Oxaliplatin SUN 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 20 ml

Oxaliplatin wird in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure (FA) angewendet zur:

• Adjuvanten Behandlung eines Kolonkarzinoms des Stadiums III (Dukes C) nach der vollständigen Entfernung des primären Tumors.

• Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms.

Dosierung

NUR FÜR ERWACHSENE

Die empfohlene Dosis für Oxaliplatin bei der adjuvanten Behandlung beträgt 85 mg/m² Körperoberfläche (KOF) intravenös alle 2 Wochen über 12 Zyklen (6 Monate).

Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin bei der Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms beträgt 85 mg/m² Körperoberfläche (KOF) intravenös alle 2 Wochen, bis zur Progression der Krankheit oder bis zum Erreichen der Verträglichkeitsgrenze.

Die Dosierung sollte entsprechend der individuellen Verträglichkeit angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Oxaliplatin wird als intravenöse Infusion über 2 bis 6 Stunden in 250 bis 500 ml einer 5%igen Glucoselösung verabreicht, um eine Konzentration zwischen 0,20 mg/ml und 0,70 mg/ml zu erreichen; 0,70 mg/ml ist die höchste Konzentration, die in der klinischen Praxis für eine Oxaliplatin-Dosierung von 85 mg/m² Körperoberfläche eingesetzt wird.

Oxaliplatin wurde hauptsächlich in Kombination mit auf kontinuierlicher 5-Fluorouracil-Infusion basierenden Behandlungsschemata verwendet. Für die Behandlungen, die alle zwei Wochen gegeben wurden, wurde 5-Fluorouracil als Kombination von Bolusgabe mit kontinuierlicher Infusion angewandt.

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Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen darf Oxaliplatin nicht verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen beträgt die Oxali-platin-Dosis 85 mg/m² KOF (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörung

In einer Phase-I-Studie mit Patienten mit verschiedenen Schweregraden einer Leberfunktionsstörung schienen Häufigkeit und Intensität hepatobiliärer Funktionsstörungen mit der Progression der Erkrankung und pathologischen Leberfunktionstests vor Behandlungsbeginn in Zusammenhang zu stehen. In der klinischen Entwicklung wurden bei Patienten mit abnormalen Leberfunktionstests keine besonderen Dosierungsanpassungen vorgenommen.

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahre, bei denen Oxaliplatin als Monotherapeutikum oder in Kombination mit 5-Fluorouracil eingesetzt wurde, wurde keine Zunahme schwerer Toxizitäten beobachtet. Daher ist bei älteren Patienten keine besondere Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrische Patienten

Für die Behandlung von Kindern mit Oxaliplatin besteht keine relevante Indikation. Die Wirksamkeit von Oxaliplatin als Monotherapie in pädiatrischen Populationen mit soliden Tumoren ist nicht belegt (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Oxaliplatin wird durch intravenöse Infusion verabreicht.

Bei der Verabreichung ist keine Hyperhydratation erforderlich.

Oxaliplatin, verdünnt in 250 bis 500 ml einer 5%igen Glucoselösung, um keine geringere Konzentration als 0,2 mg/ml zu erreichen, muss über einen zentral- oder peripher-venösen Zugang über 2 bis 6 Stunden infundiert werden. Die Oxaliplatin-Infusion muss immer vor der 5-Fluorouracil-Infusion gegeben werden.

Im Fall einer Extravasation muss die Anwendung sofort abgebrochen werden.

Hinweise zur Anwendung

Oxaliplatin muss vor dem Gebrauch verdünnt werden. Zur Verdünnung des Konzentrats darf nur eine 5%ige Glucoselösung verwendet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Oxaliplatin ist kontraindiziert bei Patienten:

• mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• in der Stillzeit

• die vor Beginn des ersten Behandlungszyklus eine Myelosuppression aufweisen, belegt durch eine Neutrophilenzahl < 2 x 10⁹/l und/oder eine Thrombozytenzahl < 100/10⁹/l

• mit einer peripheren sensorischen Neuropathie mit Funktionseinschränkung vor Beginn des ersten Anwendungszyklus

• mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) (siehe Abschnitt 5.2)

Niereninsuffizienz

Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig im Hinblick auf das Auftreten von Nebenwirkungen überwacht und die Dosierung entsprechend der Toxizität angepasst werden (siehe Abschnitt 5.2).

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Überempfindlichkeitsreaktionen

Patienten mit anamnestisch bekannten allergischen Reaktionen auf Platinverbindungen müssen bezüglich allergischer Symptome besonders überwacht werden. Bei Auftreten anaphylaktischer Reaktionen auf Oxaliplatin ist die Infusion sofort abzubrechen, und es sind geeignete symptomatische Maßnahmen einzuleiten. Eine erneute Gabe von Oxaliplatin ist bei diesen Patienten kontraindiziert. Allergische Kreuzreaktionen, manchmal tödlich, sind zu allen Platinverbindungen berichtet worden.

Im Falle einer Extravasation von Oxaliplatin ist die Infusion sofort abzubrechen und eine übliche lokale symptomatische Behandlung einzuleiten.

Neurologische Symptome

Die Neurotoxizität von Oxaliplatin ist im besonderen Maße zu überwachen, vor allem wenn Oxaliplatin in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt wird, die eine besondere neurologische Toxizität aufweisen. Eine neurologische Untersuchung der Patienten ist vor jeder Verabreichung und vor jedem nachfolgenden Zyklus durchzuführen und danach in regelmäßigen Abständen zu wiederholen.

Bei Patienten, die während einer zweistündigen Oxaliplatin-Infusion oder in den ersten Stunden danach akute laryngopharyngeale Dysästhesien entwickeln (siehe Abschnitt 4.8), muss die nachfolgende Verabreichung von Oxaliplatin in Form einer Infusion über eine Dauer von 6 Stunden erfolgen.

Periphere Neuropathie

Treten neurologische Symptome (Parästhesie, Dysästhesie) auf, wird eine Anpassung der Oxaliplatin-Dosierung in Abhängigkeit von Dauer und Intensität der Symptome wie folgt empfohlen:

• wenn die Beschwerden länger als 7 Tage andauern und für den Patienten belastend sind, muss die nächste Dosierung von 85 auf 65 mg/m² KOF (Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms) bzw. 75 mg/m² KOF (adjuvante Behandlung) herabgesetzt werden.

• wenn Parästhesien ohne Funktionseinschränkungen bis zum nachfolgenden Behandlungszyklus fortbestehen, muss die nächste Dosierung von 85 auf 65 mg/m² KOF (Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms) oder 75 mg/m² KOF (adjuvante Behandlung) herabgesetzt werden.

• wenn Parästhesien mit Funktionseinschränkungen bis zum nachfolgenden Behandlungszyklus andauern, ist die Behandlung zu unterbrechen.

• bei Besserung der Beschwerden nach Unterbrechung der Behandlung kann eine Wiederaufnahme der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass anhaltende Symptome einer peripheren sensorischen Neuropathie nach dem Ende der Behandlung auftreten können. Lokal begrenzte, mäßige Parästhesien oder Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen können bis zu 3 Jahren nach Beendigung der adjuvanten Therapie fortbestehen.

Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)

Fälle von RPLS (Reversibles posteriores Leukoenzephalopathiesyndrom, auch als PRES, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom, bezeichnet) wurden bei Patienten, die Oxaliplatin bei einer Kombinationschemotherapie erhalten haben, gemeldet. RPLS ist ein seltener, reversibler, sich schnell entwickelnder neurologischer Zustand, der u.a. Krämpfe, Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und andere visuelle und neurologische Störungen umfassen kann (siehe Abschnitt 4.8). Die Diagnose von RPLS basiert auf der Bestätigung durch bildgebende Untersuchungen des Gehirns, vorzugsweise per MRT (Magnetresonanztomographie).

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Dehydratation und hämatologische Veränderungen

Die gastrointestinale Toxizität von Oxaliplatin, die sich in Übelkeit und Erbrechen äußert, erfordert die prophylaktische und/oder therapeutische Anwendung von Antiemetika (siehe Abschnitt 4.8).

Durch schweren Durchfall/Erbrechen können Dehydratation, paralytischer Ileus, intestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen hervorgerufen werden, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil kombiniert wird.

Fälle von intestinaler Ischämie, einschließlich tödlicher Fälle, wurden unter Behandlung mit Oxaliplatin berichtet. Bei Auftreten von intestinaler Ischämie müssen die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen und geeignete Maßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

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Bei Auftreten einer hämatologischen Toxizität (Neutrophilenzahl < 1,5 x 10⁹/l und/oder Thrombozytenzahl

< 50 x 10⁹/l) muss der nächste Behandlungszyklus verschoben werden, bis die Blutwerte wieder im akzeptablen Bereich sind. Bei Aufnahme der Behandlung und vor jedem neuen Behandlungszyklus muss eine große Blutbilduntersuchung mit Differentialblutbild der weißen Blutkörperchen durchgeführt werden. Die myelo-suppressive Wirkung kann additiv zu der der begleitenden Chemotherapie sein. Patienten mit schwerer und anhaltender Myelosuppression haben ein hohes Risiko für infektiöse Komplikationen. Sepsis, neutropenische Sepsis und septischer Schock, einschließlich tödlicher Fälle, traten bei Patienten auf, die mit Oxaliplatin behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Tritt eine dieser Erkrankungen auf, sollte Oxaliplatin abgesetzt werden.

Die Patienten müssen adäquat über die Risiken von Diarrhö/Erbrechen, Mukositis/Stomatitis und Neutropenie nach Gabe von Oxaliplatin/5-Fluorouracil informiert werden, so dass sie sich bezüglich einer geeigneten Behandlung mit ihrem behandelnden Arzt in Verbindung setzen können. Wenn Mukositis/Stomatitis mit oder ohne Neutropenie auftritt, sollte die nächste Behandlung so lange verschoben werden, bis sich die Mukositis/Stomatitis bis zum Grad 1 oder weniger bessert und/oder die Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10⁹/l beträgt.

Bei Verabreichung von Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil (mit oder ohne Folinsäure), müssen die Dosier-ungen von 5-Fluorouracil entsprechend dessen Toxizität angepasst werden.

Bei Auftreten von Diarrhö vom Schweregrad 4 (WHO), einer Neutropenie vom Schweregrad 3 oder 4 (Neutrophilenzahl < 1,0 x 10⁹/l), einer febrilen Neutropenie (Fieber unbekannten Ursprungs ohne klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion mit einer absoluten Neutrophilenzahl < 1,0 x 10⁹ /l, einer einmaligen Temperatur von

> 38,3 °C oder einer anhaltenden Temperatur von > 38 °C für mehr als eine Stunde) oder einer Thrombozytopenie vom Schweregrad 3 oder 4 (Thrombozytenzahl < 50 x 10⁹/l) muss neben einer erforderlichen Senkung der Dosierung von 5-Fluorouracil die Oxaliplatin-Dosierung von 85 auf 65 mg/m² KOF (Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms) oder 75 mg/m² KOF (adjuvante Behandlung) herabgesetzt werden.

Lunge

In Fällen von nicht erklärbaren respiratorischen Symptomen, wie z.B. nichtproduktivem Husten, Dyspnoe, Rassel-geräuschen oder radiologisch nachgewiesenen Lungeninfiltraten, muss die Gabe von Oxaliplatin so lange unter-brochen werden, bis durch weitere Untersuchungen eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine pulmonare Fibrose ausgeschlossen wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Erkrankungen des Blutes

Das hämolytische urämische Syndrom (HUS) ist eine lebensbedrohliche Nebenwirkung (Häufigkeit nicht bekannt). Oxaliplatin sollte bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie, wie z.B. rasch abfallender Hämoglobinspiegel mit gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhung des Serum-Bilirubins, Serum-Krea-tinins, Blut-Harnstoff-Stickstoffs oder Laktatdehydrogenasespiegels (LDH), abgesetzt werden. Ein Nierenversagen kann nach Absetzen der Therapie irreversibel sein und eine Dialyse erforderlich machen.

Über disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), einschließlich tödlicher Fälle, wurde im Zusammenhang mit der Oxaliplatin-Behandlung berichtet. Tritt eine solche auf, muss die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Beschwerden, die mit DIC in Verbindung gebracht werden, wie z.B. Infektionen, Sepsis, usw.

QT-Verlängerung

QT-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien führen, einschließlich Torsade de pointes, die tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.8). Das QT-Intervall muss in regelmäßigen Abständen vor und nach Verabreichung von Oxaliplatin engmaschig überwacht werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder einer Prädisposition für QT-Verlängerung, bei Patienten, die Arzneimittel anwenden, die bekannter maßen das QT-Intervall verlängern, und bei Patienten mit Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie. Im Falle einer QT-Verlängerung muss die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Rhabdomyolyse

Über Rhabdomyolyse, einschließlich tödlicher Fälle, wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Oxaliplatin berichtet. Bei Muskelschmerzen und Schwellungen, in Kombination mit Schwäche, Fieber oder dunklem Urin, muss die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen werden. Wird das Auftreten einer Rhabdomyolyse bestätigt, müssen geeignete Maßnahmen ergriffen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Arzneimittel, die bekanntermaßen mit einer Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht werden, gleichzeitig mit Oxaliplatin verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

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Gastrointestinalulkus/Gastrointestinale Blutung und Perforation

Die Behandlung mit Oxaliplatin kann zu einem Gastrointestinalulkus und möglichen Komplikationen führen, wie

z.B. gastrointestinale Blutungen und Perforation, die tödlich sein können. Im Falle eines Gastrointestinalulkus müssen die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen und geeignete Maßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Immunsupprimierende Wirkungen/erhöhte Infektanfälligkeit

Die Anwendung von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, deren Immunabwehr durch eine Chemotherapie geschwächt ist, kann zu schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Infektionen führen. Bei Patienten, die Oxaliplatin erhalten, sollte eine Impfung mit Lebendimpfstoffen vermieden werden. Tot- oder inaktivierte Impfstoffe können angewendet werden; unter Umständen ist das Ansprechen auf diese Impfstoffe aber vermindert.

Lebererkrankungen

Im Falle von abnormalen Leberwerten, Splenomegalie oder von portaler Hypertonie, welche nicht offensichtlich von Lebermetastasen stammt, sollten der sehr seltene Fall einer arzneimittelinduzierten Gefäßerkrankung der Leber in Betracht gezogen werden.

Empfängnisverhütung bei Männern und gebärfähigen Frauen

Aufgrund der möglichen genotoxischen Wirkungen von Oxaliplatin müssen während und nach Beendigung der Therapie geeignete kontrazeptive Maßnahmen ergriffen werden.

In Anbetracht der langen Eliminationszeit des Wirkstoffs (siehe Abschnitt 5.2) wird als Vorsichtsmaßnahme empfohlen, die Empfängnisverhütung bei gebärfähigen Frauen für 9 Monate nach Beendigung der Behandlung und bei Männern für 6 Monate nach Beendigung der Behandlung fortzusetzen (siehe Abschnitt 4.6).

Fertilität

Männliche Patienten sollten vor Beginn der Behandlung über die Möglichkeit einer Spermienkonservierung beraten werden, da Oxaliplatin zu einer irreversiblen Infertilität führen kann (siehe Abschnitt 4.6).

Peritoneale Blutungen können auftreten, wenn Oxaliplatin intraperitoneal verabreicht wird (Off-Label-Verabrei-chung).

Bei Patienten, die unmittelbar vor der Verabreichung von 5-Fluorouracil eine Einmalgabe von 85 mg/m² KOF Oxali-platin erhalten hatten, wurden keine Änderungen hinsichtlich der 5-Fluorouracil-Exposition beobachtet.

In vitro wurde keine wesentliche Verdrängung von Oxaliplatin aus der Plasma-Proteinbindung beobachtet, wenn gleichzeitig eines der im Folgenden aufgeführten Mittel verwendet wurde: Erythromycin, Salicylate, Granisetron, Paclitaxel und Natriumvalproat.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung von Oxaliplatin mit anderen Arzneimitteln, die bekannter-maßen das QT-Intervall verlängern. Im Falle einer Kombination mit diesen Arzneimitteln muss das QT-Intervall engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Oxaliplatin mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen mit einer Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht werden, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten, die Oxaliplatin erhalten, vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Empfängnisverhütung bei Männern und gebärfähigen Frauen

Aufgrund der möglichen genotoxischen Wirkungen von Oxaliplatin müssen während und nach Beendigung der Therapie geeignete kontrazeptive Maßnahmen ergriffen werden.

In Anbetracht der langen Eliminationszeit des Wirkstoffs (siehe Abschnitt 5.2) wird als Vorsichtsmaßnahme empfohlen, die Empfängnisverhütung bei gebärfähigen Frauen für 9 Monate nach Beendigung der Behandlung und bei Männern für 6 Monate nach Beendigung der Behandlung fortzusetzen (siehe Abschnitt 4.6).

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Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Erkenntnisse hinsichtlich der Sicherheit einer Oxaliplatin-Verabreichung während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Daher sollte die Anwendung von Oxaliplatin nur nach sorgfältiger Aufklärung der Patientin über das Risiko für den Fötus und mit ihrer Zustimmung in Betracht gezogen werden.

Oxaliplatin wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmittel anwenden, nicht empfohlen.

Stillzeit

Der Übergang in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Stillen ist während der Behandlung mit Oxaliplatin kontra-indiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität bei Männern und Frauen

Oxaliplatin kann zu Infertilität führen. Männliche Patienten sollten vor Beginn der Behandlung über die Möglichkeit einer Spermienkonservierung beraten werden, da Oxaliplatin zu einer irreversiblen Infertilität führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Nach der Behandlung mit Oxaliplatin wird Patienten, die eine Schwangerschaft planen, empfohlen, eine genetische Beratung in Anspruch zu nehmen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Oxaliplatin-Behandlung, die ein erhöhtes Risiko von Schwindel, Übelkeit und Erbrechen und sonstige neurologische Symptome, die den Gang und den Gleichgewichtssinn beeinträchtigen, umfasst, kann jedoch zu leichten bis mäßigen Beeinträchtigungen der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen.

Sehstörungen, besonders ein vorübergehender Sehverlust (nach Absetzen der Behandlung reversibel), können die Verkehrstüchtigkeit des Patienten sowie seine Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Daher sollten Patienten bezüglich der möglichen Einschränkung ihrer Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durch diese Nebenwirkungen gewarnt werden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen von Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FS) sind von gastrointestinaler (Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Mukositis), hämatologischer (Neutropenie, Thrombozytopenie) und neurologischer Art (akute und dosisabhängige, kumulative periphere sensorische Neuropathie).

Insgesamt waren diese Nebenwirkungen häufiger und schwerer bei der Gabe der Kombination von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil/Folinsäure als mit 5-Fluorouracil/Folinsäure allein.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der in der Tabelle dargelegten berichteten Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien zur Behandlung des metastasierenden Karzinoms und zur adjuvanten Behandlung (eingeschlossen 416 bzw.

1.108 Patienten im Oxaliplatin + 5-Fluorouracil bzw. Folinsäure (5-FU/FS)-Arm) sowie aus Anwendungserfahrungen.

Die Häufigkeiten in dieser Tabelle werden nach folgender Methode bestimmt:

sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis

< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Detaillierte Daten sind in der Tabelle zusammengefasst.

Oxaliplatin SUN 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Oxaliplatin SUN 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

* siehe den nachfolgenden detaillierten Absatz

** siehe Abschnitt 4.4

Oxaliplatin SUN 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

*** Mikroangiopathische hämolytische Anämie im Zusammenhang mit hämolytisch-urämischem Syndrom (HUS) oder Coombs-positiver hämolytischer Anämie (siehe Abschnitt 4.4)

+ einschließlich tödlicher Fälle

++ Sehr häufige Allergien/allergische Reaktionen, die im Wesentlichen während der Infusion auftreten, gelegentlich tödlich. Allgemeine allergische Reaktionen, wie u.a. Hautausschlag (besonders Urtikaria), Konjunktivitis und Rhinitis. Häufig anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen, einschließlich Bronchospasmus, Angioödem, Hypotonie, Gefühl von Brustschmerz, und anaphylaktischer Schock. Stunden oder sogar Tage nach der Infusion wurde unter Oxaliplatin zudem über eine verzögerte Hypersensitivität berichtet.

+++ Sehr häufig Fieber, Rigor (Tremore), entweder durch Infektionen (mit oder ohne febrile Neutropenie) oder durch immunologische Mechanismen.

++++ Reaktionen am Injektionsort, einschließlich lokaler Schmerz, Rötung, Anschwellen und Thrombose, wurden berichtet. Extravasation kann lokale Schmerzen und Entzündungen hervorrufen, die schwerwiegend sein können und zu Komplikationen führen können, einschließlich Nekrose, insbesondere wenn Oxaliplatin durch eine periphere Vene infundiert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)

Disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), einschließlich tödlicher Fälle (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit

Hämolytisches urämisches Syndrom, autoimmunbedingte Panzytopenie, Panzytopenie, sekundäre Leukämie

Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit Septischer Schock, einschließlich tödlicher Fälle

Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad

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Oxaliplatin hat eine dosislimitierende Neurotoxizität. Dabei handelt es sich um eine periphere sensorische Neuropathie, welche durch Dysästhesien und/oder Parästhesien der Extremitäten, die durch Krämpfe begleitet werden können, charakterisiert ist und oft durch Kälteeinwirkung ausgelöst wird. Diese Symptome treten bei bis zu 95 % der behandelten Patienten auf. Die Dauer dieser Beschwerden, die sich normalerweise zwischen den Behandlungszyklen zurückbilden, nimmt mit zunehmender Anzahl von Behandlungszyklen zu.

Treten Schmerzen und/oder funktionelle Beschwerden auf, ist in Abhängigkeit von der Dauer der Symptome eine Dosisanpassung oder Behandlungsunterbrechung indiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Diese funktionellen Beschwerden beinhalten Schwierigkeiten bei der Ausübung feinmotorischer Bewegungen und sind eine mögliche Konsequenz einer sensorischen Beeinträchtigung. Das Risiko für das Auftreten anhaltender Symptome bei einer kumulativen Dosis von ca. 850 mg/m² (10 Zyklen) beträgt ungefähr 10 %, und 20 % bei einer kumulativen Dosis von 1.020 mg/m² (12 Zyklen).

Bei der Mehrheit der Fälle besserten sich die neurologischen Symptome oder verschwanden nach Therapieunterbrechung. Im Rahmen einer adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms hatten 87 % der Patienten 6 Monate nach Beendigung der Behandlung keine oder leichte Symptome. In der Nachbeobachtung bis zu 3 Jahren hatten ungefähr 3 % der Patienten entweder anhaltende lokale Parästhesien von mäßiger Intensität (2,3 %) oder Parästhesien mit funktioneller Beeinträchtigung (0,5 %).

Akute neurosensorische Manifestationen (siehe Abschnitt 5.3) sind berichtet worden. Sie beginnen innerhalb von Stunden nach der Anwendung und treten oft im Zusammenhang mit Kälteexposition auf. Sie treten gewöhnlich als vorübergehende Parästhesie, Dysästhesie und Hypoästhesie auf. Ein akutes laryngopharyngeales Dysästhesie-Syndrom tritt bei 1 bis 2 % der Patienten auf und ist charakterisiert durch subjektives Empfinden von Dysphagie oder Dyspnoe/Erstickungsgefühl, ohne dass objektiv respiratorische Beschwerden (keine Zyanose oder Hypoxie) oder ein Laryngospasmus oder Bronchospasmus (kein Stridor oder Keuchen) nachweisbar wären. Obwohl Antihistaminika und Bronchodilatatoren in diesen Fällen verabreicht wurden, war die Symptomatik auch ohne Behandlung schnell reversibel. Eine Verlängerung der Infusionsdauer trägt dazu bei, die Inzidenz dieser Nebenwirkung zu verringern (siehe Abschnitt 4.4). Gelegentlich wurden auch andere Symptome, einschließlich Kieferspasmus / Muskelspasmen / Muskelkontraktionen – unwillkürliche Muskelzuckungen / Myoklonus, Koordinationsstörungen / Gangstörungen / Ataxie / Gleichgewichtsstörungen und Engegefühl in der Kehle und der Brust / Druckgefühl / Unbehagen / Schmerzen beobachtet.

Neben den oben aufgeführten Nebenwirkungen können Funktionsstörungen der Hirnnerven assoziiert sein oder auch als isoliertes Ereignis auftreten, wie z.B. Ptosis, Diplopie, Aphonie / Dysphonie / Heiserkeit, manchmal auch als Stimmbandparalyse beschrieben, Missempfindungen der Zunge oder Dysarthrie, manchmal auch als Aphasie beschrieben, Trigeminusneuralgie / Gesichtsschmerzen / Augenschmerzen, Verringerung der Sehschärfe, Gesichtsfeldstörungen.

Andere neurologische Symptome wie Dysarthrie, der Verlust des tiefen Sehnenreflexes und das Auftreten des Lhermitte-Zeichens sind während der Behandlung mit Oxaliplatin berichtet worden. Vereinzelte Fälle einer Sehnervenentzündung sind berichtet worden.

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit

Konvulsion, ischämische oder hämorrhagische zerebrovaskuläre Erkrankungen.

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit

QT-Verlängerung, die zu ventrikulären Arrhythmien führen kann, einschließlich Torsade de pointes, die tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.4).

Akutes Koronarsyndrom, einschließlich Myokardinfarkt und koronarer Arteriospasmus und Angina pectoris bei Patienten, die mit Oxaliplatin in Kombination mit 5-FU und Bevacizumab bandelt wurden.

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit

Laryngospasmus, Lungenentzündung und Bronchopneumonie, einschließlich tödlicher Fälle.

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Oxaliplatin SUN 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad

Die Prophylaxe und/oder Behandlung mit stark wirksamen Antiemetika ist angezeigt.

Durch schwere Diarrhöe/Erbrechen können Dehydratation, paralytischer Ileus, intestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen hervorgerufen werden, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil kombiniert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit Intestinale Ischämie, einschließlich tödlicher Fälle (siehe Abschnitt 4.4) Gastrointestinalulkus und Perforation, die tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.4) Ösophagitis

Sehr selten (< 1/10.000)

Lebersinusoides Obstruktionssyndrom, auch bekannt als Venenverschlusskrankheit der Leber, oder pathologische Symptome mit Bezug zu solchen Leberfunktionsstörungen, einschließlich Peliosis hepatis, nodulär regenerative Hyperplasie und perisinusoidale Fibrose. Klinische Symptome können portalen Hypertonus und/oder einen Anstieg der Transaminase umfassen.

Sehr häufig (≥ 1/10)

Leberenzym erhöht, Bilirubin im Blut erhöht.

Häufigkeit nicht bekannt

Fokale noduläre Hyperplasie.

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit

Rhabdomyolyse, einschließlich tödlicher Fälle (siehe Abschnitt 4.4)

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit

Hypersensitivitätsvaskulitis

Sehr selten (< 1/10.000)

Akute tubuläre Nekrose, akute-interstitielle Nephropathie und akute Niereninsuffizienz

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Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Ein Antidot gegen Oxaliplatin ist nicht bekannt. Im Fall einer Überdosierung ist mit einer Verstärkung der Nebenwirkungen zu rechnen. Eine Überwachung der hämatologischen Parameter sowie eine symptomatische Behandlung sind einzuleiten.