprägt. Es liegen Berichte über mitochon- driale Funktionsstörungen bei HIV-negati- ven Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin- haltigen Therapien. Die hauptsächlich be- richteten Nebenwirkungen waren hämato- logische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktat- ämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neuro-
logische Störungen (Hypertonus, Konvul- sionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorü- bergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- und Nukleotid-Analoga expo- niert war und schwere klinische, insbeson- dere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlun- gen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prä- vention einer vertikalen HIV-Transmission.
Gewicht und metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein An- stieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teil- weise mit dem verbesserten Gesundheits- zustand und dem Lebensstil zusammen- hängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwie- sen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammen- hangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die aner- kannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV- infizierten Patienten mit schwerem Immun- defekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) kann sich eine entzündliche Reaktion ge- gen asymptomatische oder residuale op- portunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Ver- schlechterung von Symptomen führt. Typi- scherweise wurden solche Reaktionen in- nerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entspre- chende Beispiele sind CMV-Retinitis, disse- minierte und/oder lokalisierte mykobakteriel- le Infektionen und Pneumocystis-jirovecii- Pneumonie (häufig als PCP bezeichnet). Je- des Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzu- leiten. Es liegen auch Berichte über Auto- immunerkrankungen (wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rah- men einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Lebererkrankungen: Falls Lamivudin gleich- zeitig für die Behandlung einer HIV- und HBV-Infektion angewendet wird, stehen zu- sätzliche Informationen zur Anwendung von Lamivudin in der Behandlung von He- patitis-B-Infektionen in der Fachinformation zu Zeffix zur Verfügung.
Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere he- patische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleich- zeitigen antiviralen Therapie von Hepatitis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Fachinformationen dieser Arzneimittel.
Wenn Epivir bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Hepatitis-B-Infektion abgesetzt wird, wird eine regelmäßige Kontrolle der Leberfunktionswerte und der HBV-Replika- tionsmarker empfohlen, da ein Absetzen von Lamivudin zu einer akuten Exazerbation der Hepatitis führen kann (siehe Fachinformation zu Zeffix).
Patienten mit vorbestehender eingeschränk- ter Leberfunktion einschließlich einer chro- nisch-aktiven Hepatitis haben eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen un- ter einer antiretroviralen Kombinationsthera- pie und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkran- kung bei solchen Patienten muss eine Un- terbrechung oder ein Absetzen der Behand- lung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Kinder und Jugendliche: In einer pädiat- rischen Studie (siehe Abschnitt 5.1 ARROW- Studie) wurde bei Kindern, die die Epivir Lösung zum Einnehmen erhielten, über geringere Raten an Virussuppression und häufigere virale Resistenzen berichtet, im Vergleich zu denen, die die Tablettenformu- lierung erhielten. Wenn möglich sollte bei Kindern vorzugsweise die Tablettenformu- lierung von Epivir angewendet werden.
Osteonekrose: Obwohl eine multifaktoriel- le Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkohol- konsum, schwere Immunsuppression, hö- herer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/ oder Langzeitanwendung einer antiretrovi- ralen Kombinationstherapie (ART) berich- tet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und
-schmerzen, Gelenksteife oder Schwierig- keiten bei Bewegungen den Arzt aufzusu- chen.
Arzneimittelwechselwirkungen: Epivir soll nicht zusammen mit anderen Lamivudin- haltigen Arzneimitteln oder mit Emtricitabin- haltigen Arzneimitteln eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Die Kombination von Lamivudin mit Cla- dribin wird nicht empfohlen (siehe Ab- schnitt 4.5).
Sonstige Bestandteile:
Natrium: Dieses Arzneimittel enthält weni- ger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosier- einheit, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Studien zur Erfassung von Wechselwirkun- gen wurden nur bei Erwachsenen durch- geführt.
Die Wahrscheinlichkeit metabolischer Wech- selwirkungen ist aufgrund der geringen Metabolisierung, der begrenzten Plasma- proteinbindung und der fast vollständigen Nieren-Clearance gering.
Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim/ Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg führt zu einer 40%igen Erhöhung des Lamivudin- Plasmaspiegels aufgrund des Bestandteils Trimethoprim; der Bestandteil Sulfamethox- azol verursachte keine Wechselwirkungen.
Solange jedoch keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosierungsanpassung von Lamivudin nicht notwendig (siehe Ab- schnitt 4.2). Lamivudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim und Sulfamethoxazol. Wenn die gleichzeiti- ge Anwendung gerechtfertigt ist, sollten die Patienten klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Anwendung von Lamivudin mit hohen Dosen Co-trimoxazol zur Behand- lung von Pneumocystis-jirovecii-Pneumo- nie (PCP) und Toxoplasmose sollte vermie- den werden.
Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig angewendeten Arznei- mitteln sollte bedacht werden, vor allem wenn diese Arzneimittel hauptsächlich durch aktive Nierensekretion über das Transportsystem für organische Kationen ausgeschieden werden, wie z. B. Trimetho- prim. Andere Arzneimittel (z. B. Ranitidin, Cimetidin) werden nur teilweise über diesen Mechanismus ausgeschieden und zeigten keine Wechselwirkungen mit Lamivudin. Nu- kleosidanaloga (z. B. Didanosin) wie Zidovu- din, werden nicht über diesen Mechanismus ausgeschieden, daher sind Wechselwirkun- gen mit Lamivudin unwahrscheinlich.
Wenn Zidovudin zusammen mit Lamivudin angewendet wurde, wurde ein mäßiger An- stieg (28 %) der maximalen Serumkonzen- tration (Cmax) von Zidovudin beobachtet, der AUC-Wert insgesamt wurde jedoch nicht signifikant verändert. Zidovudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von
Lamivudin (siehe Abschnitt 5.2).
Aufgrund der Ähnlichkeiten soll Epivir nicht zusammen mit anderen Cytidin-Analoga, wie z. B. Emtricitabin, eingenommen wer- den. Außerdem soll Epivir nicht zusammen mit anderen Lamivudin-haltigen Arzneimit- teln eingenommen werden (siehe Ab- schnitt 4.4).
In vitro hemmt Lamivudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Cladribin. Im Falle einer Kombination in der klinischen Anwen- dung führt dies zu einem möglichen Risiko eines Wirksamkeitsverlustes von Cladribin. Einige klinische Befunde stützen ebenfalls eine mögliche Wechselwirkung zwischen Lamivudin und Cladribin. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von Lamivudin mit Cladribin nicht empfohlen (siehe Ab- schnitt 4.4).
Der Lamivudin-Metabolismus verläuft nicht über CYP3A. Wechselwirkungen mit Arz- neimitteln, die über dieses System metabo- lisiert werden (z. B. Proteasehemmer) sind unwahrscheinlich.
Die gleichzeitige Anwendung von Sorbitol- Lösung (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) und einer Einmaldosis von 300 mg Lamivudin Lösung zum Einnehmen führte bei Erwachsenen zu einer dosisabhängigen Verringerung der Lamivudin-Exposition (AUC∞) um 14 %, 32 % bzw. 36 % und zu einer dosisabhängi- gen Verringerung der Cmax von Lamivudin um 28 %, 52 % bzw. 55 %. Eine dauerhafte Anwendung von Epivir zusammen mit Arz- neimitteln, die Sorbitol oder andere osmo- tisch wirkende Polyalkohole oder Mono- saccharidalkohole (z. B. Xylitol, Mannitol, Lactitol, Maltitol) enthalten, sollte möglichst vermieden werden. Wenn die dauerhafte gleichzeitige Einnahme nicht vermieden wer- den kann, soll eine häufigere Überwachung
der HIV-1-Viruslast in Betracht gezogen werden.
Schwangerschaft
Durch die Behandlung einer HIV-Infektion während der Schwangerschaft wird das Ri- siko einer vertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Generell sollten für die Entscheidung, antiretrovirale Mittel während der Schwangerschaft anzu- wenden, die Daten aus den Tierstudien so- wie die klinische Erfahrung mit Schwange- ren in Betracht gezogen werden.
Tierexperimentelle Studien mit Lamivudin zeigten einen Anstieg an frühen embryo- nalen Todesfällen bei Kaninchen, jedoch nicht bei Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Beim Menschen wurde gezeigt, dass Lamivudin die Plazenta passiert.
Erfahrungen an schwangeren Frauen mit mehr als 1.000 Schwangerschaften nach Exposition im ersten Trimester und mehr als
1.000 Schwangerschaften nach Exposition im zweiten und dritten Trimester deuten nicht auf eine erhöhte Rate an Fehlbildun- gen oder eine fetale/neonatale Toxizität hin. Sofern klinisch indiziert, kann Epivir wäh- rend der Schwangerschaft angewendet werden. Auf Grundlage der genannten Da- ten ist eine erhöhte Rate an Fehlbildungen beim Menschen unwahrscheinlich.
Bei mit Hepatitis koinfizierten Patientinnen, die unter der Behandlung mit Lamivudin schwanger werden, sollte die Möglichkeit eines Hepatitis-Rückfalls nach Absetzen von Lamivudin in Betracht gezogen werden.
Mitochondriale Funktionsstörung: Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschied- lichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Be- richte über mitochondriale Funktionsstör- ungen bei Kleinkindern vor, die in utero und/ oder postnatal gegenüber Nukleosidana- loga exponiert waren (siehe Abschnitt 4.4).
Stillzeit
Nach oraler Verabreichung geht Lamivudin in vergleichbaren Konzentrationen, wie man sie im Serum findet, in die Muttermilch über. Basierend auf Daten von mehr als 200 ge- gen HIV behandelten Mutter-Kind-Paaren ist die Konzentration von Lamivudin im Serum von gestillten Säuglingen, deren Mütter gegen HIV behandelt werden, sehr niedrig (< 4 % der mütterlichen Serum-Kon- zentration) und nimmt kontinuierlich ab, bis sie bei Säuglingen im Alter von 24 Wochen unter der Nachweisgrenze liegt. Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Lamivudin vor, wenn es Säuglingen im Alter von unter 3 Monaten verabreicht wird. Es wird emp- fohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stil- len, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.
Fertilität
Tierexperimentelle Studien haben keine Wirkung von Lamivudin auf die Fertilität ge- zeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Es wurden keine Studien zu den Auswir- kungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Therapie der HIV-Erkrankung mit Epivir berichtet.
Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Behandlung stehend eingestuft werden, sind weiter unten nach Organsystem, Organ- klassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,
< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeits- gruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Erkrankungen des Blutes und des Lymph- systems
Gelegentlich: Neutropenie und Anämie (beide gelegentlich in schwerer Form), Thrombozytopenie
Sehr selten: Erythroblastopenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten: Laktatazidose
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit Sehr selten: Periphere Neuropathie (oder Parästhesie)
Erkrankungen der Atemwege, des Brust- raums und Mediastinums
Häufig: Husten, nasale Symptome
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmer- zen oder Krämpfe, Durchfall
Selten: Pankreatitis, Erhöhungen der Se- rumamylase
Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich: vorübergehende Erhöhun- gen der Leberenzyme (AST [GOT], ALT [GPT])
Selten: Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- zellgewebes
Häufig: Hautausschlag, Alopezie
Selten: Angioödem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Kno- chenerkrankungen
Häufig: Arthralgie, Muskelbeschwerden
Selten: Rhabdomyolyse
Allgemeine Erkrankungen und Beschwer- den am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit, Unwohlsein, Fieber
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein An- stieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie kann sich eine entzündliche Reaktion gegen asymptomatische oder residuale opportu-
nistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow und Autoimmunhe- patitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignis- se können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Fälle von Osteonekrose wurden insbeson- dere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkran- kung oder Langzeitanwendung einer anti- retroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
1206 HIV-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren nah- men an der klinischen Prüfung ARROW (COL105677) teil, von denen 669 Abacavir und Lamivudin entweder einmal oder zwei- mal täglich erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Im Vergleich zu Erwachsenen wurden bei pädiatrischen Patienten, die entweder eine einmal oder eine zweimal tägliche Dosie- rung erhielten, keine zusätzlichen Neben- wirkungen ermittelt.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
Die Verabreichung von Lamivudin in sehr hoher Dosierung führte in Tierstudien zur akuten Toxizität zu keiner Organtoxizität. Nach einer akuten Überdosierung mit La- mivudin wurden keine anderen spezifischen Anzeichen oder Symptome außer denen festgestellt, die im Abschnitt Nebenwirkun- gen beschrieben sind.
Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient beobachtet werden und, wenn er- forderlich, die üblichen Maßnahmen ergriffen werden. Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine Hämodialyse bei der Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, ob- gleich dieses nicht gezielt untersucht wurde.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Nukleo- sidanalogon, ATC-Code: J05AF05.
Wirkmechanismus
Lamivudin ist ein Nukleosidanalogon, das Aktivität gegen das humane Immundefi- zienz-Virus (HIV) und das Hepatitis-B-Virus (HBV) aufweist. Es wird intrazellulär zum aktiven Metaboliten Lamivudin-5‘-Triphos- phat metabolisiert. Der Hauptwirkmechanis-
mus beruht auf einem Kettenabbruch bei der reversen Transkription des Virus. Das Triphosphat ist in vitro ein selektiver Inhibi- tor der HIV-1- und HIV-2-Replikation; es ist auch gegen Zidovudin-resistente klinische HIV-Isolate aktiv. Für Lamivudin und andere antiretrovirale Wirkstoffe (getestete Wirk- stoffe: Abacavir, Didanosin, Nevirapin und Zidovudin) wurden in vitro keine antagonis- tischen Effekte beobachtet.
Resistenz
Die Resistenzentwicklung von HIV gegen Lamivudin beinhaltet eine Mutation der Ami- nosäurensequenz (M184V) nahe am aktiven Zentrum der viralen reversen Transkriptase (RT). Diese Mutation tritt sowohl in vitro als auch bei HIV-1-infizierten Patienten auf, die mit einer Lamivudin-haltigen antiviralen The- rapie behandelt werden. M184V-Mutanten weisen eine stark verringerte Empfindlichkeit gegen Lamivudin auf und besitzen in vitro eine verminderte virale Replikationsfähigkeit. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Zi- dovudin-resistente Virusisolate wieder emp- findlich gegen Zidovudin werden können, wenn sie gleichzeitig eine Resistenz gegen Lamivudin entwickeln. Die klinische Rele- vanz dieser Befunde ist jedoch noch nicht gut charakterisiert.
In-vitro-Daten könnten darauf hindeuten, dass durch die Weiterbehandlung mit Lami- vudin in einem antiretroviralen Behand- lungsschema trotz Entwicklung einer M184V-Resistenz eine antiretrovirale Rest- aktivität (wahrscheinlich durch eine einge- schränkte virale Fitness) erhalten bleiben könnte. Die klinische Relevanz dieser Be- funde ist nicht belegt. Tatsächlich sind die verfügbaren klinischen Daten sehr begrenzt und verhindern eine zuverlässige Schluss- folgerung. In jedem Fall sollte die Einleitung einer Therapie mit NRTIs, deren Wirkung nicht durch eine Resistenz eingeschränkt ist, immer einer Weiterführung der Lamivu- din-Therapie vorgezogen werden. Daher sollte die Weiterbehandlung mit Lamivudin trotz Auftretens einer M184V-Mutation nur in Fällen, in denen keine anderen wirksamen NRTIs zur Verfügung stehen, in Betracht gezogen werden.
Eine über die M184V-RT-Mutation vermittel- te Kreuzresistenz bleibt auf die Klasse der nukleosidanalogen Hemmstoffe innerhalb der antiretroviralen Substanzen beschränkt. Zidovudin und Stavudin behalten ihre anti- retrovirale Aktivität gegen Lamivudin-resis- tente HIV-1-Viren. Abacavir behält seine an- tiretrovirale Aktivität gegen die Lamivudin- resistenten HIV-1-Viren, die nur die M184V- Mutation in sich tragen. Die M184V-RT-Mu- tante zeigt eine mehr als 4fache Abnahme in der Empfindlichkeit gegen Didanosin; die klinische Bedeutung dieser Befunde ist un- klar. Die In-vitro-Testung auf Empfindlich- keit ist nicht standardisiert, daher können die Ergebnisse infolge von methodischen Faktoren variieren.
Lamivudin weist in vitro eine geringe Zyto- toxizität gegen Lymphozyten des peripheren Blutes, etablierte Lymphozyten- und Mono- zyten-Makrophagen-Zelllinien sowie eine Vielzahl von Knochenmarksvorläuferzellen auf.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
In klinischen Studien zeigte Lamivudin in Kombination mit Zidovudin eine Reduktion der Viruslast an HIV-1 und eine Erhöhung der CD4-Zellzahl. Daten zu klinischen End- punkten weisen darauf hin, dass die Be- handlung mit Lamivudin in Kombination mit Zidovudin zu einer signifikanten Verringe- rung des Risikos einer Progression der Krankheit und der Mortalität führt.
Ergebnisse klinischer Studien belegen, dass Lamivudin zusammen mit Zidovudin das Auftreten Zidovudin-resistenter Isolate bei antiretroviral nicht vorbehandelten Pa- tienten verzögert.
Lamivudin wird als Bestandteil einer antire- troviralen Kombinationstherapie mit ande- ren antiretroviralen Substanzen der gleichen Klasse (nukleosidanaloge Reverse-Tran- skriptase-Hemmer) oder anderen Klassen (Proteasehemmer, nicht-nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer) breit ange- wendet.
Ergebnisse klinischer Studien mit pädiatri- schen Patienten, die Lamivudin mit ande- ren antiretroviralen Arzneimitteln (Abacavir, Nevirapin/Efavirenz oder Zidovudin) erhielten, haben belegt, dass das bei pädiatrischen Patienten beobachtete Resistenzprofil hin- sichtlich der festgestellten genotypischen Substitutionen und deren relativer Häufig- keit ähnlich dem bei Erwachsenen ist.
Kinder, die in klinischen Studien die Lami- vudin Lösung zum Einnehmen gleichzeitig mit anderen antiretroviralen Lösungen zum Einnehmen erhielten, entwickelten häufiger eine virale Resistenz als Kinder, die Tablet- ten erhielten (siehe Beschreibung der klini- schen Erfahrung bei Kindern und Jugend- lichen (ARROW-Studie) und Abschnitt 5.2).
Die antiretrovirale Behandlung mit Lamivu- din-enthaltenden Mehrfach-Kombinationen zeigt eine Wirksamkeit sowohl bei antiretro- viral nicht vorbehandelten Patienten als auch bei Patienten mit der M184V-Mutante.
Die Beziehung zwischen der Empfindlichkeit von HIV in vitro gegen Lamivudin und dem klinischen Ansprechen auf Lamivudin ent- haltende Behandlungsschemata wird weiter untersucht.
Die Wirksamkeit von Lamivudin in Dosierun- gen von 100 mg einmal täglich zur Behand- lung von Patienten mit chronischer HBV-In- fektion wurde ebenfalls gezeigt (weitere Einzelheiten zu klinischen Studien siehe Fachinformation zu Zeffix). Für die Behand- lung einer HIV-Infektion ist jedoch nur die Wirksamkeit einer täglichen Gabe von 300 mg Lamivudin (in Kombination mit an- deren antiretroviralen Substanzen) belegt.
Die Wirksamkeit von Lamivudin bei zusätz- lich mit HBV infizierten HIV-Patienten wurde nicht speziell untersucht.
Einmal tägliche Dosierung (300 mg ein- mal täglich): Eine klinische Studie hat ge- zeigt, dass die einmal tägliche Gabe von Epivir dem zweimal täglichen Dosierungs- schema nicht unterlegen ist. Diese Ergeb- nisse stammen von antiretroviral nicht vor- behandelten und überwiegend asymptoma- tischen HIV-Patienten (CDC-Stadium A).
Kinder und Jugendliche: Ein randomi- sierter Vergleich von Dosierschemata, unter anderem mit einmal täglicher bzw. zweimal täglicher Einnahme von Abacavir und Lami- vudin, wurde innerhalb einer randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studie bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten durch- geführt. 1206 pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren nahmen an der klinischen Prüfung ARROW (COL105677) teil und erhielten eine Dosierung nach Ge- wichtsbereich gemäß den Dosierungsemp- fehlungen in den Behandlungsleitlinien der Weltgesundheitsorganisation („Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children“, 2006). Nach 36 Wochen unter einem Regime mit zweimal täglich Abacavir und Lamivudin wurden 669 geeignete Pa- tienten randomisiert, mindestens 96 Wo- chen lang entweder mit der zweimal täg- lichen Dosierung fortzufahren oder auf eine einmal tägliche Dosierung von Abacavir und Lamivudin umzustellen. Klinische Daten zu Kindern unter einem Jahr gibt es aus dieser Studie nicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
In einer Pharmakokinetikstudie (PENTA 15) wechselten vier virologisch kontrollierte Pa- tienten im Alter von unter 12 Monaten von einer zweimal täglichen Einnahme einer Lösung zum Einnehmen mit Abacavir plus Lamivudin auf ein einmal tägliches Regime. Zu Woche 48 wiesen drei Patienten eine nicht nachweisbare Viruslast auf und ein Patient wies 900 HIV-RNA-Kopien/ml im Plasma auf. Bei diesen Patienten wurden keine Sicherheitsbedenken gesehen.
In der ARROW-Studie wurde für die Grup- pe mit der einmal täglichen Dosierung von Abacavir + Lamivudin gezeigt, dass die Er- gebnisse bezüglich der vorab festgelegten Nichtunterlegenheitsgrenze von – 12 % de- nen der Gruppe mit der zweimal täglichen Dosierung nicht unterlegen waren. Dies gilt für den primären Endpunkt von < 80 Ko- pien/ml zu Woche 48 sowie zu Woche 96 (sekundärer Endpunkt) und für alle anderen getesteten Grenzwerte (< 200 Kopien/ml,
< 400 Kopien/ml, < 1000 Kopien/ml), die alle gut in diese Nichtunterlegenheitsspan-
Tabelle 3: Virologisches Ansprechen basierend auf HIV-1-RNA im Plasma von weniger als 80 Kopien/ml zu Woche 48 und Woche 96 in der ARROW-Studie mit Ran- domisierung von einmal täglich versus zweimal täglich Abacavir + Lamivu- din (Auswertung nach beobachteten Werten)| Zweimal täglich N (%) | Einmal täglich N (%) | |
| Woche 0 (Nach ≥ 36 Wochen in Behandlung) | ||
| HIV-1-RNA im Plasma< 80 Kopien/ml | 250/331 (76) | 237/335 (71) |
| Risiko-Differenz (einmal versus zweimal täglich) | – 4,8 % (95 % KI –11,5 % bis +1,9 %), p = 0,16 | |
| Woche 48 | ||
| HIV-1-RNA im Plasma< 80 Kopien/ml | 242/331 (73) | 236/330 (72) |
| Risiko-Differenz (einmal versus zweimal täglich) | –1,6 % (95 % KI – 8,4 % bis + 5,2 %), p = 0,65 | |
| Woche 96 | ||
| HIV-1-RNA im Plasma< 80 Kopien/ml | 234/326 (72) | 230/331 (69) |
| Risiko-Differenz (einmal versus zweimal täglich) | – 2,3 % (95 % KI – 9,3 % bis + 4,7 %), p = 0,52 | |
| Zweimal täglich HIV-1-RNAim Plasma< 80 Kopien/ml: n/N (%) | Einmal täglich HIV-1-RNAim Plasma< 80 Kopien/ml: n/N (%) | |
| Woche 0 (nach 36 Wochen Behandlung) | ||
| Behandlungsregime mit einer Lösung zu einem beliebigen Zeitpunkt | 14/26 (54) | 15/30 (50) |
| Durchgängig tablettenbasiertes Behandlungsregime | 236/305 (77) | 222/305 (73) |
| Woche 96 | ||
| Behandlungsregime mit einer Lösung zu einem beliebigen Zeitpunkt | 13/26 (50) | 17/30 (57) |
| Durchgängig tablettenbasiertes Behandlungsregime | 221/300 (74) | 213/301 (71) |
ne fielen. Subgruppenanalysen zur Prüfung auf Heterogenität zwischen einmal versus zweimal täglicher Dosierung zeigten bei Randomisierung keine signifikanten Effekte von Geschlecht, Alter oder Viruslast. Das Ergebnis stützt eine Nicht-Unterlegenheit unabhängig von der Analysemethode.
Zum Zeitpunkt der Randomisierung zum einmal versus zweimal täglichen Dosie- rungsschema (Woche 0) hatten die Patien- ten, die Tablettenformulierungen erhalten hatten, eine höhere Rate an Viruslastsup- pression als diejenigen, die zu einem belie- bigen Zeitpunkt eine Formulierung als Lö- sung erhalten hatten. Diese Unterschiede wurden bei jeder der untersuchten Alters- gruppen beobachtet. Der Unterschied be- züglich der Suppressionsraten zwischen Tabletten und Lösungen blieb mit der ein- mal täglichen Dosierung bis Woche 96 durchgehend bestehen.
Siehe Tabelle 4
Genotypische Resistenzanalysen wurden bei Proben mit HIV-1-RNA im Plasma
> 1000 Kopien/ml durchgeführt. Bei Pa-
tienten, die Lamivudin Lösung in Kombina- tion mit anderen antiretroviralen Lösungen erhalten hatten, wurden mehr Resistenzfäl- le gefunden als bei denen, die ähnliche Dosen mit Tablettenformulierung erhalten hatten. Dies stimmt mit den bei diesen Pa- tienten beobachteten niedrigeren Raten an antiviraler Suppression überein.
Resorption
Lamivudin wird gut aus dem Magen-Darm- Trakt resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit liegt beim Erwachsenen normalerweise zwi- schen 80 und 85 %. Nach oraler Adminis- tration beträgt die mittlere Zeit (tmax) bis zur maximalen Serumkonzentration (Cmax) ca. 1 Stunde. Basierend auf Daten aus einer Studie mit gesunden Probanden, denen therapeutische Dosen von 150 mg zweimal täglich verabreicht wurden, betrugen die mittleren Cmax- und Cmin-Werte (Variations- koeffizient) für Lamivudin im Steady-State 1,2 μg/ml (24 %) und 0,09 μg/ml (27 %). Der mittlere AUC-Wert (Variationskoeffizient),
über ein Dosierungsintervall von 12 Stunden gemessen, betrug 4,7 μg · h/ml (18 %). Nach Verabreichung einer therapeutischen Dosis von 300 mg einmal täglich betrugen
die mittleren Cmax-, Cmin- und AUC24h-Werte (Variationskoeffizient) im Steady-State 2,0 μg/ml (26 %), 0,04 μg/ml (34 %) und
8,9 μg/ml (21 %).
Die 150 mg-Tablette ist hinsichtlich der AUC∞, Cmax und tmax bioäquivalent mit und dosisproportional zu der 300 mg-Tablette. Bei Erwachsenen ist die Anwendung von Epivir Tabletten bezüglich AUC∞ und Cmax bioäquivalent zur Anwendung der Epivir Lö- sung zum Einnehmen. Zwischen Erwachse- nen und Kindern wurden Resorptionsunter- schiede beobachtet (siehe Besondere Per- sonengruppen).
Die Gabe von Lamivudin zusammen mit den Mahlzeiten führt zu einer Verzögerung von tmax und einer Verringerung von Cmax (um 47 %). Trotzdem wird die Menge des resor- bierten Lamivudins (basierend auf der AUC) nicht beeinflusst.
Bei Gabe zerkleinerter Tabletten mit einer geringen Menge an halbfester Nahrung oder mit Flüssigkeit wird kein Einfluss auf die pharmazeutische Qualität erwartet, daher ist eine Änderung der klinischen Wirkung nicht zu erwarten. Diese Schlussfolgerung basiert auf den physikalisch-chemischen und pharmakokinetischen Daten unter der Annahme, dass der Patient die zerkleiner- ten Tabletten zu 100 % und umgehend ein- nimmt.
Bei gemeinsamer Gabe von Zidovudin und Lamivudin erhöht sich die Verfügbarkeit von Zidovudin um 13 %. Der Peak-Plasma-Level steigt um 28 %. Dieses wird nicht für klinisch
Eine Wechselwirkung mit Trimethoprim, einem Bestandteil von Co-trimoxazol, führt bei therapeutischer Dosierung zu einem um 40 % erhöhten Plasmaspiegel von Lamivu- din. Eine Dosierungsanpassung ist aber nicht notwendig, solange der Patient nicht an einer Niereninsuffizienz leidet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.2). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte eine gemeinsame Gabe von Co-trimoxazol und Lamivudin sorgfältig abgewogen werden.
Besondere Personengruppen
Kinder: Die absolute Bioverfügbarkeit von Lamivudin (ca. 58 bis 66 %) ist bei Kindern unter 12 Jahren reduziert. Bei Kindern führ-
ähnliche Exposition wie bei Erwachsenen und Kindern zu erreichen. Nach Schätzung der glomerulären Filtration könnte die ge- eignete Dosierung für Kinder im Alter von sechs Wochen und älter 8 mg/kg/Tag be- tragen, um eine ähnliche Exposition wie bei Erwachsenen und Kindern zu erreichen.
Die pharmakokinetischen Daten stammen aus drei pharmakokinetischen Studien (PENTA 13, PENTA 15 und PK-Substudie der ARROW), an denen Kinder unter 12 Jahren teilnahmen. Die Daten sind in Ta- belle 5 dargestellt.
In der Studie PENTA 15 betrug der geome- trische Mittelwert der Plasma-Lamivudin-
bedeutsam gehalten und Dosierungsände-
rungen sind daher nicht notwendig.
te die Gabe von Tabletten, die gleichzeitig
mit anderen antiretroviralen Tabletten gege-
AUC(0 – 24)
(95 % KI) bei den vier Patienten
Verteilung
Aus Studien, in denen Lamivudin intravenös verabreicht wurde, ist bekannt, dass das mittlere Verteilungsvolumen 1,3 l/kg beträgt. Die mittlere systemische Clearance von La- mivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance via aktiver tubulärer Se- kretion stark überwiegt (> 70 %).
Lamivudin besitzt ein lineares pharmakoki- netisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Bin- dung an das Hauptplasmaprotein Albumin (< 16 % bis 36 % an Serumalbumin in In- vitro-Studien).
Begrenzte Daten zeigen, dass Lamivudin in das zentrale Nervensystem einzudringen vermag und in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar ist. Das durchschnittli- che Verhältnis Cerebrospinalflüssigkeit zu Serum-Lamivudin-Konzentration 2 – 4 Stun- den nach der oralen Verabreichung betrug ca. 0,12. Die exakte Menge Substanz in der Cerebrospinalflüssigkeit oder ihre Korre- lation mit einer klinischen Wirksamkeit ist nicht bekannt.
Biotransformation
Die Plasmahalbwertszeit von Lamivudin nach oraler Dosierung beträgt 18 bis 19 Stunden und der aktive Metabolit, das intrazelluläre Lamivudintriphosphat, hat eine verlängerte intrazelluläre Halbwertszeit (16 bis 19 Stunden). In einer Studie mit 60 gesunden Probanden zeigte sich, dass
ben wurden, zu höheren Lamivudin-Plas- mawerten für AUC∞ und Cmax als bei der Gabe einer Lösung zum Einnehmen, die gleichzeitig mit anderen antiretroviralen Lö- sungen zum Einnehmen gegeben wurde. Kinder, die Lamivudin Lösung zum Einneh- men gemäß dem empfohlenen Dosierungs- schema erhielten, erreichten Lamivudin- Plasmawerte in der Größenordnung der für Erwachsene beobachteten Werte. Kinder, die Lamivudin Tabletten gemäß dem emp- fohlenen Dosierungsschema erhielten, er- reichten höhere Lamivudin-Plasmawerte als Kinder, die eine Lösung zum Einnehmen erhielten, da mit Tabletten höhere mg/kg- Dosen verabreicht werden und die Tablet- ten eine höhere Bioverfügbarkeit haben (siehe Abschnitt 4.2). Pädiatrische Pharma- kokinetikstudien sowohl mit einer Lösung zum Einnehmen als auch mit Tabletten zeigten, dass eine einmal tägliche Dosie- rung und eine zweimal tägliche Dosierung mit gleicher Tagesgesamtdosis zu äquiva- lenten AUC(0 – 24)-Werten führen.
Für Kinder im Alter von unter 3 Monaten liegen nur begrenzte Daten zur Pharmako- kinetik vor. Bei Neugeborenen im Alter von 1 Woche ist die orale Clearance von Lami- vudin im Vergleich zu älteren Kindern wahr- scheinlich als Folge der noch nicht voll- ständig entwickelten Nierenfunktion und der unterschiedlichen Resorption herabge- setzt. Für Neugeborene ist daher eine Dosis von 4 mg/kg/Tag geeignet, um eine
im Alter von unter 12 Monaten, die von einem zweimal täglichen auf ein einmal täg- liches Dosierschema wechselten (siehe Ab- schnitt 5.1), 10,31 (6,26; 17,0) μg · h/ml für die einmal tägliche Dosierung und 9,24 (4,66; 18,3) μg · h/ml für die zweimal tägli- che Dosierung.
Schwangerschaft: Nach oraler Anwen- dung war die Pharmakokinetik bei Frauen im späten Stadium der Schwangerschaft ähnlich der bei nicht-schwangeren Frauen.