Soliris 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Komplementinhibitoren, ATC-Code: L04AJ01

Soliris ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG2/4k-Antikörper, der an das humane Komplementprotein C5 bindet und die Aktivierung des terminalen Komplements hemmt. Der Soliris-Antikörper enthält humane konstante Regionen und murine Komplementarität-bestimmende Regionen (CDR), die auf die variablen Regionen der leichten und schweren Ketten des humanen Gerüsts (Framework) aufgesetzt sind. Soliris besteht aus zwei schweren Ketten mit 448 Aminosäuren und zwei leichten Ketten mit 214 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von ca. 148 kDa.

Soliris wird in einem murinen Myelom-(NS0-Zelllinien-) Expressionssystem hergestellt und wird durch Affinitäts- und Ionenaustauschchromatographie gereinigt. Der Herstellungsprozess des Arzneistoffs umfasst ebenfalls spezifische Virusinaktivierungs- und -abreicherungsschritte.

Wirkmechanismus

Eculizumab, der Wirkstoff in Soliris, ist ein terminaler Komplementinhibitor, der spezifisch und mit hoher Affinität an das Komplementprotein C5 bindet und dadurch dessen Spaltung in die Fragmente C5a und C5b blockiert und die Bildung des terminalen Komplementkomplexes C5b-9 verhindert.

Eculizumab erhält die frühen Komponenten der Komplementaktivierung, die von wesentlicher Bedeutung für die Opsonisierung von Mikroorganismen und die Elimination (Clearance) von Immunkomplexen sind.

Bei PNH-Patienten werden die unkontrollierte terminale Komplementaktivierung und die daraus resultierende komplementvermittelte intravaskuläre Hämolyse durch die Behandlung mit Soliris blockiert.

Bei den meisten PNH-Patienten reichen Eculizumab-Serumkonzentrationen von etwa

35 Mikrogramm/ml für eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen komplementvermittelten intravaskulären Hämolyse aus.

Die dauerhafte Anwendung von Soliris bei PNH führte zu einer raschen und nachhaltigen Verringerung der komplementvermittelten hämolytischen Aktivität.

Bei aHUS-Patienten werden die unkontrollierte terminale Komplementaktivierung und die daraus resultierende komplementvermittelte thrombotische Mikroangiopathie durch die Behandlung mit Soliris blockiert.

Alle aHUS-Patienten, die nach dem empfohlenen Dosierungsschema mit Soliris behandelt wurden, erreichten eine rasche und anhaltende Abnahme der terminalen Komplementaktivität. Bei allen Patienten mit aHUS reichen Eculizumab-Serumkonzentrationen von etwa 50 - 100 Mikrogramm/ml für eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen Komplementaktivität aus.

Die dauerhafte Anwendung von Soliris bei aHUS führte zu einer raschen und nachhaltigen Verringerung der komplementvermittelten thrombotischen Mikroangiopathie.

Bei Patienten mit refraktärer gMG verursacht die unkontrollierte terminale Komplementaktivierung eine vom Membranangriffskomplex (MAC) abhängige Lyse und eine C5a-abhängige Entzündung an der neuromuskulären Endplatte, was zum Ausfall der neuromuskulären Übertragung führt. Die dauerhafte Anwendung von Soliris führt zu einer sofortigen, vollständigen und nachhaltigen Hemmung der terminalen Komplementaktivität (Eculizumab-Serumkonzentrationen

≥ 116 Mikrogramm/ml).

Bei Patienten mit NMOSD führt eine durch Autoantikörper gegen AQP4 verursachte unkontrollierte Aktivierung des terminalen Komplements zur Entstehung der MAC- und C5a-abhängigen Entzündung, die Astrozytennekrose und eine erhöhte Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke sowie das Absterben der umgebenden Oligodendrozyten und Neuronen zur Folge hat. Die dauerhafte

Anwendung von Soliris führt zu einer sofortigen, vollständigen und anhaltenden Hemmung der terminalen Komplementaktivität (Eculizumab-Serumkonzentrationen ≥ 116 Mikrogramm/ml).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Soliris bei PNH-Patienten mit Hämolyse wurden in einer

26-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie (C04-001) untersucht. PNH-Patienten wurden ebenfalls in einer 52-wöchigen einarmigen Studie (C04-002) sowie in einer Langzeit-Verlängerungsstudie (E05-001) mit Soliris behandelt. Die Patienten erhielten vor der Verabreichung von Soliris eine Meningokokkenimpfung. In allen Studien betrug die Eculizumab-Dosis 600 mg alle 7 ± 2 Tage über 4 Wochen, gefolgt von 900 mg 7 ± 2 Tage später und anschließend 900 mg alle 14 ±2 Tage für die Dauer der Studie. Soliris wurde als intravenöse Infusion über

25 bis 45 Minuten (35 Minuten ± 10 Minuten) verabreicht. Zusätzlich wurde ein nicht-interventionelles Beobachtungsregister (M07-001) bei PNH-Patienten initiiert, um den natürlichen Verlauf der PNH bei unbehandelten Patienten, sowie die klinischen Ergebnisse unter Soliris-Therapie zu charakterisieren.

In die Studie C04-001 (TRIUMPH) wurden PNH-Patienten mit mindestens 4 Transfusionen in den vorangegangenen 12 Monaten, einem mittels Durchflusszytometrie bestätigten Anteil von mindestens 10 % PNH-Zellen und einer Thrombozytenzahl von mindestens 100 000/Mikroliter entweder randomisiert einer Soliris- (n = 43) oder Placebo-Behandlung (n = 44) zugeordnet. Vor der Randomisierung durchliefen alle Patienten eine anfängliche Beobachtungsphase, um den Bedarf an Erythrozytentransfusion zu bestätigen und die Hämoglobinkonzentration (den „Sollwert“) zu ermitteln, der die Hämoglobolinstabilisierung und die Transfusionsergebnisse jedes Patienten definieren würde. Der Hämoglobinsollwert war bei Patienten mit Symptomen ≤ 9g/dl und bei Patienten ohne Symptome ≤ 7g/dl. Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren eine Stabilisierung der Hämoglobinkonzentration (Patienten, die eine über dem Hämoglobinsollwert liegende Hämoglobinkonzentration aufrechterhielten und keine Erythrozytentransfusion während des gesamten 26-wöchigen Zeitraums benötigten) und der Bedarf an Bluttransfusion. Ermüdung/Fatigue und gesundheitsbezogene Lebensqualität waren relevante sekundäre Endpunkte. Die Hämolyse wurde hauptsächlich durch Messung der LDH-Spiegel im Serum überwacht, der Anteil der PNH-Erythrozyten wurde mittels Durchflusszytometrie kontrolliert. Patienten, die Antikoagulantien und systemische e Corticosteroide zu Beginn erhielten, setzten die Einnahme dieser Medikamente fort. Die wichtigsten Ausgangsparameter waren ausgeglichen (siehe Tabelle 2).

In der nicht-kontrollierten Studie C04-002 (SHEPHERD) erhielten PNH-Patienten mit mindestens einer Transfusion in den vorausgegangenen 24 Monaten und mindestens

30 000 Thrombozyten/Mikroliter Soliris über einen 52-wöchigen Zeitraum. Zu den Begleittherapien gehörten Antithrombotika bei 63 % der Patienten und systemische Corticosteroide bei 40 % der Patienten. Die Ausgangsparameter sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Demografische Patientendaten und -parameter in den Studien C04-001 und C04-002

C04-001 C04-002

Parameter ^Placebo

N = 44

Soliris

N = 43

Soliris

N = 97

Mittleres Alter (SD) 38,4 (13,4) 42,1 (15,5) 41,1 (14,4)

Geschlecht - weiblich (%) 29 (65,9) 23 (53,5) 49 (50,5)

Aplastische Anämie oder MDS in der Anamnese (%)

12 (27,3) 8 (18,7) 29 (29,9)

Begleittherapie mit Antikoagulantien (%) 20 (45,5) 24 (55,8) 59 (61)

C04-001 C04-002

Parameter ^Placebo

N = 44

Soliris

N = 43

Soliris

N = 97

Begleittherapie mit Steroiden/Immunsuppressiva (%)

16 (36,4) 14 (32,6) 46 (47,4)

Behandlungsabbruch 10 2 1

In der Studie TRIUMPH war die Hämolyse bei den mit Soliris behandelten Patienten signifikant verringert (p < 0,001), was Besserungen der Anämie bewirkte, die sich durch erhöhte Hämoglobinstabilisierung und verminderten Bedarf an Erythrozyten-Transfusionen im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten äußerten (siehe Tabelle 3). Diese Auswirkungen konnten bei den Patienten innerhalb jeder der drei vor der Studie festgelegten Straten bezüglich Erythrozyten-Transfusionen (4-14 Einheiten; 15-25 Einheiten;> 25 Einheiten) festgestellt werden. Nach 3 Wochen Behandlung mit Soliris berichteten die Patienten geringere Fatigue und eine verbesserte gesundheitsbezogene Lebensqualität. Aufgrund des Stichprobenumfangs und der Dauer der Studie konnten die Wirkungen von Soliris auf thrombotische Ereignisse nicht ermittelt werden. In der SHEPHERD-Studie beendeten 96 der 97 aufgenommenen Patienten die Studie (ein Patient starb nach einem thrombotischen Ereignis). Die Reduktion intravaskulärer Hämolyse, die anhand der LDH-Spiegel im Serum gemessen wurde, hielt während des Behandlungszeitraums an und führte zu einer erhöhten Transfusionsvermeidung, einem verringerten Bedarf an Erythrozyten-Transfusion und zu geringerer Fatigue (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit in den Studien C04-001 und C04-002

* Die Ergebnisse aus der Studie C04-002 beziehen sich auf Vergleiche vor und nach der Behandlung

Von den 195 Patienten aus den Studien C04-001, C04-002 und anderen anfänglichen Studien wurden die mit Soliris behandelten PNH-Patienten in eine Langzeit-Verlängerungsstudie (E05-001) eingeschlossen. Bei allen Patienten wurde die Reduktion der intravaskulären Hämolyse während der gesamten Dauer der Soliris-Exposition von 10 bis zu 54 Monaten aufrechterhalten. Unter der Behandlung mit Soliris traten weniger thrombotische Ereignisse auf als während desselben Zeitraums vor der Behandlung. Dieses Ergebnis wurde jedoch in nicht-kontrollierten klinischen Studien festgestellt.

Das PNH Register (M07-001) wurde genutzt, um die Wirksamkeit von Soliris bei PNH-Patienten ohne Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten in der Historie zu beurteilen. Diese Patienten hatten eine hohe Krankheitsaktivität, die durch eine erhöhte Hämolyse (LDH ≥ 1,5xONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist: Fatigue, Hämoglobinurie, abdominelle Schmerzen, Kurzatmigkeit (Dyspnoe), Anämie (Hämoglobin

< 100 g/l), schwere unerwünschte vaskuläre Ereignisse (einschließlich Thrombosen), Dysphagie oder erektile Dysfunktion.

Im PNH-Register wurde bei mit Soliris behandelten Patienten eine Reduktion der Hämolyse und der damit verbundenen Symptome beobachtet. Nach 6 Monaten hatten die mit Soliris behandelten Patienten ohne Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten in der Historie signifikant (p < 0,001) reduzierte LDH-Spiegel (medianer LDH-Spiegel von 305 U/l; Tabelle 4). Weiterhin erfuhren 74 % der mit Soliris behandelten Patienten ohne Transfusionshistorie klinisch relevante Verbesserungen im FACIT-Fatigue Score (d. h. Erhöhung um 4 oder mehr Punkte) und 84 % im EORTC Fatigue Score (d.h. Abnahme um 10 oder mehr Punkte).

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit (LDH-Spiegel und FACIT-Fatigue) bei PNH-Patienten ohne Transfusionshistorie im M07-001)

M07-001

Parameter ^Soliris

Keine Transfusion

LDH Spiegel zu Beginn der Studie (Median, U/l)

LDH Spiegel nach 6 Monaten (Median, U/l)

FACIT-Fatigue Score zu Beginn der Studie

(Median)

FACIT-Fatigue Score der letzten verfügbaren Auswertung (Median)

N = 43

1 447

N = 36

305

N = 25

32

N = 31

44

FACIT-Fatigue wird auf einer Skala von 0-52 ermittelt, wobei höhere Werte auf weniger Fatigue hinweisen

Atypisches Hämolytisch-Urämisches Syndrom

Die Wirksamkeit von Soliris bei der Behandlung des aHUS wurde aus den Daten von 100 Patienten in vier prospektiven kontrollierten klinischen Studien, drei bei erwachsenen und jugendlichen Patienten (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004) und einer bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten (C10-003) sowie bei 30 Patienten in einer retrospektiven Studie (C09-001r) ermittelt.

Bei Studie C08-002A/B handelte es sich um eine prospektive, kontrollierte, offene Studie, in die Patienten in der Frühphase eines aHUS mit Anzeichen einer klinisch manifestierten thrombotischen Mikroangiopathie (Thrombozytenzahl von ≤ 150x10⁹/l trotz Plasmaaustausch/Plasmainfusion und LDH und Serum-Kreatinin oberhalb der oberen Grenze des Normalbereichs) eingeschlossen wurden. Bei Studie C08-003A/B handelte es sich um eine prospektive, kontrollierte, offene Studie, in die Patienten mit länger bestehendem aHUS ohne offensichtliche Hinweise auf eine klinisch manifestierte thrombotische Mikroangiopathie eingeschlossen wurden. Diese Patienten hatten über längere Zeit Plasmaaustausch/Plasmainfusionen (PA/PI) erhalten (≥ 1 PA/PI-Sitzung alle zwei Wochen und nicht mehr als 3 PA/PI-Sitzungen/Woche über mindestens 8 Wochen vor der ersten Dosis). Die Patienten wurden in beiden prospektiven Studien über 26 Wochen mit Soliris behandelt und die meisten dieser Patienten wurden in eine offene Verlängerungsstudie aufgenommen. Alle Patienten, die in die beiden prospektiven Studien aufgenommen wurden, hatten einen ADAMTS-13 Wert über 5 %.

Vor Therapieeinleitung mit Soliris wurden die Patienten gegen Meningokokken geimpft oder erhielten eine geeignete Antibiotikaprophylaxe bis 2 Wochen nach der Impfung. In allen Studien betrug die Soliris-Dosis bei Erwachsenen und Jugendlichen mit aHUS 900 mg alle 7 ± 2 Tage über 4 Wochen, gefolgt von 1 200 mg 7 ± 2 Tage später, dann 1 200 mg alle 14 ± 2 Tage über die gesamte Studiendauer. Soliris wurde als intravenöse Infusion über 35 Minuten verabreicht. Das Dosierungsschema bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht unter 40 kg wurde mithilfe einer pharmakokinetischen Simulation festgelegt, mit der die empfohlene Dosis und das Dosierungsschema auf Basis des Körpergewichts ermittelt wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Zu den primären Endpunkten gehörte in Studie C08-002A/B die Änderung der Thrombozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert und in Studie C08-003A/B die Abwesenheit von Ereignissen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA). Weitere Endpunkte waren TMA-Interventionsrate, Normalisierung hämatologischer Parameter, vollständiges Ansprechen der TMA, Änderungen der LDH, Nierenfunktion und Lebensqualität. Die Abwesenheit von TMA-Ereignissen war definiert als Abwesenheit folgender Ereignisse über mindestens 12 Wochen: Abnahme der Thrombozytenzahl von

> 25 % gegenüber dem Ausgangswert, Plasmaaustausch/ Plasmainfusion und neu eingeleitete Dialyse. TMA-Interventionen waren definiert als Plasmaaustausch/Plasmainfusion oder neu eingeleitete Dialyse. Normalisierung hämatologischer Parameter war definiert als Normalisierung der Thrombozytenzahl und der LDH-Spiegel während ≥ 2 aufeinanderfolgender Messungen während

≥ 4 Wochen. Vollständiges Ansprechen der TMA war definiert als Normalisierung hämatologischer Parameter und anhaltende Abnahme des Serumkreatinins um ≥ 25 % in ≥ 2 aufeinanderfolgenden Messungen über ≥ 4 Wochen.

Die Ausgangsparameter für die jeweiligen Studien sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Demografische Patientendaten und -parameter in den Studien C08-002A/B und C08-003A/B

Patienten in der aHUS-Studie C08-002A/B wurden mindestens 26 Wochen mit Soliris behandelt. Nach Abschluss der initialen 26-wöchigen Behandlungsphase führten die meisten Patienten die Behandlung mit Soliris im Rahmen einer Verlängerungsstudie fort. In der aHUS-Studie C08-002A/B betrug die mediane Behandlungsdauer mit Soliris annähernd 100 Wochen (Spanne: 2-145 Wochen). Nach Beginn der Soliris-Behandlung waren eine Abnahme der terminalen Komplementaktivität sowie ein Anstieg der Thrombozytenzahlen im Vergleich zu den Ausgangswerten zu beobachten. Die Abnahme der terminalen Komplementaktivität war bei allen Patienten nach Beginn der Soliris-Behandlung zu beobachten. Daten zur Wirksamkeit bei aHUS in Studie C08-002A/B sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Alle Werte der Wirksamkeitsendpunkte verbesserten sich über die Behandlungsdauer von 2 Jahren oder blieben unverändert. Bei allen Patienten, mit vollständigem TMA-Ansprechen, wurde dieses aufrechterhalten. Bei einer Behandlung von länger als 26 Wochen wurde bei 2 weiteren Patienten ein vollständiges und anhaltendes TMA-Ansprechen durch Senkung der LDH auf Normalwerte (bei einem Patienten) und durch Abnahme des Serumkreatinins (bei

2 Patienten) erreicht.

Unter Behandlung mit Soliris verbesserte sich die Nierenfunktion anhaltend, gemessen als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR). Vier der 5 Patienten, die zu Studienbeginn dialysepflichtig waren, konnten die Dialyse für die Dauer der Soliris-Behandlung unterbrechen. Ein Patient benötigte eine neue Dialyse. Die Patienten berichteten eine Verbesserung ihrer gesundheitsbezogenen Lebensqualität (QoL).

In der aHUS-Studie C08-002A/B zeigten Patienten mit und ohne identifizierte Mutationen in Genen, die Proteine für komplement-regulierende Faktoren kodieren, ein vergleichbares Ansprechen auf Soliris.

Patienten in der aHUS-Studie C08-003A/B wurden mindestens 26 Wochen mit Soliris behandelt. Nach Abschluss der initialen 26-wöchigen Behandlungsphase führten die meisten Patienten die Behandlung mit Soliris im Rahmen einer Verlängerungsstudie fort. In der aHUS-Studie C08-003A/B betrug die mediane Behandlungsdauer mit Soliris annähernd 114 Wochen (Spanne: 26-129 Wochen). Daten zur Wirksamkeit bei aHUS in Studie C08-003A/B sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

In der aHUS-Studie C08-003A/B zeigten Patienten mit und ohne identifizierte Mutationen in Genen, die Proteine für komplement-regulierende Faktoren kodieren, ein vergleichbares Ansprechen auf Soliris. Bei allen Patienten wurde nach Beginn der Soliris-Behandlung eine Abnahme der terminalen Komplementaktivität beobachtet. Alle Werte der Wirksamkeitsendpunkte verbesserten sich über die Behandlungsdauer von 2 Jahren oder blieben unverändert. Bei allen Patienten mit vollständigem TMA-Ansprechen wurde dieses aufrechterhalten. Bei einer Behandlung von länger als 26 Wochen wurde bei 6 weiteren Patienten ein vollständiges und anhaltendes TMA-Ansprechen durch Abnahme des Serumkreatinins erreicht. Kein Patient benötigte eine neue Dialyse. Die Nierenfunktion, gemessen als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), verbesserte sich unter Soliris-Behandlung.

Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit in den prospektiven aHUS-Studien C08-002A/B und C08-003A/B

¹ Bei Cut-off (20.April 2012)

2 Studie C008-002: 3 Patienten erhielten Erythropoese stimulierende Substanzen, die nach Beginn der Soliris-Behandlung abgesetzt wurden.

3 Studie C008-003: 8 Patienten erhielten Erythropoese stimulierende Substanzen, die bei 3 Patienten während der Soliris-Behandlung abgesetzt wurden.

In die aHUS-Studie C10-004 wurden 41 Patienten mit Anzeichen einer thrombotischen Mikroangiopathie eingeschlossen. Um die Einschlusskriterien zu erfüllen, mussten die Patienten eine Thrombozytenzahl unterhalb des niedrigsten Werts des Normalbereichs (NB), Anzeichen einer Hämolyse wie Erhöhung der Serum-LDH, und ein Serumkreatinin über dem obersten Wert des Normalbereichs haben, ohne chronisch dialysepflichtig zu sein. Das mediane Patientenalter war 35 (Bereich: 18-80 Jahre). Alle in die aHUS-Studie C10-004 eingeschlossenen Patienten hatten eine ADAMTS-13-Aktivität über 5 %. 51 % der Patienten hatten eine nachgewiesene Mutation eines Komplement-regulierenden Faktors oder Autoantikörper. Insgesamt 35 Patienten erhielten Plasmaaustausch/Plasmainfusion vor der Behandlung mit Eculizumab. In Tabelle 7 sind die Ausgangsparameter der wichtigsten klinischen und krankheitsbezogenen Charakteristika der Patienten, die in die aHUS-Studie C10-004 aufgenommen wurden, zusammengefasst.

Tabelle 7: Ausgangsparameter der Patienten, die in die aHUS-Studie C10-004 aufgenommen wurden

Die Patienten der aHUS-Studie C10-004 erhielten Soliris über einen Zeitraum von mindestens

26 Wochen. Nach Beendigung der initialen 26-wöchigen Behandlungsperiode entschieden sich die meisten Patienten für die Fortsetzung der Langzeitbehandlung.

Nach Behandlungsbeginn mit Soliris wurden eine Reduktion der terminalen Komplementaktivität und eine Zunahme der Thrombozytenzahl im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. Soliris reduzierte die Anzeichen der komplement-vermittelten TMA-Aktivität, wie durch eine Zunahme der mittleren Thrombozytenzahl von Studienbeginn bis 26 Wochen danach gezeigt wurde. In der aHUS-Studie C10-004 stieg der Mittelwert der Thrombozytenzahl (±SD) innerhalb einer Woche von

119 ± 66 x10⁹/l zu Studienbeginn auf 200± 84x10⁹/l; diese Wirkung hielt 26 Wochen an (der Mittelwert der Thrombozytenzahl (± SD) nach 26 Wochen lag bei 252 ± 70x10⁹/l). Die Nierenfunktion, durch die eGFR ermittelt, verbesserte sich während der Soliris-Behandlung. 20 der 24 Patienten, die zu Anfang dialysepflichtig waren, konnten die Dialyse während der Behandlung mit Soliris absetzen. In Tabelle 8 sind die Ergebnisse der Wirksamkeit aus der aHUS-Studie C10-004 zusammengefasst.

Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der prospektiven aHUS Studie C10-004

• vor Eculizumab-Behandlung

• unter Eculizumab-Behandlung

¹ Bei Cut-off (4.September 2012), bei medianer Dauer der Soliris Therapie von 50 Wochen (Spanne: 13 bis 86 Wochen).

Eine Langzeitbehandlung mit Soliris (Median 52 Wochen, Bereich 15 bis 126 Wochen) war mit einem erhöhten Anteil von klinisch bedeutsamen Verbesserungen bei erwachsenen aHUS Patienten verbunden. Als die Soliris Therapie länger als 26 Wochen beibehalten wurde, erreichten 3 weitere Patienten (63 % der Patienten insgesamt) ein vollständiges TMA-Ansprechenund 4 weitere Patienten (98 % der Patienten insgesamt) erreichten eine Normalisierung der hämatologischen Parameter. Bei der letzten Auswertung erreichten 25 der 41 Patienten (61 %) eine Verbesserung der eGFR

≥ 15 ml/min/1,73 m² im Vergleich zum Ausgangswert.

Refraktäre generalisierte Myasthenia gravis

Die Wirksamkeit von Soliris bei der Behandlung von Patienten mit refraktärer gMG wurde aus den Daten von 139 Patienten in zwei prospektiven kontrollierten klinischen Studien (C08-001 und ECU-MG-301) und einer offenen Verlängerungsstudie (ECU-MG-302) ermittelt.

Bei der Studie ECU-MG-301 (REGAIN) handelte es sich um eine 26-wöchige doppelblinde, randomisierte, placebo-kontrollierte, multizentrische Phase-3-Studie mit Soliris bei Patienten, die auf vorangegangene Therapien nicht angesprochen hatten und weiterhin symptomatisch waren.

Einhundertachtzehn (118) der 125 (94 %) Patienten schlossen die 26-wöchige Behandlungsphase ab und 117 (94 %) Patienten wurden anschließend in die Studie ECU-MG-302 aufgenommen, eine offene, multizentrische Verlängerungsstudie zur Untersuchung der langfristigen Wirksamkeit und Sicherheit, bei der alle Patienten eine Behandlung mit Soliris erhielten.

In der Studie ECU-MG-301 wurden gMG-Patienten mit einem positiven serologischen Test auf Anti-AChR-Antikörper, mit klinischer MGFA-Klassifizierung (Myasthenia Gravis Foundation of America) der Klassen II bis IV und einem MG-ADL-Gesamtscore ≥ 6 randomisiert entweder Soliris (n = 62) oder Placebo (n = 63) zugeordnet. Alle in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten refraktäre gMG und erfüllten die folgenden im Vorfeld festgelegten Kriterien:

1. Seit mindestens einem Jahr erfolglose Behandlung mit 2 oder mehr immunsuppressiven Therapien (entweder in Kombination oder als Monotherapie), d.h. die Alltagsaktivitäten der Patienten waren trotz immunsuppressiver Therapien weiterhin eingeschränkt

   ODER

2. Erfolglose Behandlung mit mindestens einer immunsuppressiven Therapie und Notwendigkeit eines dauerhaften Plasmaaustauschs oder von intravenösen Immunglobulinen (IVIg) zur Kontrolle der Symptome, d.h. die Patienten benötigten über die letzten 12 Monate mindestens alle 3 Monate regelmäßig Plasmaaustausch oder IVIg zur Behandlung von Muskelschwäche.

Vor Beginn der Behandlung mit Soliris wurden die Patienten gegen Meningokokken geimpft oder erhielten eine geeignete Antibiotikaprophylaxe bis 2 Wochen nach der Impfung. In den Studien ECU-MG-301 und ECU-MG-302 betrug die Soliris-Dosis bei erwachsenen Patienten mit refraktärer gMG 900 mg alle 7 ± 2 Tage über 4 Wochen, gefolgt von 1 200 mg in Woche 5 ± 2 Tage und anschließend 1 200 mg alle 14 ± 2 Tage für die Dauer der Studie. Soliris wurde als intravenöse Infusion über

35 Minuten verabreicht.

Die Tabelle 9 zeigt die Ausgangsparameter der in die Studie ECU-MG-301 aufgenommenen Patienten mit refraktärer gMG.

Tabelle 9: Demografische Patientendaten und -parameter in der Studie ECU-MG-301

* Immunsuppressiva waren unter anderem Corticosteroide, Azathioprin, Mycophenolat, Methotrexat, Ciclosporin, Tacrolimus und Cyclophosphamid.

Der primäre Endpunkt der Studie ECU-MG-301 war die Veränderung des MG-ADL-Gesamtscores (ADL, Activities of Daily Living Profile – eine vom Patienten gemeldete Outcome-Variable, die bei gMG bewertet wird) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 26. Die primäre Analyse des MG-ADL war eine Worst-Rank-ANCOVA mit einem durchschnittlichen Rang von 56,6 für Soliris und 68,3 für Placebo, basierend auf 125 Patienten in der Studie (p = 0,0698).

Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Veränderung des Gesamtscores des Quantitative MG Scoring System (QMG – eine vom Arzt gemeldete Outcome-Variable, die bei gMG bewertet wird) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 26. Die primäre Analyse des QMG war eine Worst-Rank-ANCOVA mit einem durchschnittlichen Rang von 54,7 für Soliris und 70,7 für Placebo, basierend auf 125 Patienten der Studie (p = 0,0129).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit für die zuvor festgelegten Analysen der primären und sekundären Endpunkte mit wiederholten Messungen sind in Tabelle 10 aufgeführt.

Tabelle 10: ECU-MG-301 Ergebnisse zur Wirksamkeit: Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 26

SEM = Standardfehler des Mittelwertes; KI = Konfidenzintervall; MGC = Myasthenia Gravis Composite; MG-QoL15 = Myasthenia Gravis Quality of Life 15

In der Studie ECU-MG-301 wurde für einen klinischen Responder beim MG-ADL-Gesamtscore eine Verbesserung um mindestens 3 Punkte definiert. Der Anteil der klinischen Responder, die bis einschließlich Woche 26 keine Notfallbehandlung erhielten, betrug unter Soliris 59,7 %, verglichen mit 39,7 % unter Placebo (p = 0,0229).

In Studie ECU-MG-301 wurde für einen klinischen Responder beim QMG-Gesamtscore eine Verbesserung um mindestens 5 Punkte definiert. Der Anteil der klinischen Responder in Woche 26, die keine Notfallbehandlung erhielten, betrug 45,2 % unter Soliris verglichen mit 19 % unter Placebo (p = 0,0018).

Tabelle 11 zeigt eine Übersicht der Patienten, die in den 26 Wochen über eine klinische Verschlechterung berichteten, und der Patienten, die in diesem Zeitraum eine Notfallbehandlung benötigten.

Tabelle 11: Klinische Verschlechterung und Notfallbehandlung in ECU-MG-301

Von den 125 Patienten der Studie ECU-MG-301 wurden 117 Patienten anschließend in die Langzeit-Verlängerungsstudie (Studie ECU-MG-302) aufgenommen, in der alle Soliris erhielten. Patienten, die zuvor in der Studie ECU-MG-301 mit Soliris behandelt worden waren, zeigten nach zusätzlichen

130 Wochen Behandlung mit Eculizumab in der Studie ECU-MG-302- weiterhin eine anhaltende Wirkung von Soliris bei allen Zielgrößen (MG-ADL, QMG, MGC und MG-QoL15). Bei Patienten, die in der Studie ECU-MG-301 (Placebo/Eculizumab-Arm der Studie ECU-MG-302) Placebo erhielten, trat nach Beginn der Behandlung mit Eculizumab eine Verbesserung ein und wurde über mehr als 130 Wochen in der Studie ECU-MG-302 aufrechterhalten. Abbildung 1 zeigt die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei MG-ADL (A) und QMG (B) nach 26-wöchiger Behandlung in Studie ECU-MG-301 und nach 130-wöchiger Behandlung (n = 80 Patienten) in Studie ECU-MG-302.

In der Studie ECU-MG-302 hatten Ärzte die Möglichkeit, bestehende Hintergrundtherapien mit Immunsuppressiva anzupassen. In diesem Rahmen verringerten 65,0 % der Patienten ihre tägliche Dosis von mindestens einer immunsuppressiven Therapie (IST); 43,6 % der Patienten brachen eine bestehende IST ab. Der häufigste Grund für eine Änderung der IST-Therapie war die Verbesserung der MG-Symptome.

Zweiundzwanzig (22) (17,6 %) der älteren Patienten mit refraktärer gMG (>65 Jahre) wurden im Rahmen der klinischen Studien mit Soliris behandelt. Dabei wurden keine wesentlichen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit in Zusammenhang mit dem Lebensalter festgestellt.

Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen

Daten von 143 Patienten in einer kontrollierten Studie (Studie ECU-NMO-301) und von

119 Patienten, die in einer offenen Verlängerungsstudie (Studie ECU-NMO-302) weiterbehandelt wurden, wurden verwendet, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Soliris bei der Behandlung von Patienten mit NMOSD zu beurteilen.

Studie ECU-NMO-301 war eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie mit Soliris bei Patienten mit NMOSD.

In Studie ECU-NMO-301 wurden NMOSD-Patienten mit positivem Serumtest auf Anti-AQP4-Antikörper, einer Anamnese mit mindestens 2 Schüben in den letzten 12 Monaten oder 3 Schüben in den letzten 24 Monaten und mindestens 1 Schub in den 12 Monaten vor dem Screening sowie einem Expanded Disability Status Scale (EDSS) Score von ≤ 7 im Verhältnis 2 : 1 auf Soliris (n = 96) oder Placebo (n = 47) randomisiert. Den Patienten war es gestattet, während der Studie eine

Hintergrundbehandlung mit Immunsuppressiva in stabiler Dosis, mit Ausnahme von Rituximab und Mitoxantron, anzuwenden.

Die Patienten erhielten entweder mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Soliris eine Meningokokken-Impfung oder bis 2 Wochen nach der Impfung eine prophylaktische Behandlung mit geeigneten Antibiotika. In dem klinischen Entwicklungsprogramm für Eculizumab bei NMOSD betrug die Soliris-Dosis bei erwachsenen NMOSD-Patienten 900 mg alle 7 ± 2 Tage über 4 Wochen, gefolgt von 1 200 mg in Woche 5 ± 2 Tage und anschließend 1 200 mg alle 14 ± 2 Tage für die Dauer der Studie. Soliris wurde als intravenöse Infusion über 35 Minuten gegeben.

Die Mehrheit (90,9%) der Patienten war weiblich. Ungefähr die Hälfte der Patienten (49,0 %) war weiß. Das Durchschnittsalter bei der ersten Gabe des Studienmedikaments betrug 45 Jahre.

Tabelle 12: Krankheitsanamnese und Ausgangsparameter der Patienten in Studie ECU-NMO-301

Abkürzungen: EDSS = Expanded Disability Status Scale; IST = Immunsupressiva-Therapie; Max = Maximum; Min = Minimum; NMOSD = Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen; SD = Standardabweichung (standard deviation).

Der primäre Endpunkt von Studie ECU-NMO-301 war die Dauer bis zum ersten Schub während der Studie gemäß der Bestätigung durch ein unabhängiges und für die Behandlung verblindetes Komitee. Während der Studie wurde ein signifikanter Effekt von Eculizumab im Vergleich zu Placebo bezüglich der Dauer bis zum Auftreten des ersten bestätigten Schubs beobachtet (relative Risikoreduktion 94 %; Hazard Ratio 0,058; p < 0,0001) (Abbildung 2). Die mit Soliris behandelten Patienten zeigten eine ähnliche Verbesserung der Dauer bis zum ersten bestätigten Schub während der Studie mit oder ohne begleitende IST-Therapie.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für die Zeit bis zum ersten bestätigten Schub während der Studie ECU-NMO-301 – vollständiges Analyseset

Hinweis: Patienten, bei denen kein bestätigter Schub während der Studie auftrat, wurden am Ende des Studienzeitraums zensiert.

Stratifizierte Analysen basieren auf vier Randomisierungsstraten:

(i) niedriger EDSS bei Randomisierung (<= 2,0), (ii) hoher EDSS (> = 2,5 bis <= 7) und nicht vorbehandelt bei Randomisierung, (iii) hoher EDSS (> = 2,5 bis <= 7) und Fortsetzung derselben IST(s) seit dem letzten Schub bei der Randomisierung, (iv) hoher EDSS (> = 2,5 bis <= 7) und Änderungen bei den IST(s) seit dem letzten Schub bei der Randomisierung.

1. Basierend auf der Kaplan-Meier-Methode.

2. Basierend auf der komplementären Log-Log-Transformation.

3. Basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test.

4. Basierend auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazards-Modell.

5. Wald-Konfidenzintervall.

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall (confidence interval); EDSS = Expanded Disability Status Scale; IST = Immunsuppressiva-Therapie

Das Verhältnis der bestätigten jährlichen Schubrate (ARR) während der Studie (95 % KI) für Eculizumab im Vergleich zu Placebo betrug 0,045 (0,013; 0,151). Dies entspricht einer relativen Reduktion der bestätigten ARR während der Studie von 95,5 % bei Patienten, die mit Eculizumab behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo (p < 0,0001) (Tabelle 13).

Tabelle 13: Bestätigte annualisierte Schubrate während der Studie ECU-NMO-301 – vollständiges Analyseset

a Basierend auf einer Poisson-Regression, angepasst um Randomisierungsstraten und die historische ARR in 24 Monaten vor dem Screening.

Abkürzungen: ARR = annualisierte Rezidivrate; KI = Konfidenzintervall.

Verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten, wiesen die mit Soliris behandelten Patienten niedrigere annualisierte Raten auf für stationäre Behandlungen (0,04 für Soliris versus 0,31 für

Placebo), intravenöse Corticosteroid -Anwendungen zur Behandlung von akuten Schüben (0,07 für Soliris versus 0,42 für Placebo) und Plasmaaustausch-Behandlungen (0,02 für Soliris versus 0,19 für Placebo).

Die Verteilung der Veränderungen von Studienbeginn bis Studienende bei den sekundären Endpunkten neurologische Behinderungen (EDSS-Score [p-Wert=0,0597] und mRS [nominaler p-Wert =0,0154]), Funktionseinschränkung (HAI [nominaler p-Wert=0,0002]) und Lebensqualität (EQ-5D VAS [nominaler p-Wert=0,0309] und EQ-5D Index [nominaler p-Wert=0,0077]) fiel zu Gunsten von Eculizumab gegenüber Placebo aus.

Die finale Analyse der Studie ECU-NMO-302 zeigte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Abnahme der ARR während der Studie (gemäß Entscheidung des behandelnden Arztes) unter der Eculizumab-Behandlung, basierend auf der medianen (Min, Max) Veränderung (-1,825

[-6,38; 1,02], p <0,0001) gegenüber der anamnestischen ARR (24 Monate vor dem Screening in der Studie ECU-NMO-301).

In der Studie ECU-NMO-302 hatten Ärzte die Möglichkeit, bestehende Hintergrundtherapien mit Immunsuppressiva anzupassen. In diesem Rahmen war die häufigste Änderung der immunsuppressiven Therapie eine Verringerung der Immunsuppressiva-Dosis, die bei 21,0 % der Patienten erfolgte. Zudem brachen 15,1 % der Patienten eine bestehende IST-Therapie ab.

Soliris (Eculizumab) wurde nicht im Hinblick auf die Behandlung von akuten Schüben bei NMOSD-Patienten untersucht.

Kinder und Jugendliche

Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie

In der Studie M07-005 wurden insgesamt 7 pädiatrische Patienten mit PNH mit einem medianen Körpergewicht von 57,2 kg (Spanne 48,6 bis 69,8 kg) und im Alter von 11 bis 17 Jahren (medianes Alter: 15,6 Jahre) mit Soliris behandelt.

Die Behandlung mit Eculizumab entsprechend dem Dosierungsschema für Kinder und Jugendliche führte zu einer Verminderung der intravaskulären Hämolyse, gemessen anhand des Serum-LDH Spiegels. Die Behandlung führte auch zu einer deutlichen Reduktion oder Elimination des Bedarfes an Bluttransfusionen und tendenziell zu einer generellen Verbesserung des Allgemeinzustandes. Die Wirksamkeit einer Behandlung mit Eculizumab bei pädiatrischen Patienten mit PNH scheint mit der Wirksamkeit bei Erwachsenen mit PNH übereinzustimmen, die in den Zulassungsstudien (C04-001 und C04-002) behandelt wurden (Tabelle 3 und 14).

Tabelle 14: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit PNH in Studie M07-005

Atypisches Hämolytisch-Urämisches Syndrom

In Studie C09-001r wurden insgesamt 15 pädiatrische Patienten (Alter 2 Monate bis 12 Jahre) mit Soliris behandelt. Siebenundvierzig Prozent dieser Patienten hatten eine nachgewiesene Mutation eines Komplement-regulierenden Faktors oder Autoantikörper. Die mediane Zeit von der aHUS-Diagnose bis zur ersten Verabreichung von Soliris betrug 14 Monate (Spanne < 1 bis 110 Monate). Die mediane Zeit von der Manifestation der bestehenden thrombotischen Mikroangiopathie bis zur ersten Verabreichung von Soliris betrug 1 Monat (Spanne < 1 bis 16 Monate). Die mediane Dauer der Soliris-Behandlung betrug in der Gruppe der Patienten unter 2 Jahren 16 Wochen (Spanne

1. bis 70 Wochen; n = 5) und in der Gruppe der 2 bis < 12-jährigen Patienten 31 Wochen (Spanne 19-63 Wochen; n = 10).

   Insgesamt erscheinen die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei diesen pädiatrischen Patienten konsistent mit den Ergebnissen der Patienten in den aHUS Pivot-Studien C008-002 und C008-003 (Tabelle 6). Keiner der pädiatrischen Patienten benötigte eine neue Dialyse.

   Tabelle 15: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten in Studie C09-001r

   Wirksamkeits-Parameter	< 2 Jahre(n = 5)	2 bis < 12 Jahre(n = 10)	< 12 Jahre(n = 15)
   Patienten mit Normalisierung der Thrombozytenzahl, n (%)	4 (80)	10 (100)	14 (93)
   Vollständiges Ansprechen der TMA, n (%)	2 (40)	5 (50)	7 (50)

   Wirksamkeits-Parameter	< 2 Jahre(n = 5)	2 bis < 12 Jahre(n = 10)	< 12 Jahre(n = 15)
   Tägliche TMA Interventionsrate Median (Spanne)	1 (0/2)< 1 (0/<1)	< 1 (0,07/1.46)0 (0/<1)	< 1 (0/2)0 (0/<1)
   Patienten mit eGFR Veränderung≥15ml/min/1,73m2, n (%)	2 (40)	6 (60)	8 (53)

   • vor-Eculizumab, Median

   • unter Eculizumab, Median

   Bei pädiatrischen Patienten mit einer kürzeren Dauer einer bestehenden schweren klinischen Manifestation der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) vor Eculizumab-Behandlung wurden eine Kontrolle der TMA und eine Verbesserung der Nierenfunktion unter Eculizumab-Behandlung erreicht (Tabelle 15).

   Bei pädiatrischen Patienten mit einer längeren Dauer einer bestehenden schweren klinischen Manifestation der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) vor Eculizumab-Behandlung wurde eine Kontrolle der TMA unter Eculizumab-Behandlung erreicht. Die Nierenfunktion verbesserte sich jedoch auf Grund der bereits bestehenden irreversiblen Nierenschädigung nicht (Tabelle 16).

   Tabelle 16: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten in Studie C09-001r in Bezug auf die Dauer der aktuellen schweren klinischen Manifestation einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA)

   	Dauer der aktuellen schweren klinischen Manifestation einer TMA
   	< 2 Monate (N = 10) (%)	> 2 Monate (N = 5) (%)
   Patienten mit Normalisierung der Thrombozytenzahl, n (%)	9 (90)	5 (100)
   Abwesenheit von TMA-Ereignissen, n (%)	8 (80)	3 (60)
   Vollständiges Ansprechen der TMA, n (%)	7 (70)	0
   Patienten mit eGFR Veränderung≥ 15 ml/min/1,73 m2, n (%)	7 (70)	0*

   *Ein Patient erreichte eine Verbesserung der eGFR nach Nierentransplantation.

   Insgesamt erhielten 22 pädiatrische und jugendliche Patienten (im Alter von 5 Monaten bis 17 Jahren) Soliris in der aHUS-Studie C10-003.

   In der Studie C10-003 mussten Patienten eine Thrombozytenzahl unterhalb des niedrigsten Werts des Normalbereichs (NB), Anzeichen einer Hämolyse wie Erhöhung der Serum-LDH über dem obersten Wert des Normalbereichs und einen Serumkreatininspiegel von ≥ 97 Perzentil für das jeweilige Alter haben ohne chronisch dialysepflichtig zu sein. Das mittlere Patientenalter betrug 6,5 Jahre (Spanne:

2. Monate bis 17 Jahre). Die Patienten in der aHUS-Studie C10-003 hatten eine ADAMTS-13-Aktivität über 5 %. 50 % der Patienten hatten eine nachgewiesene Mutation eines komplement-regulierenden Faktors oder Autoantikörper. Insgesamt 10 Patienten erhielten Plasmaaustausch/Plasmainfusion vor der Behandlung mit Soliris. In Tabelle 17 sind die Ausgangswerte der wichtigsten klinischen und krankheitsbezogenen Parameter der Patienten, die in die aHUS-Studie C-10-003 aufgenommen wurden, zusammengefasst.

Tabelle 17: Ausgangsparameter der Kinder und jugendlichen Patienten, die in die aHUS-Studie C10-003 aufgenommen wurden

Die Patienten in der aHUS-Studie C10-003 erhielten Soliris über einen Zeitraum von mindestens 26 Wochen. Nach Beendigung der initialen 26-wöchigen Behandlungsperiode entschieden sich die

meisten Patienten für die Fortsetzung der Langzeitbehandlung. Nach Behandlungsbeginn mit Soliris wurde bei allen Patienten eine Reduktion der terminalen Komplementaktivität beobachtet. Soliris reduzierte die Anzeichen der komplement-vermittelten TMA-Aktivität, wie durch eine Zunahme des Mittelwerts der Thrombozytenzahl von Studienbeginn bis 26 Wochen danach gezeigt wurde. Der Mittelwert der Thrombozytenzahl (±SD) stieg innerhalb einer Woche von 88 + 42x10⁹/l zu Studienbeginn auf 281 + 123x10⁹/l; diese Wirkung hielt 26 Wochen an (der Mittelwert der Thrombozytenzahl (±SD) nach 26 Wochen lag bei 293 + 106 x10⁹/l). Die Nierenfunktion, wie durch die eGFR ermittelt, verbesserte sich während der Soliris-Behandlung. Neun der 11 Patienten, die zu Anfang dialysepflichtig waren, waren nach Tag 15 der Studie unter Eculizumab Therapie nicht mehr auf eine Dialyse angewiesen. Das Ansprechen auf die Soliris-Behandlung war vergleichbar bei allen Altersgruppen ab 5 Monaten bis 17 Jahren. In der aHUS-Studie C10-003 war das Ansprechen auf die Soliris-Behandlung vergleichbar bei Patienten mit und ohne nachgewiesene Mutationen in Genen, die für komplement-regulierende Faktorproteine oder Autoantikörper gegen Faktor H kodieren.

In Tabelle 18 sind die Ergebnisse der Wirksamkeit in der aHUS-Studie C10-003 zusammengefasst.

Tabelle 18: Ergebnisse zur Wirksamkeit der prospektiven aHUS Studie C10-003

• vor Eculizumab-Behandlung, Median

• unter Eculizumab-Behandlung, Median

¹ Bei Cut-off (12.Oktober 2012), bei medianer Dauer der Soliris Therapie von 44 Wochen (Spanne: 1 Dosis bis 88 Wochen).

Eine Langzeitbehandlung mit Soliris (Median 55 Wochen, im Bereich von einem Tag bis

107 Wochen) war mit einem erhöhten Anteil von klinisch bedeutsamen Verbesserungen bei Kindern und jugendlichen aHUS Patienten verbunden.

Wenn die Soliris Therapie länger als 26 Wochen beibehalten wurde, erreichte 1 weiterer Patient (68 % insgesamt) ein vollständiges TMA-Ansprechen. Weitere 2 Patienten (91 % der Patienten insgesamt) erreichten eine Normalisierung der hämatologischen Parameter. Bei der letzten Auswertung erreichten 19 der 22 Patienten (86 %) eine Verbesserung der eGFR ≥ 15 ml/min/1,73m² im Vergleich zum Ausgangswert. Kein Patient benötigte erneut eine Dialyse unter Soliris.

Refraktäre generalisierte Myasthenia gravis

Insgesamt 11 pädiatrische Patienten mit refraktärer gMG in der Studie ECU-MG-303 erhielten Soliris. Das mittlere (Spanne) Körpergewicht der behandelten Patienten zu Studienbeginn betrug 59,7 kg (37,2 bis 91,2 kg) und das mittlere (Spanne) Alter beim Screening war 15 Jahre (12 bis 17 Jahre). Bei allen in die Studie einbezogenen Patienten handelte es sich um Patienten mit refraktärer gMG, die eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften aufwiesen:

1. Fehlgeschlagene Behandlung ≥ 1 Jahr mit mindestens 1 immunsuppressiven Therapie, definiert als: (i) anhaltende Schwäche mit Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens oder (ii) Verschlimmerung und/oder myasthene Krise während der Behandlung oder (iii) Unverträglichkeit gegenüber IST aufgrund von Nebenwirkungen oder Begleiterkrankungen.

2. Benötigen eine Erhaltungstherapie mit PE oder IVIg zur Symptomkontrolle (d. h. Patienten, die regelmäßig PE oder IVIg zur Behandlung von Muskelschwäche benötigen, mindestens alle

3 Monate in den letzten 12 Monaten vor dem Screening).

Die Ausgangsparameter der pädiatrischen Patienten mit refraktärer gMG, die in die Studie ECU-MG-303 aufgenommen wurden, sind in Tabelle 19 aufgeführt.

Tabelle 19: Demografische Patientendaten und -parameter in der Studie ECU-MG-303

aZu den Immunsuppressiva-Therapien gehörten Corticosteroide, Azathioprin, Cyclophosphamid, Ciclosporin, Methotrexat, Mycophenolat-Mofetil oder Tacrolimus. Zu Studienbeginn erhielt keiner der Patienten Cyclosporin, Cyclophosphamid oder Methotrexat.

Abkürzungen: IVIg = intravenöses Immunglobulin; max = Maxiumum; MG = Myasthenia gravis; MG ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (Myasthenia-Gravis-Profil für Aktivitäten des täglichen Lebens); MGFA = Myasthenia Gravis Foundation of America; min = Minimum; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis score for disease severity (Quantitativer Myasthenia Gravis-Score für die Schwere der Erkrankung); SD = Standardabweichung

Der primäre Endpunkt der Studie ECU-MG-303 war die Veränderung des QMG-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit, unabhängig von Notfallbehandlungen. Mit Soliris behandelte pädiatrische Patienten zeigten im QMG-Gesamtscore über den gesamten 26-wöchigen primären Behandlungszeitraum eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert. Die Ergebnisse für die primären und wichtigsten sekundären Endpunkte der

Studie ECU-MG-303 sind in Tabelle 20 aufgeführt.

Die Wirksamkeit der Soliris-Behandlung bei pädiatrischen Patienten mit refraktärer gMG entsprach derjenigen, die bei erwachsenen Patienten mit refraktärer gMG im Rahmen der Zulassungsstudie ECU MG 301 beobachtet wurde (Tabelle 10).

Tabelle 20: Wirksamkeitsergebnisse der Studie ECU-MG-303

n^a ist die Anzahl der Patienten in Woche 26

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, LS = kleinste Quadrate; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (Myasthenia-Gravis-Profil für Aktivitäten des täglichen Lebens); MGC = Myasthenia-Gravis-Komposit; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis score for disease severity (Quantitativer Myasthenia Gravis-Score für die Schwere der Erkrankung); SEM = Standardfehler des Mittelwerts;

In der Studie ECU-MG-303 wurde ein klinisches Ansprechen bei den QMG- und MG-ADL-Gesamtscores als eine Verbesserung von mindestens 5 bzw. 3 Punkten gegenüber dem Ausgangswert definiert. Der Anteil der klinischen Responder bei den QMG- und MG-ADL-Gesamtscores betrug in Woche 26, unabhängig von der Notfallbehandlung, 70 % bzw. 50 %. Die 10 Patienten, die den Besuch nach 26 Wochen wahrnahmen, erreichten zu diesem Zeitpunkt einen verbesserten MGFA-postinterventionellen Status (MGFA PIS). Sieben (70 %) Patienten erreichten in Woche 26 eine minimale Manifestation der refraktären gMG.

Bei einem Patienten (9,1 %) wurde während der primären Auswertung des Behandlungszeitraums eine klinische Verschlechterung (myasthene Krise) beobachtet, die eine Notfalltherapie (PE) erforderte, welche zwischen den Studienbesuchen in Woche 22 und Woche 24 verabreicht wurde. Infolgedessen und aufgrund der Entscheidung des Arztes wurden bei diesem Patienten nach Woche 20 keine QMG-, MG-ADL oder andere Wirksamkeitsbeurteilungen durchgeführt und er wurde nicht in den Verlängerungszeitraum aufgenommen. Zwei weitere Patienten zeigten während des Verlängerungszeitraums klinische Verschlechterungen (myasthene Krisen), die eine Notfalltherapie erforderten (PE und IVIg wegen einer klinischen Verschlechterung in einem Fall und IVIg und 2 ergänzende Behandlungen mit Eculizumab im anderen Fall).

Während des gesamten Studienzeitraums bei pädiatrischen Patienten mit refraktärer gMG (Studie ECU-MG-303) reduzierten 4 von 11 Patienten (36,4 %) ihre tägliche IST- oder Anticholinesterase-Dosis aufgrund einer Verbesserung der MG-Symptome. Ein weiterer Patient (9,1 %) senkte während des Verlängerungszeitraums seine tägliche Dosis aufgrund einer Verbesserung der MG-Symptome und erhöhte sie anschließend wieder, weil sich die MG-Symptome wieder verschlechterten. Ein Patient begann eine neue Corticosteroid-Behandlung aufgrund einer Verschlechterung der MG-Symptome.

Langzeitwirksamkeit

Alle Patienten, die den primären Behandlungszeitraum abschlossen (N = 10), wurden in den Verlängerungszeitraum mit bis zu 208 Wochen Behandlung aufgenommen. Nur zwei Patienten beendeten den Verlängerungszeitraum. Acht Teilnehmer brachen die Studie während des Verlängerungszeitraums ab, darunter 4 Teilnehmer, die entweder auf im Handel erhältliches Soliris

oder Ultomiris umgestellt oder in eine andere laufende pädiatrische Ultomiris-Studie aufgenommen wurden.

Wochen

Veränderung des QMG-Gesamtscores

gegenüber Baseline

Das Ansprechen der Patienten blieb während der Studie auf einem konstanten Niveau und erreichte ein ähnliches Ausmaß wie während des ersten Behandlungszeitraums.

Abbildung 3: Veränderung des QMG-Gesamtscores gegenüber Basislinie (LS-Mittelwert und 95 %-KI) unabhängig von der Rescue-Therapie in Woche 1 bis Woche 52 unter Verwendung eines Modells mit wiederholten Messungen

Abkürzungen: LS=Kleinste Quadrate; KI=Konfidenzintervall.

Hinweis: Die Basislinie ist definiert als die letzte verfügbare Beurteilung vor der ersten Infusion des Studienmedikaments.

Hinweis: Die Schätzungen basieren auf einem gemischten Modell für Messwiederholungen (MMRM), das die Begriffe „Besuch“ und „Ausgangswert“ umfasste.

Mittelwert gleich 0. Es wurde eine zusammengesetzte symmetrische Kovarianzstruktur verwendet.

Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Soliris eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von NMOSD gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik und Arzneimittelmetabolismus

Biotransformation

Humane Antikörper werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems endozytotisch abgebaut. Eculizumab enthält nur natürlich vorkommende Aminosäuren und hat keine bekannten aktiven Metabolite. Humane Antikörper werden überwiegend durch lysosomale Enzyme zu kleinen Peptiden und Aminosäuren katabolisiert.

Elimination

Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der hepatischen, renalen, pulmonalen oder gastrointestinalen Ausscheidungs-/Eliminationswege für Soliris durchgeführt. Von gesunden Nieren werden Antikörper nicht ausgeschieden. Sie sind wegen ihrer Größe von der Filtration ausgeschlossen.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Bei 40 Patienten mit PNH wurden die pharmakokinetischen Parameter nach Mehrfachdosierung mittels eines Ein-Kompartiment-Modells untersucht. Die mittlere Clearance betrug 0,31 ±

0,12 ml/h/kg, das mittlere Verteilungsvolumen 110,3 ± 17,9 ml/kg und die mittlere Eliminationshalbwertszeit 11,3 ± 3,4 Tage. Der Steady-State wird bei Anwendung des Dosierungsschemas für erwachsene PNH-Patienten nach 4 Wochen erreicht.

Bei PNH-Patienten korreliert die pharmakodynamische Aktivität direkt mit den Eculizumab-Serumkonzentrationen, und die Aufrechterhaltung von Talspiegeln über ≥ 35 Mikrogramm/ml führt bei den meisten PNH-Patienten zur praktisch vollständigen Blockade der hämolytischen Aktivität.

Eine zweite populationspharmakokinetische Studie mit einem Standard Ein-Kompartimentmodell wurde auf Basis der pharmakokinetischen Daten nach Mehrfachdosis bei 37 aHUS-Patienten durchgeführt, die im Rahmen der Studien C08-002A/B und C08-003A/B mit der empfohlenen Soliris-Dosis behandelt wurden. In diesem Modell lagen die Soliris-Clearance bei einem typischen aHUS-Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg bei 0,0139 l/Std. und das Verteilungsvolumen bei 5,6 l. Die Eliminations-Halbwertszeit betrug 297 Stunden (annähernd 12,4 Tage).

Das populationspharmakokinetische -Modell der zweiten pharmakokinetischen Studie wurde auf die pharmakokinetischen Daten nach Mehrfachdosis von 22 pädiatrischen aHUS-Patienten angewendet, die im Rahmen der aHUS-Studie C10-003 mit den empfohlenen Soliris-Dosen behandelt wurden. Die Clearance und das Verteilungsvolumen von Soliris sind abhängig vom Körpergewicht, welches die Grundlage für ein kategorisches gewichtsbezogenes Dosierungsschema bei pädiatrischen Patienten bildet (siehe Abschnitt 4.2). Die Clearance-Werte für Soliris bei den pädiatrischen aHUS-Patienten lagen bei 10,4; 5,3 und 2,2 ml/Std. jeweils bei einem Körpergewicht von 70, 30 und 10 kg; das jeweils entsprechende Verteilungsvolumen lag bei 5,23; 2,76 und 1,21 l. Die jeweils zugehörige Eliminations-Halbwertszeit blieb nahezu unverändert zwischen 349 und 378 Stunden (annähernd 14,5 bis 15,8 Tage).

Clearance und Halbwertszeit von Soliris wurden darüber hinaus im Rahmen von Plasmaaustausch-Maßnahmen untersucht. Plasmaaustausch führte nach einer einstündigen Intervention zu einer annähernd 50% igen Abnahme der Eculizumab-Konzentrationen. Die Eliminations-Halbwertszeit von Eculizumab war auf 52,4 Stunden verringert. Bei aHUS-Patienten wird eine zusätzliche Gabe von Soliris empfohlen, wenn sie eine Plasmainfusion oder einen Plasmaaustausch erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Alle aHUS-Patienten, die nach dem empfohlenen Dosierungsschema mit Soliris behandelt wurden, erreichten eine rasche und anhaltende Abnahme der terminalen Komplementaktivität.

Bei aHUS-Patienten korreliert die pharmakodynamische Wirkung direkt mit den Eculizumab-Serumkonzentrationen. Das Aufrechterhalten von Talspiegeln von etwa 50-100 Mikrogramm/ml reicht für eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen Komplementaktivität bei allen aHUS-Patienten aus.

Die PK-Parameter in den Patientengruppen mit PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD stimmen überein. Die durch freie C5-Konzentrationen von < 0,5 Mikrogramm/ml gemessene pharmakodynamische Aktivität korreliert mit einer im Wesentlichen vollständigen Blockade der terminalen Komplementaktivität bei Patienten mit PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD.

Spezielle Patientengruppen

Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Soliris bei speziellen Patientenpopulationen durchgeführt, die nach Geschlecht, ethnischer Abstammung, Alter (geriatrische Patienten) oder Vorliegen einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung identifiziert wurden. Die Populations-PK-Analyse (PopPK-Analyse) von Daten aus Studien mit PNH-, aHUS-, gMG- und NMOSD-Patienten ergab, dass Geschlecht, ethnische Abstammung, Alter (geriatrisch) oder das Vorliegen einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung die PK von Eculizumab nicht beeinflussen.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Eculizumab wurde in der Studie M07-005 bei pädiatrischen Patienten mit PNH (Alter 11 bis unter 18 Jahre), in den Studien C08-002, C08-003, C09-001r und C10-003 bei pädiatrischen Patienten mit aHUS (Alter 2 Monate bis unter 18 Jahre) und in der Studie ECU-MG-303 bei pädiatrischen Patienten mit refraktärer gMG (Alter 12 bis unter 18 Jahre) untersucht. Die Populations-PK-Analyse zeigte, dass das Körpergewicht bei PHN, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD ein signifikanter Einflussfaktor war, der eine auf dem Körpergewicht basierende Dosierung bei pädiatrischen Patienten erforderte.

Natriumphosphat, monobasisch (E 339) Natriumphosphat, dibasisch (E 339) Natriumchlorid

Polysorbat 80 (E 433) Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

30 Monate.

Nach Verdünnung sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde jedoch für 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C nachgewiesen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 ºC) Nicht einfrieren

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen

Die originalverpackten Soliris-Durchstechflaschen können für eine einmalige Dauer von bis zu

3 Tagen außerhalb des Kühlschrankes aufbewahrt werden. Nach dieser Zeit kann das Arzneimittel wieder im Kühlschrank gelagert werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

30 ml Konzentrat in einer Durchstechflasche (Glas-Typ-I) mit Stopfen (Butylkautschuk, silikonisiert) und eine Versiegelung (Aluminium) mit Abreißkappe (Polypropylen).

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Soliris-Lösung soll vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung überprüft werden. Nicht verwenden, wenn Anzeichen von Partikeln oder Verfärbungen vorhanden sind.

Hinweise:

Die Rekonstitution und Verdünnung sollten, insbesondere in Bezug auf Asepsis, entsprechend den Regeln der guten fachlichen Praxis durchgeführt werden.

Die gesamte Menge Soliris aus der(den) Durchstechflasche(n) in eine sterile Spritze aufziehen. Die empfohlene Dosis in einen Infusionsbeutel überführen.

Soliris durch Zugabe von Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9 %) Injektionslösung, Natriumchlorid

4.5 mg/ml (0.45 %) Injektionslösung oder 5 % Glucose in Wasser als Verdünnungsmittel zum Infusionsbeutel auf eine Endkonzentration von 5 mg/ml verdünnen.

Das Endvolumen einer verdünnten Lösung mit 5 mg/ml beträgt 60 ml für 300 mg Dosen,

120 ml für 600 mg Dosen, 180 ml für 900 mg Dosen und 240 ml für 1 200 mg Dosen. Die Lösung muss klar und farblos sein.

Den Infusionsbeutel mit der verdünnten Lösung leicht hin und her bewegen, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel und das Verdünnungsmittel gut vermischt werden.

Die verdünnte Lösung vor der Verabreichung an der Umgebungsluft auf Raumtemperatur erwärmen lassen.

Nicht verbrauchter Inhalt der Durchstechflasche muss verworfen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.