IMCIVREE 10 mg/ml Injektionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiadiposita, exkl. Diätetika, zentral wirkende Antiadiposita, ATC-Code: A08AA12

Wirkmechanismus

Setmelanotid ist ein selektiver MC4-Rezeptor-Agonist. MC4-Rezeptoren im Gehirn sind an der Regulierung von Hunger- und Sättigungsgefühl sowie Energieumsatz beteiligt. Es wird davon ausgegangen, dass Setmelanotid bei Erkrankungen des MC4-Rezeptor-Signalwegs, die mit einer unzureichenden Aktivierung des MC4-Rezeptors zusammenhängen, die Aktivität des MC4-Rezeptor-Signalwegs wiederherstellt, um das Hungergefühl zu reduzieren und durch eine reduzierte Kalorienzufuhr und einen erhöhten Energieumsatz eine Gewichtsabnahme herbeizuführen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Hautpigmentierung

Setmelanotid ist ein selektiver MC4-Rezeptor-Agonist mit geringerer Aktivität am MC1-Rezeptor. Der MC1-Rezeptor wird auf Melanozyten exprimiert, und die Aktivierung dieses Rezeptors führt unabhängig von ultraviolettem Licht zur Akkumulation von Melanin und einer erhöhten Hautpigmentierung (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Immunogenität

Gelegentlich wurden Anti-Drug-Antikörper (ADA) nachgewiesen. Darüber hinaus wurden häufig Antikörper gegen alpha-Melanozyten-stimulierendes Hormon (alpha-MSH) nachgewiesen. Bei Patienten mit BBS-, POMC-, PCSK1- oder LEPR-Mangel sind die Daten begrenzt. Es liegt kein Nachweis für eine Auswirkung dieser Antikörper auf Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit vor.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erworbene hypothalamische Adipositas

Studie 1 (RM-493-040)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Setmelanotid wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (bis zu 70 Wochen) bei Patienten ab 4 Jahren mit diagnostizierter eHA aufgrund einer Schädigung oder Funktionsstörung des Hypothalamus (Body-Mass-Index [BMI]

≥ 30 kg/m² bei Erwachsenen; ≥ 95. Perzentil bei Kindern und Jugendlichen) untersucht.

Wirksamkeitsanalysen wurden bei 120 zulassungsrelevanten Patienten mit eHA durchgeführt. Nach

52 Wochen zeigte sich eine statistisch signifikante und klinisch relevante Reduzierung des BMI und des BMI-z-Scores gegenüber dem Studienbeginn für Setmelanotid im Vergleich zu Placebo (Tabelle 14 und Abbildung 1).

Tabelle 14 Reduzierung des BMI nach 52 Wochen gegenüber dem Studienbeginn (zulassungsrelevante Kohorte, mITT-Analysegruppe)

Parameter Statistik Setmelanotid N = 81

Placebo N = 39

Mittlere prozentuale BMI-Veränderung

Baseline Mittelwert (SA) 35,73 (9,17) 36,78 (9,33)

Prozentuale Veränderung (%)

Mittelwert (SA) -16,46 (14,03) 3,29 (6,82)

95 %-KI (-19,56; -13,37) (1,11; 5,47)

ANCOVA LSM (SF) -16,51 (1,401) 3,32 (1,984)

95 %-KI für den LSM (-19,26; -13,76) (-0,57; 7,20)

LSM-Unterschied (SF) -19,83 (2,411)

95 %-KI des LSM-

Unterschieds

-24,55; -15,10

p-Wert < 0,0001

Responder-Analyse der BMI-Reduzierung

Abkürzungen: ANCOVA = Kovarianzanalyse; KI = Konfidenzintervall; LSM = Least Squared Mean (Kleinstquadrat-Mittelwert); SA = Standardabweichung; mITT = modifiziertes Intention-To-Treat-Kollektiv; SF = Standardfehler.

Setmelanotid Placebo

Setmelanotid 95-%-KI Placebo 95-%-KI

% Veränderung des BMI-Mittelwerts gegenüber Studienbeginn

Abbildung 1 Mittlere prozentuale Veränderung des BMI gegenüber Studienbeginn nach Besuchstermin (zulassungsrelevante Kohorte, mITT-Analysegruppe)

Studienbeginn W4 W12 W24 W32 W40 W48 W56 EOT

Besuchstermin

Zur Beurteilung des Hungergefühls bei Patienten ab 12 Jahren, die in der Lage waren, ihr Hungergefühl selbst einzuschätzen, wurde der Daily Hunger Questionnaire (Fragebogen zum täglichen Hungergefühl) verwendet. Das Hungergefühl wurde auf einer 11-Punkte-Skala von 0 („überhaupt kein Hungergefühl“) bis 10 („stärkstes mögliches Hungergefühl“) bewertet. Nach 52 Wochen reduzierte Setmelanotid den wöchentlichen Durchschnitt des Score für das stärkste/geringste tägliche Hungergefühl (LSM -2,73 vs. -1,45; p = 0,0086) und den Score für das durchschnittliche tägliche Hungergefühl (LSM -2,85 vs. -1,40; p = 0,0016) signifikant im Vergleich zu Placebo. In qualitativen

Interviews berichteten Patienten unter 12 Jahren (bzw. deren Betreuungspersonen), die mit Setmelanotid behandelt wurden, übereinstimmend von einem reduzierten Hungergefühl.

Die Behandlung mit Setmelanotid führte zu Verbesserungen der Indikatoren für die Lebensqualität, zu allgemeinen numerischen Verbesserungen bei kardiometabolischen Parametern wie Blutdruck, Lipiden, glykämischen Parametern und zu einer Reduzierung des Taillenumfangs gegenüber Placebo, was die Auswirkung von Setmelanotid auf Gewichtsreduktion und Hungergefühl unterstreicht.

POMC-Mangel, einschließlich PCSK1, und LEPR-Mangel

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Setmelanotid bei der Behandlung von POMC- und LEPR-Mangel wurde bei zwei identisch aufgebauten, 1-jährigen offenen pivotalen Studien ermittelt, die jeweils eine doppelblinde, placebokontrollierte Absetzphase umfassten:

• In Studie 2 (RM-493-012) wurden Patienten ab einem Alter von 6 Jahren mit genetisch bestätigtem POMC-Mangel (einschließlich PCSK1) aufgenommen.

• In Studie 3 (RM-493-015) wurden Patienten ab einem Alter von 6 Jahren mit genetisch bestätigtem LEPR-Mangel aufgenommen.

In beiden Studien hatten die erwachsenen Patienten einen BMI von ≥ 30 kg/m². Das Gewicht bei Kindern lag gemäß Beurteilung anhand der Wachstumstabelle im 95. Perzentil oder darüber.

Über einen Zeitraum von 2 bis 12 Wochen wurde eine Dosistitration vorgenommen, gefolgt von einer 10-wöchigen offenen Behandlungsphase. Patienten, die am Ende der offenen Behandlungsphase eine Gewichtsabnahme von mindestens 5 kg (oder eine Gewichtsabnahme von mindestens 5 %, wenn das Körpergewicht zum Studienbeginn < 100 kg betrug) erreichten, setzen die Studie in einer doppelblinden, placebokontrollierten Absetzphase von 8 Wochen (4-wöchige Behandlung mit Placebo und 4-wöchige Behandlung mit Setmelanotid) fort. Nach der Absetzphase nahmen die Patienten die aktive Behandlung mit Setmelanotid bei der therapeutischen Dosis wieder auf und setzten diese bis zu 32 Wochen lang fort. 21 Patienten (10 in Studie 2 und 11 in Studie 3) wurden seit mindestens 1 Jahr behandelt und sind in den Wirksamkeitsanalysen enthalten.

In einer Studie unter Leitung des Prüfarztes und in einer Verlängerungsstudie wurden zusätzliche unterstützende Daten gesammelt.

Studie 2 (RM-493-012)

In Studie 2 erreichten 80 % der Patienten mit POMC-Mangel den primären Endpunkt mit einer Gewichtsabnahme von ≥ 10 % nach 1-jähriger Behandlung mit Setmelanotid, und 50 % der Patienten mit POMC-Mangel erreichten nach 1 Jahr eine vorher festgelegte, klinisch bedeutsame Verbesserung des Hungergefühl-Scores von ≥ 25 % gegenüber Studienbeginn (Tabelle 15).

Für Studie 2 wurden statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Abnahmen des Körpergewichts gegenüber Studienbeginn von 25,6 % gemeldet. Bei Patienten im Alter von

≥ 12 Jahren wurden nach 1 Jahr die Veränderungen des Hungergefühls anhand eines täglich auszufüllenden Fragebogens für Patienten und Betreuungspersonen beurteilt, der den Aspekt

„stärkstes Hungergefühl im Laufe der letzten 24 Stunden“ behandelte. Für Studie 2 wurden statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Abnahmen des Hungergefühls in den letzten 24 Stunden als wöchentlicher Durchschnittswert gegenüber Studienbeginn von 27,1 % gemeldet (Tabelle 16).

Als die Behandlung mit Setmelanotid bei Patienten mit Gewichtsabnahme während der 10-wöchigen offenen Phase abgesetzt wurde, nahmen diese Patienten wieder an Gewicht zu (Abbildung 2), und die mittleren Hungergefühl-Scores stiegen über die 4-wöchige Behandlung mit Placebo wieder an.

Tabelle 15 Anteil der Patienten, die eine Gewichtsabnahme von mindestens 10 % erreichten, und Anteil von Patienten, die nach 1 Jahr eine Verbesserung des täglichen Hungergefühls von mindestens 25 % gegenüber Studienbeginn erreichten, in Studie 2

Tabelle 16 Prozentuale Veränderung von Gewicht und Hungergefühl nach 1 Jahr gegenüber Studienbeginn in Studie 2

Hinweis: Diese Analyse umfasst Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienarzneimittels erhalten haben und mindestens einer Untersuchung zu Studienbeginn unterzogen wurden sowie über die 12-wöchige offene Behandlungsphase eine Gewichtsabnahme von ≥ 5 kg (oder 5 % des Körpergewichts, wenn das Gewicht zu Studienbeginn < 100 kg betrug) erreichten und mit der doppelblinden, placebokontrollierten Absetzphase fortfuhren.

1 Das Hungergefühl wird auf einer Skala vom Likert-Typ von 0 bis 10 eingestuft, wobei 0 = überhaupt kein Hungergefühl und 10 = stärkstes mögliches Hungergefühl. Der Hungergefühl-Score wurde in einem täglich auszufüllenden Tagebuch erfasst und wurde gemittelt, um für die Analyse einen wöchentlichen Score zu berechnen.

Abbildung 2 Prozentuale Veränderung des Körpergewichts gegenüber Studienbeginn nach Termin (Studie 2 [n = 9])

Studie 2 (POMC)

0

-5

% Veränderung des Körpergewichts

10

15

20

25

-30

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56

Zeit (Wochen)

Studie 3 (RM-493-015)

In Studie 3 erreichten 46 % der Patienten mit LEPR-Mangel den primären Endpunkt mit einer Gewichtsabnahme von ≥ 10 % nach 1-jähriger Behandlung mit Setmelanotid, und 73 % der Patienten mit LEPR-Mangel erreichten nach 1 Jahr eine vorher festgelegte, klinisch bedeutsame Verbesserung des Hungergefühl-Scores von ≥ 25 % gegenüber Studienbeginn (Tabelle 17).

Für Studie 3 wurden statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Abnahmen des Körpergewichts gegenüber Studienbeginn von 12,5 % gemeldet. Bei Patienten im Alter von

≥ 12 Jahren wurden nach 1 Jahr die Veränderungen des Hungergefühls anhand eines täglich auszufüllenden Fragebogens für Patienten und Betreuungspersonen beurteilt, der den Aspekt

„stärkstes Hungergefühl im Laufe der letzten 24 Stunden“ behandelte. Für Studie 3 wurden statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Abnahmen des Hungergefühls in den letzten 24 Stunden als wöchentlicher Durchschnittswert gegenüber Studienbeginn von 43,7 % gemeldet (Tabelle 18).

Als die Behandlung mit Setmelanotid bei Patienten mit Gewichtsabnahme während der 10-wöchigen offenen Phase abgesetzt wurde, nahmen diese Patienten wieder an Gewicht zu (Abbildung 3), und die mittleren Hungergefühl-Scores stiegen über die 4-wöchige Behandlung mit Placebo wieder an.

Tabelle 17 Anteil der Patienten, die eine Gewichtsabnahme von mindestens 10 % erreichten, und Anteil von Patienten, die nach 1 Jahr eine Verbesserung des täglichen Hungergefühls von mindestens 25 % gegenüber Studienbeginn erreichten, in Studie 3

Tabelle 18 Prozentuale Veränderung von Gewicht und Hungergefühl nach 1 Jahr gegenüber Studienbeginn in Studie 3

Hinweis: Diese Analyse umfasst Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienarzneimittels erhalten haben und mindestens einer Untersuchung zu Studienbeginn unterzogen wurden sowie über die 12-wöchige offene Behandlungsphase eine Gewichtsabnahme von ≥ 5 kg (oder 5 % des Körpergewichts, wenn das Gewicht zu Studienbeginn < 100 kg betrug) erreichten und mit der doppelblinden, placebokontrollierten Absetzphase fortfuhren.

1 Das Hungergefühl wird auf einer Skala vom Likert-Typ von 0 bis 10 eingestuft, wobei 0 = überhaupt kein Hungergefühl und 10 = stärkstes mögliches Hungergefühl. Der Hungergefühl-Score wurde in einem täglich auszufüllenden Tagebuch erfasst und wurde gemittelt, um für die Analyse einen wöchentlichen Score zu berechnen.

Abbildung 3 Prozentuale Veränderung des Körpergewichts gegenüber Studienbeginn nach Termin (Studie 3 [n = 7])

Studie 3 (LEPR)

0

% Veränderung des Körpergewichts

-2

-4

-6

-8

-10

-12

-14

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56

Zeit (Wochen)

Bardet-Biedl-Syndrom

Studie 4 (RM-493-023)

Sicherheit und Wirksamkeit von Setmelanotid bei der Behandlung von Patienten ab 6 Jahren mit Adipositas aufgrund von BBS wurden in einer einjährigen klinischen Studie mit einer 14-wöchigen placebokontrollierten Phase (Studie 4 [RM-493-023]) beurteilt. An der Studie nahmen Patienten ab 6 Jahren mit Adipositas und BBS teil. Die erwachsenen Patienten hatten einen BMI von ≥ 30 kg/m². Die pädiatrischen Patienten hatten gemäß Beurteilung anhand der Wachstumstabelle für Alter und Geschlecht einen BMI im 97. Perzentil oder darüber.

Geeignete Patienten nahmen an einer 14-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Behandlungsphase (Phase 1) teil, an die sich eine 38-wöchige offene Behandlungsphase (Phase 2) anschloss, in der alle Patienten Setmelanotid erhielten. Um die Verblindung während der Phase 2 aufrechtzuerhalten, wurde die Dosis in den ersten 2 Wochen sowohl der Phase 1 als auch der Phase 2 auf eine feste Dosis von 3 mg titriert. Zweiunddreißig Patienten wurden mindestens 1 Jahr lang behandelt und sind in die Wirksamkeitsanalysen eingeschlossen.

In Studie 4 erreichten 35,7 % der Patienten mit BBS im Alter von ≥ 12 Jahren und 46,7 % der Patienten mit BBS im Alter von ≥ 18 Jahren den primären Endpunkt, das heißt einen Gewichtsverlust von ≥ 10 % nach 1 Jahr Behandlung mit Setmelanotid (Tabelle 19). Die Wirkung von Setmelanotid auf das Körpergewicht war bei Patienten, die vom Prüfer als kognitiv beeinträchtigt eingestuft wurden, ähnlich wie bei Patienten ohne kognitive Beeinträchtigung.

In Studie 4 führte eine ~52-wöchige Behandlung mit Setmelanotid bei 100 % der Patienten mit BBS im Alter von unter 12 Jahren zu einer klinisch bedeutsamen Verringerung des BMI-z-Scores, wobei bei Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren konsistente Ergebnisse beobachtet wurden. Bei den Patienten im Alter von unter 18 Jahren betrug die mittlere Verringerung des BMI-z-Scores gegenüber

Studienbeginn 0,75, und die mittlere Verringerung des prozentualen Anteils im 95. Perzentil des BMI nach Alter und Geschlecht betrug 17,3 % gegenüber Studienbeginn.

Patienten ab 12 Jahren, die in der Lage waren, ihr Hungergefühl selbst einzuschätzen, protokollierten ihr tägliches maximales Hungergefühl in einem Tagebuch, das dann anhand des Daily Hunger Questionnaire (Fragebogen zum täglichen Hungergefühl), Item 2, beurteilt wurde. Das Hungergefühl wurde auf einer 11-Punkte-Skala von 0 („überhaupt kein Hungergefühl“) bis 10 („stärkstes mögliches Hungergefühl“) bewertet. In Studie 4 wurden für das größte/schlimmste Hungergefühl nach 1 Jahr statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Verringerungen gegenüber Studienbeginn von 30,5 % berichtet (Tabelle 20).

Tabelle 19: Körpergewicht (kg) – Anteil aller Patienten, der Patienten mit BBS im Alter von

≥ 12 Jahren und der Patienten mit BBS im Alter von ≥ 18 Jahren, die nach 1 Jahr einen Gewichtsverlust von mindestens 10 % gegenüber Studienbeginn erreichten (Studie 4 [vollständiges Analysekollektiv])

Tabelle 20: Tägliche Hungergefühl-Scores – Veränderung nach 1 Jahr gegenüber Studienbeginn bei allen Patienten und Patienten mit BBS im Alter von ≥ 12 Jahren (Studie 4 [Vollständiges Analysekollektiv])

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, Max = Maximum, Min = Minimum, SA = Standardabweichung.

1 95%iges KI und p-Wert basieren auf Rubins Regel. Der p-Wert ist einseitig.

Hinweis: Studienbeginn bezeichnet in beiden Studien die letzte Beurteilung vor Einleitung der Setmelanotid-Gabe.

Hinweis: Das Daily Hunger Questionnaire wird nicht an Patienten < 12 Jahren oder an Patienten durchgeführt, die gemäß dem Urteil des Prüfers kognitiv beeinträchtigt sind.

Die Wirkung von Setmelanotid auf die Gewichtsabnahme wurde durch allgemeine numerische Verbesserungen bei kardiometabolischen Parametern wie Blutdruck, Lipide, glykämische Parameter und Taillenumfang unterstützt.

Kinder und Jugendliche

Studie 5 (RM-493-033)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Setmelanotid bei der Behandlung von Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren mit durch einen POMC- und LEPR-Mangel-bedingter Adipositas oder BBS wurden in einer 1-jährigen offenen nicht-kontrollierten Studie (Studie 5 [RM-493-033]) untersucht. An der Studie nahmen Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren mit einem BMI ≥ 97. Perzentile anhand von Wachstumstabellen für Alter und Geschlecht und mit einem Körpergewicht von mindestens 15 kg bei Studienbeginn teil.

Geeignete Patienten nahmen an der Studie teil und erhielten Setmelanotid. Zwölf Patienten wurden in die Studie aufgenommen und in die Analysen der Wirksamkeit einbezogen. In Anbetracht des Studiendesigns und der kleinen Fallzahl sind die Wirksamkeitsergebnisse vorsichtig zu interpretieren.

In Studie 5 erreichten 85,7 % der Patienten mit POMC- und LEPR-Mangel und 80,0 % der Patienten mit BBS den primären Endpunkt und erzielten nach 1-jähriger Behandlung mit Setmelanotid eine Verringerung des BMI-z-Scores um ≥ 0,2 (Tabelle 21). Die mittlere prozentuale Veränderung des BMI zwischen Studienbeginn und Woche 52 betrug -25,597 % bei Patienten mit POMC- und LEPR-Mangel und -9,719 % bei Patienten mit BBS (Tabelle 22).

Tabelle 21 BMI-z-Score – Anteil aller Patienten, Patienten mit POMC- und LEPR-Mangel sowie Patienten mit BBS im Alter von 2 bis unter 6 Jahren, die nach 1 Jahr eine Verringerung des BMI-z-Scores gegenüber dem Studienbeginn um mindestens 0,2 erreichten (Studie 5 [Sicherheitskollektiv])

Tabelle 22 Prozentuale Veränderung des BMI von Studienbeginn bis 1 Jahr (Studie 5 [Sicherheitskollektiv])

1 Das zweiseitige 95%ige KI wurde mithilfe einer Student-t-Verteilung berechnet.

In Studie 5 führte eine ca. 52-wöchige Behandlung mit Setmelanotid zu einer klinisch bedeutsamen Verringerung des BMI-z-Scores um -5,185 bei Patienten mit POMC- oder LEPR-Mangel und

um -1,331 bei Patienten mit BBS. Die mittlere Verringerung gegenüber dem Studienbeginn in Prozent des 95. Perzentils für den BMI nach Alter und Geschlecht betrug -47,595 % bei Patienten mit POMC-oder LEPR-Mangel und -14,462 % bei Patienten mit BBS.

In klinischen Studien waren 116 der mit Setmelanotid behandelten Patienten zum Studienbeginn im Alter von 2 bis unter 18 Jahren (21 Patienten mit POMC-, PCSK1- oder LEPR-Mangel, 33 Patienten mit BBS und 62 Patienten mit eHA). Insgesamt waren im Hinblick auf Wirksamkeit und Sicherheit bei diesen jüngeren Patienten ähnliche Trends wie bei den untersuchten älteren Patienten festzustellen, wobei bei Patienten von 2 bis unter 6 Jahren mit POMC-, PCSK1- oder LEPR-Mangel oder BBS ein scheinbar deutlicher Rückgang des BMI nachgewiesen wurde. Bei Patienten, deren Wachstum noch nicht abgeschlossen war, wurde während der Studienphase ein Trend zu einem angemessenen Fortschreiten der pubertären Entwicklung und eine Zunahme der Körpergröße beobachtet.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Setmelanotid eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von Appetit- und allgemeinen Ernährungsstörungen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die mittlere Cmax,ss, AUCtau, und Talkonzentration im Steady-State bei einmal täglicher subkutaner Anwendung einer 3-mg-Dosis bei ansonsten gesunden Probanden mit Adipositas (n =6) über einen Zeitraum von 12 Wochen betrugen 37,9 ng/ml, 495 h*ng/ml bzw. 6,77 ng/ml. Steady-State-Plasmakonzentrationen von Setmelanotid wurden bei täglicher Gabe von 1 mg bis 3 mg Setmelanotid innerhalb von 2 Tagen erreicht. Die Akkumulation von Setmelanotid im systemischen Kreislauf bei einmal täglicher Gabe über 12 Wochen betrug ca. 30 %. Die AUC und Cmax von Setmelanotid stiegen nach subkutaner Anwendung mehrerer Dosen im vorgeschlagenen Dosisbereich (1 mg bis 3 mg) proportional an.

Der Datensatz für die pharmakokinetische (PK) Analyse umfasste 513 Teilnehmer in 12 Studien. Die Population umfasste 330 Teilnehmer mit Erkrankungen des MC4-Rezeptor-Signalwegs,

102 Teilnehmer mit eHA und 81 Teilnehmer, die weder Erkrankungen des MC4-Rezeptor-Signalwegs noch eHA aufwiesen. Diese Teilnehmer ergaben 8 837 Beobachtungen, von denen 8 501 Proben quantifizierbare Setmelanotid-Konzentrationen aufwiesen. Die PK-Daten stammten überwiegend von 314 Erwachsenen (ab 18 Jahren, 5 332 quantifizierbare Beobachtungen) und 122 Jugendlichen (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren, 2 258 quantifizierbare Beobachtungen). Der Datensatz umfasste auch

64 Kinder im Alter von 6 bis unter 12 Jahren und 13 Kinder im Alter von 2 bis unter 6 Jahren (778 bzw. 133 quantifizierbare Beobachtungen).

Resorption

Nach subkutaner Injektion von Setmelanotid stiegen die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Setmelanotid langsam an und erreichten nach einer medianen tmax von 8,0 Stunden die Höchstkonzentrationen. Die absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Anwendung von Setmelanotid wurde beim Menschen nicht untersucht. Die Schätzung der interindividuellen Variabilität (VK %) aus dem finalen populationspharmakokinetischen Modell betrug 28,6 % (CL/F).

Bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion zeigten Simulationen bei gleicher Dosis eine geringfügig höhere Exposition bei Patienten mit eHA im Vergleich zu Patienten mit anderen Erkrankungen, die mit dem MC4-Rezeptor-Signalweg in Zusammenhang stehen. Dieser Expositionsunterschied war jedoch hauptsächlich auf Gewichtsunterschiede zurückzuführen; Patienten mit gleichem Gewicht wiesen unabhängig von der Krankheitsätiologie im Wesentlichen die gleiche Setmelanotid-Exposition auf.

Verteilung

Das mittlere apparente Verteilungsvolumen von Setmelanotid nach subkutaner Anwendung von Setmelanotid 3 mg einmal täglich wurde anhand des populationspharmakokinetischen Modells auf 75,2 l geschätzt. Setmelanotid bindet zu 79,1 % an menschliches Plasmaprotein.

In-vitro-Versuche lassen darauf schließen, dass Setmelanotid kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 oder OCT2 ist.

In-vitro-Daten legen die Vermutung nahe, dass es sehr unwahrscheinlich ist, dass Setmelanotid ein P-gp- oder BCRP-Substrat ist.

Biotransformation

Setmelanotid schien von Lebermikrosomen oder -zellen oder von Nierenmikrosomen von Ratten, Affen oder Menschen nicht metabolisiert zu werden.

Elimination

Die effektive Eliminationshalbwertszeit (t½) von Setmelanotid betrug ca. 11 Stunden. Die apparente Gesamtclearance von Setmelanotid im Steady-State nach subkutaner Anwendung von Setmelanotid 3 mg einmal täglich wurde anhand des populationspharmakokinetischen Modells auf 7,19 l/h geschätzt.

Ca. 39 % der angewendeten Setmelanotid-Dosis wurden nach subkutaner Anwendung von 3 mg einmal täglich während des 24-stündigen Dosierungsintervalls unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die AUC und Cmax von Setmelanotid stiegen nach subkutaner Anwendung mehrerer Dosen im Bereich von 0,5 mg bis 7 mg annähernd linear an.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Setmelanotid wurde bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 2 bis unter 18 Jahren) untersucht.

Simulationen auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analysen lassen auf eine leicht höhere Exposition bei jüngeren Patienten (die auch ein geringeres Körpergewicht haben) schließen und stützen das Dosierungsschema bei Patienten ab einem Alter von 2 Jahren.

Ältere Patienten

Die verfügbaren Daten aus einer kleinen Stichprobe älterer Patienten ab einem Alter von 65 Jahren deuten nicht darauf hin, dass sich die Setmelanotid-Exposition mit zunehmendem Alter wesentlich verändert. Diese Daten sind jedoch zu begrenzt, um klare Schlussfolgerungen zu ziehen.

Nierenfunktionsstörung

Die pharmakokinetische Analyse ergab im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion eine um 12 %, 26 % bzw. 49 % geringere Clearance (CL/F) von Setmelanotid bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung.

POMC-Mangel, einschließlich PCSK1, LEPR-Mangel oder BBS

Für Patienten mit leichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] von 60-89 ml/min/1,73 m²) oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR von 30-59 ml/min/1,73 m²) sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR von

15-29 ml/min/1,73 m²) wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Setmelanotid sollte bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Erworbene hypothalamische Adipositas

Für Patienten mit leichter (eGFR von 60-89 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Für Patienten mit mittelschwerer (eGFR von 30-59 ml/min/1,73 m²) oder schwerer (eGFR von 15-29 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Setmelanotid sollte bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktionsstörung

Setmelanotid ist in Leberzellen von Menschen, Ratten und Affen stabil; daher wurden keine Studien unter Beteiligung von Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Setmelanotid darf nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörung angewendet werden.

Körpergewicht

Die CL/F von Setmelanotid variierte je nach Körpergewicht und gemäß einer festen allometrischen Beziehung.

Geschlecht

Basierend auf dem Geschlecht wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Setmelanotid beobachtet.

N-(Carbonyl-methoxypolyethylenglykol 2000)-1,2-di-stearoyl-glycero-3-phosphoethanolamin-Natriumsalz (mPEG-2000-DSPE)Carmellose-Natrium (Ph.Eur.) Mannitol (Ph.Eur.) (E 421)

Phenol Benzylalkohol

Natriumedetat (Ph.Eur.) Wasser für Injektionszwecke Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Nach Anbruch

28 Tage oder bis zum Verfalldatum (je nachdem, was früher eintritt). Nicht über 30 °C lagern.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 28 Tage bei 2 °C bis 30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht kann das Arzneimittel nach Anbruch maximal 28 Tage bei 2 °C bis 30 °C aufbewahrt werden. Andere Aufbewahrungszeiten und -bedingungen liegen in der Verantwortung des Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ungeöffnete Durchstechflaschen können bis zu 30 Tage lang bei Raumtemperatur (maximal 30 °C) gelagert werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

2R-Mehrdosen-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit einem Stopfen aus Brombutyl-Gummi und einer Kappe aus Aluminium.

Packungen mit:

• 1 Mehrdosen-Durchstechflasche.

• 10 Mehrdosen-Durchstechflaschen.

  Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

IMCIVREE sollte ca. 15 Minuten vor der Anwendung aus dem Kühlschrank genommen werden. Alternativ können Patienten das Arzneimittel vor der Anwendung erwärmen, indem sie die Durchstechflasche 60 Sekunden lang vorsichtig zwischen den Handflächen rollen.

IMCIVREE ist vor jeder Injektion zu überprüfen, und die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie trüb ist oder Partikel enthält.

Wenn IMCIVREE Temperaturen von > 30 °C ausgesetzt wurde, ist es zu verwerfen und darf nicht verwendet werden.

Zur Vermeidung von Kontaminationen ist für jede Injektion stets eine neue Spritze zu verwenden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.