Retacrit ist angezeigt zur Behandlung der symptomatischen Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz:

• bei Erwachsenen sowie Kindern und Ju- gendlichen im Alter von 1 bis 18 Jahren unter Hämodialysebehandlung und bei Erwachsenen unter Peritonealdialysebe- handlung (siehe Abschnitt 4.4).

• bei Erwachsenen mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind, zur Behandlung einer schweren symptoma- tischen renalen Anämie (siehe Ab- schnitt 4.4).

  Retacrit ist angezeigt zur Behandlung der Anämie und zur Reduktion des Transfusions- bedarfs bei Erwachsenen mit soliden Tu- moren, malignen Lymphomen oder multi- plem Myelom, die eine Chemotherapie er- halten und bei denen aufgrund des Allge- meinzustandes (beispielsweise kardiovas- kulärer Status, vorbestehende Anämie bei Beginn der Chemotherapie) ein Transfusi- onsrisiko besteht.

  Retacrit ist angezeigt zur Steigerung der autologen Blutgewinnung bei Erwachsenen

  im Rahmen eines Eigenblut-Spendepro- gramms. Die Behandlung sollte nur bei Pa- tienten mit mittelschwerer Anämie (Hämo- globinspiegel 10 – 13 g/dl [6,2 – 8,1 mmol/l], kein Eisenmangel) durchgeführt werden, falls blutgewinnende Maßnahmen nicht verfügbar oder unzureichend sind, bei geplanten größeren operativen Eingriffen, die einen großen Blutvolumenersatz fordern (4 oder mehr Einheiten Blut bei Frauen bzw. 5 oder mehr Einheiten Blut bei Männern).

  Retacrit ist angezeigt zur Reduktion des Bedarfs an Fremdbluttransfusionen bei Er- wachsenen ohne Eisenmangel vor einem großen elektiven orthopädischen Eingriff mit hohem Risiko für Transfusionskomplikatio- nen. Es sollte nur bei Patienten mit mittel- schwerer Anämie (z. B. Hämoglobinspiegel von 10 – 13 g/dl oder 6,2 bis 8,1 mmol/l) und einem erwarteten Blutverlust von 900 – 1.800 ml angewendet werden, die nicht an einem autologen Blutspendepro- gramm teilnehmen können.

  Retacrit ist angezeigt zur Behandlung der symptomatischen Anämie (Hämoglobin- spiegel ≤ 10 g/dl) bei Erwachsenen mit primären Niedrigrisiko Myelodysplastischen Syndromen (MDS) (niedrig oder intermedi- är-1) und niedrigen Erythropoetin-Serum- spiegeln (< 200 mU/ml).

Die Einleitung der Behandlung mit Retacrit muss unter der Aufsicht von Ärzten erfol- gen, die Erfahrung mit der Behandlung von Patienten mit den oben aufgeführten Indi- kationen haben.

Dosierung

Andere Ursachen einer Anämie (Eisen-, Folsäure- oder Vitamin-B12-Mangel, Alumi- niumintoxikation, Infektionen oder Entzün- dungen, Blutverlust, Hämolyse und Kno- chenmarkfibrose jeglicher Genese) müssen vor Beginn einer Behandlung mit Epoetin zeta sowie vor einer geplanten Dosiserhö- hung abgeklärt und behandelt werden. Um ein optimales Ansprechen auf Epoetin zeta zu gewährleisten, müssen ausreichende Eisenreserven sichergestellt werden und falls notwendig muss eine Eisensubstitution erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung der symptomatischen An- ämie bei Erwachsenen mit chronischer Niereninsuffizienz

Die Symptome und die Folgeerscheinungen der Anämie können abhängig von Alter, Geschlecht und Komorbiditäten variieren; eine ärztliche Bewertung des klinischen Krankheitsverlaufs und -zustandes bei je- dem einzelnen Patienten ist notwendig.

Der empfohlene Zielwert der Hämoglobin- konzentration liegt zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l). Retacrit soll angewendet werden, um den Hämoglobin- wert auf nicht mehr als 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erhöhen. Ein Anstieg des Hämoglobins von mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) über einen Zeitraum von 4 Wochen soll vermie- den werden. Wenn dies auftritt, soll eine angemessene Dosisanpassung, wie ange- geben, durchgeführt werden.

Aufgrund patientenindividueller Unterschiede können für einen Patienten gelegentlich in-

dividuelle Hämoglobinwerte ober- und un- terhalb der gewünschten Hämoglobinkon- zentration beobachtet werden. Dieser Va- riabilität in der Hämoglobinkonzentration soll durch Dosisanpassung unter Berücksichti- gung des Hämoglobinkonzentrationsberei- ches von 10 g/dl (6,2 mmol/l) bis 12 g/dl (7,5 mmol/l) begegnet werden.

Ein anhaltender Hämoglobinspiegel von mehr als 12 g/dl (7,5 mmol/l) soll vermieden wer- den. Wenn das Hämoglobin um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) im Monat ansteigt oder das Hämoglobin anhaltend 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, ist die Dosie- rung von Retacrit um 25 % zu reduzieren. Überschreitet die Hämoglobinkonzentration 13 g/dl (8,1 mmol/l), ist die Therapie bis zu einem Absinken unter 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu unterbrechen. Anschließend ist die Therapie mit Retacrit mit einer Dosis von 25 % unter der vorherigen wieder aufzu- nehmen.

Die Patienten sollen engmaschig über- wacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene wirksame Dosis von Retacrit, die eine adäquate Kontrolle der Anämie und der damit verbundenen Symptome ermöglicht, angewandt wird, dies unter Aufrechterhaltung einer Hämoglobin- konzentration unter oder bis zu 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Vorsicht ist geboten, wenn die Dosis der Erythropoese stimulierenden Wirkstoffe (ESA) bei Patienten mit chronischer Niereninsuffi- zienz gesteigert wird. Bei Patienten mit einem schlechten Ansprechen des Hämo- globinwertes auf ESAs sollten alternative Gründe für das schlechte Ansprechen be- dacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Behandlung mit Retacrit erfolgt in zwei Phasen – der Korrektur- und der Erhal- tungsphase:

Erwachsene Hämodialysepatienten

Bei Hämodialysepatienten sollte, falls ein intravenöser Zugang leicht verfügbar ist, die Anwendung vorzugsweise intravenös erfolgen.

Korrekturphase

Die Anfangsdosis beträgt dreimal wöchent- lich 50 I.E. pro kg Körpergewicht (KG).

Bei Bedarf ist die Dosis um 25 I.E./kg KG (dreimal pro Woche) zu reduzieren oder an- zuheben, bis der gewünschte Zielbereich der Hämoglobinkonzentration zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) er- reicht wird (dies sollte in mindestens 4-wö- chentlichen Abständen erfolgen).

Erhaltungsphase

Die empfohlene wöchentliche Gesamtdosis liegt zwischen 75 I.E./kg KG und 300 I.E./ kg KG.

Es sollte eine geeignete Anpassung der Dosis vorgenommen werden, um die Hä- moglobinwerte im gewünschten Bereich zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) zu halten.

Patienten mit anfänglich sehr niedrigem Hb-Wert (< 6 g/dl oder < 3,75 mmol/l) be- nötigen möglicherweise höhere Erhaltungs- dosen als Patienten, bei denen die anfäng- liche Anämie weniger schwer ausgeprägt ist (Hb > 8 g/dl bzw. > 5 mmol/l).

Noch nicht dialysepflichtige Erwachsene mit Niereninsuffizienz

In den Fällen, in denen ein intravenöser Zu- gang nicht leicht verfügbar ist, kann Reta- crit subkutan angewendet werden.

Korrekturphase

Anfangsdosis 50 I.E./kg KG dreimal pro Woche, falls notwendig mit einer Dosisstei- gerung von 25 I.E./kg KG (dreimal pro Wo- che), bis der gewünschte Zielwert erreicht ist (dieses sollte in Abständen von wenigs- tens 4 Wochen erfolgen).

Erhaltungsphase

Während der Erhaltungsphase kann Reta- crit dreimal pro Woche und im Fall einer subkutanen Anwendung auch einmal wö- chentlich oder einmal alle 2 Wochen ange- wendet werden.

Es sollte eine geeignete Anpassung der Dosis und des Dosisintervalls vorgenom- men werden, um die Hämoglobinwerte im gewünschten Bereich zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) zu halten. Ein verlängertes Dosisintervall kann eine Erhöhung der Dosis erfordern.

Die maximale Dosis sollte 150 I.E./kg KG dreimal pro Woche, 240 I.E./kg KG (bis zu einem Maximum von 20.000 I.E.) einmal wöchentlich oder 480 I.E./kg KG (bis zu einem Maximum von 40.000 I.E.) einmal alle 2 Wochen nicht überschreiten.

Erwachsene Peritonealdialyse-Patienten

In den Fällen, in denen ein intravenöser Zu- gang nicht leicht verfügbar ist, kann Reta- crit subkutan angewendet werden.

Korrekturphase

Die Anfangsdosis beträgt 50 I.E./kg KG zweimal pro Woche.

Erhaltungsphase

Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt zwi- schen 25 I.E./kg und 50 I.E./kg KG zwei- mal pro Woche verteilt auf zwei gleichgroße Injektionen.

Es sollte eine geeignete Anpassung der Dosis vorgenommen werden, um die Hä- moglobinwerte im gewünschten Bereich zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) zu halten.

Behandlung von erwachsenen Patienten mit chemotherapiebedingter Anämie

Symptome und Folgeerscheinungen der Anämie können abhängig von Alter, Ge- schlecht und Gesamtkrankheitslast variie- ren; eine ärztliche Bewertung des klinischen Krankheitsverlaufes und –zustandes bei je- dem einzelnen Patienten ist notwendig.

Retacrit sollte Patienten mit Anämie (z. B. Hä- moglobinkonzentration ≤ 10 g/dl [6,2 mmol/l]) gegeben werden.

Die Anfangsdosis beträgt 150 I.E./kg KG subkutan dreimal pro Woche.

Alternativ kann Retacrit einmal wöchentlich subkutan mit einer initialen Dosierung von 450 I.E./kg KG gegeben werden.

Es sollte eine geeignete Anpassung der Dosis vorgenommen werden, um die Hä- moglobinkonzentration im gewünschten Konzentrationsbereich zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) zu halten.

Aufgrund patientenindividueller Unterschie- de können für einem Patienten gelegentlich individuelle Hämoglobinkonzentrationen ober- und unterhalb des gewünschten Hämoglo- binkonzentrationsbereiches beobachtet wer- den. Dieser Variabilität in der Hämoglobin- konzentration soll durch Dosisanpassung unter Berücksichtigung des gewünschten Hämoglobinkonzentrationsbereiches von 10 g/dl (6,2 mmol/l) bis 12 g/dl (7,5 mmol/l) begegnet werden. Eine anhaltende Hämo- globinkonzentration von mehr als 12 g/dl (7,5 mmol/l) soll vermieden werden; nach- folgend werden Richtlinien für eine geeignete Dosisanpassung beschrieben, wenn die Hä- moglobinkonzentration 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet.

Wenn nach 4 Behandlungswochen die Hä- moglobinkonzentration um mindestens 1 g/dl (0,62 mmol/l) oder die Retikulozyten- zahl um ≥ 40.000 Zellen/μl gegenüber dem Ausgangswert angestiegen ist, sollte die Dosis von 150 I.E./kg KG dreimal pro Wo- che oder 450 I.E./kg KG einmal pro Woche beibehalten werden.

Wenn der Anstieg der Hämoglobinkonzen- tration < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bzw. der Anstieg der Retikulozytenzahl < 40.000 Zel- len/μl gegenüber dem Ausgangswert be- trägt, sollte die Dosis auf 300 I.E./kg KG dreimal pro Woche angehoben werden. Wenn nach weiteren 4 Behandlungswo- chen mit 300 I.E./kg KG dreimal pro Woche die Hämoglobinkonzentration um ≥ 1 g/dl (≥ 0,62 mmol/l) oder die Retikulozytenzahl um ≥ 40.000 Zellen/μl angestiegen ist, sollte die Dosis von 300 I.E./kg KG dreimal pro Woche beibehalten werden.

Ist dagegen die Hämoglobinkonzentration um

< 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bzw. die Retikulo- zytenzahl um < 40.000 Zellen/μl gegenüber dem Ausgangswert angestiegen, ist ein An- sprechen auf die Therapie unwahrschein- lich und die Behandlung sollte abgebro- chen werden.

Dosisanpassung zur Erhaltung einer Hämoglobinkonzentration zwischen 10 g/dl und 12 g/dl

Steigt die Hämoglobinkonzentration um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) pro Monat oder überschreitet die Hämoglobinkonzentration den Wert von 12 g/dl (7,5 mmol/l), ist die Retacrit-Dosis um ca. 25 bis 50 % zu re- duzieren.

Steigt die Hämoglobinkonzentration auf mehr als 13 g/dl (8,1 mmol/l) an, wird die Thera- pie unterbrochen, bis der Wert wieder unter 12 g/dl (7,5 mmol/l) abfällt; danach wird die Behandlung mit Retacrit in einer gegenüber der vorangehenden Dosierung um 25 % reduzierten Dosis wieder aufgenommen.

Die empfohlene Dosierung wird in folgen- dem Diagramm beschrieben*: 150 I.E./kg 3×/Woche oder 450 I.E./kg 1×/Woche 300 I.E./kg 3×/Woche Abbruch der Thera- pie für 4 Wochen für 4 Wochen 150 I.E./kg 3×/Woche oder 450 I.E./kg 1×/Woche Tar- get Hb ≤ 12 g/dL Retikulozytenzahl-An- stieg ≥ 40.000/μl oder Hb-Anstieg ≥ 1 g/dl Retikulozytenzahl-Anstieg ≥ 40.000/μl oder Hb-Anstieg ≥ 1 g/dl Retikulozytenzahl-An- stieg < 40.000/μl und Hb-Anstieg < 1 g/dl Retikulozytenzahl-Anstieg < 40.000/μl und Hb-Anstieg < 1 g/dl oben stehendem Dia- gramm auf Seite 3 beschrieben*.

Die Patienten sollen engmaschig über- wacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene Dosis der die Erythropoese stimulierenden Wirkstoffe (ESAs) verwendet wird, die eine ausrei- chende Kontrolle der Anämie und der damit verbundenen Symptome sicherstellt.

Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung mit Retacrit einen Monat lang fortgesetzt werden.

Behandlung erwachsenener Patienten, die an einem autologen Blutspende- programm teilnehmen

Patienten mit leichter Anämie (Hämatokrit von 33 – 39 %), die einen Blutvolumenersatz

≥ 4 Einheiten Blut benötigen, sollten über einen Zeitraum von 3 Wochen vor der Ope- ration mit Retacrit in einer Dosierung von 600 I.E./kg KG zweimal pro Woche intrave- nös behandelt werden. Retacrit ist nach Be- endigung der Eigenblutspende anzuwenden.

Behandlung erwachsener Patienten, bei denen ein großer, elektiver ortho- pädischer Eingriff vorgesehen ist

Die empfohlene Dosierung beträgt 600 I.E./kg KG Retacrit, die einmal wöchentlich über 3 Wochen (Tag -21, -14 und -7) vor dem operativen Eingriff und am Tag des Eingriffs subkutan gegeben werden.

Falls medizinisch indiziert, kann die prä- operative Zeit auf weniger als 3 Wochen verkürzt werden. Hierbei sollte Retacrit in einer Dosierung von 300 I.E./kg Körperge- wicht jeweils täglich an 10 aufeinander fol- genden Tagen vor dem Eingriff, am Tag der Operation sowie 4 Tage unmittelbar da- nach subkutan gegeben werden.

Wenn der Hämoglobinspiegel präoperativ einen Wert von ≥ 15 g/dl (9,38 mmol/l) er- reicht, sollte die Gabe von Retacrit beendet und keine weitere Dosis mehr gegeben werden.

Behandlung erwachsener Patienten mit Niedrigrisiko-MDS (niedrig oder intermediär-1)

Retacrit sollte Patienten mit symptomatischer Anämie (d. h. Hämoglobinkonzentration

≤ 10 g/dl [6,2 mmol/l]) gegeben werden.

Die empfohlene Anfangsdosis von Retacrit beträgt 450 IE/kg KG Retacrit (maximale Gesamtdosis 40.000 I.E.), die einmal wö- chentlich mit einem Abstand von mindes- tens 5 Tagen zwischen den Dosen subkutan gegeben werden.

März 2021 spcde-1v9re-fs-0

Geeignete Dosisanpassungen sollten vorge- nommen werden, um die Hämoglobinkon- zentration im Zielbereich zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) zu halten. Es wird empfohlen, das initiale erythroide Ansprechen 8 bis 12 Wochen nach Beginn der Behandlung zu beurteilen. Eine Erhö- hung oder Reduktion der Dosis sollte je- weils um einen Dosisschritt erfolgen (siehe Diagramm unten). Eine Hämoglobinkon- zentration von mehr als 12 g/dl (7,5 mmol/l) sollte vermieden werden.

Dosissteigerung

Die Dosis sollte maximal 1.050 I.E./kg (Ge- samtdosis 80.000 I.E.) wöchentlich nicht überschreiten.

Falls der Patient nicht mehr anspricht oder die Hämoglobinkonzentration nach einer Dosisreduktion um ≥ 1 g/dl abfällt, sollte

* 1 g/dl = 0,62 mmol/l; 12 g/dl = 7,5 mmol/l

die Dosis um einen Dosisschritt angehoben werden. Zwischen den Dosissteigerungen sollte ein Abstand von mindestens 4 Wo- chen liegen.

Dosisunterbrechung und Dosis- reduktion

Die Gabe von Epoetin zeta sollte unterbro- chen werden, wenn die Hämoglobinkon- zentration 12 g/dl (7,5 mmol/l) übersteigt. Sobald die Hämoglobinkonzentration auf

< 11 g/dl gefallen ist, kann die Gabe mit der gleichen Dosis oder um einen Dosis- schritt darunter liegenden Dosis je nach ärztlicher Beurteilung wieder aufgenommen werden. Bei einem raschen Anstieg der Hämoglobinkonzentration (> 2 g/dl über 4 Wochen) sollte die Senkung der Dosis um einen Dosisschritt in Betracht gezogen werden.

Siehe Abbildung auf Seite 4

Symptome und Folgeerscheinungen der Anämie können abhängig von Alter, Ge- schlecht und Komorbiditäten variieren; eine ärztliche Bewertung des klinischen Krank- heitsverlaufes und -zustandes bei jedem einzelnen Patienten ist notwendig.

Kinder und Jugendliche Behandlung der symptomatischen

Anämie bei dialysepflichtigen Patien- ten mit chronischer Niereninsuffizienz

Die Symptome und die Folgeerscheinun- gen der Anämie können abhängig von Al- ter, Geschlecht und Komorbiditäten variie- ren; eine ärztliche Bewertung des klini- schen Krankheitsverlaufes und -zustandes bei jedem einzelnen Patienten ist notwen- dig.

Bei Kindern und Jugendlichen liegt der empfohlene Bereich der Hämoglobinkon- zentration zwischen 9,5 g/dl und 11 g/dl (5,9 bis 6,8 mmol/l). Retacrit soll angewen- det werden, um den Hämoglobinwert auf nicht mehr als 11 g/dl (6,8 mmol/l) zu er- höhen. Ein Anstieg des Hämoglobins um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) über einen Zeitraum von 4 Wochen soll vermieden werden. Wenn dies auftritt, soll eine ange- messene Dosisanpassung, wie angege- ben, durchgeführt werden.

Die Patienten sollen engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die nied- rigste zugelassene Dosis von Retacrit, die eine ausreichende Kontrolle der Anämie und der damit verbundenen Symptome er- möglicht, angewandt wird.

Die Behandlung mit Retacrit erfolgt in zwei Phasen – der Korrektur- und der Erhal- tungsphase.

Bei Kindern und Jugendlichen unter Hämo- dialyse, bei denen ein intravenöser Zugang leicht verfügbar ist, sollte die Anwendung vorzugsweise intravenös erfolgen.

Korrekturphase

Die Anfangsdosis beträgt dreimal wöchent- lich intravenös 50 I.E./kg KG.

Bei Bedarf ist die Dosis um 25 I.E./kg KG (dreimal pro Woche) zu reduzieren oder an- zuheben, bis der gewünschte Zielbereich der Hämoglobinkonzentration zwischen 9,5 g/dl und 11 g/dl (5,9 bis 6,8 mmol/l) erreicht wird (dies sollte in mindestens 4-wöchent- lichen Abständen erfolgen).

Erhaltungsphase

Es sollte eine geeignete Anpassung der Dosis vorgenommen werden, um die Hämoglobinwerte im gewünschten Bereich zwischen 9,5 g/dl und 11 g/dl (5,9 bis 6,8 mmol/l) zu halten.

Im Allgemeinen benötigen Kinder unter 30 kg Körpergewicht höhere Erhaltungs- dosen als Kinder über 30 kg und Erwach- sene. Die folgenden Erhaltungsdosen wur- den in klinischen Studien nach 6-monatiger Behandlung beobachtet.

Kinder und Jugendliche mit anfänglich sehr niedrigem Hämoglobin-Wert (< 6,8 g/dl

oder < 4,25 mmol/l) benötigen möglicher- weise höhere Erhaltungsdosen als Patien- ten mit initial höherem Hämoglobin-Wert (> 6,8 g/dl oder > 4,25 mmol/l).

Anämie bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz vor Initiierung einer Dialyse oder unter Peritonealdialyse

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Retacrit bei anämischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz vor Initiierung einer Dia- lyse oder unter Peritonealdialyse ist nicht erwiesen. Die derzeit verfügbaren Daten für die subkutane Anwendung von Epoetin alfa in dieser Population sind in Abschnitt 5.1 beschrieben, jedoch kann keine Empfeh- lung zur Dosierung gegeben werden.

Behandlung von pädiatrischen Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie

Sicherheit und Wirksamkeit von Epoetin alfa bei Kindern und Jugendlichen, die eine Chemotherapie erhalten, ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Behandlung von kinderchirurgischen Patienten, die an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen

Sicherheit und Wirksamkeit von Epoetin alfa bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Behandlung pädiatrischer Patienten, bei denen ein großer elektiver ortho- pädischer Eingriff vorgesehen ist

Sicherheit und Wirksamkeit von Epoetin alfa bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Vorsichtsmaßnahmen vor/ bei der Hand- habung bzw. vor/ während der Anwendung des Arzneimittels.

Vor dem Gebrauch die Retacrit Fertigsprit- ze auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Dies dauert gewöhnlich 15 bis 30 Minuten.

Behandlung der symptomatischen Anämie bei Erwachsenen mit chro- nischer Niereninsuffizienz

Bei Patienten, bei denen ein intravenöser Zugang routinemäßig verfügbar ist (Hämo- dialysepatienten), sollte die Anwendung von Retacrit vorzugsweise intravenös erfolgen. Steht ein intravenöser Zugang nicht unmit- telbar zur Verfügung (noch nicht dialyse- pflichtige Patienten sowie Peritonealdialy- se-Patienten), kann Retacrit als subkutane Injektion angewendet werden.

Behandlung von erwachsenen Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie

Retacrit sollte als subkutane Injektion ge- geben werden.

Behandlung erwachsener Patienten, die an einem autologen Blutspende- programm teilnehmen

Retacrit sollte intravenös gegeben werden.

Behandlung erwachsener Patienten, bei denen ein großer elektiver ortho- pädischer Eingriff vorgesehen ist

Retacrit sollte als subkutane Injektion ge- geben werden.

Behandlung erwachsener Patienten mit Niedrigrisiko-MDS (niedrig oder intermediär-1)

Retacrit sollte als subkutane Injektion ge- geben werden.

Behandlung der symptomatischen Anämie bei pädiatrischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz unter Hämodialysebehandlung

Bei pädiatrischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, bei denen ein intrave- nöser Zugang routinemäßig verfügbar ist (Hämodialysepatienten), sollte die Anwen- dung von Retacrit vorzugsweise intravenös erfolgen.

Intravenöse Gabe

Über mindestens 1 bis 5 Minuten in Ab- hängigkeit von der Gesamtdosis geben. Bei Hämodialysepatienten kann die Injek- tion während der Dialyse als Bolusinjektion über einen venösen Port in der Dialyselinie erfolgen. Alternativ kann die Injektion nach der Dialyse in den Schlauch der Shunt- punktionsnadel erfolgen. Anschließend mit 10 ml physiologischer Kochsalzlösung nach- spülen, um sicherzustellen, dass das Präpa- rat vollständig in den Kreislauf gelangt (siehe Abschnitt Dosierung, Erwachsene Hämo- dialysepatienten).

Eine langsamere Gabe ist bei Patienten vorzuziehen, die auf die Behandlung mit grippeähnlichen Symptomen reagieren (siehe Abschnitt 4.8).

Retacrit darf nicht als eine intravenöse Infu- sion oder zusammen mit anderen Arznei- mittellösungen gegeben werden (Weitere Informationen finden Sie in Abschnitt 6.6).

Subkutane Injektion

Ein maximales Volumen von 1 ml pro Injek- tionsstelle sollte im Allgemeinen nicht über-

schritten werden. Größere Injektionsvolu- mina sollten auf mehrere Injektionsstellen verteilt werden.

Die Injektionen sollten entweder in den Oberschenkel oder in die vordere Bauch- wand gegeben werden.

In den Situationen, in denen der behan- delnde Arzt feststellt, dass ein Patient oder eine Pflegekraft Retacrit sicher und effektiv selbst subkutan anwenden kann, sollte eine Einweisung über die richtige Dosie- rung und Anwendung stattfinden.

Wie bei jedem injizierbaren Produkt ist zu prüfen, dass weder Schwebepartikel in der Lösung noch Farbveränderungen vorhan- den sind.

Eine Anleitung „Wie Sie Retacrit selbst inji- zieren können.“ finden Sie am Ende der Packungsbeilage.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten, die unter der Behandlung mit ir- gendeinem Erythropoetin an einer Erythro- blastopenie (Pure Red Cell-Aplasie, PRCA) erkranken, dürfen kein Retacrit oder ein anderes Erythropoetin erhalten (siehe Ab- schnitt 4.4).

Unkontrollierte Hypertonie.

Alle Gegenanzeigen, die bei einem autolo- gen Blutspendeprogramm beachtet wer- den müssen, sind bei einer supplementie- renden Behandlung mit Retacrit ebenfalls zu berücksichtigen.

Bei Patienten, die für einen elektiven ortho- pädischen Eingriff vorgesehen sind und die nicht an einem autologen Blutspendepro- gramm teilnehmen können, ist die Anwen- dung von Retacrit bei folgenden Vor-, Be- gleit- oder Grunderkrankungen kontraindi- ziert: schwere Koronar-, periphere Gefäß-, Karotid- oder Hirngefäßkrankheit, einschließ- lich Patienten mit kürzlichem Myokardin- farkt oder zerebrovaskulärem Ereignis.

Chirurgische Patienten, bei denen keine adäquate Thromboseprophylaxe durchge- führt werden kann.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be- zeichnung des Arzneimittels und die Char- genbezeichnung des angewendeten Arz- neimittels eindeutig dokumentiert werden.

Allgemein

Bei allen Patienten, die Epoetin zeta erhal- ten, sollte der Blutdruck überwacht und gegebenenfalls behandelt werden. Epoetin zeta sollte mit Vorsicht angewendet werden bei unbehandeltem, unzureichend behan- deltem oder schlecht einstellbarem Blut- hochdruck. Eine zusätzliche oder verstärk- te blutdrucksenkende Therapie kann not- wendig sein. Ist der Blutdruck nicht kon- trollierbar, sollte die Behandlung mit Epoe- tin zeta beendet werden.

Hypertensive Krisen mit Enzephalopathie und Krampfanfällen, die unverzüglicher ärztlicher Hilfe und einer intensivmedizini- schen Betreuung bedurften, traten unter der Behandlung mit Epoetin zeta auch bei Patienten auf, die zuvor einen normalen oder niedrigen Blutdruck aufwiesen. Als mögliches Warnsignal sollten insbesondere plötzlich einsetzende, stechende, migräne- artige Kopfschmerzen beachtet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Epoetin zeta sollte bei Patienten mit Epilep- sie, Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder Allgemeinerkrankungen, die mit einer erhöhten Krampfneigung einhergehen, wie

z. B. ZNS- Infektionen und Hirnmetastasen, vorsichtig angewendet werden.

Epoetin zeta ist bei Patienten mit chro- nischer Leberinsuffizienz mit Vorsicht an- zuwenden. Die Sicherheit von Epoetin zeta ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörun- gen bisher nicht erwiesen.

Eine erhöhte Inzidenz von thrombovasku- lären Ereignissen (TVEs) wurde bei Patien- ten beobachtet, die mit ESAs behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Dazu ge- hören venöse und arterielle Thrombosen und Embolien (darunter einige mit tödli- chem Ausgang) wie z. B. tiefe Venenthrom- bose, Lungenembolie, Netzhautthrombose und Myokardinfarkt. Darüber hinaus wurde über zerebrovaskuläre Ereignisse (einschließ- lich Hirninfarkt, Hirnblutung und transito- rische ischämische Attacken) berichtet.

Das berichtete Risiko für diese TVEs sollte sorgfältig gegen den Nutzen einer Behand- lung mit Epoetin zeta abgewogen werden; dies gilt insbesondere für Patienten mit vor- bestehenden Risikofaktoren für TVEs wie Adipositas und anamnestisch bekannte TVEs (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungen- embolie oder zerebrovaskulärer Insult).

Bei allen Patienten ist der Hämoglobinspie- gel engmaschig zu überwachen, da poten- tiell ein erhöhtes Risiko für thromboemboli- sche Ereignisse und tödliche Verläufe be- steht, wenn Patienten behandelt wurden, deren Hämoglobinkonzentration über dem Konzentrationsbereich liegt, für den das Pro- dukt indiziert ist.

Während der Behandlung mit Epoetin zeta kann es innerhalb des Normbereiches zu einem leichten dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl kommen. Dieser ist bei fortgesetzter Behandlung rückläufig. Zusätzlich wurde über Thrombozythämie über dem normalen Bereich hinaus berich- tet. Es wird empfohlen, die Thrombozyten- zahl während der ersten 8 Wochen der Behandlung regelmäßig zu überwachen.

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Alle anderen Ursachen einer Anämie (Ei- sen-, Folsäure- oder Vitamin B12-Mangel, Aluminiumintoxikationen, Infektionen oder Entzündungen, Blutverlust, Hämolyse oder Knochenmarksfibrose jeglicher Genese) müssen vor Beginn einer Behandlung mit Epoetin zeta sowie vor einer geplanten Do- siserhöhung abgeklärt und behandelt wer- den. In den meisten Fällen gehen gleich- zeitig mit der Zunahme des gepackten Zell- volumens die Ferritinwerte im Serum zu- rück. Um eine optimales Ansprechen auf Epoetin zeta zu gewährleisten, müssen

ausreichend Eisenreserven sichergestellt werden und falls notwendig, eine Eisensub- stitution erfolgen (siehe Abschnitt 4.2):

• Für Patienten mit chronischer Nierenin- suffizienz, deren Serumferritinwerte unter 100 ng/ml liegen, wird eine orale Eisen- substitution empfohlen (entsprechend einer Dosierung von 200 bis 300 mg ele- mentares Eisen/Tag für Erwachsene (100 – 200 mg/Tag für Kinder und Ju- gendliche).

• Für Tumorpatienten wird eine orale Eisen- II-Substitution (entsprechend einer Do- sierung von 200 bis 300 mg elementares Eisen/Tag) empfohlen, wenn die Trans- ferrinsättigung unter 20 % liegt.

• Für Patienten in einem autologen Blut- spendeprogramm sollte mit der oralen Eisen-II-Substitution (entsprechend einer Dosierung von 200 mg elementares Ei- sen/Tag) bereits einige Wochen vor der Eigenblutspende begonnen werden, um vor der Einleitung der Behandlung mit Epoetin zeta sowie in deren weiterem Verlauf ausreichend hohe Eisenreserven zu gewährleisten.

• Patienten, bei denen ein großer, elektiver orthopädischer Eingriff geplant ist, soll- ten während der gesamten Dauer der Behandlung mit Epoetin zeta eine orale Eisen-II-Substitution (entsprechend einer Dosierung von 200 mg elementares Ei- sen/Tag) erhalten. Wenn möglich, sollte mit der Eisensubstitution bereits vor Ein- leitung der Behandlung mit Epoetin zeta begonnen werden, um adäquate Eisen- reserven zu gewährleisten.

  Sehr selten wurde die Entwicklung oder Exazerbation einer Porphyrie bei mit Epoe- tin zeta behandelten Patienten beobachtet. Epoetin zeta sollte bei Patienten mit Por- phyrie mit Vorsicht angewendet werden.

  Es wurde über schwere arzneimittelindu- zierte Hautreaktionen (SCARs), einschließ- lich Stevens- Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, im Zusammenhang mit Epoetin-Behand- lungen berichtet. Schwerere Fälle wurden im Zusammenhang mit langwirkenden Epoetinen beobachtet.

  Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten auf die Anzeichen und Symp- tome hingewiesen und engmaschig im Hin- blick auf Hautreaktionen überwacht wer- den. Wenn Anzeichen und Symptome, die auf diese Reaktionen hinweisen, auftreten, sollte die Behandlung mit Retacrit unver- züglich beendet und eine alternative Be- handlung in Betracht gezogen werden.

  Wenn ein Patient aufgrund der Anwendung von Retacrit eine schwere Hautreaktion, wie SJS oder TEN, entwickelt, darf bei dem Patienten die Behandlung mit Retacrit zu keinem Zeitpunkt erneut begonnen werden.

  Patienten sollen nur unter geeigneter Über- wachung von einer ESA auf ein anderes umgestellt werden.

  Erythroblastopenie (PRCA)

  Über das Auftreten einer antikörpervermit- telten Erythroblastopenie (PRCA) wurde nach monate- bis jahrelanger Behandlung mit Epoetin berichtet. Ebenfalls traten Fälle bei Patienten mit Hepatitis C auf, die mit

  Interferon und Ribavirin behandelt wurden, während ESAs begleitend eingesetzt wur- den. Epoetin zeta ist für die Behandlung einer Anämie, die mit Hepatitis C assoziiert ist, nicht zugelassen.

  Bei Patienten mit plötzlichem Wirkverlust, definiert als Verminderung der Hämoglobin- werte (1 – 2 g/dl pro Monat) mit erhöhtem Bedarf an Transfusionen, sollte der Retiku- lozytenwert bestimmt und die üblichen Ur- sachen für ein Nichtansprechen (z. B. Eisen-, Folsäure- oder Vitamin-B12-Mangel, Alumi- niumintoxikation, Infektionen oder Entzündun- gen, Blutverlust, Hämolyse und Knochen- markfibrose jeglicher Genese) abgeklärt werden.

  Bei einer paradoxen Verminderung der Hämoglobinwerte und der Entwicklung einer schweren Anämie, die mit einem er- niedrigten Retikulozytenwert einhergeht, sollte die Behandlung mit Epoetin zeta so- fort abgesetzt und die Anti-Erythropoetin- Antikörper bestimmt werden. Eine Unter- suchung des Knochenmarks zur Diagnose einer PRCA sollte ebenfalls erwogen werden.

  Aufgrund des Risikos einer Kreuzreaktion sollte keine andere ESA-Therapie begon- nen werden.

  Behandlung der symptomatischen Anämie bei Erwachsenen und Kindern mit chro- nischer Niereninsuffizienz

  Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffi- zienz, die mit Epoetin zeta behandelt wer- den, sollten regelmäßig Hämoglobin-Be- stimmungen durchgeführt werden, bis ein stabiler Hämoglobin-Wert erreicht wird. Dieser soll danach in regelmäßigen Ab- ständen überprüft werden.

  Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffi- zienz sollte der Hämoglobinanstieg unge- fähr 1 g/dl (0,62 mmol/l) pro Monat betra- gen und 2 g/dl (1,25 mmol/l) pro Monat nicht überschreiten, um das Risiko der Zu- nahme eines Bluthochdrucks zu minimieren.

  Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffi- zienz sollte die Hämoglobin-Erhaltungs- konzentration den oberen Grenzwert des in Abschnitt 4.2 angegebenen Bereichs der Hämoglobinkonzentration nicht überschrei- ten. In klinischen Studien wurde ein er- höhtes Risiko hinsichtlich Tod und schwer- wiegende kardiovaskuläre Ereignisse beob- achtet, wenn ESAs angewendet wurden, um eine Hämoglobinkonzentration von mehr als 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erreichen.

  Kontrollierte klinische Studien haben keinen signifikanten Nutzen gezeigt, der der An- wendung von Epoetinen zuzuschreiben ist, wenn die Hämoglobinkonzentration über den Wert erhöht ist, der für die Kontrolle der Anämie symptomatisch und zur Vermei- dung von Bluttransfusionen notwendig ist.

  Vorsicht ist geboten, wenn die Retacrit- Dosis bei Patienten mit chronischer Nieren- insuffizienz gesteigert wird, da hohe kumu- lierte Epoetin-Dosen mit einem gesteigerten Mortalitätsrisiko, schwerwiegenden kardio- vaskulären und zerebrovaskulären Ereig- nissen assoziiert sein können. Bei Patienten, die ein schlechtes Ansprechen des Hämo- globinwertes auf Epoetin zeigen, sollten alter- native Gründe für das schlechte Anprechen

  bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

  Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffi- zienz, denen Epoetin zeta subkutan gege- ben wird, sollten regelmäßig Kontrollen hinsichtlich eines Wirkverlustes, definiert als ein Nicht- oder vermindertes Anspre- chen auf eine Behandlung mit Epoetin zeta bei Patienten, die zuvor auf eine solche Therapie angesprochen haben, durchge- führt werden. Dies zeigt sich durch eine anhaltende Verminderung der Hämoglobin- werte trotz Steigerung der Epoetin-zeta- Dosis (siehe Abschnitt 4.8).

  Bei Anwendung von Epoetin zeta in länge- ren Dosierungsintervallen (länger als einmal wöchentlich) können bei einigen Patienten möglicherweise keine ausreichenden Hämo- globinwerte aufrechterhalten werden (siehe Abschnitt 5.1), so dass eine Erhöhung der Epoetin-zeta-Dosis erforderlich werden kann. Die Hämoglobinwerte sind regelmäßig zu kontrollieren.

  Shuntthrombosen sind insbesondere bei Hämodialysepatienten aufgetreten, die eine Tendenz zur Hypotonie aufweisen oder de- ren arteriovenöse Fisteln Komplikationen aufweisen (z. B. Stenosen, Aneurysmen, etc.). Eine frühzeitige Shuntkorrektur und Thromboseprophylaxe durch die Gabe von

  z. B. Acetylsalicylsäure wird bei diesen Pa- tienten empfohlen.

  In Einzelfällen wurde über Hyperkaliämie berichtet, jedoch konnte ein Kausalzusam- menhang nicht festgestellt werden. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollten die Serumelektrolyte überwacht werden. Bei erhöhtem oder ansteigendem Kaliumwert sollte zusätzlich zu einer geeig- neten Behandlung der Hyperkaliämie erwo- gen werden, die Epoetin-zeta-Therapie bis zur Normalisierung der Kaliumwerte zu un- terbrechen.

  Aufgrund des Anstiegs des Hämatokrits im Rahmen der Epoetin-zeta-Behandlung ist häufig eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Dialyse notwendig. Ein Ver- schluss des Dialysesystems ist bei nicht optimaler Heparinisierung möglich.

  Nach zurzeit vorliegenden Erkenntnissen wird durch die Behandlung der Anämie mit Epoetin zeta bei Erwachsenen mit Nieren- insuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind, das Fortschreiten der Niereninsuffizi- enz nicht beschleunigt.

  Behandlung von Patienten mit chemothe- rapieinduzierter Anämie

  Bei Tumorpatienten, die mit Epoetin zeta be- handelt werden, sollten regelmäßig Hämo- globin-Bestimmungen durchgeführt werden, bis ein stabiler Hämoglobin-Wert erreicht ist. Dieser soll danach in regelmäßigen Ab- ständen überprüft werden.

  Epoetine sind Wachstumsfaktoren, die pri- mär die Bildung von Erythrozyten anregen. Erythropoetinrezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen ex- primiert werden. Wie bei allen Wachstums- faktoren gibt es Bedenken, dass Epoetine das Wachstum von Tumoren anregen könnten.

  Eine Bedeutung von ESAs bei der Tumor- progression oder bei einer verkürzten pro- gressionsfreien Überlebenszeit kann nicht ausgeschlossen werden. In kontrollierten klinischen Studien war die Anwendung von Epoetin zeta und anderen ESAs mit einer verkürzten Zeit bis zur Tumorprogression oder mit einer verkürzten Gesamtüberle- benszeit verbunden:

  • eine verkürzte Zeit bis zur Tumorprogres- sion bei Patienten mit fortgeschrittenen Kopf- Halstumoren, die eine Strahlen- therapie erhielten und bei denen eine Hämoglobinkonzentration über 14 g/dl (8,7 mmol/l) angestrebt wurde.

  • eine verkürzte Gesamtüberlebenszeit und erhöhte Zahl an Todesfällen, zurückzu- führen auf eine Tumorprogression nach 4 Monaten, bei Patientinnen mit meta- stasiertem Brustkrebs, die eine Chemo- therapie erhielten und bei denen Hämo- globinwerte von 12 bis 14 g/dl (7,5 bis 8,7 mmol/l) angestrebt wurden.

  • ein erhöhtes Sterberisiko bei Patienten mit einer aktiven malignen Erkrankung, die weder eine Chemo- noch eine Strah- lentherapie erhielten und bei denen eine Hämoglobinkonzentration von 12 g/dl (7,5 mmol/l) angestrebt wurde. ESAs sind für die Anwendung in dieser Patien- tenpopulation nicht indiziert.

  • in einer Primär-Analyse wurde in der Epoetin-zeta plus SOC (standard of ca- re)-Gruppe eine 9%ige Erhöhung des Risikos für PD (documented progressive disease) oder Tod beobachtet und ein um 15 % erhöhtes Risiko, welches bei Patientinnen mit metastasiertem Brust- krebs, die eine Chemotherapie erhielten und bei denen eine Hämoglobinkonzen- tration zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) angestrebt wurde, statis- tisch nicht ausgeschlossen werden kann.

  In Anbetracht des oben Genannten sollten in manchen klinischen Situationen Blut- transfusionen die bevorzugte Behandlung für das Management einer Anämie bei Tumor- patienten sein. Die Entscheidung für die Gabe einer rekombinanten Erythropoetin- Behandlung sollte auf einer Nutzen- Risiko- Bewertung unter Einbeziehung des jeweili- gen Patienten erfolgen, welche den spezi- ellen klinischen Kontext berücksichtigen sollte. Faktoren, die bei dieser Beurteilung berücksichtigt werden sollten, sollten die Art des Tumors und sein Stadium, das Aus- maß der Anämie, die Lebenserwartung, die Umgebung, in der der Patient behandelt wird, und die Präferenz des Patienten ein- schließen (siehe Abschnitt 5.1).

  Bei Tumorpatienten unter Chemotherapie, die möglicherweise transfundiert werden müssen, sollte für die Beurteilung der Therapieeffizienz von Epoetin zeta eine 2- bis 3-wöchige Verzögerung zwischen ESA- Gabe und der Erythropoetin-Antwort be- rücksichtigt werden.

  Patienten, die präoperativ an einem auto- logen Blutspendeprogramm teilnehmen

  Alle speziellen Warnhinweise und Vor- sichtsmaßnahmen, die mit einem autologen Blutspendeprogramm assoziiert sind, ins- besondere routinemäßiger Volumenersatz, sollten berücksichtigt werden.

  Patienten, bei denen ein großer, elektiver orthopädischer Eingriff vorgesehen ist

  Fremdblutsparende Maßnahmen sollten bei operativen Eingriffen immer zum Einsatz kommen.

  Patienten, die sich einem elektiven ortho- pädischen Eingriff unterziehen, haben ein erhöhtes Risiko für thrombotische und vas- kuläre Erkrankungen, besonders bei einer zugrunde liegenden kardiovaskulären Erkran- kung. Daher sollte insbesondere bei diesen Patienten eine angemessene Thrombose- prophylaxe erfolgen. Zusätzlich sollten spe- zielle Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit Disposition für tiefe Venenthrombosen ergriffen werden. Des Weiteren kann bei Patienten mit einem Ausgangshämoglobin- wert von > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) nicht aus- geschlossen werden, dass eine Epoetin zeta-Behandlung mit einem erhöhten Risiko postoperativer Thrombose-/Gefäßereignis- sen einhergeht, Epoetin zeta sollte daher nicht bei Patienten mit einem Ausgangshä- moglobinwert von > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) eingesetzt werden.

  Sonstige Bestandteile

  Dieses Arzneimittel enthält Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.

  Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Es gibt keine Hinweise, dass die Behand- lung mit Epoetin zeta Einfluss auf die Ver- stoffwechselung anderer Arzneimittel hat.

Arzneimittel mit Erythropoese-hemmender Wirkung können das Ansprechen auf Epoetin zeta vermindern.

Da Ciclosporin an Erythrozyten gebunden wird, besteht potenziell die Möglichkeit einer Wechselwirkung. Wird Epoetin zeta zusammen mit Ciclosporin angewendet, sollten die Blutspiegel von Ciclosporin kon- trolliert und die Ciclosporindosis dem stei- genden Hämatokrit angepasst werden.

Aus in-vitro-Untersuchungen an Tumorge- weben ergeben sich keine Hinweise auf eine Wechselwirkung zwischen Epoetin zeta und G-CSF oder GM-CSF bezüglich hämatologischer Differenzierung oder Proli- feration.

Bei erwachsenen Frauen mit metastasier- tem Brustkrebs hatte die gleichzeitige sub- kutane Gabe von 40.000 I.E./ml Epoetin alfa und 6 mg/kg KG Trastuzumab keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab.

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Epoetin zeta bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Stu- dien haben eine Reproduktionstoxizität ge- zeigt (siehe Abschnitt 5.3). Demzufolge darf Epoetin zeta in der Schwangerschaft

nur angewendet werden, wenn der mög- liche Nutzen gegenüber dem möglichen Risiko für den Föten überwiegt. Die Anwen- dung von Epoetin zeta wird bei Schwan- geren, die an einem autologen Blutspende- programm teilnehmen, nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob exogenes Epoetin zeta in die Muttermilch ausgeschieden wird. Epoetin zeta sollte mit Vorsicht bei stillenden Frauen angewendet werden. Eine Entscheidung, ob das Stillen fortge- führt/ unterbrochen oder die Therapie mit Retacrit fortgeführt/ unterbrochen werden sollte, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Epoetin zeta Therapie für die Frau getroffen werden.

Die Anwendung von Epoetin zeta wird bei stillenden Frauen, die an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen, nicht empfohlen.

Fertilität

Zu potentiellen Auswirkungen von Epoetin zeta auf die Fertilität von Männern oder Frauen wurden keine Studien durchgeführt.

Zu den Auswirkungen auf die Verkehrs- tüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden keine Studien durchgeführt.

Retacrit hat keinen oder einen zu vernach- lässigenden Einfluss auf die Verkehrstüch- tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigste Nebenwirkung während der Therapie mit Epoetin alfa ist ein dosisab- hängiger Blutdruckanstieg bzw. die Ver- schlechterung einer bereits bestehenden Hypertonie. Eine Überwachung des Blut- drucks, insbesondere bei Therapiebeginn, sollte durchgeführt werden (siehe Ab- schnitt 4.4).

Die häufigsten in klinischen Studien mit Epoetin alfa beobachteten Nebenwirkungen waren Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Fieber und Kopfschmerzen. Grippeähnliche Symp- tome können insbesondere zu Beginn der Behandlung auftreten.

März 2021 spcde-1v9re-fs-0

In Studien mit verlängerten Dosisintervallen bei erwachsenen Patienten mit noch nicht dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wurde über eine Kongestion der Atemwege be- richtet; diese umfasste eine Kongestion der oberen Atemwege und der Nase sowie Nasopharyngitits.

Bei mit ESAs behandelten Patienten wurde eine erhöhte Inzidenz thrombovaskulärer Ereignisse (TVEs) beobachtet (siehe Ab- schnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Von insgesamt 3.417 Probanden in 25 ran- domisierten, placebo- oder Standardthera- pie-kontrollierten Doppelblindstudien wur- den 2.094 mit Anämie in die Beurteilung

des allgemeinen Sicherheitsprofils von Epoetin alfa einbezogen. Dabei handelte es sich um 228 Epoetin-alfa-behandelte Pa- tienten mit chronischer Niereninsuffizienz (CRF) aus 4 Studien zu dieser Erkrankung (2 Studien mit noch nicht dialysepflichtigen Patienten [n = 131 behandelte CRF-Patienten] und 2 Studien mit Patienten unter Dialyse [n = 97 behandelte CRF-Patienten]), 1.404 behandelte Tumorpatienten aus 16 Studien zu chemotherapieinduzierter Anämie, 147 behandelte Patienten aus 2 Studien zur autologen Blutspende, 213 behandelte Patienten aus 1 Studie im perioperativen Setting sowie 102 behandelte Patienten in 2 Studien zu MDS. Nebenwirkungen, die von den im Rahmen dieser Studien mit Epoetin alfa behandelten Patienten mit einer Häufigkeit von ≥ 1 % angegeben wur- den, werden in der Tabelle auf Seite 8 aufgelistet.

Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt defi- niert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,

< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab- schätzbar).

Beschreibung von ausgewählten Neben- wirkungen

Über Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag (einschließlich Urtikaria), anaphylaktische Reaktionen und angioneu- rotische Ödeme wurde berichtet (siehe Ab- schnitt 4.4).

Es wurde über schwere arzneimittelindu- zierte Hautreaktionen (SCARs), einschließ- lich Stevens- Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, im Zusammenhang mit Epoetin-Behand- lungen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hypertensive Krisen mit Enzephalopathie und Krampfanfällen, die unverzüglicher ärztlicher Hilfe und einer intensivmedizinischen Be- treuung bedurften, traten unter der Behand- lung mit Epoetin zeta auch bei Patienten auf, die zuvor einen normalen oder niedri- gen Blutdruck aufwiesen. Als mögliches Warnsignal sind insbesondere plötzlich ein- setzende, stechende, migräneartige Kopf- schmerzen zu beachten (siehe Abschnitt 4.4).

Sehr selten (< 1/10.000 Fälle pro Patien- tenjahr) wurde nach monate- bis jahrelan- ger Behandlung mit Epoetin eine Anti- körper-vermittelte Erythroblastopenie be- obachtet (siehe Abschnitt 4.4). Es sind mehr Fälle durch subkutane (s. c.) im Ver- gleich zur intravenösen (i. v.) Anwendung berichtet worden.

Behandlung erwachsener Patienten mit Niedrigrisiko-MDS (niedrig oder inter- mediär-1)

In der randomisierten, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Doppelblindstudie entwi- ckelten 4 Patienten (4,7 %) TVEs (plötz- licher Tod, ischämischer Schlaganfall, Em- bolie und Phlebitis). Alle TVEs traten in der mit Epoetin alfa behandelten Gruppe in den ersten 24 Wochen der Studie auf. Bei drei Fällen wurde ein TVE bestätigt, während im verbleibenden Fall (plötzlicher Tod) das thromboembolische Ereignis nicht bestätigt

wurde. Zwei Patienten wiesen erhebliche Risikofaktoren (Vorhofflimmern, Herzinsuffi- zienz und Thrombophlebitis) auf.

Kinder und Jugendliche mit chro- nischer Niereninsuffizienz unter Hämodialyse

Von Kindern und Jugendlichen mit chro- nischer Niereninsuffizienz unter Dialyse lie- gen nur in begrenztem Umfang im Rahmen klinischer Studien erhobene oder nach der Zulassung gewonnene Daten vor. Speziell in diesen Altersgruppen auftretende Ne- benwirkungen, die in der obigen Tabelle nicht angeführt oder mit der zugrundelie- genden Erkrankung nicht übereinstimmend sind, wurden bei dieser Patientengruppe nicht berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem an- zuzeigen.

Deutschland

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

Österreich

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse 5

1200 WIEN ÖSTERREICH

Fax: +43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

Die therapeutische Breite von Erythropoetin ist sehr groß. Überdosierung von Erythro- poetin kann zu Wirkungen führen, die die pharmakologischen Effekte des Hormons noch weiter verstärken können. Bei exzessiv hohen Hämoglobinkonzentrationen kann eine Phlebotomie durchgeführt werden. Zusätzliche supportive Maßnahmen sollten nach Bedarf durchgeführt werden.