Midazolam Ethypharm Kalceks 5 mg/ml Injektions-/Infusionslösung, 10 ml

Midazolam Ethypharm Kalceks ist ein kurz wirksames Hypnotikum mit den folgenden Indikationen:

Erwachsene

• Wachsedierung mit oder ohne Lokalanasthesie vor oder wahrend diagnostischer und therapeutischer Eingriffe

• Anasthesie

  • Pramedikation vor der Anasthesieeinleitung

  • Anasthesieeinleitung

  • als sedative Komponente bei der Aufrechterhaltung einer Anasthesie

• Sedierung auf der Intensivstation

  Kinder

• Wachsedierung mit oder ohne Lokalanasthesie vor oder wahrend diagnostischer und therapeutischer Eingriffe

• Anasthesie

  • Pramedikation vor der Anasthesieeinleitung

• Sedierung auf der Intensivstation

Dosierung

Standarddosierungen

Midazolam ist ein stark wirksames Sedativum, das eine langsame Anwendung und Titration erfordert. Eine Dosistitration wird dringend empfohlen, um die erforderliche Sedierungstiefe sicher unter Berilcksichtigung der klinischen Erfordernisse, des korperlichen Zustands, des Alters und der Begleitmedikation des Patienten zu erzielen. Bei Patienten ilber 60 Jahren, geschwachten oder chronisch kranken Patienten sowie Kindern muss das Arzneimittel mit besonderer Vorsicht angewendet werden und die Risikofaktoren des Patienten sind jeweils fallbezogen individuell zu bewerten. Standarddosierungen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Weitere Informationen sind dem nach der Tabelle folgenden Text zu entnehmen.

Dosierung filr die Wachsedierung

Zur Sedierung filr diagnostische und chirurgische Eingriffe wird Midazolam intravenos angewendet. Die geeignete Dosis wird individuell festgelegt. Das Arzneimittel darf nicht schnell oder als Bolusinjektion angewendet werden, sondern muss auftitriert werden. Die sedierende Wirkung kann individuell unterschiedlich schnell einsetzen und ist abhangig vom korperlichen Zustand des Patienten sowie dem Verabreichungsmodus (z. B. Injektionsgeschwindigkeit und Dosis). Falls erforderlich, konnen weitere Dosen individuell nach Bedarf gegeben werden. Die Wirkung setzt etwa 2 Minuten nach der Injektion ein. Die maximale Wirkung wird nach etwa 5 - 10 Minuten erreicht.

Erwachsene

Midazolam sollte langsam mit einer Geschwindigkeit von etwa 1 mg/30 Sekunden intravenos injiziert werden. Bei Erwachsenen unter 60 Jahren werden 5 - 10 Minuten vor Beginn des Eingriffs 2 - 2,5 mg als Initialdosis verabreicht. Nach der Initialdosis konnen nach Bedarf weitere 1-mg-Dosen gegeben werden. Die Gesamtdosis liegt im Durchschnitt zwischen 3,5 und 7,5 mg. Eine Gesamtdosis ilber

5 mg ist in der Regel nicht erforderlich.

Bei Patienten ilber 60 Jahren, geschwachten oder chronisch kranken Patienten betragt die Initialdosis 0,5 - 1 mg und wird 5 - 10 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht. Weitere Dosen von je

0,5 - 1 mg Midazolam konnen nach Bedarf nachgegeben werden. Da bei diesen Patienten die maximale Wirkung verzogert eintreten kann, milssen Folgedosen von Midazolam sehr langsam und vorsichtig titriert werden. Eine Gesamtdosis ilber 3,5 mg ist in der Regel nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

lntravenдse Anwendung: Midazolam wird in mehreren Schritten langsam bis zur gewilnschten klinischen Wirkung auftitriert. Die Initialdosis wird ilber einen Zeitraum von 2 - 3 Minuten verabreicht. Bevor mit dem Eingriff begonnen wird oder weitere Dosen verabreicht werden, empfiehlt es sich, weitere 2 - 5 Minuten zu warten, um die sedative Wirkung vollstandig abschatzen zu konnen. Wenn die Sedierung vertieft werden muss, sollten weitere geringe Dosen nachgegeben werden, bis der gewilnschte Sedierungsgrad erreicht ist. Bei Sauglingen und Kindern unter 5 Jahren konnen deutlich hohere Dosierungen (mg/kg) als bei alteren Kindern oder Jugendlichen erforderlich sein.

• Kinder < 6 Monate: Bei Kindern unter 6 Monaten besteht ein erhohtes Risiko filr eine Atemwegsobstruktion und Hypoventilation. Die Anwendung zur Wachsedierung wird bei Kindern unter 6 Monaten daher nicht empfohlen.

• Kinder von 6 Monaten bis 5 Jahren: Die Initialdosis betragt 0,05 - 0,1 mg/kg. Um die gewilnschte Wirkung zu erzielen, kann eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg erforderlich sein. Dabei sollte die Gesamtdosis jedoch 6 mg nicht ilberschreiten. Bei hoheren Dosen kann die Sedierung verlangert sein und es besteht das Risiko einer Hypoventilation.

• Kinder von 6 bis 12 Jahren: Die Initialdosis betragt 0,025 - 0,05 mg/kg. Eine Gesamtdosis von 0,4 mg/kg (maximal 10 mg) kann erforderlich sein. Bei hoheren Dosen kann die Sedierung verlangert sein und es besteht das Risiko einer Hypoventilation.

• Kinder von 12 bis 16 Jahren: Es gelten die empfohlenen Dosierungen filr Erwachsene.

  Rektale Anwendung: Die Gesamtdosis betragt in der Regel 0,3 - 0,5 mg/kg Midazolam. Die in der Ampulle enthaltene Flilssigkeit wird mit einem Kunststoffapplikator, der auf eine Spritze aufgesetzt wird, rektal appliziert. Wenn das zu applizierende Volumen zu gering ist, kann es mit Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 10 ml aufgefilllt werden. Die gesamte Dosis wird auf einmal appliziert. Rektale Wiederholungsdosen sind zu vermeiden.

  Bei Kindern unter 6 Monaten wird die rektale Anwendung nicht empfohlen, da filr diese Altersgruppe nur sehr begrenzte Daten vorliegen.

  lntramuskulare Anwendung: Der Dosisbereich liegt zwischen 0,05 und 0,15 mg/kg. In der Regel ist die Gesamtdosis von 10 mg erforderlich. Die intramuskulare Anwendung sollte auf Ausnahmefalle beschrankt bleiben, da die intramuskulare Injektion schmerzhaft ist. Eine rektale Anwendung ist vorzuziehen.

  Bei Kindern mit einem Korpergewicht unter 15 kg wird die Anwendung von Midazolam-Losungen mit Konzentrationen ilber 1 mg/ml nicht empfohlen. Hoher konzentrierte Losungen sollten auf

  1 mg/ml verdilnnt werden.

  Dosierung in der Anasthesie

  Pramedikation

  Die Anwendung von Midazolam unmittelbar vor einem Eingriff bewirkt eine Sedierung (hypnotische oder anasthetische Wirkung und Bewusstseinseinschrankung) sowie eine praoperative Beeintrachtigung des Erinnerungsvermogens.

  Midazolam kann auch in Kombination mit Anticholinergika verabreicht werden. In diesem Fall wird Midazolam intravenos oder intramuskular (tief in die Muskelmasse, 20 - 60 Minuten vor der Narkoseeinleitung) verabreicht, bei Kindern ist die rektale Anwendung vorzuziehen (siehe unten).

  Nach der Pramedikation muss der Patient engmaschig und kontinuierlich ilberwacht werden, da die Reaktion auf die Arzneimittel individuell unterschiedlich ist und -Oberdosierungserscheinungen auftreten konnen.

  Erwachsene

  Zur praoperativen Sedierung und Abschwachung des Erinnerungsvermogens an praoperative Ereignisse wird filr Patienten in gutem korperlichem Zustand (ASA-Klasse I oder II) und Patienten unter 60 Jahren eine Dosis von 1 - 2 mg i.v. (mit Wiederholungsdosen nach Bedarf) oder

  0,07 - 0,1 mg/kg i.m. empfohlen. Filr Patienten ilber 60 Jahre, geschwachte oder chronisch kranke Patienten ist die Dosis zu reduzieren und individuell anzupassen. Filr die intravenose Anwendung betragt die empfohlene Initialdosis 0,5 mg, sie kann nach Bedarf langsam gesteigert werden. Filr die intramuskulare Anwendung betragt die empfohlene Initialdosis 0,025 - 0,05 mg/kg. Bei gleichzeitiger Anwendung von Anasthetika muss die Midazolam-Dosis reduziert werden. Die ilbliche Dosis betragt 2 - 3 mg.

  Kinder und Jugendliche

  Neugeborene und Kinder bis 6 Monate:

  Die Anwendung dieses Arzneimittels bei Kindern unter 6 Monaten wird nicht empfohlen, da nur sehr begrenzte Daten vorliegen.

  Kinder йЬer 6 Мonate

  Rektale Anwendung: Die Gesamtdosis Midazolam (ilblicherweise zwischen 0,3 und 0,5 mg/kg) wird 15 - 30 Minuten vor der Einleitung der Anasthesie verabreicht. Die in der Ampulle enthaltene Flilssigkeit wird mit einem Kunststoffapplikator, der auf eine Spritze aufgesetzt wird, rektal appliziert. Wenn das zu applizierende Volumen zu gering ist, kann es mit Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 10 ml aufgefilllt werden.

  lntramuskulare Anwendung: Die intramuskulare Injektion ist schmerzhaft, daher sollte diese Anwendungsart auf Ausnahmefalle beschrankt werden. Eine rektale Anwendung ist vorzuziehen. Der sichere und in Studien geprilfte Dosisbereich filr die intramuskulare Anwendung betragt

  0,08 - 0,2 mg/kg. Kinder zwischen 1 und 15 Jahren benotigen im Verhaltnis zum Korpergewicht eine hohere Dosis als Erwachsene.

  Bei Kindern mit einem Korpergewicht unter 15 kg wird die Anwendung von

  Midazolam-Losungen mit Konzentrationen ilber 1 mg/ml nicht empfohlen. Hoher konzentrierte Losungen sollten auf 1 mg/ml verdilnnt werden.

  Einleitung der Anasthesie

  Erwachsene

  Wird Midazolam zur Einleitung der Anasthesie vor anderen Anasthetika verabreicht, ist die Wirkung individuell sehr unterschiedlich. Die Dosis sollte bis zur gewilnschten Wirkung gesteigert werden.

  Dabei richtet sich die Dosissteigerung nach dem Alter und klinischen Zustand des Patienten. Wird Midazolam vor oder mit anderen intravenosen oder Inhalationsanasthetika zur Einleitung der

  Anasthesie angewendet, muss die Initialdosis jedes dieser Arzneimittel deutlich reduziert werden, unter Umstanden auf bis zu 25 % der ilblichen Initialdosis.

  Die gewilnschte Narkosetiefe wird durch schrittweise Dosiserhohung erreicht. Filr die intravenose Einleitung der Anasthesie ist Midazolam langsam und schrittweise zu verabreichen. Die Dosisschritte von maximal 5 mg werden im Abstand von 2 Minuten jeweils ilber 20 - 30 Sekunden injiziert.

• Bei pramedizierten erwachsenen Patienten unter 60 Jahren reicht in der Regel eine intravenose Dosis von 0,15 - 0,2 mg/kg aus.

• Bei nicht pramedizierten erwachsenen Patienten unter 60 Jahren kann die Dosis hoher sein (0,3 - 0,35 mg/kg i.v.). Filr eine vollstandige Einleitung der Anasthesie konnen die weiteren Dosisschritte etwa 25 % der Initialdosis des Patienten betragen. Alternativ kann die Einleitung der Anasthesie mit Inhalationsanasthetika durchgefilhrt werden. Bei Nichtansprechen kann eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg filr die Einleitung der Anasthesie angewendet werden; danach kann die Aufwachphase nach der Anasthesie jedoch verlangert sein.

• Bei pramedizierten erwachsenen Patienten йЬer 60 Jahren, geschwachten oder chronisch kranken Patienten muss die Dosis deutlich (bis auf 0,05 - 0,15 mg/kg) reduziert werden. Jede Dosis wird ilber 20 - 30 Sekunden injiziert, und zwischen den Dosisschritten muss 2 Minuten abgewartet werden, bis die volle Wirkung eintritt.

• Bei nicht pramedizierten Patienten йЬer 60 Jahren ist in der Regel eine hohere Midazolam-Dosis zur Einleitung der Anasthesie erforderlich. Die empfohlene Initialdosis

  betragt 0,15 - 0,3 mg/kg. Geschwachte Patienten und Patienten mit schweren systemischen Erkrankungen ohne Pramedikation benotigen in der Regel eine geringere Midazolam-Dosis zur Einleitung der Anasthesie. Eine Initialdosis von 0,15 - 0,25 mg/kg ist im Allgemeinen ausreichend.

  Sedative Komponente einer KomЬinationsanasthesie

  Erwachsene

  Midazolam kann im Rahmen einer Kombinationsanasthesie als sedative Komponente angewendet werden. Dazu werden entweder weitere kleine Dosisschritte (0,03 - 0,1 mg/kg i.v.) oder eine kontinuierliche Midazolam-Infusion (mit 0,03 - 0,1 mg/kg/h) verabreicht; die Anwendung erfolgt in der Regel in Kombination mit Analgetika. Die Dosierung sowie die Abstande zwischen den Dosisschritten richten sich nach der individuellen Reaktion des Patienten.

  Patienten ilber 60 Jahren, geschwachte oder chronisch kranke Patienten benotigen niedrigere Erhaltungsdosen.

  Sedierung auf der Intensivstation

  Die gewilnschte Sedierungstiefe wird durch schrittweise Dosiserhohung von Midazolam erreicht und anschlieBend durch eine kontinuierliche Infusion oder durch intermittierende Bolusgaben aufrechterhalten. Bei der Anwendung von Midazolam sind die klinischen Bedilrfnisse sowie Gesundheitszustand, Alter und Begleitmedikation des Patienten zu berilcksichtigen.

  Erwachsene

  Intravenose Bolusgabe: 0,03 - 0,3 mg/kg langsam in mehreren Schritten verabreichen. Die einzelnen Dosisschritte werden im Abstand von je 2 Minuten ilber 20 - 30 Sekunden verabreicht. Bei Patienten mit Hypovolamie, Vasokonstriktion oder Hypothermie ist die Bolusdosis zu reduzieren oder ganz auszulassen. Wenn Midazolam zusammen mit stark wirksamen Analgetika angewendet wird, sollten diese zuerst verabreicht werden. Auf diese Weise kann die sedierende Wirkung von Midazolam sicher titriert werden und wird nicht nachtraglich durch die sedierende Wirkung der Analgetika verandert.

  Erhaltungsdosis bei intravenoser Anwendung: Der Dosisbereich liegt zwischen 0,03 und 0,2 mg/kg/h. Bei Patienten mit Hypovolamie, Vasokonstriktion oder Hypothermie ist die Erhaltungsdosis zu reduzieren. Die Sedierungstiefe muss regelmaBig ilberprilft werden. Bei langfristiger Sedierung kann sich eine Gewohnung einstellen, sodass eine Steigerung der Dosis erforderlich sein kann.

  Kinder und Jugendliche

  NeugeЬorene und Kinder Ьis 6 Мonate:

  Midazolam wird als kontinuierliche intravenose Infusion verabreicht. Die Initialdosis betragt filr Frilhgeborene < 32 Schwangerschaftswochen im Neugeborenenalter 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min) und filr Neugeborene mit einem Gestationsalter > 32 Wochen sowie Kinder bis 6 Monaten

  0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min).

  Eine intravenosen Bolusgabe wird bei Frilh- und Neugeborenen sowie Kindern bis 6 Monaten nicht empfohlen; stattdessen sollte die Infusionsgeschwindigkeit in den ersten Stunden erhoht werden, um therapeutische Spiegel zu erreichen. Die Infusionsgeschwindigkeit ist insbesondere in den ersten

  24 Stunden engmaschig und sorgfaltig zu ilberprilfen, damit die niedrigste wirksame Dosis festgestellt und eine Akkumulation des Arzneimittels verhindert werden kann.

  Atemfrequenz und Sauerstoffsattigung milssen genau ilberwacht werden.

  Kinder йЬer 6 Мonate:

  Bei intubierten, beatmeten Kindern sollte eine Bolusgabe von 0,05 bis 0,2 mg/kg i.v. langsam ilber 2 - 3 Minuten injiziert werden, um die gewilnschte klinische Wirkung zu erzielen.

  Midazolam darf nicht rasch intravenos injiziert werden. Im Anschluss an die Bolusgabe wird Midazolam als kontinuierliche Infusion mit einer Geschwindigkeit von 0,06 bis 0,12 mg/kg/h

  (1 - 2 µg/kg/min) verabreicht. Nach Bedarf kann die Infusionsgeschwindigkeit erhoht oder verringert werden (im Allgemeinen um 25 % der anfanglichen oder folgenden Infusionsgeschwindigkeit).

  Ebenso kann die gewilnschte Wirkung durch zusatzliche intravenose Midazolam-Dosen aufrechterhalten oder verstarkt werden.

  Wenn hamodynamisch instabile Patienten eine Midazolam-Infusion erhalten sollen, muss die ilbliche Bolusgabe in kleinen Schritten titriert werden und die Patienten sind auf hamodynamische Veranderungen (z. B. Hypotonie) zu ilberwachen. Diese Patienten reagieren empfindlicher auf die atemdepressive Wirkung von Midazolam. Eine genaue -Oberwachung von Atemfrequenz und Sauerstoffsattigung ist erforderlich.

  Bei Frilh- und Neugeborenen sowie Kindern mit einem Korpergewicht unter 15 kg wird die Anwendung von Midazolam-Losungen mit Konzentrationen ilber 1 mg/ml nicht empfohlen Hoher konzentrierte Losungen sollten auf 1 mg/ml verdilnnt werden.

  Besondere Patientengruppen Nierenfunktionsstдrung

  Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstorung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) kann Midazolam von einer starkeren und langeren Sedierung begleitet sein, moglicherweise einschlieBlich klinisch relevanter Atemwegs- und Herz-Kreislauf-Depressionen.

  Midazolam sollte daher bei dieser Patientenpopulation sorgfaltig dosiert und auf den gewilnschten Effekt titriert werden (siehe Abschnitt 4.4).

  Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) ist die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam nach einer intravenosen Einzeldosis mit der von gesunden Probanden vergleichbar. Nach langer dauernder Anwendung auf der Intensivstation war die mittlere Sedierungsdauer bei niereninsuffizienten Patienten jedoch deutlich erhoht. Dies ist vermutlich auf eine Akkumulation von 1'-Hydroxy-Midazolamglucuronid zurilckzufilhren (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

  LeЬerfunktionsstдrung

  Bei einer Leberfunktionsstorung verlauft die Clearance von Midazolam nach intravenoser Gabe verzogert, die terminale Halbwertszeit ist entsprechend verlangert. Dadurch kann die klinische Wirkung langer anhalten und starker ausfallen. Eine geringere Midazolam-Dosis kann erforderlich sein und die Vitalparameter sollten entsprechend ilberwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

  Kinder und Jugendliche

  Siehe oben und Abschnitt 4.4

  Art der Anwendung

  Zur intravenosen, intramuskularen und rektalen Anwendung.

  Hinweise zur Verdilnnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

-Oberempfindlichkeit gegen Midazolam, Benzodiazepine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Anwendung zur Wachsedierung bei Patienten mit schwerer Ateminsuffizienz oder akuter Atemdepression.

Midazolam darf nur von erfahrenen Arzten in einer Umgebung angewendet werden, in der die notwendige Ausrilstung zur -Oberwachung und Unterstiltzung der respiratorischen und kardiovaskularen Funktionen vorhanden ist, oder von Personen, die speziell in der Erkennung und Behandlung von unerwilnschten Ereignissen einschlieBlich respiratorischer und kardialer Reanimation geschult wurden. Schwerwiegende kardiorespiratorische Nebenwirkungen einschlieBlich Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand und/oder Herzstillstand wurden beschrieben. Diese lebensbedrohlichen Komplikationen treten vermehrt auf, wenn die Injektion zu schnell erfolgt oder eine hohe Dosis angewendet wird (siehe Abschnitt 4.8).

Der Einsatz von Benzodiazepinen als Primartherapie filr psychotische Erkrankungen wird nicht empfohlen.

Besondere Vorsicht ist bei der Wachsedierung von Patienten mit respiratorischen Funktionsstorungen erforderlich.

Kinder unter 6 Monaten sind besonders gefahrdet, eine Atemwegsobstruktion und Hypoventilation zu entwickeln. Die Dosis muss daher unbedingt in kleinen Schritten bis zum Eintreten der erwilnschten klinischen Wirkungen titriert werden und eine genaue -Oberwachung von Atemfrequenz und Sauerstoffsattigung ist unverzichtbar.

Nach einer Pramedikation mit Midazolam muss der Patient unter engmaschiger -Oberwachung verbleiben, da die Empfindlichkeit einzelner Patienten unterschiedlich ist und Symptome einer

-Oberdosierung auftreten konnen.

Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung von Midazolam in den folgenden Risikogruppen erforderlich:

• Patienten ilber 60 Jahre

• chronisch kranke oder geschwachte Patienten, z. B.:

  • Patienten mit chronischer Ateminsuffizienz

  • Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

  • Patienten mit Leberfunktionsstorungen (Benzodiazepine konnen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstorung eine Enzephalopathie auslosen oder verstarken)

  • Patienten mit kardialen Funktionsstorungen

  • Kinder und Jugendliche, insbesondere bei kardiovaskularer Instabilitat.

Diese Risikopatienten sollten eine geringere Dosis erhalten (siehe Abschnitt 4.2) und milssen kontinuierlich auf Frilhzeichen einer Veranderung der Vitalfunktionen ilberwacht werden.

Wie alle Arzneimitteln mit zentral dampfender und/oder muskelrelaxierender Wirkung darf Midazolam nur mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit Myasthenia gravis angewendet werden.

Gewдhnung

Bei Anwendung von Midazolam zur langerfristigen Sedierung auf der Intensivstation wurde ein gewisser Wirkverlust beschrieben.

AЬhangigkeit

Wenn Midazolam zur langerfristigen Sedierung auf der Intensivstation angewendet wird, ist die Moglichkeit der Entwicklung einer korperlichen Abhangigkeit zu berilcksichtigen. Das Risiko filr die Entwicklung einer Abhangigkeit nimmt mit der Dosis und Dauer der Behandlung zu; es ist auBerdem erhoht bei Patienten mit bekanntem Alkohol- oder Substanzmissbrauch in der Vorgeschichte (siehe Abschnitt 4.8).

AЬsetzsymptome

Nach langerfristiger Anwendung von Midazolam auf der Intensivstation kann sich eine korperliche Abhangigkeit entwickeln. Bei einem plotzlichen Abbruch der Behandlung treten daher Entzugserscheinungen auf. Die folgenden Symptome sind moglich: Kopfschmerzen, Diarrho, Muskelschmerzen, Angstzustande, Anspannung, Unruhe, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Schlafstorungen, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Krampfanfalle. In schweren Fallen konnen folgende Symptome auftreten: Depersonalisation, Taubheit und Kribbeln der Extremitaten,

-Oberempfindlichkeit gegenilber Licht, Larm und Korperkontakt. Da das Risiko filr Absetzsymptome bei einem abrupten Absetzen der Behandlung besonders hoch ist, muss die Dosis am Ende der Behandlung langsam und schrittweise reduziert werden.

Amnesie

Anterograde Amnesie kann bei therapeutischen Dosen auftreten, wobei das Risiko bei hoheren Dosierungen zunimmt (dies kann in bestimmten Situationen sehr vorteilhaft sein, insbesondere vor und bei chirurgischen und diagnostischen Eingriffen), deren Dauer direkt proportional zur verabreichten Dosis ist. Bei ambulanten Patienten, die nach einem Eingriff entlassen werden, kann eine langer anhaltende Amnesie problematisch sein. Nach parenteraler Anwendung von Midazolam sollten die Patienten daher nur unter Begleitung das Krankenhaus verlassen oder ein Sprechzimmer aufsuchen.

Paradoxe Reaktionen

Paradoxe Reaktionen wie Rastlosigkeit, Agitiertheit, Reizbarkeit, unbeeinflussbare Bewegungen (einschlieBlich tonisch-klonischer Krampfe und Muskelzittern), -Oberaktivitat, Feindseligkeit, Wahn, Arger, Aggressivitat, Angst, Albtraume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere Verhaltensstorungen, paroxysmale Erregung und Tatlichkeiten wurden bei Anwendung von Midazolam beschrieben. Diese Reaktionen konnen auftreten, wenn hohe Dosen angewendet werden und/oder das Arzneimittel zu schnell zugefilhrt wird. Am haufigsten sind sie bei Kindern und alteren Patienten. Wenn dies der Fall ist, sollte ein Abbruch der Anwendung erwogen werden.

Veranderte Elimination von Мidazolam

Substanzen, die das Isoenzym CУP3A4 hemmen oder induzieren, konnen die Elimination von Midazolam verandern, sodass die Midazolam-Dosis entsprechend angepasst werden muss (siehe Abschnitt 4.5).

Auch bei Patienten mit Leberfunktionsstorungen und niedrigem Herzzeitvolumen sowie bei Neugeborenen kann die Elimination von Midazolam langer dauern (siehe Abschnitt 5.2).

Schlafapnoe

Midazolam-Ampullen milssen bei Patienten mit Schlafapnoe mit auBerster Vorsicht angewendet werden. Die Patienten milssen engmaschig ilberwacht werden.

Frйh- und NeugeЬorene

Aufgrund des erhohten Apnoe-Risikos ist auBerste Vorsicht geboten, wenn Frilhgeborene oder ehemals frilhgeborene Kinder, die nicht intubiert sind, sediert werden. Atemfrequenz und Sauerstoffsattigung milssen genau ilberwacht werden.

Eine rasche Injektion ist bei Neugeborenen zu vermeiden.

Bei Neugeborenen sind die Organe noch unreif und/oder die Organfunktionen noch eingeschrankt und es besteht daher ein erhohtes Risiko filr verstarkte und/oder protrahierte respiratorische Wirkungen von Midazolam.

Bei kardiovaskular instabilen Kindern wurden unerwilnschte hamodynamische Reaktionen beobachtet; eine schnelle intravenose Injektion muss bei diesen Patienten vermieden werden.

Kinder < 6 Мonate:

Bei diesen Patienten ist Midazolam ausschlieBlich filr die Sedierung auf der Intensivstation indiziert. Bei Kindern unter 6 Monaten besteht ein erhohtes Risiko filr eine Atemwegsobstruktion und Hypoventilation. Daher muss die Dosis in kleinen Schritten bis zur erwilnschten klinischen Wirkungen titriert werden und eine genaue -Oberwachung von Atemfrequenz und Sauerstoffsattigung ist erforderlich (siehe auch obigen Abschnitt „Frilh- und Neugeborene“).

Gleichzeitige Anwendung von Alkohol / zentral dampfenden SuЬstanzen

Die gleichzeitige Anwendung von Midazolam und Alkohol und/oder zentral dampfenden Substanzen ist zu vermeiden. Durch die gleichzeitige Aufnahme dieser Substanzen kann die klinische Wirkung von Midazolam verstarkt werden, sodass es zu einer vertieften Sedierung das konnte zum Koma oder zum Tod filhren oder klinisch relevanten Atemdepression kommt (siehe Abschnitt 4.5).

Risiko durch gleichzeitige Anwendung von Opioiden

Die gleichzeitige Anwendung von Midazolam Ethypharm Kalceks und Opioiden kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod filhren. Aufgrund dieser Risiken sollte die gleichzeitige Verschreibung von Beruhigungsmitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln wie Midazolam Ethypharm Kalceks mit Opioiden Patienten vorbehalten bleiben, filr die alternative Behandlungsmoglichkeiten nicht moglich sind. Wenn entschieden wird, Midazolam Ethypharm Kalceks gleichzeitig mit Opioiden zu verschreiben, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie moglich sein (siehe auch allgemeine Dosisempfehlung in Abschnitt 4.2).

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung ilberwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Pflegekrafte (falls zutreffend) ilber diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Anamnestisch Ьekannter Alkohol- oder SuЬstanzmissЬrauch

Die Anwendung von Midazolam oder anderen Benzodiazepinen ist bei Patienten mit bekanntem Alkohol- oder Substanzmissbrauch zu vermeiden.

Entlassungskriterien

Nach einer Anwendung von Midazolam dilrfen die Patienten nur unter Begleitung und erst dann das Krankenhaus verlassen oder ein Sprechzimmer aufsuchen, wenn der behandelnde Arzt zustimmt.

Nach der Entlassung sollte der Patient nicht unbeaufsichtigt sein.

Sonstige Bestandteile

In Tagesdosis bis zu 7,3 ml dieses Arzneimittel enthalt weniger als 1 mmol Natrium (23 mg), d.h. es ist nahezu „natriumfrei“. Bei einer Tagesdosis von 7,4 ml oder mehr (entsprechend mehr als 1 mmol Natrium) ist Folgendes zu beachten: Dieses Arzneimittel enthalt 3,15 mg Natrium pro ml Losung, entsprechend 0,16 % der von der WHO filr einen Erwachsenen empfohlenen maximalen taglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Midazolam wird ilber Cytochrom P450 3A4 (CУP3A4, CУP3A5) metabolisiert.

CУP3A4-Inhibitoren und -Induktoren konnen die Plasmakonzentrationen und folglich die Wirkungen von Midazolam erhohen oder vermindern, sodass eine entsprechende Dosisanpassung erforderlich wird.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit CУP3A4-Inhibitoren und -Induktoren sind bei oraler Midazolam-Gabe ausgepragter als bei intravenoser Anwendung, vor allem da CУP3A4 auch im oberen Gastrointestinaltrakt vorhanden ist. Bei oraler Anwendung wird daher sowohl die systemische Clearance als auch die Verfilgbarkeit beeinflusst, wahrend bei der parenteralen Anwendung nur die

Anderung der systemischen Clearance zum Tragen kommt. Nach einer intravenosen Einzeldosis Midazolam sind die Auswirkungen einer CУP3A4-Hemmung auf die maximale klinische Wirkung gering, aber die Wirkungsdauer kann verlangert sein. Bei langerfristiger Anwendung von Midazolam wird jedoch sowohl die Starke als auch die Dauer der Wirkung durch eine CУP3A4-Hemmung erhoht.

Zur rektalen und intramuskularen Anwendung liegen keine Studien zum Einfluss einer CУP3A4-Modulation auf die Pharmakokinetik von Midazolam vor. Es ist zu erwarten, dass die Interaktionen filr die rektale Applikation weniger ausgepragt sind als filr die orale Anwendung, da der Gastrointestinaltrakt umgangen wird. Bei intramuskularer Anwendung dilrfte sich der Einfluss einer CУP3A4-Modulation dagegen nicht wesentlich von den Veranderungen nach intravenoser Anwendung unterscheiden.

Es wird daher empfohlen, die klinische Wirkung und die Vitalfunktionen wahrend der Anwendung von Midazolam sorgfaltig zu ilberprilfen und damit zu rechnen, dass die klinische Wirkung von Midazolam nach gleichzeitiger Gabe eines CУP3A4-Inhibitors starker und langer ausfallen kann, auch wenn es sich um eine einmalige Anwendung handelt. Insbesondere kann es (z. B. in der Intensivtherapie) bei Anwendung hoher Dosen oder Langzeitinfusionen von Midazolam bei Patienten, die starke CУP3A4-Inhibitoren erhalten, zu lang anhaltenden hypnotischen Wirkungen, verzogerter Erholung nach einer Anasthesie und Atemdepression kommen, sodass die Dosis angepasst werden muss. Die Wirkung von Midazolam kann schwacher sein und bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CУP3A-Induktor kilrzer anhalten, und moglicherweise ist eine hohere Dosis erforderlich.

Bezilglich der CУP3A4-Induktion ist zu beachten, dass die Induktion erst nach einigen Tagen ihr Maximum erreicht und auch erst nach mehreren Tagen wieder abklingt. Im Gegensatz zu einer mehrtagigen Behandlung mit einem Induktor sind die Wechselwirkungen mit Midazolam nach Kurzzeitanwendung weniger deutlich. Filr starke Enzyminduktoren kann eine relevante Induktion jedoch auch nach einer Kurzzeitanwendung nicht ausgeschlossen werden. Einflilsse von Midazolam auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel sind nicht bekannt.

СУP3A4-lnhiЬitoren:

Azol-Antimykotika

• Ketoconazol erhohte die Plasmaspiegel von Midazolam i.v. 5-fach, die terminale Halbwertszeit verlangerte sich etwa 3-fach. Wenn Midazolam parenteral zusammen mit dem stark wirksamen CУP3A4-Inhibitor Ketoconazol angewendet wird, sollte dies auf einer Intensivstation oder unter vergleichbaren Bedingungen geschehen, sodass eine engmaschige klinische -Oberwachung und geeignete Therapie im Falle einer Atemdepression und/oder prolongierten Sedierung sichergestellt ist. Eine gestaffelte Dosierung oder Dosisanpassung ist zu erwagen, insbesondere wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam i.v. verabreicht wird. Die gleichen Empfehlung gilt auch filr andere Azol-Antimykotika (siehe unten), da auch bei diesen eine – wenn auch weniger ausgepragte – Verstarkung der sedierenden Wirkung von Midazolam i.v. beschrieben wird.

• Voriconazol erhohte die Plasmaspiegel von Midazolam i.v. 3 - 4-fach und die Eliminationshalbwertszeit ebenfalls etwa 3-fach.

• Sowohl Fluconazol als auch Itraconazol erhohten die Plasmaspiegel von Midazolam i.v. 2- bis 3-fach; die terminale Halbwertszeit nahm dabei unter Itraconazol 2,4-fach und unter Fluconazol 1,5-fach zu.

• Posaconazol erhohte die Plasmaspiegel von Midazolam i.v. etwa 2-fach.

  Es ist dabei zu bedenken, dass die Midazolam-Exposition nach oraler Gabe deutlich hoher sein wird als oben angegeben; dies gilt insbesondere filr die Anwendung zusammen mit Ketoconazol, Itraconazol oder Voriconazol.

  Midazolam-Ampullen sind nicht zur oralen Anwendung indiziert.

  Мakrolid-AntiЬiotika

• Erythromycin erhohte die Plasmaspiegel von Midazolam i.v. etwa 1,6- bis 2-fach und die terminale Halbwertszeit 1,5- bis 1,8-fach.

• Clarithromycin erhohte den Midazolam-Plasmaspiegel bis 2,5-fach und die terminale Halbwertszeit 1,5- bis 2-fach.

  Weitere Daten von oral angewendetem Midazolam

• Telithromycin erhohte die Plasmaspiegel von oral angewendetem Midazolam um das 6-Fache.

• Roxithromycin: Zwar sind keine Daten zum Einfluss von Roxithromycin auf Midazolam i.v. verfilgbar; der geringe Einfluss von Roxithromycin auf die terminale Halbwertszeit von Midazolam nach oraler Gabe in Tablettenform (Zunahme um etwa 30 %) zeigt jedoch, dass die Auswirkungen auf Midazolam nach i.v. Gabe vermutlich gering sind.

  lntravenдse Anasthetika

• Die Verteilung von intravenosem Midazolam wurde auch durch intravenoses Propofol verandert (AUC und Halbwertszeit stiegen um das 1,6-Fache).

  НlV-Protease-lnhiЬitoren

• Saquinavir und andere HIV (menschlicher Immunschwachevirus)-Protease-Inhibitoren: Bei gleichzeitiger Anwendung von Protease-Inhibitoren kann der Midazolam-Spiegel deutlich ansteigen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir-geboostetem Lopinavir nahmen die Midazolam-Plasmaspiegel nach i.v. Gabe 5,4-fach zu und die terminale Halbwertszeit war in vergleichbarem AusmaB verlangert. Wenn Midazolam parenteral zusammen mit HIV-Protease-Inhibitoren angewendet wird, sollten die Behandlungsbedingungen den oben im Abschnitt

  „Azol-Antimykotika“/„Ketoconazol“ beschriebenen entsprechen.

• HCV-Protease-Hemmer: Boceprevir und Telaprevir reduzieren die Midazolam-Clearance. Dieser Effekt filhrte zu einem Anstieg der AUC von Midazolam um das 3,4-Fache nach i.v. Gabe und verlangerte seine Eliminationshalbwertszeit um das 4-Fache.

  Weitere Daten von oral angewendetem Midazolam

• Auf Grundlage der Daten zu anderen CУP3A4-Inhibitoren ist zu erwarten, dass die Midazolam-Plasmaspiegel nach oraler Einnahme von Midazolam deutlich ansteigen. Protease-Inhibitoren dilrfen daher nicht zusammen mit Midazolam p. o. angewendet werden.

  KalziumkanalЬlocker

• Diltiazem: Nach einer Einzeldosis Diltiazem Patienten, die sich einer Bypass-Transplantation der Koronararterien unterziehen nahm der Plasmaspiegel von Midazolam i.v. um etwa 25 % zu und die terminale Halbwertszeit verlangerte sich um 43 %. Dies war geringer als der Anstieg um das 4-Fache, der nach oral angewendetem Midazolam beobachtet wurde.

  Weitere Daten von oral angewendetem Midazolam

• Verapamil erhohten die Plasmaspiegel von oral angewendetem Midazolam 3-fach. Die terminale Halbwertszeit von Midazolam verlangerte sich um 41 %.

  Verschiedene Arzneimittel/Phytopharmaka

• Unter Atorvastatin lagen die Plasmaspiegel von Midazolam i.v. 1,4-fach hoher als in der Kontrollgruppe.

• Intravenoses Fentanyl ist ein schwacher Inhibitor der Midazolam-Ausscheidung: AUC und Halbwertszeit von Midazolam i.v. waren unter Fentanyl um das 1,5-Fache erhoht.

  Weitere Daten von oral angewendetem Midazolam

• Nefazodon erhohte die Plasmaspiegel von oral angewendetem Midazolam 4,6-fach und die terminale Halbwertszeit verlangerte sich 1,6-fach.

• Es wurde gezeigt, dass Tyrosinkinase-Inhibitoren in vitro (Imatinib, Lapatinib) oder in vivo (Idelalisib) wirksame Inhibitoren von CУP3A sind. Nach gleichzeitiger Anwendung von Idelalisib war die orale Midazolam-Exposition im Durchschnitt 5,4-fach erhoht.

• NK1-Rezeptorantagonisten (Aprepitant, Netupitant, Casoprepitant) erhohten dosisabhangig die Plasmakonzentrationen von oralem Midazolam auf das 2,5- bis 3,5-fache und die terminale Halbwertszeit um das 1,5- bis 2-fache.

• Bei einer Reihe von Arzneimitteln oder pflanzlichen Arzneimitteln wurde eine schwache Wechselwirkung mit der Elimination von Midazolam bei gleichzeitigen Anderungen der Exposition (< 2-fache Anderung der AUC) (Everolimus, Cyclosporin, Simeprevir, Propiverin) beobachtet. Es wird erwartet, dass diese schwachen Wechselwirkungen nach intravenoser Verabreichung weiter abgeschwacht werden.

  СУP3A4-lnduktoren:

• Nach 7-tagiger Anwendung von Rifampicin in einer Dosis von 600 mg/Tag nahmen die Plasmaspiegel von Midazolam i.v. um etwa 60 % ab. Die terminale Halbwertszeit verkilrzte sich um etwa 50 - 60 %.

• Ticagrelor ist ein schwacher CУP3A-Induktor, hat aber nur einen geringen Einfluss auf die Exposition von Midazolam i.v. (-12 %) und 4-Hydroxymidazolam (-23 %).

  Weitere Daten von oral angewendetem Midazolam

• Rifampicin senkte bei gesunden Probanden die Plasmaspiegel von oral angewendetem Midazolam um 96 % und die psychomotorischen Wirkungen gingen fast vollstandig verloren.

• Carbamazepin/Phenytoin: Die wiederholte Gabe von Carbamazepin oder Phenytoin filhrte zu einer Abnahme des Plasmaspiegels von oral angewendetem Midazolam um bis zu 90 % und zu einer Verkilrzung der terminalen Halbwertszeit um 60 %.

• Die sehr starke CУP3A4-Induktion, die nach Anwendung von Mitotan oder Enzalutamid beobachtet wurde, filhrte zu einem betrachtlichen und lang andauernden Abfall der MidazolamSpiegel bei Krebspatienten. Die AUC von oral angewendetem Midazolam wurde auf 5 % bzw. 14 % der Normalwerte reduziert.

• Clobazam und Efavirenz sind schwache Induktoren des Midazolam-Stoffwechsels und senken die AUC der Ausgangsverbindung um etwa 30 %. Das filhrt zu einer 4- bis 5-fachen Erhohung des Verhaltnisses vom aktiven Metaboliten (1'-Hydroxymidazolam) zur Ausgangsverbindung, aber die klinische Signifikanz hierfilr ist unbekannt.

• Vemurafenib moduliert CУP-Isozyme und hemmt CУP3A4 leicht: Wiederholte Dosisgaben filhrten zu einem mittleren Rilckgang der Exposition von Midazolam p. o. um 32 % (bis zu 80 % in Einzelfallen).

  Phytopharmaka und Nahrungsmittel

• Johanniskraut senkte die Midazolam-Plasmaspiegel um etwa 20 - 40 % und die terminale Halbwertszeit um etwa 15 - 17 %. Die CУP3A4-induzierende Wirkung kann filr individuelle Johanniskrautextrakte unterschiedlich sein.

  Zusatzliche Angaben aus der Erfahrung mit oral angewendetem Midazolam

• Sowohl Quercetin (auch Bestandteil von Ginkgo biloba) als auch Panax ginseng haben schwache enzyminduzierende Wirkungen und senkten die Exposition von Midazolam p. o. um 20 % bis 30 %.

  Akute Proteinverdrangung

• Valproinsaure: Eine erhohte Konzentration von freiem Midazolam wegen Verdrangung durch Valproinsaure aus Proteinbindungsstellen im Plasma kann nicht ausgeschlossen werden, wobei die klinische Relevanz einer solchen Wechselwirkung unbekannt ist.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Midazolam mit anderen Sedativa/Hypnotika oder zentral dampfenden Substanzen (einschlieBlich Alkohol) ist eine verstarkte Sedierung und

kardio-respiratorischer Depression zu erwarten.

Dies betrifft beispielsweise Opiatderivate (seien es Analgetika, Antitussiva oder Substanzen zur Substitutionstherapie), Antipsychotika, andere Benzodiazepine bei Anwendung als Anxiolytika oder Hypnotika, barbiturates, Propofol, Ketamin, Etomidate, sedierende Antidepressiva,

H1-Antihistaminika und zentral wirksame Antihypertensiva.

Opioide

Die gleichzeitige Anwendung von Beruhigungsmitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln wie Midazolam Ethypharm Kalceks mit Opioiden erhoht das Risiko filr Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund der additiven Wirkung auf das ZNS. Die Dosierung und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollte begrenzt sein (siehe Abschnitt 4.4).

Alkohol kann die sedierende Wirkung von Midazolam deutlich verstarken. Unter Midazolam-Therapie ist Alkoholkonsum unbedingt zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Midazolam verringert die minimale wirksame alveolare Konzentration (MAC) von Inhalationsanasthetika.

Schwangerschaft

Zur Beurteilung der Sicherheit der Anwendung von Midazolam wahrend der Schwangerschaft liegen nur unzureichende Daten vor.

Tierexperimentelle Studien ergeben keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung, aber Fetotoxizitat wurde bei Anwendung anderer Benzodiazepine beobachtet. Zur Anwendung des Arzneimittels wahrend der ersten beiden Schwangerschaftstrimester liegen keine Daten vor.

Ein erhohtes Risiko filr angeborene Missbildungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Benzodiazepinen wahrend des ersten Schwangerschaftstrimesters wurde vorgeschlagen.

Es wurde berichtet, dass die Anwendung hoher Midazolam-Dosen im letzten Schwangerschaftstrimester, unter der Geburt oder zur Narkoseeinleitung bei einem Kaiserschnitt zu unerwilnschten Wirkungen bei Mutter und Fetus (Aspirationsgefahr bei der Mutter, UnregelmaBigkeiten der fetalen Herzfrequenz sowie Hypotonie, Trinkschwache, Hypothermie und Atemdepression beim Neugeborenen) filhrt.

AuBerdem konnen Sauglinge, deren Miltter wahrend der letzten Schwangerschaftsphase langerfristig mit Benzodiazepinen behandelt wurden, eine korperliche Abhangigkeit entwickelt haben und daher einem gewissen Risiko Entzugserscheinungen nach der Geburt zu entwickeln, ausgesetzt sein.

Folglich sollte Midazolam wahrend der Schwangerschaft nicht angewendet werden, auBer dies ist eindeutig erforderlich. Es ist vorzuziehen, die Anwendung bei einem Kaiserschnitt zu vermeiden. Bei einer Midazolam-Gabe filr geburtsnahe chirurgische Eingriffe sollte das Risiko filr das Neugeborene berilcksichtigt werden.

Stillzeit

Midazolam geht in geringen Mengen in die Muttermilch ilber. Nach einer Midazolamgabe sollten stillende Frauen angewiesen werden das Stillen filr 24 Stunden zu unterbrechen.

Fertilitat

Daten zur Fertilitat liegen nicht vor.

Midazolam hat einen groBen Einfluss auf die Fahigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen.

Sedierung, Amnesie, eingeschrankte Aufmerksamkeit und Muskelfunktionsstorungen konnen die Fahigkeit zum Filhren von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen negativ beeinflussen. Vor der Anwendung von Midazolam muss der Patient darauf hingewiesen werden, dass er kein Fahrzeug filhren und keine Maschinen bedienen darf, bis er sich vollstandig erholt hat. Der Arzt entscheidet darilber, wann diese Aktivitaten wieder aufgenommen werden konnen. Es wird empfohlen, den Patienten nur in Begleitung nach Hause zu entlassen.

Wenn die Schlafdauer nicht ausreicht oder Alkohol konsumiert wird, erhoht sich die Wahrscheinlichkeit filr eine beeintrachtigte Aufmerksamkeit.

Die Haufigkeitskategorien gemaB der MedDRA-Konvention sind wie folgt definiert: sehr haufig (≥ 1/10),

häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000),

nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfilgbaren Daten nicht abschatzbar). Die folgenden Nebenwirkungen wurden nach Injektion von Midazolam beschrieben:

* Solche paradoxen Reaktionen wurden vor allem bei Kindern und alteren Personen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

** Die anterograde Amnesie kann bis zum Ende des Eingriffs fortdauern, in Einzelfallen wurde eine prolongierte Amnesie beschrieben (siehe Abschnitt 4.4).

*** Insbesondere nach parenteraler Anwendung.

**** Es gab Berichte ilber Stilrze und Brilche bei Benzodiazepin-Anwendern. Das Risiko filr Stilrze und Frakturen ist erhoht bei alteren Menschen sowie bei Patienten, die gleichzeitig Sedativa (einschlieBlich alkoholischer Getranke) einnehmen.

Nierenfunktionsstorung: Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstorung besteht eine hohere Wahrscheinlichkeit filr unerwilnschte Arzneimittelwirkungen (siehe Abschnitt 4.2).

Abhangigkeit: Auch bei Anwendung in therapeutischer Dosierung kann sich eine korperliche Abhangigkeit von Midazolam entwickeln. Nach langerer intravenoser Anwendung kann die Beendigung, insbesondere ein abruptes Absetzen des Arzneimittels, von Entzugserscheinungen einschlieBlich Entzugskrampfen begleitet sein (siehe Abschnitt 4.4). Es wurden Falle von Arzneimittelmissbrauch gemeldet.

Schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen wurden beobachtet. Lebensbedrohliche Komplikationen treten gehauft bei Erwachsenen ilber 60 Jahren sowie bei Personen mit vorbestehender Ateminsuffizienz oder kardialen Funktionsstorungen auf, insbesondere wenn das Arzneimittel zu schnell oder hoch dosiert injiziert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von groBer Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche -Oberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels.

Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut filr Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzeigen.

Symptome

Wie andere Benzodiazepine verursacht Midazolam haufig Schlafrigkeit, Ataxie, Dysarthrie und Nystagmus. Sofern nur Midazolam zugefilhrt wurde, ist eine -Oberdosis selten lebensbedrohlich, sie kann jedoch zu Areflexie, Apnoe, Hypotonie, Herz- und Atemdepression sowie in seltenen Fallen zum Koma filhren. Das Koma dauert gegebenenfalls einige Stunden, kann aber insbesondere bei alteren Patienten auch protrahiert und zyklisch verlaufen. Die atemdepressive Wirkung der Benzodiazepine ist bei Patienten mit respiratorischen Erkrankungen besonders ausgepragt. Durch Benzodiazepine werden die Wirkungen anderer zentral dampfenden Substanzen einschlieBlich Alkohol verstarkt.

Behandlung

Die Vitalfunktionen sind zu ilberwachen und unterstiltzende MaBnahmen sind entsprechend dem klinischen Zustand des Patienten einzuleiten. Insbesondere konnen symptomatische MaBnahmen aufgrund kardiorespiratorischer oder zentralnervoser Wirkungen erforderlich werden.

Nach oraler Aufnahme sollte die weitere Resorption mit geeigneten MaBnahmen unterbunden werden,

z. B. innerhalb von 1 - 2 Stunden nach der Aufnahme durch Aktivkohle. Bei Gabe von Aktivkohle ist filr benommene Patienten ein Schutz der Atemwege obligatorisch. Bei Mischintoxikationen kann eine Magenspillung erwogen werden; sie ist jedoch keine RoutinemaBnahme.

Bei schwerwiegender ZNS-Depression sollte die Gabe des Benzodiazepin-Antagonisten Flumazenil erwogen werden. Dieser darf jedoch nur angewendet werden, wenn eine engmaschige -Oberwachung gegeben ist. Flumazenil hat eine kurze Halbwertszeit (etwa 1 Stunde); daher milssen die Patienten nach der Anwendung weiter ilberwacht werden, wenn die Wirkung abgeklungen ist. Zusammen mit Arzneimitteln, die die Anfallsbereitschaft erhohen (z. B. trizyklische Antidepressiva) darf Flumazenil

nur mit auBerster Vorsicht angewendet werden. Weitere Informationen zur sachgerechten Anwendung von Flumazenil sind der Fachinformation des Arzneimittels zu entnehmen.