Dorzolamid/Timolol Micro Labs 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Dorzolamid/Timolol 20 mg/ml
Indiziert zur Behandlung des erhöhten Augeninnendrucks (IOD) bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder Pseudoexfoliationsglaukom, wenn die Monotherapie mit einem topischen Betablocker nicht ausreicht.
Dosierung
Die Dosierung beträgt zweimal täglich einen Tropfen Dorzolamid/Timolol Micro Labs 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung (in den Bindehautsack) jedes erkrankten Auges.
Wird ein weiteres Arzneimittel am Auge angewendet, sollte Dorzolamid/Timolol Micro Labs 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung und das andere Arzneimittel in einem Abstand von mindestens 10 Minuten appliziert werden.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihre Hände vor Anwendung zu waschen und eine Berührung der Tropferspitze des Behältnisses mit den Augen und der Umgebung der Augen zu vermeiden.
Die Patienten sollten auch darauf hingewiesen werden, dass Augentropfen bei nicht ordnungsgemäßer Handhabung durch überall vorkommende Bakterien kontaminiert werden können, was zu Augeninfektionen führen kann. Schwere Schädigungen des Auges und ein daraus resultierender Verlust des Sehvermögens können die Folge der Anwendung kontaminierter Augentropfen sein.
Die Patienten sollten über die korrekte Handhabung der Dorzolamid/Timolol Micro Labs 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung informiert werden.
Art der Anwendung
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Der Sicherheitsring an der Vorderseite der Flasche muss unversehrt sein, bevor das Arzneimittel zum ersten Mal angewendet wird. Ein Spalt zwischen Flasche und Verschlusskappe ist bei ungeöffneter Flasche normal.
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Die Verschlusskappe der Flasche ist abzunehmen.
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Der Patient muss den Kopf nach hinten beugen und das Unterlid leicht herabziehen, damit sich zwischen Augenlid und Auge eine Tasche bildet.
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Die Flasche ist zu kippen und leicht mit dem Daumen oder dem Zeigefinger auf den „Druckpunktbereich“ zu drücken, bis ein einzelner Tropfen in das Auge gelangt. DIE TROPFERSPITZE DARF NICHT DAS AUGE ODER AUGENLID BERÜHREN.
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Die Schritte 3 und 4 sind am anderen Auge zu wiederholen, sofern indiziert.
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Nach der Anwendung ist die Verschlusskappe wieder fest auf die Flasche zu schrauben.
Durch das Abdrücken des Tränenkanals oder das Schließen des Augenlides für 2 Minuten wird die systemische Resorption verringert. Dies kann zu einem Rückgang der systemischen Nebenwirkungen und einem Anstieg der lokalen Arzneimittelwirkung führen.
Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurde noch nicht nachgewiesen.
Die Sicherheit bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren wurde noch nicht nachgewiesen (Informationen zur Sicherheit bei pädiatrischen Patienten zwischen 2 und 6 Jahren siehe Abschnitt 5.1).
Dorzolamid/Timolol Micro Labs 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung ist kontraindiziert bei Patienten mit
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reaktiver Atemwegserkrankung einschließlich Bronchialasthma oder Bronchialasthma in der Anamnese sowie schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
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Sinusbradykardie, Sinusknotensyndrom, SA-Block (Sinuatrialer Block), AV-Block (Atrioventrikulärer Block) II. oder III. Grades ohne Schrittmacher-Kontrolle, symptomatischer Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock
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schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder hyperchlorämischer Azidose
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Überempfindlichkeit gegen einen oder beide Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Die oben gemachten Angaben beziehen sich auf die Wirkstoffe und sind nicht nur auf die Kombination beschränkt.
Kardiovaskuläre Reaktionen/Atemwegsreaktionen
Wie andere lokal am Auge angewendete Arzneimittel wird Timolol systemisch aufgenommen. Aufgrund des Beta-Rezeptorblocker-Bestandteils Timolol können dieselben kardiovaskulären, pulmonalen oder anderen Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Betablockern auftreten. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach topischer Anwendung am Auge ist geringer als die nach systemischer Anwendung. Hinweise zur Verringerung der systemischen Resorption siehe unter Abschnitt 4.2.
Herzerkrankungen:
Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. koronarer Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzversagen) und gleichzeitiger blutdrucksenkender Therapie mit Betablockern sollten sorgfältig untersucht werden, wobei eine Therapie mit anderen Wirkstoffen zu erwägen ist. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sollten auf Anzeichen einer Verschlechterung dieser Erkrankungen und auf Nebenwirkungen hin beobachtet werden.
Aufgrund der negativen Wirkung auf die Überleitungszeit sollten Betablocker nur mit Vorsicht an Patienten mit einer Erregungsleitungsstörung des Herzens (AV-Block, atrioventrikulärer Block) I. Grades gegeben werden.
Gefäßerkrankungen:
Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörungen/-erkrankungen (z. B. schweren Formen der Raynaud-Krankheit oder des Raynaud-Syndroms) sind mit Vorsicht zu behandeln.
Atemwegserkrankungen:
Bei Patienten mit Asthma wurde nach der Anwendung einiger Betablocker-Augentropfen über Reaktionen an den Atemwegen einschließlich Tod infolge von Bronchospasmus berichtet.
Bei Patienten mit leichter/mäßiger chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (chronisch obstruktive Lungenerkrankung, COPD) sollte Dorzolamid/Timolol Micro Labs
20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung mit Vorsicht und nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
Leberfunktionsstörung
Dieses Arzneimittel wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht geprüft und sollte daher bei solchen Patienten mit Vorsicht angewandt werden.
Immunologie und Überempfindlichkeit
Wie andere lokal am Auge angewendete Arzneimittel kann dieses Arzneimittel systemisch aufgenommen werden. Dorzolamid besitzt eine Sulfonamidogruppe, die auch bei Sulfonamiden vorkommt. Daher können bei topischer Anwendung dieselben Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Sulfonamiden auftreten, auch schwerwiegende Reaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse.
Wenn Anzeichen schwerwiegender Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, ist dieses Arzneimittel abzusetzen.
Unter diesem Arzneimittel wurden ähnliche lokale Nebenwirkungen am Auge beobachtet wie unter Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen. Bei Auftreten solcher Reaktionen sollte ein Abbruch der Therapie mit diesem Arzneimittel erwogen werden.
Patienten, bei denen anamnestisch eine Atopie oder eine schwere anaphylaktische Reaktion auf verschiedene Allergene bekannt ist, können unter Betablockergabe heftiger als normal auf die wiederholte Exposition gegenüber solchen Allergenen reagieren und sprechen möglicherweise nicht auf die übliche Adrenalindosis zur Behandlung von anaphylaktischen Reaktionen an.
Begleittherapie
Die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade können potenziert werden, wenn Timolol zusätzlich zu einem systemischen Betablocker angewendet wird. Das Ansprechen dieser Patienten ist sorgfältig zu überwachen. Die Anwendung
von zwei topischen Betablockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Die gleichzeitige Anwendung von Dorzolamid und oralen Carboanhydrasehemmern wird nicht empfohlen.
Absetzen der Therapie
Wie bei systemischen Betablockern sollte, wenn bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ein Absetzen von Timololmaleat-Augentropfen erforderlich wird, die Therapie schrittweise abgesetzt werden.
Zusätzliche Wirkungen einer Betablockade
Hypoglykämie/Diabetes:
Betablocker sind bei Patienten mit einem Risiko für spontane Hypoglykämien oder Patienten mit einem labilen Diabetes mit Vorsicht einzusetzen, da Betablocker Zeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie verschleiern können.
Betablocker können ebenfalls die Symptome einer Schilddrüsenüberfunktion verschleiern. Das abrupte Absetzen einer Betablockertherapie kann eine Verschlimmerung der Symptome herbeiführen.
Erkrankungen der Hornhaut:
Betablocker-Augentropfen können zu einem trockenen Auge führen. Patienten mit Erkrankungen der Hornhaut sind mit Vorsicht zu behandeln.
Anästhesien bei Operationen:
Ophthalmologische Arzneimittel, die Betablocker enthalten, können systemische beta-agonistische Wirkungen z. B. von Adrenalin/Epinephrin blockieren. Der Anästhesist sollte über die Therapie des Patienten mit Timolol informiert werden.
Die Therapie mit Betablockern kann die Symptome einer Myasthenia gravis verstärken.
Zusätzliche Wirkungen einer Carboanhydrasehemmung
Die Therapie mit oralen Carboanhydrasehemmern wurde mit einer Urolithiasis als Folge von Störungen des Säure-Basen-Haushaltes, insbesondere bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen, in Zusammenhang gebracht. Obwohl keine Störungen des Säure-Basen-Haushaltes unter diesem Arzneimittel beobachtet wurden, wurde gelegentlich über Urolithiasis berichtet.
Da Dorzolamid/Timolol Micro Labs 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung einen topischen Carboanhydrasehemmer enthält, der systemisch resorbiert wird, kann bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen ein erhöhtes Risiko für eine Urolithiasis während der Anwendung dieses Arzneimittels bestehen.
Sonstiges
Die Therapie von Patienten mit akutem Winkelblockglaukom erfordert außer augeninnendrucksenkenden Arzneimitteln zusätzliche therapeutische Maßnahmen. Dieses Arzneimittel wurde bei Patienten mit akutem Winkelblockglaukom nicht geprüft.
Während der Anwendung von Dorzolamid wurde über Hornhautödem und irreversible Hornhautdekompensation bei Patienten mit vorbestehenden chronischen Hornhautdefekten und/oder intraokularer Operation in der Anamnese berichtet. Patienten mit einer dünnen Endothelschicht haben ein erhöhtes Risiko, ein Hornhautödem zu entwickeln. Wenn Dorzolamid/Timolol Micro Labs 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung solchen Patienten verordnet wird, sind Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen.
Nach Anwendung von Arzneimitteln, welche die Kammerwasserproduktion hemmen (z. B. Timolol, Acetazolamid), wurde nach fistulierenden Operationen über Aderhautabhebung berichtet.
Wie bei der Anwendung anderer Antiglaukomatosa wurde bei einigen Patienten über ein vermindertes Ansprechen auf Timololmaleat-Augentropfen nach längerer Therapie berichtet. Jedoch wurden in klinischen Studien, in denen 164 Patienten mindestens 3 Jahre lang überwacht wurden, nach der Ersteinstellung keine wesentlichen Veränderungen des mittleren Augeninnendrucks beobachtet.
Doping Hinweis
Die Anwendung von Dorzolamid/Timolol Micro Labs kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.
Verwendung von Kontaktlinsen
Dieses Arzneimittel enthält 0,075 mg/ml Benzalkoniumchlorid. Benzalkoniumchlorid kann von weichen Kontaktlinsen absorbiert werden und kann die Farbe der Kontaktlinsen verändern. Sie sollten die Kontaktlinsen vor der Anwendung dieses Arzneimittels herausnehmen und 15 Minuten danach wieder einsetzen.
Benzalkoniumchlorid kann Augenreizungen und Symptome trockener Augen hervorrufen und den Tränenfilm und die Hornhautoberfläche beeinträchtigen. Es sollte bei Patienten mit trockenen Augen und bei Patienten, deren Hornhaut
geschädigt sein könnte, mit Vorsicht angewendet werden. Die Patienten sollten bei längerer Anwendung überwacht werden.
Kinder und Jugendliche
Siehe Abschnitt 5.1
Gezielte Studien hinsichtlich Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden mit Dorzolamid/Timolol Micro Labs 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung nicht durchgeführt.
In klinischen Studien wurde dieses Arzneimittel gleichzeitig mit den folgenden systemischen Arzneimitteln ohne Auftreten von Wechselwirkungen angewandt: ACE-Hemmer, Kalziumkanalblocker, Diuretika, nicht steroidale Antiphlogistika einschließlich Acetylsalicylsäure sowie Hormone (z. B. Östrogen, Insulin, Thyroxin).
Es kann zu einer Wirkungsverstärkung und damit zu einer Hypotonie und/oder einer deutlichen Bradykardie kommen, wenn Betablocker-Augentropfen zusammen mit oralen Kalziumkanalblockern, katecholaminspeicherentleerenden Arzneimitteln oder Betarezeptoren-blockern, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglykosiden, Parasympathomimetika, Guanethidin, Narkotika und Monoaminooxidase(MAO)-Hemmern angewendet werden.
Eine verstärkte systemische Betablockade (z. B. verminderte Herzfrequenz, Depressionen) wurde während der gleichzeitigen Behandlung mit CYP2D6-Hemmern (z. B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol berichtet.
Obwohl Dorzolamid/Timolol Micro Labs 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung allein nur geringe oder keine Wirkung auf die Pupillenweite hat, wurde gelegentlich über eine Mydriasis bei gleichzeitiger Anwendung von Betablocker-Augentropfen und Adrenalin (Epinephrin) berichtet.
Betablocker können die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika verstärken.
Orale Betablocker können eine Blutdruckerhöhung, wie sie nach dem Absetzen von Clonidin als Folge von Rebound-Effekten auftreten kann, verstärken
Schwangerschaft
Dorzolamid/Timolol Micro Labs 20 mg/ml +5 mg/ml Augentropfen, Lösung sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Dorzolamid
Ausreichende klinische Daten bei exponierten Schwangeren sind nicht verfügbar. Bei Kaninchen führte Dorzolamid unter maternotoxischen Dosen zu teratogenen Effekten (siehe Abschnitt 5.3).
Timolol
Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Timolol bei schwangeren Frauen vor. Timolol sollte während einer Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist. Hinweise zur Verringerung der systemischen Resorption siehe unter Abschnitt 4.2.
Epidemiologische Studien zeigten keine Missbildungen, aber ein Risiko für eine intrauterine Wachstumsverzögerung, wenn Betablocker oral gegeben wurden. Zusätzlich wurden Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z. B. Badykardie, Hypotonie, Atemnot, und Hypoglykämie) bei den Neugeborenen beobachtet, wenn die Betablocker bis zur Geburt angewendet wurden.
Wenn dieses Arzneimittel bis zur Geburt angewendet wurde, muss das Neugeborene in den ersten Lebenstagen sorgfältig überwacht werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Dorzolamid in die Muttermilch übertritt. Bei den Nachkommen säugender Ratten, die Dorzolamid erhielten, wurde eine Verringerung der Körpergewichtszunahme beobachtet.
Betablocker gehen in die Muttermilch über. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass bei therapeutischen Dosen von Timolol-Augentropfen ausreichende Mengen in die Muttermilch übergehen, um klinische Symptome einer Betablockade beim Säugling hervorzurufen. Hinweise zur Verringerung der systemischen Resorption siehe unter Abschnitt 4.2.
Wenn eine Behandlung mit Dorzolamid/Timolol Micro Labs 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung erforderlich ist, wird Stillen nicht empfohlen
Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Mögliche Nebenwirkungen wie verschwommenes Sehen können bei einigen Patienten die
Fahrtüchtigkeit und/oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
In klinischen Studien entsprachen die unter Dorzolamid/Timolol Augentropfen, Lösung beobachteten Nebenwirkungen denen, die schon vorher unter Dorzolamidhydrochlorid und/oder Timololmaleat berichtetet worden waren.
Im Rahmen von klinischen Studien wurden 1.035 Patienten mit Dorzolamid/Timolol Augentropfen, Lösung behandelt. Ungefähr 2,4 % aller Patienten brachen die Behandlung mit diesem Arzneimittel aufgrund lokaler okulärer Nebenwirkungen ab, ungefähr 1,2 % aller Patienten brachen die Behandlung mit Dorzolamid/Timolol aufgrund von lokalen Nebenwirkungen ab, die auf eine Allergie oder Überempfindlichkeit hindeuteten (wie z. B. Lidentzündung und Konjunktivitis).
Die in der untenstehenden Tabelle 1 (siehe Seiten 3 und 4) die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Dorzolamid/Timolol Augentropfen, Lösung oder einem seiner Bestandteile entweder in klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet:
Wie andere lokal am Auge angewendete Arzneimittel wird Timolol systemisch aufgenommen. Dabei kann es zu ähnlichen Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Betablockern kommen. Die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen nach topischer Anwendung am Auge ist geringer als die nach systemischer Anwendung.
[Sehr häufig: (≥ 1/10), Häufig: (≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich: (≥ 1/1.000, < 1/100), Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Für Menschen liegen keine Daten bezüglich Überdosierung nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von Dorzolamid/Timolol Augentropfen, Lösung vor.
Symptome
Es gibt Berichte über versehentliche Überdosierung von Timololmaleat-Augentropfen, die zu ähnlichen systemischen Wirkungen, wie sie bei systemischen Betarezeptorenblockern gesehen wurden, führten, wie z. B. Schwindel, Kopfschmerzen, Kurzatmigkeit, Bradykardie, Bronchospasmus und Herzstillstand. Die am häufigsten zu erwartenden objektiven und subjektiven Symptome bei Überdosierung von Dorzolamidhydrochlorid sind Elektrolytverschiebungen, Entwicklung einer Azidose und möglicherweise Wirkungen auf das Zentralnervensystem.
Es liegen nur begrenzte Informationen hinsichtlich einer Überdosierung beim Menschen nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von Dorzolamidhydrochlorid vor. Nach Einnahme wurde über Somnolenz berichtet; nach topischer Anwendung über Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, verändertes Träumen und Dysphagie.
Behandlung
Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Serum-Elektrolytspiegel (insbesondere Kalium) und der pH-Wert des Blutes sollten überwacht werden. Studien haben ergeben, dass Timolol nicht rasch dialysierbar ist.
Pharmakologische Eigenschaften - Dorzolamid/Timolol 20 mg/ml
Pharmakotherapeutische Gruppe: Glaukommittel und Miotika, Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten, Timolol, Kombinationen, ATC-Code: S01ED51
Wirkmechanismus
Dorzolamid/Timolol Micro Labs 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung enthält zwei Wirkstoffe: Dorzolamidhydrochlorid und Timololmaleat. Jeder der beiden Wirkstoffe senkt den erhöhten Augeninnendruck über eine Verringerung der Kammerwasserproduktion, es liegen jedoch unterschiedliche Wirkungsmechanismen zugrunde.
Dorzolamidhydrochlorid ist ein potenter Inhibitor der menschlichen Carboanhydrase II. Die Hemmung der Carboanhydrase im Ziliarkörper des Auges verringert die Kammerwasser-produktion, vermutlich über eine Verlangsamung der Bildung von Bikarbonat-Ionen mit einer
nachfolgenden Verringerung des Natrium- und Flüssigkeitstransports.
Timolol ist ein nicht selektiver Betarezeptorenblocker. Der genaue Wirkungsmechanismus, über den Timololmaleat den Augeninnendruck senkt, ist derzeit noch nicht bekannt, obwohl eine Fluoreszein-Studie sowie tonographische Studien vermuten lassen, dass die Wirkung in erster Linie auf einer Verminderung der Kammerwasserproduktion beruht. In einigen Studien wurde jedoch eine leichte Verbesserung des Kammerwasserabflusses festgestellt. Der kombinierte Effekt dieser beiden Wirkstoffe führt zu einer zusätzlichen Senkung des Augeninnendrucks (IOD) verglichen mit der Verabreichung nur eines Bestandteils.
Nach topischer Applikation senkt dieses Arzneimittel den Augeninnendruck, unabhängig davon, ob ein Glaukom besteht oder nicht. Der erhöhte Augeninnendruck ist ein Hauptrisikofaktor bei der Entstehung des Sehnervenschadens und des glaukomatösen Gesichtsfeldverlusts. Dorzolamid/Timolol Augentropfen, Lösung senkt den intraokulären Druck ohne die üblichen Nebenwirkungen von Miotika wie Nachtblindheit, Akkommodationsspasmus und Pupillenverengung.
Pharmakodynamische Wirkungen
Klinische Wirksamkeit
Es wurden klinische Studien mit einer Dauer bis zu 15 Monaten durchgeführt, um die augeninnendrucksenkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol Augentropfen, Lösung zweimal täglich (angewendet morgens und beim Zubettgehen) mit der Wirkung von 0,5%igem Timolol und 2,0%igem Dorzolamid, allein oder zusammengegeben, bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertension zu vergleichen, für die eine Kombinationstherapie in den Studien angebracht erschien. Sowohl unbehandelte Patienten als auch Patienten, die unter einer Monotherapie mit Timolol nicht adäquat eingestellt waren, wurden einbezogen. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der Aufnahme in die Studie eine Monotherapie mit topischen Betablockern. Eine Analyse der kombinierten Studien zeigte, dass die augeninnendrucksenkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol Augentropfen, Lösung zweimal täglich stärker war als die drucksenkende Wirkung der jeweiligen Monotherapie mit 2,0%igem Dorzolamid dreimal täglich oder 0,5%igem Timolol zweimal täglich. Die augeninnendrucksenkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol Augentropfen, Lösung zweimal täglich war vergleichbar mit der bei gleichzeitiger Behandlung mit Dorzolamid zweimal täglich und Timolol zweimal täglich. Die augeninnendrucksenkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol Augentropfen, Lösung zweimal täglich konnte bei Messungen zu verschiedenen Zeitpunkten über den Tag verteilt nachgewiesen werden und dieser Effekt konnte während der Langzeitgabe aufrechterhalten werden.
Kinder und Jugendliche
Eine 3-monatige kontrollierte Studie wurde mit dem primären Ziel, die Sicherheit von 2%igen Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen bei Kindern unter 6 Jahren zu dokumentieren, durchgeführt. In dieser Studie erhielten 30 Patienten, die höchstens 6 Jahre, aber mindestens 2 Jahre alt waren und deren Augeninnendruck mit einer Dorzolamid- oder Timolol-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert war, Dorzolamid/Timolol Augentropfen, Lösung in einer offenen Studienphase. Die Wirksamkeit wurde bei diesen Patienten nicht nachgewiesen. Die zweimal tägliche Anwendung von Dorzolamid/Timolol Augentropfen, Lösung wurde in dieser kleinen Patientengruppe, in der 19 Patienten die Behandlung abschlossen und 11 Patienten die Therapie aufgrund einer Operation, einem Wechsel der Medikation oder anderer Gründe abbrachen, im Allgemeinen gut vertragen
Dorzolamidhydrochlorid
Im Gegensatz zu eingenommenen Carboanhydrasehemmern ermöglicht die topische Anwendung von Dorzolamidhydrochlorid eine direkte Wirkungsentfaltung am Auge bei einer wesentlich niedrigeren Dosis und daher geringerer systemischer Belastung. In klinischen Studien führte dies zu einer Augeninnendrucksenkung ohne Störungen des Säure-Basen-Haushaltes oder die für eingenommenen Carboanhydrasehemmer charakteristischen Elektrolytverschiebungen.
Nach topischer Applikation gelangt Dorzolamid in den systemischen Blutkreislauf. Zur Erfassung einer möglichen systemischen Carboanhydrasehemmung nach topischer Gabe wurden Wirkstoff- und Metabolitenkonzentrationen in den roten Blutkörperchen und im Plasma sowie die Carboanhydrasehemmung in den roten Blutkörperchen gemessen. Unter Dauertherapie reichert sich Dorzolamid in den roten Blutkörperchen als Folge der selektiven Bindung an die Carboanhydrase II (CA-II) an, während im Plasma extrem niedrige Konzentrationen des freien Wirkstoffs verbleiben.
Der Ausgangswirkstoff bildet einen einzigen N-Desethyl-Metaboliten, der die Carboanhydrase II (CA-II) zwar weniger stark wirksam als der Ausgangswirkstoff, zusätzlich aber noch ein weniger aktives Isoenzym (CA-I) hemmt. Der Metabolit reichert sich auch in den roten Blutkörperchen an, wo er in erster Linie an CA-I bindet. Dorzolamid weist eine mäßige Plasmaproteinbindung (ca. 33 %) auf und wird größtenteils
Tabelle 1: Berichtete Nebenwirkungen unter Dorzolamid/Timolol Augentropfen, Lösung oder einem seiner Bestandteile entweder in klinischen Studien oder nach Markteinführung:
| Systemorganklasse (MedDRA) | Darreichungsform | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Nicht bekannt** |
| Erkrankungen des Immunsystems | Dorzolamid/Timolol Augentropfen, Lösung | Anzeichen und Symptome von systemischen allergischen Reaktionen einschließlich Angioödem, Urtikaria,Pruritus, Exanthem, Anaphylaxie | ||||
| Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Anzeichen und Symptome von allergischen Reaktionen einschließlich Angioödem, Urtikaria, lokalisiertem und generalisiertemExanthem, Anaphylaxie | Pruritus | ||||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Hypoglykämie | ||||
| Psychiatrische Erkrankungen | Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Depression* | Schlaflosigkeit*,Alpträume*, Gedächtnisverlust | Halluzination*** | ||
| Erkrankungen des Nervensystems | Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen, Lösung | Kopfschmerzen* | Schwindel*, Parästhesie* | |||
| Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Kopfschmerzen* | Schwindel*, Synkope* | Parästhesien*, Verstärkung der Anzeichen und Symptome einer Myasthenia gravis, Verminderung der Libido*, zerebrovaskulärerInsult*, zerebrale Ischämie | |||
| Augenerkrankungen | Dorzolamid/Timolol Augentropfen, Lösung | Brennen und Stechen | konjunktivale Injektion, verschwommenes Sehen, Hornhauterosion,Jucken der Augen, Tränen | |||
| Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen, Lösung | Lidentzündung*, Lidreizung* | Iridozyklitis* | Reizungen z. B. Rötung*, Schmerzen*, Krustenbildung an den Augenlidern*, transitorische Myopie (die sich nach Absetzen der Therapie zurückbildet), Hornhautödem*, okuläre Hypotonie*, Aderhautabhebung (nach fistulierenderOperation)* | Fremdkörpergefühl im Auge, Photophobie | ||
| Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Anzeichen und Symptome von Reizerscheinungen an den Augen einschließlich Blepharitis*, Keratitis*, herab-gesetzte Hornhaut-sensibilität undtrockene Augen* | Sehstörungen einschließlich Refraktions-änderungen (in einigen Fällen aufgrund des Absetzens einer Miotikatherapie)* | Ptosis, Diplopie, Aderhautabhebung (nach fistulierender Operation)* (siehe Abschnitt 4.4„Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“) | Jucken, Tränen, Rötung, verschwommenes Sehen, Hornhaut-erosion | ||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Tinnitus* | ||||
| Herzerkrankungen | Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Bradykardie* | Schmerzen im Brustbereich*, Palpitationen*, Ödem*, Arrhythmie*, Herzinsuffizienz*, Herzstillstand*,Herzblock | AV-Block, Herzmuskel-schwäche | ||
| Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen, Lösung | Palpitationen, Tachykardie | |||||
| Gefäßerkrankungen | Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen, Lösung | Hypertonie | ||||
| Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Hypotonie*, Claudicatio, Raynaud-Syndrom*, kalte Hände und Füße* | |||||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Dorzolamid/Timolol Augentropfen, Lösung | Sinusitis | Kurzatmigkeit, respiratorische Insuffizienz, Rhinitis, seltenBronchospasmus | |||
| Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen, Lösung | Epistaxis* | Dyspnoe | ||||
| Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Dyspnoe* | Bronchospasmus (vorwiegend bei Patienten mit bereits bestehender bronchospastischer Erkrankung)*, respiratorischeInsuffizienz, Husten* | ||||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Dorzolamid/Timolol Augentropfen, Lösung | Geschmacksirritation |
| Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen, Lösung | Übelkeit* | Reizung imRachenbereich, trockener Mund* | ||||
| Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Übelkeit*, Dyspepsie* | Diarrhö, trockener Mund* | Geschmacksirritation, Bauchschmerzen,Erbrechen | |||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes | Dorzolamid/Timolol Augentropfen, Lösung | Kontaktdermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse(Lyell-Syndrom) | ||||
| Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen, Lösung | Exanthem* | |||||
| Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Alopezie*, psoriasiformes Exanthem oderVerschlechterung einer Psoriasis* | Hautausschlag | ||||
| Skelett-muskulatur-, Bindegewebs- undKnochenerkrankungen | Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | systemischer Lupus erythematodes | Myalgie | |||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Dorzolamid/Timolol Augentropfen, Lösung | Urolithiasis | ||||
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und derBrustdrüse | Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Peyronie-Krankheit*, Abnahme der Libido | sexuelle Dysfunktion | |||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen, Lösung | Schwäche/ Müdigkeit* | ||||
| Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Schwäche/ Müdigkeit* |
*Diese Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung auch unter Dorzolamid/Timolol Augentropfen, Lösung beobachtet.
**Zusätzliche Nebenwirkungen wurden unter Betablocker-Augentropfen berichtet und können möglicherweise auch unter Dorzolamid/Timolol Augentropfen, Lösung auftreten.
*** Nebenwirkungen, die mit Timolol beobachtet wurden
unverändert im Urin ausgeschieden; der Metabolit wird ebenfalls im Urin ausgeschieden. Nach Beendigung der Verabreichung wird Dorzolamid nicht linear aus den roten Blutkörperchen ausgewaschen, was anfangs zu einem raschen Konzentrationsabfall des Wirkstoffs führt, gefolgt von einer langsameren Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit von ca. vier Monaten.
Nach oraler Gabe von Dorzolamid zur Simulation der maximalen systemischen Belastung nach Langzeitanwendung der topischen Form am Auge wurde innerhalb von 13 Wochen ein Gleichgewicht („Steady State") erreicht. Im „Steady State" waren weder freier Wirkstoff noch Metaboliten im Plasma nachweisbar; die Carboanhydrasehemmung in den roten Blutkörperchen war geringer, als sie für eine pharmakologische Wirkung auf Nierenfunktion oder Atmung für notwendig erachtet wird.
Vergleichbare pharmakokinetische Ergebnisse wurden nach topischer Dauertherapie mit Dorzolamidhydrochlorid beobachtet. Einige ältere Patienten mit Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) wiesen jedoch höhere Metabolitenkonzentrationen in den roten Blutkörperchen auf. Daraus ergaben sich jedoch keine wesentlichen Unterschiede bezüglich der Carboanhydrasehemmung und keine klinisch signifikanten systemischen Nebenwirkungen.
Timololmaleat
In einer Studie zur Bestimmung der Plasmaspiegel des Wirkstoffs bei sechs Probanden wurde die systemische Belastung mit Timolol nach zweimal täglicher topischer Gabe von 0,5%igen Timololmaleat-Augentropfen bestimmt. Die mittlere maximale Plasmakonzentration betrug nach der Morgendosis 0,46 ng/ml und nach der Nachmittagsdosis 0,35 ng/ml.
Pharmazeutische Angaben - Dorzolamid/Timolol 20 mg/ml
Benzalkoniumchlorid Hyetellose
Mannitol Natriumcitrat
Natriumhydroxid zur pH-Einstellung Wasser für Injektionszwecke
2 Jahre
Nach Anbruch der Flasche sollte Dorzolamid/Timolol Micro Labs 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung nicht länger als 28 Tage angewendet werden.
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
5 ml Dorzolamid/Timolol Micro Labs 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung in einer weißen LDPE-Flasche mit blauem HDPE-Schraubverschluss in einer Faltschachtel.
Packungsgrößen:
1 x 5 ml (eine Flasche mit 5 ml)
2 x 5 ml (zwei Flaschen mit je 5 ml)
3 x 5 ml (drei Flaschen mit je 5 ml)
4 x 5 ml (vier Flaschen mit je 5 ml)
6 x 5 ml (sechs Flaschen mit je 5 ml)
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht
Besondere Hinweise für die Beseitigung.
Keine besonderen Anforderungen.