Levetiracetam TAD® 500 mg Filmtabletten
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Levetiracetam 500 mg
Levetiracetam TAD ist zur Monotherapie partieller Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung bei Erwachsenen und Ju-gendlichen ab 16 Jahren mit neu diagnosti-zierter Epilepsie indiziert.
Levetiracetam TAD ist indiziert zur Zu-satzbehandlung
-
partieller Anfälle mit oder ohne sekundä-rer Generalisierung bei Erwachsenen, Ju-gendlichen, Kindern und Säuglingen ab 1 Monat mit Epilepsie.
-
myoklonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juve-niler myoklonischer Epilepsie.
-
primär generalisierter tonisch-klonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendli-chen ab 12 Jahren mit idiopathischer ge-neralisierter Epilepsie.
Dosierung
Partielle Anfälle
Die empfohlene Dosierung für eine Mono-therapie (ab 16 Jahren) ist dieselbe wie für eine Zusatzbehandlung, wie im Folgenden beschrieben.
Alle Indikationen
Erwachsene (≥ 18 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) ab 50 kg Körpergewicht
Die therapeutische Initialdosis beträgt zweimal täglich 500 mg. Mit dieser Dosis kann ab dem ersten Behandlungstag begon-nen werden. Basierend auf der Beurteilung des Arztes bezüglich einer Verringerung von Anfällen gegenüber möglichen Ne-benwirkungen kann allerdings auch eine geringere Initialdosis von 250 mg zweimal täglich verabreicht werden. Diese kann nach zwei Wochen auf 500 mg zweimal täglich erhöht werden.
Je nach klinischem Ansprechen und Ver-träglichkeit kann die Tagesdosis bis auf zweimal täglich 1 500 mg gesteigert wer-den. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von zweimal täglich 250 mg oder 500 mg alle zwei bis vier Wo-chen vorgenommen werden.
Jugendliche (12 bis 17 Jahre) mit weniger als 50 kg Körpergewicht und Kinder ab ei-nem Alter von 1 Monat
Der Arzt sollte die entsprechend Alter, Körpergewicht und erforderlicher Dosis am besten geeignete Darreichungsform, Pa-ckungsgröße und Arzneimittelstärke ver-ordnen. Für Dosisanpassungen gemäß Kör-pergewicht ist der Abschnitt Kinder und Jugendliche zu beachten.
Beendigung der Behandlung
Falls Levetiracetam abgesetzt werden muss, sollte dies ausschleichend erfolgen (z. B. bei Erwachsenen und Jugendlichen, die mehr als 50 kg wiegen: Verminderung der Dosis um zweimal täglich 500 mg alle zwei bis vier Wochen; bei Säuglingen älter als 6 Monate, Kindern und Jugendlichen, die weniger als 50 kg wiegen: die Dosisver-minderung sollte nicht mehr als 10 mg/kg zweimal täglich alle 2 Wochen betragen; bei Säuglingen unter 6 Monaten: die Dosis-verminderung sollte nicht mehr als 7 mg/kg zweimal täglich alle 2 Wochen betragen).
Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
Bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe „Eingeschränkte Nieren-funktion“).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Tagesdosis muss individuell entspre-chend der Nierenfunktion festgelegt wer-den.
Die Dosisanpassung bei erwachsenen Pati-enten sollte gemäß der folgenden Tabelle vorgenommen werden. Bei der Anwendung dieser Tabelle zur Dosisanpassung muss der Wert der Kreatinin-Clearance (CLcr) des Patienten in ml/min abgeschätzt wer-den. Die CLcr in ml/min kann für Erwach-sene und Jugendliche, die mehr als 50 kg wiegen, aus dem Serum-Kreatinin (mg/dl) nach folgender Formel bestimmt werden:
[140-Alter (Jahre)] x Gewicht (kg)
CLcr (ml/min) = (x 0,85 bei Frauen)
72 x Serum-Kreatinin (mg/dl)
Die Kreatinin-Clearance wird wie folgt an die Körperoberfläche (KO) angepasst:
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m2) = 1,73
KO des Patienten (m2)
Dosisanpassung bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die mehr als 50 kg wiegen
| Gruppe | Kreatinin-Clearance (ml/min/1,73 m2) | Dosis und Einnahmehäufigkeit |
| Gruppe | Kreatinin-Clearance (ml/min/1,73m2) | Dosis und Einnahmehäufigkeit(1) | |
| Säuglinge von 1 Monat bis unter 6 Monaten | Säuglinge und Kleinkinder von 6 bis 23 Monaten, Kin-der und Jugendliche unter 50 kg Körpergewicht | ||
| Normal | ≥ 80 | 7 bis 21 mg/kg zweimal täg-lich | 10 bis 30 mg/kg zweimal täg-lich |
| Leicht | 50-79 | 7 bis 14 mg/kg zweimal täg-lich | 10 bis 20 mg/kg zweimal täg-lich |
| Mäßig | 30-49 | 3,5 bis 10,5 mg/kg zweimal täglich | 5 bis 15 mg/kg zweimal täg-lich |
| Schwer | <30 | 3,5 bis 7 mg/kg zweimal täg-lich | 5 bis 10 mg/kg zweimal täg-lich |
| Dialysepflichtige Patienten | -- | 7 bis 14 mg/kg einmal täglich(2) (4) | 10 bis 20 mg/kg einmal täg-lich (3) (5) |
Levetiracetam TAD® 250 mg/- 500 mg /- 1000 mg Filmtabletten
| Normal Leicht Mäßig SchwerDialysepflichtige Patienten (1) | ≥ 8050-7930-49< 30- | 500 bis 1 500 mg zweimal täglich500 bis 1 000 mg zweimal täglich250 bis 750 mg zweimal täglich250 bis 500 mg zweimal täglich500 bis 1 000 mg einmal täglich (2) | ||
| (1) Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 750 mg empfohlen.(2) Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 250 bis 500 mg empfohlen.Bei Kindern mit eingeschränkter Nieren- Empfehlung basiert auf einer Studie bei gendliche, Kinder und Säuglinge aus dem funktion muss die Levetiracetam-Dosis ent- erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Serum-Kreatinin (mg/dl) nach folgender sprechend der Nierenfunktion angepasst Nierenfunktion. Formel (Schwartz Formel) bestimmt wer-werden, da die Levetiracetam-Clearance den: mit der Nierenfunktion korreliert. Diese Die CLcr in ml/min/1,73 m2 kann für Ju-Größe (cm) x ksCLcr (ml/min/1,73 m2) = Serum-Kreatinin (mg/dl)ks = 0,45 für voll ausgetragene Säuglinge und Kleinkinder bis zu 1 Jahr; ks = 0,55 für Kinder unter 13 Jahren und weibliche Jugendli-che; ks = 0,7 für männliche Jugendliche.Dosisanpassung bei Säuglingen, Kindern und jugendlichen Patienten, die weniger als 50 kg wiegen, mit eingeschränkter Nierenfunkti-on:(1) Für Dosierungen unter 250 mg, für Dosierungen, die kein Vielfaches von 250 mg sind, oder wenn die Dosierempfehlungen nicht durch die Einnahme mehrerer Tabletten erreicht werden kann und bei Patienten, die keine Tabletten einnehmen können, sollte eine Lö-sung zum Einnehmen verwendet werden(2) Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 10,5 mg/kg empfohlen.3) Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 15 mg/kg empfohlen.(4) Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 3,5 bis 7 mg/kg empfohlen.(5) Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 5 bis 10 mg/kg empfohlen.Eingeschränkte Leberfunktion ckungsgröße und Arzneimittelstärke ver- MonotherapieBei Patienten mit leicht bis mäßig einge- ordnen. Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeitschränkter Leberfunktion ist eine Dosisan- von Levetiracetam TAD als Monotherapie passung nicht erforderlich. Bei Patienten Die Filmtabletten sind nicht für die An- bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jah-mit schwerer Beeinträchtigung der Leber- wendung bei Säuglingen und Kindern unter ren ist bisher noch nicht nachgewiesen. funktion kann die Kreatinin-Clearance zu 6 Jahren geeignet. Die Lösung zum Ein- Es liegen keine Daten vor.einer Fehleinschätzung der Niereninsuffizi- nehmen ist die geeignete Darreichungsformenz führen. für diese Patientengruppe. Des Weiteren Jugendliche (16 bis 17 Jahre) ab 50 kg Daher wird eine Halbierung der täglichen sind die verfügbaren Tablettenstärken nicht Körpergewicht mit partiellen Anfällen mit Erhaltungsdosis empfohlen, wenn die Krea- geeignet für die Initialbehandlung von Kin- oder ohne sekundäre Generalisierung bei tinin-Clearance weniger als dern, die weniger als 25 kg wiegen, von Pa- neu diagnostizierter Epilepsie.60 ml/min/1,73 m2 beträgt. tienten, die keine Tabletten einnehmen Siehe obiger Abschnitt für Erwachsene (≥können, oder für die Verabreichung von 18 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jah-Kinder und Jugendliche Dosierungen unter 250 mg. In all diesen re) ab 50 kg Körpergewicht.Der Arzt sollte die entsprechend Alter, Fällen sollte eine Lösung zum EinnehmenKörpergewicht und erforderlicher Dosis am verwendet werden. Zusatzbehandlung für Säuglinge im Alterbesten geeignete Darreichungsform, Pa- von 6 bis 23 Monaten, Kinder (2 bis 11 | ||||
Levetiracetam TAD® 250 mg/- 500 mg /- 1000 mg Filmtabletten
Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) mit einem Körpergewicht unter 50 kg
Die Lösung zum Einnehmen ist die bevor-zugte Darreichungsform für Säuglinge und Kinder unter 6 Jahren.
Bei Kindern ab 6 Jahren, sollte für Dosie-rungen unter 250 mg, für Dosierungen, die kein Vielfaches von 250 mg sind, oder wenn die Dosierempfehlung nicht durch die Einnahme mehrerer Tabletten erreicht wer-den kann und bei Patienten, die keine Tab-letten einnehmen können, Levetiracetam Lösung zum Einnehmen verwendet werden.
Für alle Indikationen sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden. Die Anfangsdosis für Kinder und Jugendliche ab 25 kg Körpergewicht sollte 250 mg zweimal täglich und die Höchstdosis 750 mg zweimal täglich betragen. Die Do-sis für Kinder ab einem Gewicht von 50 kg ist für alle Indikationen dieselbe wie für Erwachsene.
Siehe obiger Abschnitt Erwachsene (≥ 18 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) ab 50 kg Körpergewicht für alle Indikatio-nen.
Zusatzbehandlung für Säuglinge im Alter von 1 Monat bis unter 6 Monaten
Die Lösung zum Einnehmen ist die geeig-nete Darreichungsform für Säuglinge.
Art der Anwendung
Die Filmtabletten sind mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen. Sie können unab-hängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Nach der oralen Verabreichung kann der bittere Geschmack von Levetira-cetam wahrnehmbar sein. Die Tagesdosis wird auf zwei gleich große Einzeldosen verteilt.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff bzw. andere Pyrrolidon-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Die Anwendung von Levetiracetam TAD bei Patienten mit eingeschränkter Nieren-funktion kann eine Dosisanpassung erfor-dern. Bei Patienten mit schweren Leber-funktionsstörungen muss die Nierenfunkti-on überprüft werden, bevor die Dosis fest-gelegt wird (siehe Abschnitt 4.2).
Akute Nierenschädigung
Die Anwendung von Levetiracetam wurde in sehr seltenen Fällen mit akuter Nieren-schädigung in Zusammenhang gebracht.
Diese kann nach wenigen Tagen bis zu mehreren Monaten auftreten.
Blutbild
Seltene Fälle einer reduzierten Anzahl von Blutzellen (Neutropenie, Agranulozytose, Leukopenie, Thrombozytopenie und Panzy-topenie) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Levetiracetam beschrie-ben, in der Regel zu Beginn der Behand-lung. Ein komplettes Blutbild wird bei Pa-tienten mit erheblicher Schwäche, Pyrexie, wiederkehrenden Infektionen oder Koagu-lationsstörungen empfohlen (siehe Ab-schnitt 4.8).
Suizid
Über Suizid, Suizidversuch, suizidale Ge-danken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika (ein-schließlich Levetiracetam) behandelt wur-den, berichtet. Eine Metaanalyse randomi-sierter plazebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte ein leicht erhöhtes Ri-siko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanis-mus für die Auslösung dieser Nebenwir-kung ist nicht bekannt.
Deshalb sollten Patienten hinsichtlich An-zeichen von Depression und/oder Suizidge-danken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten wer-den, ärztlichen Rat einzuholen, wenn An-zeichen von Depression und/oder Suizidge-danken oder suizidales Verhalten auftreten.
Anormales und aggressives Verhalten Levetiracetam kann zu psychotischen Symptomen und Verhaltensauffälligkeiten einschließlich Reizbarkeit und Aggressivi-tät führen. Patienten, die mit Levetiracetam behandelt werden, sollten auf die Entwick-lung psychiatrischer Anzeichen überwacht werden, die auf wesentliche Stimmungsän-derungen und/oder Persönlichkeitsverände-rungen hindeuten. Wenn solches Verhalten bemerkt wird, sollte eine Anpassung der Behandlung oder ein schrittweises Abset-zen der Behandlung in Betracht gezogen werden. Falls ein Absetzen in Betracht ge-zogen wird, beachten Sie bitte Abschnitt 4.2.
Verschlechterung von Anfällen
Wie bei anderen Arten von Antiepileptika kann es vorkommen, dass Levetiracetam in seltenen Fällen die Häufigkeit oder Schwe-re von Anfällen verschlechtert. Dieser pa-radoxe Effekt wurde meist im ersten Monat nach Beginn der Behandlung mit Levetira-cetam oder nach Erhöhung der Dosis be-richtet und war nach Absetzen oder Verrin-gerung der Dosis reversibel. Den Patienten
sollte geraten werden, bei einer Verschlech-terung der Epilepsie unverzüglich Ihren Arzt zu konsultieren.
Über mangelnde Wirksamkeit oder eine Verschlechterung der Anfälle wurde zum Beispiel bei Patienten mit Epilepsie, die mit Mutationen der Alpha-Untereinheit 8 des spannungsabhängigen Natriumkanals (SCN8A) assoziiert ist, berichtet.
Verlängertes QT-Intervall im Elektrokardi-ogramm
Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden seltene Fälle einer Verlängerung des QT-Intervalls im Elekt-rokardiogramm (EKG) beobachtet. Leveti-racetam sollte mit Vorsicht eingesetzt wer-den bei Patienten mit einem verlängerten QTc-Intervall, bei Patienten, die gleichzei-tig mit Arzneimitteln behandelt werden, die das QTc-Intervall beeinflussen, oder bei Patienten mit relevanten vorbestehenden Herzerkrankungen oder Elektrolytstörun-gen.
Kinder und Jugendliche
Die Filmtabletten sind nicht für die An-wendung bei Säuglingen und Kindern unter 6 Jahren geeignet.
Die vorhandenen Daten bei Kindern lassen keinen Einfluss auf das Wachstum und die Pubertät vermuten. Allerdings sind Lang-zeiteffekte hinsichtlich Lernverhalten, In-telligenz, Wachstum, endokriner Funktion, Pubertät und Gebärfähigkeit bei Kindern unbekannt.
Antiepileptika
Die vorliegenden Daten aus klinischen Stu-dien vor der Zulassung, die bei Erwachse-nen durchgeführt wurden, deuten darauf hin, dass Levetiracetam die Serumkonzent-rationen anderer vorhandener Antiepilepti-ka (Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäu-re, Phenobarbital, Lamotrigin, Gabapentin und Primidon) nicht beeinflusste und dass diese ihrerseits die Pharmakokinetik von Levetiracetam nicht beeinflussten.
Wie bei Erwachsenen gibt es keine Evidenz für klinisch signifikante Arzneimittelinter-aktionen bei pädiatrischen Patienten, die bis zu 60 mg/kg/Tag Levetiracetam erhielten. Eine retrospektive Beurteilung der pharma-kokinetischen Interaktionen bei Kindern und Jugendlichen mit Epilepsie (4 bis 17 Jahre) bestätigte, dass die Zusatzbehand-lung mit oral verabreichtem Levetiracetam die Steady-State-Serumkonzentrationen von gleichzeitig verabreichtem Carbamaze-pin und Valproat nicht beeinflusste. Die Daten wiesen jedoch darauf hin, dass bei
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Kindern, die enzyminduzierende An-tiepileptika einnahmen, die Clearance von Levetiracetam um 20% erhöht war. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Probenecid
Probenecid (viermal täglich 500 mg), ein Hemmstoff der renalen tubulären Sekretion, hemmt die renale Clearance des primären Metaboliten, jedoch nicht die von Levetira-cetam. Dennoch bleibt die Konzentration dieses Metaboliten niedrig.
Methotrexat
Es wurde berichtet, dass sich bei gleichzei-tiger Anwendung von Levetiracetam und Methotrexat die Methotrexat-Clearance verringert. Dies führt zu einer Erhöhung/ Verlängerung der Methotrexat Konzentrati-on im Blut bis hin zu potentiell toxischen Konzentrationen. Die Serumkonzentration von Methotrexat und Levetiracetam sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit diesen beiden Arzneimitteln behandelt werden, sorgfältig überwacht werden.
Orale Kontrazeptiva und andere pharmako-kinetische Wechselwirkungen
Eine tägliche Dosis von 1 000 mg Levetira-cetam beeinflusste die Pharmakokinetik von oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) nicht; die endokrinen Parameter (luteinisierendes Hormon und Progesteron) wurden nicht verändert. Eine tägliche Einnahme von 2 000 mg Levetira-cetam hatte keinen Einfluss auf die Phar-makokinetik von Digoxin und Warfarin; die Prothrombinzeit wurde nicht verändert. Ebenso hatte die gleichzeitige Anwendung von Digoxin, oralen Kontrazeptiva oder Warfarin keinen Einfluss auf die Pharma-kokinetik von Levetiracetam.
Laxanzien
Es gibt vereinzelte Berichte darüber, dass die Wirksamkeit von oral eingenommenem Levetiracetam durch die gleichzeitige Ver-abreichung des osmotisch wirksamen Ab-führmittels Macrogol verringert wird. Da-her sollte Macrogol eine Stunde vor und ei-ne Stunde nach der Einnahme von Leveti-racetam nicht eingenommen werden.
Nahrungsmittel und Alkohol
Das Ausmaß der Resorption von Levetira-cetam wurde durch Nahrungsmittel nicht verändert, aber die Resorptionsgeschwin-digkeit leicht verringert.
Daten über eine mögliche Wechselwirkung von Levetiracetam mit Alkohol liegen nicht vor.
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine fachärztliche Beratung erhalten. Bei Frau-en, die eine Schwangerschaft planen, sollte die Notwendigkeit der Behandlung mit Le-vetiracetam neu überprüft werden. Wie bei allen Antiepileptika muss ein plötzliches Absetzen von Levetiracetam vermieden werden, da es zu Rebound-Anfällen mit ernsthaften Folgen für die Frau und das un-geborene Kind führen kann. Soweit mög-lich, ist eine Monotherapie zu bevorzugen, da bei einer Therapie mit mehreren An-tiepileptika das Risiko für angeborene Fehlbildungen in Abhängigkeit von den verwendeten Antiepileptika erhöht sein kann.
Schwangerschaft
Die umfangreichen, seit der Markteinfüh-rung erhobenen Daten von Frauen, die eine Levetiracetam-Monotherapie während der Schwangerschaft erhalten hatten (über 1 800 Frauen, von denen mehr als 1 500 Levetiracetam im ersten Trimester erhiel-ten), weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für erhebliche angeborene Fehlbildungen hin. Zur neurologischen Entwicklung von Kindern, die einer Levetiracetam-Monotherapie in utero ausgesetzt waren, ist die Datenlage begrenzt. Daten aus zwei po-pulationsbasierten Beobachtungs-Registerstudien, die an überwiegend dem gleichen Datensatz aus den nordischen Ländern durchgeführt wurden und mehr als
1 000 Kinder umfassten, die von Frauen mit Epilepsie geboren wurden und vor der Geburt einer Levetiracetam-Monotherapie ausgesetzt waren, weisen nicht darauf hin, dass diese Kinder im Vergleich zu Kindern, die von Frauen mit Epilepsie geboren wur-den und in utero keinem Antiepileptikum ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für Autismus-Spektrum-Störungen oder intel-lektuelle Behinderung haben. Die mittlere Nachbeobachtungszeit bei Kindern in der Levetiracetam-Gruppe war kürzer als bei der Gruppe der Kinder ohne Exposition ge-genüber einem Antiepileptikum (z. B. 4,4 Jahre versus 6,8 Jahre in einer der Studien). Levetiracetam kann während der Schwan-gerschaft angewendet werden, wenn dies nach sorgfältiger Abwägung für klinisch er-forderlich erachtet wird. Es wird in diesem Fall empfohlen, die Behandlung mit der ge-ringstmöglichen wirksamen Dosis durchzu-führen.
Physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft können die Levetira-cetam-Konzentration beeinflussen. Eine Abnahme der Levetiracetam-Plasma-Konzentration wurde während der Schwan-gerschaft beobachtet. Diese Abnahme ist deutlich ausgeprägter im dritten Trimenon (bis zu 60% der Anfangskonzentration vor Schwangerschaftsbeginn). Eine angemes-sene klinische Betreuung von Schwange-
ren, die mit Levetiracetam behandelt wer-den, sollte sichergestellt sein.
Stillzeit
Levetiracetam wird in die Muttermilch aus-geschieden. Daher wird das Stillen nicht empfohlen. Sollte jedoch eine Behandlung mit Levetiracetam während der Stillzeit er-forderlich sein, müssen Nutzen und Risiko einer Behandlung, unter Berücksichtigung der Bedeutung des Stillens für den Säug-ling, gegeneinander abgewogen werden.
Fertilität
In tierexperimentellen Studien konnte kein Einfluss auf die Fertilität festgestellt wer-den (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine klinischen Daten vor. Das potentielle Risi-ko für den Menschen ist nicht bekannt.
Levetiracetam hat geringe bis mäßige Aus-wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschi-nen. Aufgrund einer möglichen individuell unterschiedlichen Empfindlichkeit können bei einigen Patienten insbesondere zu Be-handlungsbeginn oder nach einer Do-sissteigerung Somnolenz oder andere zent-ralnervöse Störungen auftreten. Deshalb ist bei Tätigkeiten, die ein hohes Maß an Aufmerksamkeit erfordern, wie z. B. beim Führen eines Kraftfahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen, Vorsicht gebo-ten. Patienten sollte geraten werden, kein Kraftfahrzeug zu fahren oder Maschinen zu bedienen, bis sich herausgestellt hat, dass ihre Fähigkeit zur Durchführung solcher Aktivitäten nicht beeinträchtigt ist.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die am häufigsten berichteten Nebenwir-kungen waren Nasopharyngitis, Somno-lenz, Kopfschmerzen, Müdigkeit und Schwindel. Das folgende Nebenwirkungs-profil basiert auf der Analyse zusammenge-fasster plazebokontrollierter klinischer Stu-dien aller untersuchten Indikationen mit insgesamt 3 416 Patienten, die mit Leveti-racetam behandelt wurden. Diese Daten wurden mit Daten aus entsprechenden offe-nen Verlängerungsstudien sowie Erfahrun-gen aus der Anwendung von Levetiracetam seit der Markteinführung ergänzt. Das Un-bedenklichkeitsprofil von Levetiracetam ist im Allgemeinen in den verschiedenen Al-tersgruppen (Erwachsene sowie Kinder und Jugendliche) und unterschiedlichen zuge-lassenen Epilepsieindikationen ähnlich.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen Nachfolgend sind die Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien (Erwachsene, Ju-
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gendliche, Kinder und Säuglinge ab 1 Mo-nat) sowie aus der Zeit seit der Marktein-führung berichtet wurden, nach Organklas-sen und Häufigkeit geordnet aufgeführt.
Die Nebenwirkungen sind nach absteigen-der Schwere geordnet aufgeführt und die Häufigkeitsangaben werden wie folgt defi-niert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100,
<1/10); gelegentlich (≥1/1 000, <1/100); selten (≥1/10 000, <1/1 000); sehr selten (<1/10 000).
| MedDRA Systemorganklasse | Häufigkeitsangaben | ||||
| Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | |
| Infektionen und para-sitäre Erkrankungen | Naso-pharyngitis | Infektion | |||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Thrombozytope-nie,Leukopenie | Panzytopenie, Neutropenie, Agranulozytose | |||
| Erkrankungen des Immunsystems | Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemi-schen Symptomen (DRESS-Syndrom)(1) Überempfindlichkeit (ein-schließlich Angioödem und Anaphylaxie) | ||||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Anorexie | Gewichtsverlust, Gewichtszunahme | Hyponatriämie | ||
| Psychiatrische Er-krankungen | Depression, Feindselig-keit/Aggression, Angst, Insomnie, Nervosität/Reizbarkeit | Suizidversuch, suizidale Gedan-ken, psychotische Stö-rungen,anormales Verhal-ten, Halluzination, Wut, Konfusion, Panikattacke,emotionale Labili-tät/Stimmungssch wankungen, Agi-tiertheit | Suizid, Persönlichkeitsstörungen, abnormales Denken Delirium | Zwangs-störung(2) | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Somnolenz, Kopf-schmerzen | Konvulsion, Gleich-gewichtsstörungen, Schwindel, Lethargie,Tremor | Amnesie, Beein-trächtigung des Gedächtnisses, abnorme Koordi-nation/Ataxie, Parästhesie, Aufmerksam-keitsstörungen | Choreoathetose, Dyskinesie, Hyperkinesie, Gangstörungen,Enzephalopathie, Verschlech-terung von Anfällen, malignes neuroleptisches Syndrom(3) | |
| Augenerkrankungen | Diplopie,verschwommenes Sehen | ||||
| Erkrankungen des Ohrs und des Laby-rinths | Drehschwindel | ||||
| Herzerkrankungen | verlängertes QT-Intervall im Elektrokardio-gramm | ||||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Me-diastinums | Husten | ||||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie,Erbrechen, Nausea | Pankreatitis | |||
| Leber- und Gallener-krankungen | anormaler Leber-funktionstest | Leberversagen, Hepatitis | |||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Akute Nierenschädigung | ||||
| Erkrankungen der Haut und des Unter-hautzellgewebes | Rash | Alopezie, Ekzem, Juckreiz | Toxische epidermale Nekro-lyse, Stevens-Johnson Syn-drom, Erythema multiforme | ||
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| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankun-gen | Muskelschwäche, Myalgie | Rhabdomyolyse, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut(3) | ||||
| Allgemeine Erkran-kungen und Be-schwerden am Verab-reichungsort | Asthenie/Müdigkeit | |||||
| Verletzung, Vergif-tung und durch Ein-griffe bedingte Kom-plikationen | Verletzung | |||||
| (1) Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.(2) Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Zwangsstörungen oder psy-chiatrischen Erkrankungen sehr seltene Fälle einer Entwicklung von Zwangsstörungen beobachtet.(3) Prävalenz erheblich höher in japanischen Patienten verglichen mit nicht-japanischen Patienten.Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- behandelt. 233 dieser Patienten wurden in Plazebo gleichwertig in Bezug auf die Dif-gen plazebokontrollierten Studien mit Levetira- ferenz zu den Ausgangswerten des „Leiter-cetam behandelt. Die Daten beider pädiatri- R Attention and Memory, Memory ScreenMultiorgan-Überempfindlichkeitsreaktion- schen Altersgruppen wurden mit Daten aus Composite score“ in der „per-protocol“ Pa-en der Anwendung von Levetiracetam seit der tientenpopulation. Ergebnisse, die sich auf Multiorgan-Überempfindlichkeitsreaktion- Markteinführung ergänzt. das Verhalten und die Gefühlslage bezo-en (auch bekannt als Arzneimittelwirkung gen, deuten darauf hin, dass sich aggressi-mit Eosinophilie und systemischen Symp- Zusätzlich wurden in einer Unbedenklich- ves Verhalten bei den mit Levetiracetam tomen, DRESS) wurden bei mit Levetirace- keitsstudie nach der Zulassung 101 Klein- behandelten Patienten unter standardisier-tam behandelten Patienten selten berichtet. kinder unter 12 Monaten behandelt. Es ten Bedingungen gemessen mit einer vali-Klinische Manifestationen können sich 2 wurden keine neuen Sicherheitsbedenken dierten Messskala (CBCL – Achenbach bis 8 Wochen nach Beginn der Behandlung für Levetiracetam für Kinder unter 12 Mo- Child Behavior Checklist) verschlechterte. entwickeln. Diese Reaktionen sind in ihrer naten mit Epilepsie identifiziert. Allerdings zeigten Studienteilnehmer, die Ausprägung variabel, gehen aber typi- Levetiracetam während der offenen Lang-scherweise mit Fieber, Ausschlag, einem Das Nebenwirkungsprofil von Levetirace- zeit-Nachbeobachtungsstudie einnahmen, Gesichtsödem, Lymphadenopathien, häma- tam ist im Allgemeinen in den verschiede- im Durchschnitt keine Verschlechterung tologischen Auffälligkeiten einher und nen Altersgruppen und zugelassenen Epi- des Verhaltens und der Gefühlslage; insbe-können mit einer Beteiligung verschiedener lepsieindikationen ähnlich. Ergebnisse zur sondere die Ergebnisse für aggressives Organsysteme, hauptsächlich der Leber, in Sicherheit aus plazebokontrollierten klini- Verhalten waren nicht schlechter als die Verbindung stehen. Bei Verdacht auf eine schen Studien bei Kindern und Jugendli- Ausgangswerte.Multiorgan-Überempfindlichkeitsreaktion chen stimmten mit denen Erwachsenersoll Levetiracetam abgesetzt werden. überein, mit Ausnahme von Nebenwirkun- Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun-gen, die das Verhalten und die Psyche be- genDas Risiko einer Anorexie ist höher, wenn treffen. Diese traten häufiger bei Kindern Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-Levetiracetam zusammen mit Topiramat als bei Erwachsenen auf. Bei Kindern und kungen nach der Zulassung ist von großer verabreicht wird. Jugendlichen im Alter von 4 bis 16 Jahren Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinu-In mehreren Fällen von Haarausfall wurde traten Erbrechen (sehr häufig, 11,2%), ierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-nach dem Absetzen von Levetiracetam eine Agitiertheit (häufig, 3,4%), Stimmungs- Verhältnisses des Arzneimittels. Angehöri-Besserung beobachtet. schwankungen (häufig, 2,1%), emotionale ge von Gesundheitsberufen sind aufgefor-Bei einigen Fällen einer Panzytopenie wur- Labilität (häufig, 1,7%), Aggression (häu- dert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwir-de eine Knochenmarksdepression festge- fig, 8,2%), anormales Verhalten (häufig, kung dem Bundesinstitut für Arzneimittel stellt. 5,6%) und Lethargie (häufig, 3,9%) häufi- und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovi-ger als in anderen Altersgruppen oder im gilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-Fälle einer Enzephalopathie traten im All- gesamten Nebenwirkungsprofil auf. Bei 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de an-gemeinen zu Beginn der Behandlung (we- Säuglingen und Kindern im Alter von 1 zuzeigen.nige Tage bis zu einigen Monaten) auf und Monat bis unter 4 Jahren traten Reizbar-waren nach dem Absetzen der Behandlung keit (sehr häufig, 11,7%) und Koordinati- 4.9 Überdosierungreversibel. onsstörungen (häufig, 3,3%) häufiger als Symptomein anderen Altersgruppen oder im gesam- Bei Überdosierung von Levetiracetam wur-Kinder und Jugendliche ten Nebenwirkungsprofil auf. de Somnolenz, Agitiertheit, Aggression, In plazebokontrollierten und offenen Ver- herabgesetztes Bewusstsein, Atemdepressi-längerungsstudien wurden 190 Patienten im In einer doppelblinden, plazebo- on und Koma beobachtet.Alter von 1 Monat bis unter 4 Jahren mit kontrollierten pädiatrischen Studie zur Si-Levetiracetam behandelt. Sechzig dieser cherheit, die auf „Nicht-Unterlegenheit“ Behandlung einer ÜberdosierungPatienten wurden in plazebokontrollierten prüfte, wurde beurteilt, welche kognitiven Nach einer akuten Überdosierung kann der Studien mit Levetiracetam behandelt. In und neuropsychologischen Wirkungen Le- Magen durch Magenspülung oder durch plazebokontrollierten und offenen Verlän- vetiracetam auf Kinder im Alter von 4 bis Auslösen von Erbrechen entleert werden. gerungsstudien wurden 645 Patienten im 16 Jahren, die an partiellen Anfällen leiden, Ein spezifisches Antidot für Levetiracetam Alter von 4 bis 16 Jahren mit Levetiracetam hat. Levetiracetam war im Vergleich zu ist nicht bekannt. Die Behandlung einer | ||||||
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Pharmakologische Eigenschaften - Levetiracetam 500 mg
Der Wirkstoff Levetiracetam ist ein Pyrro-lidon-Derivat (S-Enantiomer des α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid) und chemisch nicht mit bekannten Antiepileptika ver-wandt.
Wirkmechanismus
Der Wirkmechanismus von Levetiracetam muss noch vollständig aufgeklärt werden. In vitro und in vivo Experimente deuten da-rauf hin, dass Levetiracetam grundlegende Zellfunktionen und die normale Neuro-transmission nicht verändert.
In vitro Studien zeigen, dass Levetiracetam die intraneuronalen Ca2+-Spiegel beein-flusst, indem der durch N-Typ-Kanäle ver-mittelte Ca2+-Strom partiell inhibiert sowie die Freisetzung von Ca2+ aus intraneurona-len Speichern vermindert wird. Weiterhin kehrt es partiell die Reduktion der GABA-und Glycin-gesteuerten Ströme um, die durch Zink und ß-Carboline induziert wird. Darüber hinaus wurde in in vitro Studien gezeigt, dass Levetiracetam an eine spezifi-sche Stelle im Hirngewebe von Nagern bindet. Bei dieser Bindungsstelle handelt es sich um das synaptische Vesikelprotein 2A, von dem angenommen wird, dass es an der Vesikelfusion und der Exozytose von Neu-rotransmittern beteiligt ist. Levetiracetam und verwandte Analoga weisen bei der Bindungsaffinität zum synaptischen Vesi-kelprotein 2A eine Rangfolge auf, die im audiogenen Epilepsie-Modell an der Maus mit der Potenz ihres antikonvulsiven Schut-zes korreliert ist. Dieser Befund weist da-rauf hin, dass die Interaktion zwischen Le-vetiracetam und dem synaptischen Vesikel-protein 2A zu dem antiepileptischen Wirk-mechanismus des Arzneimittels beizutragen scheint.
Pharmakodynamische Wirkungen Levetiracetam gewährt in einer Vielzahl von Tiermodellen für partielle und primär generalisierte Anfälle einen Anfallsschutz, ohne einen prokonvulsiven Effekt zu ha-ben. Der primäre Metabolit ist inaktiv.
Das breite pharmakologische Profil von Levetiracetam wurde durch die Aktivität sowohl bei partiellen als auch bei generali-sierten Epilepsien (epileptiforme Entladung
/ photoparoxysmale Response) beim Men-schen bestätigt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Zusatzbehandlung partieller Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Säuglingen ab 1 Monat mit Epilepsie
Bei Erwachsenen wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in 3 doppelblinden, pla-zebo-kontrollierten Studien mit 1 000 mg,
2 000 mg oder 3 000 mg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen, und einer Behandlungsdauer von bis zu 18 Wochen nachgewiesen. In ei-ner zusammenfassenden Analyse betrug der prozentuale Anteil der Patienten, bei dem auf stabiler Dosis (12/14 Wochen) eine An-fallsfrequenzreduktion partieller Anfälle pro Woche von 50% oder mehr im Ver-gleich zur Baseline erzielt wurde, 27,7% bei Patienten mit 1 000 mg, 31,6% bei Pati-
enten mit 2 000 mg bzw. 41,3% bei Patien-
ten mit 3 000 mg Levetiracetam und 12,6% bei Patienten, die Plazebo erhielten.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern (4 bis 16 Jahre) wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in einer doppelblinden, plazebo-kontrollierten Stu-die mit 198 Patienten und einer Behand-lungsdauer von 14 Wochen nachgewiesen. In dieser Studie erhielten die Patienten Le-vetiracetam in einer festen Dosierung von 60 mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2 Einzeldo-sen).
Bei 44,6% der mit Levetiracetam und 19,6% der mit Plazebo behandelten Patien-ten war die Häufigkeit der partiellen Anfäl-le pro Woche im Vergleich zur Baseline um 50% oder mehr reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 11,4% der Pati-enten für mindestens 6 Monate und 7,2% für mindestens 1 Jahr anfallsfrei.
Bei pädiatrischen Patienten (1 Monat bis unter 4 Jahren) wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in einer doppelblinden, pla-zebo-kontrollierten Studie mit 116 Patien-ten und einer Behandlungsdauer von 5 Ta-gen nachgewiesen. In dieser Studie erhiel-ten die Patienten in Übereinstimmung mit ihrer altersabhängigen Dosierungsempfeh-lung eine Tagesdosis von 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg oder 50 mg/kg der Lö-sung zum Einnehmen. In dieser Studie wurde bei Säuglingen ab 1 Monat bis unter 6 Monaten eine Dosis von 20 mg/kg/Tag, die auf 40 mg/kg/Tag gesteigert wurde, verwendet. Bei Säuglingen und Kleinkin-dern ab 6 Monaten bis unter 4 Jahren wurde eine Dosis von 25 mg/kg/Tag, die bis auf 50 mg/kg/Tag gesteigert wurde, verwendet. Die Gesamttagesdosis wurde auf 2 Einzel-dosen aufgeteilt.
Die primäre Wirksamkeitsvariable war der prozentuale Anteil der Patienten, die im Vergleich zum Ausgangswert eine Reduk-tion der Anfallsfrequenz von täglichen par-tiellen Anfällen von mindestens 50% hat-ten. Diese wurde durch einen verblindeten, zentralen Befunder auf der Basis von 48-Stunden Video-EEGs ausgewertet. Die Bewertung der Wirksamkeit basierte auf den 24-Stunden Video-EEGs von 109 Pati-enten, die zu Beginn und zu den Beobach-tungszeitpunkten aufgezeichnet wurden. 43,6% der mit Levetiracetam behandelten Patienten und 19,6% der Patienten, die Pla-zebo erhielten, sprachen auf die Behand-lung an. Die Ergebnisse sind konsistent über die verschiedenen Altersgruppen. Wurde die Behandlung über einen längeren Zeitraum weitergeführt, waren 8,6% der Patienten für mindestens 6 Monate und 7,8% der Patienten für mindestens 1 Jahr anfallsfrei.
35 Kleinkinder unter 1 Jahr mit partiellen Anfällen wurden im Rahmen plazebokon-trollierter klinischer Studien behandelt. Hiervon waren nur 13 jünger als 6 Monate.
Monotherapie partieller Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung bei Pati-enten ab 16 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie
Die Wirksamkeit von Levetiracetam als Monotherpie wurde in einer Nicht-Unterlegenheits-Studie im Vergleich zu kontrolliert freigesetztem Carbamazepin (controlled release, CR) in einem doppel-blinden Parallelgruppen-Design bei 576 Pa-tienten ab 16 Jahren mit neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie nachgewiesen. Die Patienten mussten entweder nicht-provozierte partielle Anfälle oder generali-sierte tonisch-klonische Anfälle aufweisen. Die Patienten wurden auf 400 – 1 200 mg Carbamazepin CR/Tag oder auf 1 000 – 3 000 mg Levetiracetam/Tag randomisiert. Die Dauer der Behandlung betrug je nach Ansprechen bis zu 121 Wochen.
Bei 73,0% der mit Levetiracetam und 72,8% der mit Carbamazepin CR behandel-ten Patienten wurde Anfallsfreiheit von 6 Monaten erreicht; der berechnete absolute Unterschied zwischen den Behandlungen betrug 0,2% (95% KI: -7,8; 8,2). Mehr als die Hälfte der Patienten blieb für 12 Mona-te anfallsfrei (56,6% der mit Levetiracetam bzw. 58,5% der mit Carbamazepin CR be-handelten Patienten).
In einer Studie, die die Anwendung in der klinischen Praxis widerspiegelte, konnte bei einer begrenzten Anzahl von Patienten, die auf eine Zusatztherapie mit Levetiracetam ansprachen, die antiepileptische Komedika-tion abgesetzt werden (36 von 69 erwach-senen Patienten).
FachinformationLevetiracetam TAD® 250 mg/- 500 mg /- 1000 mg Filmtabletten
Zusatzbehandlung myoklonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilep-sie
Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studie mit einer Dauer von 16 Wochen bei Patienten ab 12 Jahren, die an verschiedenen Syndromen idiopathi-scher generalisierter Epilepsie mit myoklo-nischen Anfällen litten, nachgewiesen. Die Mehrzahl der Patienten hatte juvenile my-oklonische Epilepsie.
In dieser Studie betrug die Levetiracetam-Dosis 3 000 mg/Tag, die auf 2 Einzeldosen aufgeteilt wurde.
Bei 58,3% der mit Levetiracetam und 23,3% der mit Plazebo behandelten Patien-ten wurden die Tage mit myoklonischen Anfällen pro Woche um mindestens 50% reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbe-handlung waren 28,6% der Patienten für mindestens 6 Monate und 21,0% der Pati-enten für mindestens 1 Jahr frei von my-oklonischen Anfällen.
Zusatzbehandlung primär generalisierter tonisch-klonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopa-thischer generalisierter Epilepsie
Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, pla-zebo-kontrollierten Studie nachgewiesen, die Erwachsene, Jugendliche und eine be-grenzte Anzahl von Kindern einschloss, die an verschiedenen Syndromen idiopathi-scher generalisierter Epilepsie mit primär generalisierten tonisch-klonischen (PGTC) Anfällen (juvenile myoklonische Epilepsie, juvenile Absencen-Epilepsie, Absencen-Epilepsie des Kindesalters oder Epilepsie mit Aufwach-Grand-Mal) litten. In dieser Studie betrug die Levetiracetam-Dosis für Erwachsene und Jugendliche 3 000 mg/Tag und für Kinder 60 mg/kg/Tag, jeweils auf-geteilt auf 2 Einzeldosen.
Bei 72,2% der mit Levetiracetam und 45,2% der mit Plazebo behandelten Patien-ten wurde die Häufigkeit der PGTC-Anfälle pro Woche um 50% oder mehr reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung wa-ren 47,4% der Patienten für mindestens 6 Monate und 31,5% der Patienten für min-destens 1 Jahr frei von tonisch-klonischen Anfällen.
sche Profil bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Epilepsie ist vergleichbar.
Aufgrund der vollständigen und linearen Resorption von Levetiracetam ist es mög-lich, die Plasmaspiegel anhand der verab-reichten oralen Dosis (mg/kg Körperge-wicht) vorherzusagen. Es ist daher nicht notwendig, die Plasmaspiegel von Leveti-racetam zu überwachen.
Bei Erwachsenen und Kindern wurde eine signifikante Korrelation zwischen den Speichel- und Plasmakonzentrationen ge-zeigt (das Verhältnis der Speichel-
/Plasmakonzentration betrug 1 bis 1,7 für die orale Tablettenformulierung und 4 Stunden nach Einnahme der Dosis für die Lösung).
Erwachsene und Jugendliche Resorption
Levetiracetam wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Die orale absolute Bioverfüg-barkeit beträgt nahezu 100%.
Maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden 1,3 Stunden nach der Einnahme er-zielt. Bei einer zweimal täglichen Gabe wird die Steady-State-Konzentration nach 2 Tagen erreicht.
Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) betragen etwa 31 bzw. 43 μg/ml nach einer Einmalgabe von 1 000 mg bzw. nach der wiederholten Gabe von 1 000 mg zweimal täglich.
Das Ausmaß der Resorption ist dosisunab-hängig und wird durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst.
Verteilung
Zur Verteilung von Levetiracetam im menschlichen Gewebe liegen keine Daten vor.
Weder Levetiracetam noch sein primärer Metabolit werden signifikant an Plasmapro-teine gebunden (< 10%).
Das Verteilungsvolumen von Levetirace-tam beträgt annähernd 0,5 bis 0,7 l/kg, ein Wert, der nahe am Volumen des Gesamt-körperwassers liegt.
Biotransformation
Im Menschen wird Levetiracetam nicht ex-tensiv metabolisiert. Der Hauptmetabolisie-rungsweg ist die enzymatische Hydrolyse der Acetamidgruppe von Levetiracetam (24% der Dosis). Bei der Bildung des pri-mären Metaboliten, ucb L057, sind keine Isoformen des Cytochrom P450-Systems der Leber beteiligt. Die Hydrolyse der Aceta-midgruppe erfolgt in vielen verschiedenen Geweben einschließlich der zellulären Blutbestandteile. Der Metabolit ucb L057 ist pharmakologisch inaktiv.
Weiterhin wurden zwei Nebenmetaboliten identifiziert. Der eine entsteht durch Hyd-roxylierung des Pyrrolidonrings (1,6% der Dosis), der andere durch Öffnung des Pyr-rolidonrings (0,9% der Dosis). Weitere, nicht-identifizierte Abbauprodukte haben einen Anteil von lediglich 0,6% der Dosis.
Weder für Levetiracetam noch für seinen primären Metaboliten wurde in vivo eine Umwandlung der Enantiomere ineinander festgestellt.
In vitro hemmte Levetiracetam sowie sein primärer Metabolit weder die wichtigsten menschlichen Cytochrom P450-Isoformen der Leber (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6,
2E1 und 1A2) noch die Glucuronyltrans-ferase (UGT1A1 und UGT1A6) oder die Aktivität der Epoxidhydroxylase. Weiterhin beeinflusst Levetiracetam nicht die in vitro-Glucuronidierung von Valproinsäure.
In Kulturen menschlicher Hepatozyten hat-te Levetiracetam eine geringe oder keine Wirkung auf CYP1A2, SULT1E1 oder UGT1A1. Levetiracetam verursachte eine leichte Induktion von CYP2B6 und CYP3A4. Die in vitro-Daten und die in vi-vo-Interaktionsdaten nach oral verabreich-ten Kontrazeptiva, Digoxin und Warfarin zeigen, dass in vivo keine signifikante En-zyminduktion zu erwarten ist. Deshalb sind Wechselwirkungen zwischen Levetirace-tam TAD und anderen Arzneimitteln oder umgekehrt unwahrscheinlich.
Elimination
Die Plasmahalbwertszeit bei Erwachsenen beträgt 7±1 Stunden und wird weder durch die Dosis noch durch die Applikationsart oder wiederholte Verabreichung beein-flusst. Die mittlere Gesamtkörperclearance beträgt 0,96 ml/min/kg.
Die Ausscheidung erfolgt mit ca. 95% der Dosis hauptsächlich über den Urin (annä-hernd 93% der Dosis werden innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden). Lediglich 0,3% der Dosis werden mit den Faeces ausge-schieden.
Die kumulierte renale Ausscheidung von Levetiracetam und seinem primären Meta-boliten innerhalb der ersten 48 Stunden liegt bei 66% bzw. 24% der verabreichten Dosis.
Die renale Clearance von Levetiracetam und ucb L057 beträgt 0,6 bzw. 4,2 ml/min/kg. Diese Werte deuten darauf hin, dass Levetiracetam über glomeruläre Filtration mit anschließender tubulärer Rückresorption ausgeschieden wird, wäh-rend der primäre Metabolit glomerulär fil-triert und zusätzlich noch aktiv tubulär se-zerniert wird. Die Elimination von Leveti-racetam korreliert mit der Kreatinin-Clearance.
FachinformationLevetiracetam TAD® 250 mg/- 500 mg /- 1000 mg Filmtabletten
Ältere Patienten
Die Halbwertszeit von Levetiracetam ver-längert sich bei älteren Patienten um etwa 40% (10 bis 11 Stunden). Dies hängt mit der verminderten Nierenfunktion in dieser Personengruppe zusammen (siehe Ab-schnitt 4.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Gesamtkörperclearance von Levetira-cetam und seinem primären Metaboliten korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Es wird daher empfohlen, die tägliche Erhal-tungsdosis von Levetiracetam TAD ent-sprechend der Kreatinin-Clearance bei Pa-tienten mit mäßiger bis schwerer Nieren-funktionsstörung anzupassen (siehe Ab-schnitt 4.2).
Bei anurischen erwachsenen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium beträgt die Halbwertszeit ca. 25 Stunden zwischen zwei Dialysevorgängen bzw. 3,1 Stunden während einer Dialyse.
Während einer typischen, 4-stündigen Dia-lyse werden 51% der Levetiracetam-Dosis aus dem Plasma entfernt.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Be-einträchtigung der Leberfunktion ist die Clearance von Levetiracetam nur unwe-sentlich verändert. Dagegen ist bei den meisten Patienten mit schwerer Leberfunk-tionsstörung aufgrund einer gleichzeitig vorliegenden Beeinträchtigung der Nieren-funktion die Clearance von Levetiracetam um mehr als 50% herabgesetzt (siehe Ab-schnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche
Kinder (4 bis 12 Jahre)
Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 20 mg/kg bei Kindern mit Epilepsie (6 bis 12 Jahre) beträgt die Halbwertszeit von Levetiracetam 6,0 Stunden. Die Gesamt-körperclearance ist um etwa 30% höher als bei erwachsenen Epilepsiepatienten.
Nach wiederholter oraler Anwendung (20 mg bis 60 mg/kg/Tag) bei Kindern mit Epilepsie (4 bis 12 Jahre) wurde Levetira-cetam schnell resorbiert. Maximale Plas-makonzentrationen wurden 0,5 bis 1,0 Stunde nach der Dosisgabe beobachtet. Be-züglich der maximalen Plasmakonzentrati-onen und der AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) wurden lineare und dosis-proportionale Anstiege beobachtet. Die Eliminationshalbwertszeit betrug etwa 5 Stunden. Die scheinbare Körperclearance betrug 1,1 ml/min/kg.
Säuglinge und Kinder (1 Monat bis unter 4 Jahre)
Nach Anwendung einer Einzeldosis (20 mg/kg) einer 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen bei Kindern mit Epilepsie (1 Monat bis 4 Jahre) wurde Levetiracetam schnell resorbiert. Maximale Plasmakon-zentrationen wurden etwa 1 Stunde nach der Dosisgabe beobachtet. Die pharmako-kinetischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Halbwertszeit kürzer (5,3 h) als bei Erwachsenen (7,2 h) und die scheinbare Clearance schneller (1,5 ml/min/kg) als bei Erwachsenen (0,96 ml/min/kg) war.
In populationspharmakokinetischen Unter-suchungen bei Patienten ab 1 Monat bis zu
16 Jahren korrelierte das Körpergewicht signifikant mit der scheinbaren Kör-perclearance (die Clearance wurde mit zu-nehmendem Körpergewicht größer) und dem scheinbaren Verteilungsvolumen. Das Alter hatte ebenfalls Einfluss auf beide Pa-rameter. Dieser Effekt war besonders aus-geprägt bei Säuglingen, ließ mit zuneh-mendem Alter nach und wurde vernachläs-sigbar ab dem Alter von ungefähr 4 Jahren.
In beiden populationspharmakokinetischen Untersuchungen wurde eine 20 %ige Stei-gerung der scheinbaren Körperclearance von Levetiracetam beobachtet, wenn es zu-sammen mit einem enzyminduzierenden Antiepileptikum verabreicht wurde.
Pharmazeutische Angaben - Levetiracetam 500 mg
Tablettenkern:
Maisstärke
Hochdisperses Siliciumdioxid Copovidon
Crospovidon Typ A
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]
Filmüberzug: Levetiracetam TAD 250 mg Hypromellose
Talkum Titandioxid (E 171)
Macrogol 6000
Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132)
Levetiracetam TAD 500 mg
Hypromellose Talkum Titandioxid (E 171)
Macrogol 6000
Fachinformation
Levetiracetam TAD® 250 mg/- 500 mg /- 1000 mg Filmtabletten
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)
Levetiracetam TAD 1000 mg
Hypromellose Talkum Titandioxid (E 171)
Macrogol 6000
Levetiracetam TAD 250 mg Filmtabletten werden in PVC/PVDC-Aluminium Blister-packungen in Faltschachteln mit 20, 30, 50,
60, 100 und 200 Filmtabletten verpackt.
Levetiracetam TAD 500 mg Filmtabletten werden in PVC/PVDC-Aluminium Blister-packungen in Faltschachteln mit 20, 30, 50,
60, 100, 120 und 200 Filmtabletten ver-packt.
Levetiracetam TAD 1000 mg Filmtabletten werden in PVC/PVDC-Aluminium Blister-packungen in Faltschachteln mit 20, 30, 50,
60, 100 und 200 Filmtabletten verpackt.