ANORO ELLIPTA 55 Mikrogramm/22 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation
Laktose: Ja
ANORO ELLIPTA ist für die bronchialer- weiternde Erhaltungstherapie zur Symptom- linderung bei erwachsenen Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) angezeigt.
Dosierung
Erwachsene
Die empfohlene Dosis ist eine Inhalation mit ANORO ELLIPTA 55/22 Mikrogramm ein- mal täglich.
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ANORO ELLIPTA sollte jeden Tag zur glei- chen Tageszeit angewendet werden, um die Bronchodilatation aufrechtzuerhalten. Die Höchstdosis beträgt eine Inhalation mit ANORO ELLIPTA 55/22 Mikrogramm ein- mal täglich.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Do- sisanpassung erforderlich.
Einschränkung der Nierenfunktion
Bei Patienten mit Einschränkung der Nieren- funktion ist keine Dosisanpassung erforder- lich.
Einschränkung der Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwe- rer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die An- wendung von ANORO ELLIPTA wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht und ist hier daher mit Vorsicht anzuwenden.
Kinder und Jugendliche
Es gibt im Anwendungsgebiet COPD keinen relevanten Nutzen von ANORO ELLIPTA bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von unter 18 Jahren).
Art der Anwendung
ANORO ELLIPTA ist ausschließlich zur In- halation bestimmt.
Die folgende Anleitung für den Inhalator mit 30 Dosen (Bedarf für 30 Tage) gilt auch für den Inhalator mit 7 Dosen (Bedarf für 7 Tage).
Der ELLIPTA-Inhalator enthält Einzeldosen und ist einsatzbereit.
Der Inhalator ist in einer Schale verpackt, die zur Verringerung der Feuchtigkeit einen Beutel mit Trockenmittel enthält. Der Beutel mit dem Trockenmittel ist wegzuwerfen. Er darf nicht geöffnet, gegessen oder inhaliert werden. Der Patient sollte angewiesen wer- den, die Schale erst zu öffnen, wenn er be- reit ist, eine Dosis zu inhalieren.
Wenn der Inhalator erstmals aus seiner ver- siegelten Schale genommen wird, befindet er sich in geschlossenem Zustand. Das Da- tum, ab dem das Arzneimittel zu verwerfen ist, ist auf das Etikett des Inhalators auf den dafür vorgesehenen Platz zu schreiben. Das Datum, ab dem das Arzneimittel zu verwer- fen ist, ist 6 Wochen nach dem Datum des Öffnens der Schale. Nach diesem Datum soll der Inhalator nicht mehr verwendet wer- den. Die Schale kann nach dem ersten Öff- nen weggeworfen werden.
Wenn die Schutzkappe des Inhalators ge- öffnet und geschlossen wird, ohne dass das Arzneimittel inhaliert wird, geht diese Dosis verloren. Die verlorene Dosis ver- bleibt sicher im Inhalator, steht aber nicht mehr zur Inhalation zur Verfügung.
Es ist somit nicht möglich, bei einer Inhala- tion versehentlich zu viel Arzneimittel oder die doppelte Dosis zu inhalieren.
Hinweise für die Anwendung:
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Vorbereitung einer Dosis
Die Schutzkappe ist erst zu öffnen, wenn der Patient für die Inhalation einer Dosis be- reit ist. Der Inhalator darf jetzt nicht ge- schüttelt werden.
Die Schutzkappe ist herunter zu schieben, bis ein „Klicken“ zu hören ist. Das Arznei- mittel ist jetzt zum Inhalieren bereit.
Zur Bestätigung zählt das Zählwerk um 1 herunter. Wenn das Zählwerk nicht herun- terzählt, das „Klicken“ aber zu hören ist, gibt der Inhalator keine Dosis ab. In diesem Fall ist der Inhalator in die Apotheke zu- rückzubringen und es ist dort um Rat zu fragen.
-
Wie das Arzneimittel zu inhalieren ist
Der Inhalator ist zuerst vom Mund entfernt zu halten und es ist so weit wie möglich
auszuatmen. Dabei darf aber nicht in den Inhalator hinein geatmet werden.
Das Mundstück ist zwischen die Lippen zu setzen und die Lippen sollen es dann fest umschließen. Während der Anwendung dürfen die Lüftungsschlitze nicht mit den Fingern blockiert werden.
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Es ist in einem langen, gleichmäßigen und tiefen Atemzug einzuatmen. Der Atem ist so lange wie möglich anzuhalten (mindes- tens 3 – 4 Sekunden).
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Der Inhalator ist vom Mund zu nehmen.
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Langsam und ruhig ausatmen.
Möglicherweise kann das Arzneimittel we- der geschmeckt noch gefühlt werden, auch wenn der Inhalator richtig angewendet wurde.
Das Mundstück des Inhalators kann unter Verwendung eines trockenen Tuchs vor dem Schließen der Schutzkappe gereinigt werden.
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Schließen des Inhalators
Die Schutzkappe vollständig nach oben schieben, um das Mundstück abzudecken.
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Asthma
Umeclidinium/Vilanterol sollte bei Patienten mit Asthma nicht angewendet werden, da es bei dieser Patientenpopulation nicht un- tersucht wurde.
Paradoxer Bronchospasmus
Die Anwendung von Umeclidinium/Vilante- rol kann einen unter Umständen lebens- bedrohlichen paradoxen Bronchospasmus hervorrufen. Wenn ein paradoxer Broncho- spasmus auftritt, soll die Behandlung mit Umeclidinium/Vilanterol sofort abgesetzt werden und, falls erforderlich, eine alterna- tive Therapie eingeleitet werden.
Nicht zur Akutbehandlung Umeclidinium/Vilanterol ist nicht für die Be- handlung akuter Episoden eines Broncho- spasmus angezeigt.
Verschlechterung der Erkrankung
Ein erhöhter Gebrauch von kurzwirksamen Bronchodilatatoren zur Symptomlinderung ist ein Anzeichen für eine Verschlechterung der Krankheitskontrolle. Bei einer Ver- schlechterung der COPD während der Be- handlung mit Umeclidinium/Vilanterol sollte der Patient erneut untersucht und die COPD-Behandlung überdacht werden.
Kardiovaskuläre Wirkungen Kardiovaskuläre Wirkungen wie Herzrhyth- musstörungen (z. B. Vorhofflimmern und Tachykardie) können bei Anwendung von Muscarinrezeptor-Antagonisten und Sym- pathomimetika, einschließlich Umeclidinium/ Vilanterol, auftreten. Patienten mit klinisch bedeutsamer unkontrollierter kardiovasku- lärer Erkrankung wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Deshalb sollte Umeclidinium/Vilanterol bei Patienten mit
schwerer kardiovaskulärer Erkrankung mit Vorsicht angewendet werden.
Antimuscarinerge Aktivität
Aufgrund seiner antimuscarinergen Aktivi- tät sollte Umeclidinium/Vilanterol bei Pa- tienten mit Harnverhalt oder Engwinkel- glaukom mit Vorsicht angewendet werden.
Hypokaliämie
Beta2-adrenerge Agonisten können bei manchen Patienten eine signifikante Hypo- kaliämie verursachen, die möglicherweise unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen verursachen kann. Der Abfall des Serum- kaliums ist üblicherweise vorübergehend und erfordert keine Supplementierung.
In klinischen Studien mit Umeclidinium/ Vilanterol wurden bei der empfohlenen thera- peutischen Dosis keine klinisch relevanten Auswirkungen einer Hypokaliämie beob- achtet. Vorsicht ist angezeigt, wenn Umec- lidinium/Vilanterol zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die eben- falls eine Hypokaliämie verursachen kön- nen (siehe Abschnitt 4.5).
Hyperglykämie
Beta2-adrenerge Agonisten können bei manchen Patienten zu einem vorüberge- henden Anstieg des Blutzuckerspiegels führen.
In klinischen Studien mit Umeclidinium/Vi- lanterol wurden bei der empfohlenen thera- peutischen Dosis keine klinisch relevanten Wirkungen auf den Blutzuckerspiegel be- obachtet. Bei Patienten mit Diabetes sollte der Blutzuckerspiegel nach Beginn der Be- handlung mit Umeclidinium/Vilanterol eng- maschiger überwacht werden.
Begleiterkrankungen Umeclidinium/Vilanterol soll bei Patienten mit konvulsiven Erkrankungen oder Thyreo- toxikose und bei Patienten, die ungewöhn- lich stark auf beta2-adrenerge Agonisten ansprechen, mit Vorsicht angewendet wer- den.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patien- ten mit der seltenen hereditären Galactose- Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder
wendung von Ketoconazol (400 mg) bei gesunden Probanden erhöhten sich die Mittelwerte der AUC(0 – t) und Cmax von Vilan- terol um 65 % bzw. 22 %. Die Zunahme der Exposition gegenüber Vilanterol war nicht mit einer Zunahme der durch den beta- adrenergen Agonisten bedingten systemi- schen Wirkungen auf Herzfrequenz, Blutka- liumspiegel oder QT-Intervall (nach der Fri- dericia-Formel korrigiert) verbunden. Vor- sicht ist bei gleichzeitiger Anwendung von Umeclidinium/Vilanterol mit Ketoconazol und anderen starken CYP3A4-Inhibitoren gebo- ten, da die Möglichkeit einer verstärkten systemischen Exposition gegenüber Vilante- rol besteht, die das Risiko für Nebenwirkun- gen erhöhen könnte. Verapamil, ein mode- rater CYP3A4-Inhibitor, hatte keine signifi- kante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Vilanterol.
Umeclidinium ist ein Substrat des Cyto- chrom-P450-Isoenzyms 2D6 (CYP2D6). Die Steady-State-Pharmakokinetik von Umeclidinium wurde bei gesunden Pro- banden untersucht, denen CYP2D6 fehlt (schlechte Metabolisierer). Bei einer um das 8-fache höheren Dosis wurde keine Aus- wirkung auf die AUC oder Cmax von Umecli- dinium beobachtet. Bei einer um das 16- fache höheren Dosis wurde eine Zunahme der AUC von Umeclidinium auf das ca. 1,3-fache festgestellt, während keine Aus- wirkung auf die Cmax von Umeclidinium er- kennbar war. Aufgrund der Größenord- nung dieser Veränderungen ist keine kli- nisch relevante Arzneimittelwechselwir- kung zu erwarten, wenn Umeclidinium/ Vilanterol gleichzeitig mit CYP2D6-Inhibitoren oder bei Patienten mit genetischem Defekt der CYP2D6-Aktivität (schlechte Metaboli- sierer) angewendet wird.
Sowohl Umeclidinium als auch Vilanterol sind Substrate des P-Glycoprotein-Trans- porters (P-gp). Der Effekt des moderaten P-gp-Inhibitors Verapamil (240 mg einmal täglich) auf die Steady-State-Pharmakoki- netik von Umeclidinium und Vilanterol wur- de bei gesunden Probanden untersucht. Es wurde keine Auswirkung von Verapamil auf
Hypokaliämie
Bei gleichzeitiger kaliumsenkender Behand- lung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika kann sich eine durch beta2-adrenerge Agonisten möglicherweise hervorgerufene Hypokali- ämie verstärken; deshalb ist bei der An- wendung Vorsicht geboten (siehe Ab- schnitt 4.4).
Andere Arzneimittel zur Behandlung von COPD
Auch wenn keine formalen Studien zu Arz- neimittelwechselwirkungen in vivo durch- geführt wurden, wurde inhalatives Umecli- dinium/Vilanterol gleichzeitig mit anderen COPD-Arzneimitteln angewendet, darunter kurzwirksame sympathomimetische Bron- chodilatatoren und inhalative Kortikostero- ide, ohne dass klinisch relevante Arznei- mittelwechselwirkungen erkennbar waren.
Betablocker
Arzneimittel, die Betablocker enthalten, kön- nen die Wirkung von beta2-adrenergen Ago- nisten wie Vilanterol abschwächen oder auf- heben. Die gleichzeitige Anwendung nicht- selektiver oder selektiver Betablocker sollte vermieden werden, sofern keine zwingenden Gründe für ihre Anwendung vorliegen.
Metabolische und Transporter-vermittelte Wechselwirkungen
Vilanterol ist ein Substrat des Cytochrom- P450-Isoenzyms 3A4 (CYP3A4). Die gleich- zeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibi- toren (z. B. Ketoconazol, Clarithromycin, Itraconazol, Ritonavir, Telithromycin) kann die Metabolisierung von Vilanterol hemmen und die systemische Exposition gegenüber Vilanterol erhöhen. Bei gleichzeitiger An-
festgestellt. Es wurde ein Anstieg der AUC von Umeclidinium auf das ca. 1,4-fache beobachtet, ohne dass sich eine Auswir- kung auf die AUC von Vilanterol zeigte. Auf- grund der Größenordnung dieser Verände- rungen ist keine klinisch relevante Arznei- mittelwechselwirkung zu erwarten, wenn Umeclidinium/Vilanterol gleichzeitig mit P-gp-Inhibitoren angewendet wird.
Andere Antimuscarinergika und Sympatho- mimetika
Die gleichzeitige Anwendung von Umeclidini- um/Vilanterol mit anderen langwirksamen muscarinergen Antagonisten, langwirksamen beta2-adrenergen Agonisten oder Arznei- mitteln, die einen dieser Wirkstoffe enthal- ten, ist nicht untersucht worden und wird nicht empfohlen, da dies die bekannten Ne- benwirkungen inhalativer muscarinerger An- tagonisten oder beta2-adrenerger Agonis- ten verstärken kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9).
Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Umeclidinium/Vilanterol auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Stu- dien zeigen keine Auswirkungen von Umec- lidinium oder Vilanterol auf die Fertilität.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der An- wendung von Umeclidinium/Vilanterol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studi- en haben nach Verabreichung von Vilante- rol eine Reproduktionstoxizität bei Exposi- tionen, die nicht klinisch relevant sind, ge- zeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Umeclidinium/Vilanterol darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für das ungeborene Kind rechtfertigt.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Umeclidinium oder Vilanterol in die Muttermilch übergehen. Jedoch sind andere beta2-adrenerge Ago- nisten in der Muttermilch nachweisbar. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Ent- scheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Umeclidinium/Vilanterol zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nut- zen des Stillens für das Kind als auch der
Glucose-Galactose-Malabsorption sollten
dieses Arzneimittel nicht anwenden.
die C
max
von Umeclidinium oder Vilanterol
Nutzen der Therapie für die Frau zu berück-
sichtigen.
Umeclidinium/Vilanterol hat keinen oder ei- nen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung von Umeclidinium/Vilanterol war Nasopha- ryngitis (9 %).
Tabellarische Zusammenfassung der Ne- benwirkungen
Das Sicherheitsprofil von ANORO ELLIPTA beruht auf den Erfahrungen zur Sicherheit von Umeclidinium/Vilanterol und den Ein- zelbestandteilen aus dem klinischen Ent- wicklungsprogramm, das 6 855 COPD- Patienten umfasste, und auf Spontanbe- richten. Das klinische Entwicklungspro- gramm schloss 2 354 Patienten ein, die im Rahmen der klinischen Studien der Pha- se III über 24 Wochen oder länger einmal täglich Umeclidinium/Vilanterol erhielten, wovon 1 296 Patienten in 24-wöchigen Studien die empfohlene Dosis von 55/22 Mikrogramm erhielten, 832 Patien- ten in 24-wöchigen Studien eine höhere Dosis von 113/22 Mikrogramm erhielten und 226 Patienten in einer 12-monatigen Studie 113/22 Mikrogramm erhielten.
Die in der nebenstehenden Tabelle den Nebenwirkungen zugeordneten Häufigkei- ten sind die rohen Inzidenzraten, die bei der Zusammenfassung von fünf 24-wöchigen Studien und der 12-monatigen Sicherheits- studie beobachtet wurden.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwir- kungen werden folgende Kategorien zu- grunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000,
< 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Siehe Tabelle auf dieser Seite oben
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels. Angehöri- ge von Gesundheitsberufen sind aufgefor- dert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwir- kung über das nationale Meldesystem an- zuzeigen:
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
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Eine Überdosierung von Umeclidinium/ Vilanterol wird voraussichtlich Anzeichen und Symptome aufgrund der Wirkungen der Einzelbestandteile hervorrufen. Dazu gehö- ren die bekannten Nebenwirkungen von inhalativen muscarinergen Antagonisten (z. B. trockener Mund, visuelle Akkommo- dationsstörungen und Tachykardie) oder Nebenwirkungen, wie sie bei einer Über- dosierung anderer beta2-adrenerger Ago- nisten beobachtet werden (z. B. Arrhyth- mien, Tremor, Kopfschmerzen, Palpitatio- nen, Übelkeit, Hyperglykämie und Hypokali- ämie).
Im Falle einer Überdosierung sollte der Pa- tient supportiv behandelt und geeignet über- wacht werden.
| Systemorganklasse | Nebenwirkungen | Häufigkeit |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Infektion der Harnwege Sinusitis Nasopharyngitis PharyngitisInfektion der oberen Atemwege | Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig |
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeitsreaktionen ein- schließlich:HautausschlagAnaphylaxie, Angioödem und Urtikaria | Gelegentlich Selten |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen Tremor Geschmacksstörung Schwindel | Häufig Gelegentlich Gelegentlich Nicht bekannt |
| Augenerkrankungen | Verschwommenes Sehen GlaukomErhöhter AugeninnendruckAugenschmerzen | Selten Selten Selten Selten |
| Herzerkrankungen | Vorhofflimmern Supraventrikuläre Tachykardie Idioventrikulärer Rhythmus TachykardieSupraventrikuläre ExtrasystolenPalpitationen | Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich |
| Erkrankungen der Atemwege,des Brustraums und Mediastinums | HustenSchmerzen im Oropharynx DysphonieParadoxer Bronchospasmus | Häufig Häufig Gelegentlich Selten |
| Erkrankungendes Gastrointestinaltrakts | Obstipation Trockener Mund | Häufig Häufig |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Hautausschlag | Gelegentlich |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Muskelspasmen | Gelegentlich |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Harnverhalt DysurieBlasenhalsobstruktion | Selten Selten Selten |
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Sympathomimetika in Kombination mit An- ticholinergika, inkl. Dreifachkombinationen mit Kortikosteroiden, ATC-Code: R03AL03
Wirkmechanismus
Umeclidinium/Vilanterol ist eine Kombina- tion aus einem inhalativen langwirksamen Muscarinrezeptor-Antagonisten und einem langwirksamen beta2-adrenergen Agonis- ten (LAMA/LABA). Nach oraler Inhalation wirken beide Bestandteile lokal auf die Atemwege und führen über unterschied- liche Mechanismen zu einer Bronchodila- tation.
Umeclidinium
Umeclidinium ist ein langwirksamer Mus- carinrezeptor-Antagonist (auch als ein Anti- cholinergikum bezeichnet). Es ist ein Chi- nuclidin-Derivat mit Aktivität an vielen Sub- typen muscarinerger Rezeptoren. Umecli- dinium übt seine bronchodilatatorische Aktivität durch kompetitive Hemmung der Bindung von Acetylcholin an die muscari- nergen Rezeptoren auf der glatten Bron- chialmuskulatur aus. Es weist am Subtyp M3 des humanen Muscarinrezeptors in vi-
tro eine langsame Reversibilität und in vivo eine lange Wirkdauer auf, wenn es in präkli- nischen Modellen direkt in die Lunge ver- abreicht wird.
Vilanterol
Vilanterol ist ein selektiver langwirksamer beta2-Adrenorezeptor-Agonist (beta2-adre- nerger Agonist).
Die pharmakologischen Wirkungen von beta2-adrenergen Agonisten, einschließlich von Vilanterol, sind zumindest teilweise auf eine Stimulation der intrazellulären Adeny- latcyclase zurückzuführen, das Enzym, das die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) zu zyklischem 3’,5’-Adenosinmono- phosphat (zyklischem AMP) katalysiert. Er- höhte Spiegel von zyklischem AMP bewir- ken eine Relaxation der glatten Bronchial- muskulatur und eine Hemmung der Freiset- zung von Mediatoren der allergischen So- fortreaktion aus den Zellen, insbesondere aus Mastzellen.
Pharmakodynamische Wirkungen
In 6-monatigen Phase-III-Studien führte Umeclidinium/Vilanterol nach einmal täglicher Anwendung im Vergleich zu Placebo zu kli- nisch bedeutsamen Verbesserungen der Lungenfunktion (gemessen als exspiratori- sche Einsekundenkapazität [FEV1]) über 24 Stunden. Dies zeigte sich 15 Minuten nach erstmaliger Anwendung (Verbesse-
rung gegenüber Placebo um 112 ml, p < 0,001*). Die mittleren maximalen Ver- besserungen des FEV1 innerhalb der ersten 6 Stunden nach Anwendung betrugen in Woche 24 im Vergleich zu Placebo 224 ml (p < 0,001*). Es fand sich kein Hinweis auf eine Tachyphylaxie der Wirkung von ANO- RO ELLIPTA im Laufe der Zeit.
Kardiale Elektrophysiologie
Die Wirkung von Umeclidinium/Vilanterol auf das QT-Intervall wurde in einer mit Placebo und Verum (Moxifloxacin) kontrollierten QT- Studie untersucht, in der 103 gesunde Probanden 10 Tage einmal täglich 113/22 Mi- krogramm oder 500/100 Mikrogramm (Ein- zeldosierung, bei der Umeclidinium dem 8-fachen und Vilanterol dem 4-fachen der empfohlenen Dosis entspricht) Umeclidin- ium/Vilanterol erhielten. Die maximale mitt- lere Differenz der Verlängerungen des QT- Intervalls (mit der Fridericia-Formel korri- giert, QTcF) betrug im Vergleich zu Placebo nach Korrektur für den Ausgangswert 4,3 (90 %-KI = 2,2 bis 6,4) Millisekunden 10 Minuten nach Anwendung von 113/22 Mi- krogramm Umeclidinium/Vilanterol und 8,2 (90%-KI = 6,2 bis 10,2) Millisekunden 30 Minuten nach Anwendung von 500/100 Mikrogramm Umeclidinium/Vilan- terol. Es wurde also mit 113/22 Mikrogramm Umeclidinium/Vilanterol kein klinisch rele- vantes proarrhythmisches Potenzial auf- grund von Verlängerungen des QT-Intervalls beobachtet.
Eine dosisabhängige Zunahme der Herz- frequenz wurde ebenfalls beobachtet. Die maximale mittlere Differenz der Herzfrequenz betrug im Vergleich zu Placebo nach Korrek- tur für den Ausgangswert 8,4 (90 %-KI
= 7,0 bis 9,8) Schläge/Minute und 20,3
(90 %-KI = 18,9 bis 21,7) Schläge/Minute 10 Minuten nach Anwendung von 113/22 Mi- krogramm bzw. 500/100 Mikrogramm Umeclidinium/Vilanterol.
Zudem wurden in einem Langzeit-EKG über 24 Stunden in einer 6-monatigen Studie bei 53 COPD-Patienten, die einmal täglich mit
Tabelle 1. Ergebnisse zu Lungenfunktion, Symptomatik und gesundheitsbezogener Lebensqualität in Woche 24
| Behandlungsvergleiche mit ANORO ELLIPTA55/22 μg | Behandlungsunterschied1 (95-%-Konfidenzintervalle, p-Wert) | |||
| FEV1-Talwert (ml) | TDIGesamtscore | SGRQGesamtscore | Gebrauch von Notfall- medikation3 | |
| ANORO ELLIPTA (n = 413)versusPlacebo (n = 280) | 167(128; 207)< 0,001 | 1,2(0,7; 1,7)< 0,001 | -5,51(-7,88; -3,13)< 0,001* | -0,8(-1,3; -0,3) 0,001* |
| ANORO ELLIPTA (n = 413)versus55 μg Umeclidinium(n = 418) | 52(17; 87)0,004 | 0,3(-0,2; 0,7)0,244 | -0,82(-2,90; 1,27)0,441 | -0,6(-1,0; -0,1) 0,014* |
| ANORO ELLIPTA (n = 413)versus22 μg Vilanterol(n = 421) | 95(60; 130)< 0,001 | 0,4(-0,1; 0,8)0,117 | -0,32(-2,41; 1,78)0,767 | 0,1(-0,3; 0,5)0,675 |
| ANORO ELLIPTA (n = 454)versus18 μg Tiotropium(n = 451)(Studie ZEP117115) | 112(81; 144)< 0,001 | n.b. | -2,10(-3,61; -0,59)0,006 | -0,5(-0,7; -0,2)< 0,001 |
| ANORO ELLIPTA (n = 207)versus18 μg Tiotropium(n = 203)(Studie DB2113360) | 90(39; 141)< 0,001 | 0,12(-0,4; 0,5)0,817 | 0,75(-2,12; 3,63)0,607 | -0,7(-1,2; -0,1)0,022 |
| ANORO ELLIPTA (n = 217)versus18 μg Tiotropium(n = 215)(Studie DB2113374) | 60(10; 109) 0,018* | -0,17(-2,85; 2,52)0,904 | -0,6(-1,2; 0,0)0,069 | |
n = Anzahl in der „Intent-to-Treat“-Population
μg = Mikrogramm
n.b. = nicht bestimmt
1 Mittelwert der kleinsten Quadrate
2 Gepoolte Daten aus Studie DB2113360 und Studie DB2113374
3 Differenz der Mittelwerte der Anzahl der Sprühstöße pro Tag über die Wochen 1 – 24
55/22 Mikrogramm Umeclidinium/Vilanterol behandelt wurden, und in einer weiteren 6-monatigen Studie bei 55 Patienten, die einmal täglich 113/22 Mikrogramm Umecli- dinium/Vilanterol erhielten, keine klinisch signifikanten Wirkungen auf den Herzrhyth- mus festgestellt. Dasselbe galt für die 12-monatige Studie, in der 226 Patienten einmal täglich 113/22 Mikrogramm erhielten.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die klinische Wirksamkeit von einmal täg- lich angewendetem Umeclidinium/Vilante- rol wurde in acht klinischen Phase-III-Stu- dien bei 6.835 erwachsenen Patienten mit der klinischen Diagnose COPD untersucht; davon waren 5.618 Patienten in fünf 6-mo- natigen Studien (zwei Placebo-kontrollierte und drei Verum-kontrollierte [mit Tiotropium als Vergleichssubstanz]), 655 Patienten in zwei 3-monatigen Studien zur Beurteilung der körperlichen Belastbarkeit/Lungenfunk- tion und 562 Patienten in einer 12-monati- gen ergänzenden Studie.
Wirkungen auf die Lungenfunktion
In mehreren Studien führte ANORO ELLIPTA zu Verbesserungen der Lungenfunktion (definiert als Änderung des FEV1-Talwerts
gegenüber dem Ausgangswert). In einer 6-monatigen Phase-III-Studie führte ANORO ELLIPTA zu statistisch signifi- kanten Verbesserungen des FEV1-Talwerts (primärer Endpunkt) in Woche 24 im Ver- gleich zu Placebo und den Behandlungs- armen mit jeder Monotherapie. Daneben führte ANORO ELLIPTA in zwei der drei 6-monatigen Verum-kontrollierten Studien zu klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserungen des FEV1-Talwerts im Vergleich zu Tiotropium und in der dritten Verum-kontrollierten Stu- die zu numerisch größeren Verbesserungen im Vergleich zu Tiotropium (siehe Tabelle 1). Im Lauf der Zeit trat keine Abschwächung der bronchodilatatorischen Wirkung ein.
Symptombezogene Ergebnisse
Kurzatmigkeit:
ANORO ELLIPTA führte zu einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Reduktion der Kurzatmigkeit, bestimmt als Zunahme des TDI-Gesamtscores in Wo- che 24 (wesentlicher sekundärer Endpunkt) im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 1). Die Verbesserungen des TDI-Gesamtsco- res im Vergleich zu jeder der Monothera-
pien und Tiotropium waren nicht statistisch signifikant (siehe Tabelle 1).
Der Anteil der Patienten, die zumindest mit dem minimalen klinisch bedeutsamen Un- terschied („minimum clinically important dif- ference“, MCID) von 1 Einheit im TDI-Ge- samtscore in Woche 24 ansprachen, war mit ANORO ELLIPTA größer (58 %) als mit Placebo (41 %) und jeder der Monothera- pien (53 % für Umeclidinium und 51 % für Vilanterol).
Gesundheitsbezogene Lebensqualität:
Mit ANORO ELLIPTA zeigte sich auch eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die mittels des „St. George’s Respiratory Questionnaire“ (SGRQ) gemes- sen wurde. Hier ergab sich in Woche 24 eine Reduktion des SGRQ-Gesamtscores im Ver- gleich zu Placebo und jeder der Monothera- pien (siehe Tabelle 1). In einer der drei Ve- rum-kontrollierten Studien zeigte ANORO
*Das Testverfahren der statistischen Hierarchisierung wur- de in der Studie angewendet. Dieser Vergleich lag unter einem Vergleich, der keine statistische Signifikanz erreich- te. Deshalb kann nicht von einer statistischen Signifikanz dieses Vergleichs ausgegangen werden.
ELLIPTA eine statistisch signifikante Re- duktion des SGRQ-Gesamtscores im Ver- gleich zu Tiotropium (siehe Tabelle 1).
Der Anteil der Patienten, die zumindest mit dem MCID im SGRQ-Score (definiert als Abnahme um 4 Einheiten gegenüber dem Ausgangswert) in Woche 24 ansprachen, war mit ANORO ELLIPTA größer (49 %) als mit Placebo (34 %) und jeder der Mono- therapien (44 % für Umeclidinium und 48 % für Vilanterol). In einer Verum-kontrollierten Studie erreichte ein größerer Anteil der Pa- tienten, die ANORO ELLIPTA erhielten, eine klinisch bedeutsame Verbesserung des SGRQ-Scores in Woche 24 (53 %) als mit Tiotropium (46 %). In den zwei weiteren Ve- rum-kontrollierten Studien erreichte ein ähnlicher Anteil von Patienten mit ANORO ELLIPTA und Tiotropium zumindest den MCID, und zwar 49 % und 54 % für ANORO ELLIPTA 55/22 Mikrogramm und 52 % und 55 % für Tiotropium.
Gebrauch von Notfallmedikation ANORO ELLIPTA reduzierte den Gebrauch von Notfallmedikation mit Salbutamol über die Wochen 1 – 24 im Vergleich zu Placebo und Umeclidinium (siehe Tabelle 1 auf Sei- te 4) und zeigte einen Anstieg des An- teils an Tagen ohne Gebrauch von Notfall- medikation gegenüber dem Ausgangswert (im Durchschnitt 11,1 %). Im Vergleich dazu zeigte sich für Placebo eine Abnahme des Anteils an Tagen ohne Gebrauch von Notfall- medikation gegenüber dem Ausgangswert (im Durchschnitt 0,9 %).
In den drei 6-monatigen Verum-kontrollierten Studien reduzierte ANORO ELLIPTA den Gebrauch von Notfallmedikation mit Salbu- tamol im Vergleich zu Tiotropium. Dabei wurden statistisch signifikante Reduktio- nen in zwei dieser Studien beobachtet (siehe Tabelle 1 auf Seite 4). Mit ANORO ELLIPTA ergab sich in allen drei Studien auch ein höherer Anstieg des Anteils an
Exazerbation im Vergleich zu Tiotropium in einer Studie um 50 % (HR 0,5; 95-%-KI: 0,3; 1,0; p = 0,044) reduziert. In den ande- ren zwei Studien war das Risiko für eine moderate/schwere COPD-Exazerbation um 20 % und 90 % (HR 1,2; 95-%-KI: 0,5;
2,6; p = 0,709 bzw. HR 1,9; 95-%-KI: 1,0;
3,6; p = 0,062) erhöht. Das Design dieser Studien war nicht spezifisch darauf ausge- legt, die Wirkung der Behandlungen auf COPD-Exazerbationen zu untersuchen und Patienten wurden von der Studie ausge- schlossen, wenn eine Exazerbation auftrat.
Ergänzende Studien zur Wirksamkeit
In einer randomisierten, doppelblinden, 52-wöchigen Studie (CTT116855, IMPACT) mit 10.355 erwachsenen Patienten mit symptomatischer COPD und einer Vorge- schichte von 1 oder mehreren moderaten/ schweren Exazerbationen in den vorausge- gangenen 12 Monaten, wurden diese rando- misiert (1 : 2 : 2), um Umeclidinium/Vilanterol (UMEC/VI 55/22 Mikrogramm), Fluticason- furoat/Umeclidinium/Vilanterol (FF/UMEC/VI 92/55/22 Mikrogramm) oder Fluticason- furoat/Vilanterol (FF/VI 92/22 Mikrogramm) einmal täglich mit einem Inhalator verab- reicht zu bekommen. Der primäre End- punkt war die jährliche Rate moderater und schwerer Exazerbationen bei Probanden, die mit FF/UMEC/VI im Vergleich zu FF/VI und UMEC/VI behandelt wurden. Die durch- schnittliche jährliche Rate von Exazerbatio- nen war 0,91; 1,07 and 1,21 für FF/UMEC/VI, FF/VI bzw. UMEC/VI.
Der Vergleich von FF/UMEC/VI zu FF/VI und UMEC/VI ergab eine statistisch signifi- kante Reduktion des Risikos für eine mo- derate/schwere Exazerbation um 14,8 % (basierend auf der Analyse der Zeit bis zur ersten Exazerbation) (Hazard Ratio 0,85; 95-%-KI: 0,80; 0,91; p < 0,001) bzw. eine
Reduktion des Risikos für eine moderate/ schwere Exazerbation um 16,0 % (basie-
ELLIPTA 55/22 Mikrogramm und Placebo 21,9 Sekunden (p = 0,234) in Woche 12. In der ersten Studie ergaben sich mit ANORO ELLIPTA 55/22 Mikrogramm im Vergleich zu Placebo in Woche 12 auch statistisch signifikante Verbesserungen be- züglich der Änderung der Parameter für Lungenvolumina gegenüber dem Ausgangs- wert beim Talwert und 3 Stunden nach An- wendung (inspiratorische Kapazität: 237 ml bzw. 316 ml, Residualvolumen: -466 ml bzw. -643 ml und funktionelle Residualkapa- zität: -351 ml bzw. -522 ml; alle p < 0,001). In der zweiten Studie zeigten sich mit ANORO ELLIPTA 55/22 Mikrogramm im Vergleich zu Placebo in Woche 12 Verbesserungen bezüglich der Änderung der Parameter für Lungenvolumina gegenüber dem Ausgangs- wert beim Talwert und 3 Stunden nach An- wendung (inspiratorische Kapazität: 198 ml bzw. 238 ml, Residualvolumen: -295 ml bzw. -351 ml und funktionelle Residualkapa- zität: -238 ml bzw. -302 ml; alle p < 0,001*).
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ANORO ELLIPTA eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklas- sen bei COPD gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kin- dern und Jugendlichen).
Wenn Umeclidinium und Vilanterol in Kom- bination als Inhalation verabreicht wurden, war die Pharmakokinetik jedes Einzelbe- standteils ähnlich wie bei separater Verab- reichung jedes Wirkstoffs. Für pharmakoki- netische Zwecke kann daher jeder Bestand- teil separat betrachtet werden.
Resorption
Umeclidinium
Nach inhalativer Verabreichung von Umec- lidinium an gesunde Probanden wurde die
Tagen ohne Gebrauch von Notfallmedika-
tion im Vergleich zum Ausgangswert (im
rend auf der Analyse der Zeit bis zur ersten
Exazerbation) (Hazard Ratio 0,84; 95-%-KI:
Cmax
nach 5 bis 15 Minuten erreicht. Die ab-
Durchschnitt im Bereich von 17,6 % bis 21,5 %) als mit Tiotropium (im Durchschnitt im Bereich von 11,7 % bis 13,4 %).
Eine höhere Dosierung von Umeclidinium/ Vilanterol (113/22 Mikrogramm) wurde eben- falls in einer 24-wöchigen Placebo-kontrol- lierten klinischen Studie und in zwei der drei 24-wöchigen Verum-kontrollierten Studien untersucht. Die Ergebnisse ähnelten denen für die ANORO ELLIPTA Dosierung und lieferten zusätzliche ergänzende Evidenz für die Wirksamkeit von ANORO ELLIPTA.
COPD-Exazerbationen
493024PD001L
In einer 24-wöchigen Placebo-kontrollierten Studie an Patienten mit symptomatischer COPD, reduzierte ANORO ELLIPTA das Risiko für eine moderate/schwere COPD- Exazerbation im Vergleich zu Placebo um 50 % (basierend auf der Analyse der Zeit bis zur ersten Exazerbation; Hazard Ratio (HR) 0,5; 95-%-KI: 0,3; 0,8; p = 0,004*); im
Vergleich zu Umeclidinium um 20 % (HR 0,8; 95-%-KI: 0,5; 1,3; p = 0,391); und im
Vergleich zu Vilanterol um 30 % (HR 0,7; 95-%-KI: 0,4; 1,1; p = 0,121). In den drei
Verum-kontrollierten Studien an Patienten mit symptomatischer COPD wurde das Risiko für eine moderate/schwere COPD-
0,78; 0,91; p < 0,001).
Körperliche Belastbarkeit und Lungen- volumina
ANORO ELLIPTA 55/22 Mikrogramm ver- besserte im Vergleich zu Placebo in einer, nicht jedoch in der zweiten Studie die Belas- tungsausdauer, die mit dem „Endurance Shuttle Walk Test“ (ESWT) bestimmt wurde, und verbesserte in beiden Studien die Para- meter für Lungenvolumina bei erwachsenen COPD-Patienten mit Überblähung (funktio- nelle Residualkapazität [FRC] > 120 %) im Vergleich zu Placebo. In der ersten Studie führte ANORO ELLIPTA 55/22 Mikrogramm im Vergleich zu Placebo in Woche 12 zu einer statistisch signifikanten und klinisch relevanten Verbesserung (basierend auf einem minimalen klinisch bedeutsamen Un- terschied [minimum clinically important dif- ference“, MCID] zwischen 45 bis 85 Se- kunden) der Belastungsausdauer („exercise endurance time“, EET) 3 Stunden nach der Anwendung (69,4 Sekunden [p = 0,003]). Die Verbesserung der EET im Vergleich zu Placebo war an Tag 2 erkennbar und blieb in Woche 6 und Woche 12 bestehen. In der zweiten Studie betrug der Behandlungsunter- schied bezüglich der EET zwischen ANORO
solute Bioverfügbarkeit von inhalativem Umeclidinium betrug im Durchschnitt 13 % der Dosis, wobei der Beitrag der oralen Re- sorption vernachlässigbar war. Nach wie- derholter Gabe von inhalativem Umeclidin- ium wurde der Steady State innerhalb von 7 bis 10 Tagen bei 1,5- bis 1,8-facher Akku- mulation erreicht.
Vilanterol
Nach inhalativer Verabreichung von Vilante- rol an gesunde Probanden wurde die Cmax nach 5 bis 15 Minuten erreicht. Die absolu- te Bioverfügbarkeit von inhalativem Vilante- rol betrug im Durchschnitt 27 % der Dosis, wobei der Beitrag der oralen Resorption ver- nachlässigbar war. Nach wiederholter Gabe von inhalativem Vilanterol wurde der Steady State innerhalb von 6 Tagen bei bis zu 2,4-facher Akkumulation erreicht.
Verteilung
Umeclidinium
Nach intravenöser Verabreichung an ge- sunde Probanden betrug das mittlere Ver-
*Das Testverfahren der statistischen Hierarchisierung wur- de in der Studie angewendet. Dieser Vergleich lag unter einem Vergleich, der keine statistische Signifikanz erreich- te. Deshalb kann nicht von einer statistischen Signifikanz dieses Vergleichs ausgegangen werden.
teilungsvolumen 86 Liter. In vitro betrug die Plasmaproteinbindung in Humanplasma im Durchschnitt 89 %.
Vilanterol
Nach intravenöser Verabreichung an gesun- de Probanden betrug das mittlere Vertei- lungsvolumen im Steady State 165 Liter. In vitro betrug die Plasmaproteinbindung in Humanplasma im Durchschnitt 94 %.
Biotransformation
Umeclidinium
In-vitro-Studien zeigten, dass Umeclidinium hauptsächlich über Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) metabolisiert wird und ein Sub- strat des P-Glycoprotein-(P-gp)-Transpor- ters ist. Die primären Stoffwechselwege für Umeclidinium sind oxidativ (Hydroxylierung, O-Dealkylierung), gefolgt von Konjugation (Glucuronidierung usw.). Dabei entsteht eine Reihe von Metaboliten mit entweder redu- zierter pharmakologischer Aktivität oder mit soweit unbekannter pharmakologischer Aktivität. Die systemische Exposition gegen- über den Metaboliten ist gering.
Vilanterol
In-vitro-Studien zeigten, dass Vilanterol hauptsächlich über Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert wird und ein Sub- strat des P-Glycoprotein-(P-gp)-Transpor- ters ist. Der primäre Stoffwechselweg von Vilanterol ist die O-Desalkylierung zu einer Reihe von Metaboliten mit signifikant re- duzierter beta - und beta -adrenerger ago-
Vilanterol
Die Plasmaclearance von Vilanterol nach intravenöser Verabreichung betrug 108 Li- ter/Stunde. Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Vilanterol zeigte eine Massenbilanzuntersuchung, dass 70 % der radioaktiv markierten Substanz im Urin und 30 % in den Fäzes ausgeschieden wurden. Die primäre Elimination von Vilanterol er- folgte über Metabolisierung mit anschlie- ßender Ausscheidung der Metaboliten im Urin und in den Fäzes. Die Plasmaelimina- tionshalbwertszeit von Vilanterol nach inha- lativer Verabreichung über 10 Tage betrug im Durchschnitt 11 Stunden.
Merkmale bei spezifischen Gruppen aus gesunden Probanden oder Patienten
Ältere Patienten
Eine populationsbezogene pharmakokine- tische Analyse zeigte, dass die Pharmako- kinetik von Umeclidinium und Vilanterol bei COPD-Patienten ab 65 Jahren und älter mit der bei Patienten unter 65 Jahren ver- gleichbar war.
Einschränkung der Nierenfunktion
Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion fand sich nach Verabrei- chung von Umeclidinium/Vilanterol mit einer Umeclidinium-Dosis, die dem Dop- pelten der empfohlenen Dosis entspricht, sowie der empfohlenen Vilanterol-Dosis kein Hinweis auf eine höhere systemische Exposition gegenüber Umeclidinium oder
weise mit der primären Pharmakologie von Muscarinrezeptor-Antagonisten bzw. beta2- adrenergen Agonisten und/oder einer loka- len Reizung verbunden sind. Die folgenden Aussagen beziehen sich auf Studien, die mit den Einzelbestandteilen durchgeführt wur- den.
Genotoxizität und kanzerogenes Potenzial Umeclidinium war in einer Standardtestbat- terie nicht genotoxisch und in Lebenszeitin- halationsstudien an Mäusen oder Ratten bei Expositionen, die dem ≥ 26- oder ≥ 22-fa- chen der klinischen Exposition gegenüber
55 Mikrogramm Umeclidinium beim Men- schen entsprachen, gemessen an der AUC, nicht kanzerogen.
In Studien zur Genotoxizität waren Vilante- rol (als Alpha-Phenylcinnamat) und Triphe- nylessigsäure nicht genotoxisch; dies zeigt, dass Vilanterol (als Trifenatat) für den Men- schen keine genotoxische Gefahr darstellt. Wie andere beta2-adrenerge Agonisten verursachte Vilanteroltrifenatat in Lebens- zeitinhalationsstudien im Reproduktionstrakt weiblicher Ratten und Mäuse sowie in der Hypophyse bei Ratten proliferative Wirkun- gen. Bei Ratten oder Mäusen kam es bei Expositionen, die dem 0,5- oder 13-fachen der klinischen Exposition gegenüber 22 Mi- krogramm Vilanterol beim Menschen ent- sprachen, gemessen an der AUC, nicht zu einem Anstieg der Tumorinzidenz.
1 2 Vilanterol (Cmax und AUC). Auch ergab sich
Reproduktionstoxizität
nistischer Aktivität. Die metabolischen Plas- maprofile nach oraler Verabreichung von Vilanterol in einer Studie mit dem radioaktiv markierten Wirkstoff beim Menschen ent- sprachen denen eines hohen First-Pass- Metabolismus. Die systemische Exposition gegenüber den Metaboliten ist gering.
Elimination
Umeclidinium
Die Plasmaclearance nach intravenöser Verabreichung betrug 151 Liter/Stunde. Nach intravenöser Gabe wurden etwa 58 % der verabreichten radioaktiv markierten Do- sis (bzw. 73 % der wiedergefundenen Ra- dioaktivität) innerhalb von 192 Stunden nach Verabreichung mit den Fäzes ausge- schieden. Die Ausscheidung im Urin betrug 22 % der verabreichten radioaktiv markier- ten Dosis innerhalb von 168 Stunden (27 % der wiedergefundenen Radioaktivität). Die Ausscheidung des abgebauten Arzneimit- tels mit den Fäzes nach intravenöser Ver- abreichung ist ein Hinweis auf eine Sekre- tion in die Galle. Nach oraler Gabe an ge- sunde männliche Probanden wurde die Gesamtradioaktivität (92 % der verabreich- ten radioaktiv markierten Dosis bzw. 99 % der wiedergefundenen Radioaktivität) 168 Stunden nach Verabreichung haupt- sächlich mit den Fäzes ausgeschieden. Weniger als 1 % der oral verabreichten Do- sis (1 % der wiedergefundenen Radioaktivi- tät) wurde im Urin ausgeschieden, was auf eine vernachlässigbare Resorption nach oraler Verabreichung schließen lässt. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Ume- clidinium nach inhalativer Verabreichung an gesunde Probanden über 10 Tage betrug im Durchschnitt 19 Stunden, wobei im Steady State 3 % bis 4 % unverändert im Urin ausgeschieden wurden.
kein Hinweis auf eine unterschiedliche Pro- teinbindung zwischen Patienten mit schwe- rer Einschränkung der Nierenfunktion und gesunden Probanden.
Einschränkung der Leberfunktion
Bei Patienten mit mittelschwerer Einschrän- kung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) fand sich nach Verabreichung von Umec- lidinium/Vilanterol mit einer Umeclidinium- Dosis, die dem Doppelten der empfohlenen Dosis entspricht, sowie der empfohlenen Vilanterol-Dosis kein Hinweis auf eine höhe- re systemische Exposition gegenüber Umec- lidinium oder Vilanterol (Cmax und AUC). Auch ergab sich kein Hinweis auf eine unterschiedliche Proteinbindung zwischen Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion und gesunden Proban- den. Umeclidinium/Vilanterol wurde bei Pa- tienten mit schwerer Einschränkung der Le- berfunktion nicht untersucht.
Andere besondere Patientengruppen Eine populationsbezogene pharmakokine- tische Analyse zeigte, dass für Umeclidini- um oder Vilanterol keine Dosisanpassung auf der Grundlage von Alter, ethnischer Her- kunft, Geschlecht, Gebrauch inhalativer Kor- tikosteroide oder Körpergewicht erforderlich ist. Eine Studie bei Probanden, bei denen die Metabolisierung über das CYP2D6-Isoen- zym beeinträchtigt war, ergab keinen Hin- weis auf einen klinisch signifikanten Effekt des genetischen Polymorphismus von CYP2D6 auf die systemische Exposition gegenüber Umeclidinium.