CEVENFACTA 5 mg (225 KIE), Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Blutgerinnungsfaktoren; ATC-Code: B02BD08

Wirkmechanismus

Unter normalen Bedingungen löst der FVIIa die Gerinnung nach einer Wechselwirkung mit dem Gewebefaktor (TF) auf der Zelloberfläche aus. Sobald der Komplex gebildet wurde, werden hauptsächlich Faktor X zu Faktor Xa und Faktor IX zu Faktor IXa aktiviert. Die Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa initiiert den gemeinsamen Weg der Gerinnungskaskade, bei der Prothrombin zu Thrombin aktiviert wird und dann Fibrinogen zu Fibrin, wodurch ein hämostatischer Blutpfropfen entsteht und die Gerinnselbildung am Blutungsort erreicht wird (Hämostase). Diese Reaktion wird in Gegenwart von Faktor VIII und Faktor IX um ein Vielfaches verstärkt.

Bei Patienten mit Hämophilie A oder B fehlen die Moleküle der Faktoren VIII und IX oder sie funktionieren nicht, so dass die Verstärkung der Gerinnung verhindert wird. Dadurch kommt es zu belastenden Blutungen, die manchmal lebensbedrohend sein können.

Bei diesen Patienten aktiviert FVIIa die Gerinnung durch den natürlichen „TF-abhängigen“ Mechanismus. Allerdings sind die therapeutischen Dosen, die zur Erreichung einer Hämostase mittels FVIIa benötigt werden, deutlich höher als die normale Konzentration von FVII(a) im Blutkreislauf.

Die Präsenz dieser unterhalb des natürlichen FVIIa-Spiegels liegenden Konzentration induziert zwei weitere Gerinnungsmechanismen.

Ein zweiter, „TF-unabhängiger“ Mechanismus führt ähnlich wie der „TF-abhängige“ Wirkmechanismus zur Bildung von FXa auf der Oberfläche von aktivierten Thrombozyten, ohne dass TF den FVIIa auf der Zelloberfläche bindet und seine Struktur verändert. Darüber hinaus schwächt die Anwendung von hohen FVIIa-Dosen die natürliche und kontinuierliche Inhibition von FVIIa durch das FVII-Zymogen.

In einem dritten Mechanismus konkurriert FVIIa mit aktiviertem Protein C (aPC) bei der Bindung an den endothelialen Protein-C-Rezeptor (EPCR). Dementsprechend sorgt FVIIa für ein Herunterregulieren der Gerinnungshemmung, indem er die Spaltung von Faktor Va, dem Kofaktor von FXa, durch aPC begrenzt.

Die Kombination dieser drei Mechanismen erlaubt es FVIIa, den Bedarf an FVIIIa oder FIXa zu umgehen und die Hämostase in deren Abwesenheit oder sogar in Anwesenheit von Hemmkörpern wiederherzustellen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Ergebnisse von Labortests zur Gerinnung korrelieren nicht zwingend mit der hämostatischen Wirksamkeit dieses Arzneimittels oder dienen zu deren Prognose.

In der klinischen Phase-Ib-Studie zeigte dieses Arzneimittel eine dosis- und konzentrationsabhängige pharmakodynamische Wirkung auf das Gerinnungssystem, einschließlich einer Verkürzung von aPTT und PT und einer Erhöhung im Thrombinbildungstest mit Thrombozyten (TGT) und der maximalen Festigkeit des Gerinnsels (Fibrin-basierte Thromboelastometrie).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit dieses Arzneimittels wurde in drei klinischen Phase-III-Studien mit insgesamt 60 männlichen Patienten mit angeborener Hämophilie A oder B mit Hemmkörpern untersucht. Die Sicherheit dieses Arzneimittels wurde sowohl in diesen drei klinischen Studien als auch in der Phase-Ib-Studie (15 Patienten) und in einer weiteren klinischen Studie mit PK-Untersuchungen als primäres Ziel (28 Patienten) untersucht. Dies ergibt insgesamt 103 verschiedene männliche Patienten mit angeborener Hämophilie A oder B mit Hemmkörpern.

Wirksamkeit bei der Behandlung von Blutungen bei Erwachsenen und Jugendlichen:

PerSept 1 war eine multizentrische, offene, randomisierte, Crossover-Phase-III-Studie mit zwei initialen Dosierungsschemata. Die allgemeinen Ziele dieser Studie waren die Untersuchung der

Sicherheit und Wirksamkeit von zwei Dosierungsschemata des Arzneimittels über alle Schweregrade von Blutungsepisoden (leicht, mittelschwer und schwer) hinweg sowie Untersuchungen zur Pharmakokinetik. Entsprechend dem Prüfplan wurden Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren (bis einschließlich 75 Jahre) mit angeborener Hämophilie A oder B mit Hemmkörpern gegen FVIII oder FIX (positiver Hemmkörpertest mit einem BU-Grenzwert von 5) aufgenommen.

Patienten, die alle Einschlusskriterien erfüllten, wurden randomisiert einem Behandlungsschema von 75 µg/kg oder 225 µg/kg dieses Arzneimittels zugeteilt.

Siebenundzwanzig erwachsene und jugendliche Patienten (ab 12 bis unter 65 Jahren) wurden zur Behandlung von 468 Blutungsepisoden aufgenommen, entsprechend einem Medianwert von

12 Blutungsepisoden pro Patient.

Die Ergebnisse einer Analyse bezüglich des Anteils erfolgreich behandelter Blutungsepisoden, mit der Bewertung „gut“ oder „hervorragend“ auf einer 4-Punkte-Bewertungsskala, unabhängig vom Schweregrad, 12 Stunden nach der initialen Verabreichung dieses Arzneimittels (primärer Wirksamkeitsendpunkt) sind in der Tabelle 4 aufgeführt, wobei fehlende Antworten als Versagen gewertet wurden.

Tabelle 4: Anteil erfolgreich behandelter Blutungsepisoden, mit der Bewertung „gut“ oder

„hervorragend“, unabhängig vom Schweregrad, 12 Stunden nach der initialen Verabreichung von CEVENFACTA (behandelte Population) – Fehlende Antworten wurden als Versagen gewertet – Studie PerSept 1

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall.

Hinweise: Tabelle geschichtet nach initialem Dosierungsschema zum Zeitpunkt der Blutungsepisode. Patienten, welche die Phase A ohne Sicherheitsbedenken abgeschlossen hatten, begannen in der Behandlungsphase B mit dem gleichen CEVENFACTA-Behandlungsschema, dem sie in der Phase A randomisiert zugeteilt worden waren (entweder 75 µg/kg oder 225 µg/kg). Anschließend wechselten die Patienten bis zum Ende der Studie alle 12 Wochen das Behandlungsschema. ¹ p-Wert ermittelt anhand des einseitigen normalen Approximationstests mit H0: p ≤ 0,55; wobei p für den echten Anteil an erfolgreich behandelten Blutungsepisoden nach 12 Stunden steht, mit Anpassung für die Korrelation zwischen den Blutungsepisoden eines einzelnen Patienten. Der Test wurde auf einem Niveau von 0,0125 durchgeführt (mit einer Spanne von 0,025 bis 0,0125 zur Berücksichtigung der Multiplizität des Tests).

PerSept: Programme for the evaluation of recombinant factor Seven efficacy by prospective clinical trials (Programm zur Evaluation der Wirksamkeit von rekombinantem Faktor VII anhand prospektiver klinischer Studien)

Darüber hinaus wurde die Mehrzahl der Blutungsepisoden nach 24 Stunden mit „gut“ oder

„hervorragend“ bewertet, und zwar mit einer Quote von 96,7 % [93,3 %, 100 %] bzw. 99,5 % [98,6 %, 100 %] mit dem Schema 75 µg/kg bzw. 225 µg/kg. Der Medianwert für den Zeitraum bis zur Erreichung der Bewertung einer Blutungsepisode mit „gut“ oder „hervorragend“ durch den Patienten betrug 5,98 Stunden für das Dosierungsschema 75 μg/kg bzw. 3 Stunden für das Dosierungsschema 225 μg/kg.

Hinsichtlich des Verbrauchs an Arzneimittel lag der Medianwert bei 1 bzw. 2 Injektionen, die mit dem Behandlungsschema 225 bzw. 75 µg/kg benötigt wurden.

PerSept 2 war eine globale, multizentrische, offene, randomisierte, Crossover-Phase-III-Studie mit zwei initialen Dosierungsschemata. Die allgemeinen Ziele dieser Studie waren die Untersuchung der

Sicherheit und Wirksamkeit von zwei Dosierungsschemata des Arzneimittels über alle Schweregrade von Blutungsepisoden (leicht, mittelschwer und schwer) hinweg sowie Untersuchungen zur Pharmakokinetik. In die Studie wurden Patienten im Alter von < 12 Jahren mit angeborener Hämophilie A oder B mit Hemmkörpern gegen FVIII oder FIX (positiver Hemmkörpertest mit einem BU-Grenzwert von 5) aufgenommen.

Patienten, die alle Einschlusskriterien erfüllten, wurden randomisiert einer Dosierung dieses Arzneimittels von 75 µg/kg oder 225 µg/kg zugeteilt.

Fünfundzwanzig Kinder (im Alter von 11,3 Monaten bis unter 12 Jahren) wurden zur Behandlung von 549 Blutungsepisoden aufgenommen, entsprechend einem Medianwert von 17 Blutungsepisoden pro Patient.

Die Ergebnisse einer Analyse bezüglich des Anteils erfolgreich behandelter Blutungsepisoden, mit der Bewertung „gut“ oder „hervorragend“ auf einer 4-Punkte-Bewertungsskala, unabhängig vom Schweregrad, 12 Stunden nach der initialen Verabreichung dieses Arzneimittels (primärer Wirksamkeitsendpunkt) sind in der Tabelle 5 aufgeführt, wobei fehlende Antworten als fehlgeschlagene Behandlungen gewertet wurden.

Tabelle 5: Anteil erfolgreich behandelter Blutungsepisoden, mit der Bewertung „gut“ oder

„hervorragend“, unabhängig vom Schweregrad, 12 Stunden nach der initialen Verabreichung von CEVENFACTA (behandelte Population) – Studie PerSept 2

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall.

Hinweise: Tabelle geschichtet nach initialem Behandlungsschema zum Zeitpunkt der Blutungsepisode. Patienten, welche die Phase A ohne Sicherheitsbedenken abgeschlossen hatten, begannen in der Behandlungsphase B mit dem gleichen Behandlungsschema, dem sie in der Phase A randomisiert zugeteilt worden waren (entweder 75 µg/kg oder 225 µg/kg). Anschließend wechselten die Patienten bis zum Ende der Studie alle 12 Wochen das Behandlungsschema.

¹ p-Wert ermittelt anhand des einseitigen normalen Approximationstests mit H0: p ≤ 0,55; wobei p für den echten Anteil an erfolgreich behandelten leichten/mittelschweren/schweren Blutungsepisoden nach 12 Stunden steht, mit Anpassung für die Korrelation zwischen den Blutungsepisoden eines einzelnen Patienten. Der Test wurde auf einem Niveau von 0,0125 durchgeführt (mit einer Spanne von 0,025 bis 0,0125 zur Berücksichtigung der Multiplizität des Tests).

PerSept: Programme for the evaluation of recombinant factor Seven efficacy by prospective clinical trials (Programm zur Evaluation der Wirksamkeit von rekombinantem Faktor VII anhand prospektiver klinischer Studien)

Die Wirksamkeitsergebnisse in PerSept 2 werden als nicht eindeutig angesehen: der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde nicht erreicht (das Objective Performance Criterion [OPC] wurde nicht überschritten). Siehe Abschnitt 4.2.

Wirksamkeit bei der Prävention von Blutungen bei chirurgischen und invasiven Eingriffen:

PerSept 3 war eine multizentrische, offene, einarmige Phase-III-Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels, und zwar bei Patienten mit Hämophilie A oder B mit Hemmkörpern gegen FVIII oder FIX (positiver Hemmkörpertest mit einem BU-Grenzwert von 5) im Alter von ≥ 6 Monaten bis ≤ 75 Jahren, für die eine elektive Operation oder ein anderer invasiver

Eingriff geplant war. Zwölf Patienten wurden in die Studie aufgenommen (6 in die Gruppe mit einer kleinen Operation und 6 in die Gruppe mit einer großen Operation).

Für einen großen chirurgischen/invasiven Eingriff wurde ein Behandlungsschema mit einem initialen Bolus von 200 μg/kg mittels maximal 2-minütiger intravenöser Injektion angewendet, die vor der chirurgischen Inzision oder vor Beginn des invasiven Eingriffs verabreicht wurde. Für einen kleinen chirurgischen/invasiven Eingriff wurde dieses Arzneimittel in einem initialen Bolus von 75 μg/kg mittels maximal 2-minütiger intravenöser Injektion angewendet, die vor der chirurgischen Inzision oder vor Beginn des invasiven Eingriffs verabreicht wurde. Sowohl bei kleinen als auch bei großen Eingriffen wurde die Verabreichung in Mindestabständen von 2 Stunden in einer Dosierung von

75 μg/kg während und nach der Operation/dem invasiven Eingriff wiederholt. Der Medianwert der Expositionsdauer lag bei 18 Tagen (große Eingriffe) bzw. 2,2 Tagen (kleine Eingriffe).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Prozentsatz an chirurgischen oder anderen invasiven Eingriffen mit einem „guten“ oder „hervorragenden“ Ansprechen auf die Behandlung innerhalb von 48 (± 4) Stunden nach der letzten Verabreichung dieses Arzneimittels; die Beurteilung wurde vom Prüfarzt vorgenommen. Diese Beurteilung basierte auf der Gesamtheit der Untersuchungen, die zum jeweiligen Zeitpunkt am Patienten durchgeführt wurden, und berücksichtigten zudem die intraoperative Beurteilung der Hämostase durch den Chirurgen, die Anzahl der (Interventionen wegen) Blutungsepisoden, Sickerblutungen, Bluttransfusionen und die Menge an verbrauchtem Arzneimittel. Die Primäranalyse basierte auf den nicht-fehlenden Beurteilungen.

Sechs Erwachsene (im Alter bis zu 56 Jahren) und 6 pädiatrische Patienten (1 Jugendlicher [14 Jahre alt] und 5 Kinder [im Alter von 2 bis 9 Jahren]) erhielten dieses Arzneimittel für insgesamt

12 invasive Eingriffe, davon 6 große und 6 kleine. Vier Patienten, die zuvor an PerSept 1 (2 Patienten) und PerSept 2 (2 Patienten) teilgenommen hatten, wurden in PerSept 3 aufgenommen.

Von den 12 durchgeführten chirurgischen Eingriffen wurden 9 (81,8 %) Eingriffe 48 Stunden nach der letzten Verabreichung dieses Arzneimittels vom Prüfarzt als erfolgreich behandelt bewertet („gutes“ oder „hervorragendes“ Ansprechen), 2 (18,2 %) waren fehlgeschlagene Behandlungen („schlechtes“ Ansprechen) und 1 Beurteilung fehlte, weil der Patient vor der Beurteilung nach 48 Stunden die Studie abgebrochen hatte (Zurückziehen der Einverständniserklärung).

Die 2 fehlgeschlagenen Behandlungen („schlechtes“ Ansprechen) traten in der Gruppe mit großen Eingriffen auf. Das Ansprechen eines Patienten wurde als „schlecht“ erfasst. Grund hierfür war ein Ausscheiden aus der Studie aufgrund eines tödlich verlaufenden TEAE (Hämatom nach einem Eingriff innerhalb von 2 Tagen nach der letzten Dosis dieses Arzneimittels mit antihämorrhagischer Rescue-Behandlung innerhalb von 52 Stunden nach der letzten Dosis dieses Arzneimittels). Bei diesem Patienten kam es 1 Tag nach Verabreichung des Arzneimittels zu einem postprozeduralen Hämatom und dann 3 Tage nach Verabreichung des Arzneimittels zu einer schweren gastrointestinalen Blutung und zu einer Anämie mit schwerem Blutverlust, der am selben Tag zum Tod führte. Für die gastrointestinale Blutung und die Anämie mit Blutverlust wurde eine Verbindung zum Arzneimittel zunächst als unwahrscheinlich eingestuft, nachfolgend durch den Prüfarzt jedoch als wahrscheinlich mit dem Arzneimittel verbunden dokumentiert. Nach einer erneuten Beurteilung durch das unabhängige Datenkontrollkomitee (Data Monitoring Committee; DMC) und den Sponsor wurde das Ereignis schließlich als „in keinem Zusammenhang stehend“ eingestuft. Das andere Behandlungsversagen erforderte eine Rescue-Behandlung am 7. postoperativen Tag, wonach der Patient als fehlgeschlagene Behandlung eingestuft wurde.

Die intraoperative hämostatische Wirkung wurde in allen 12 kleinen und großen Eingriffen als

„hervorragend“ oder „gut“ bewertet. Der mittlere geschätzte, aktuelle intraoperative Blutverlust lag niedriger als der mittlere maximale vorhergesagte Blutverlust (für einen Patienten ohne Blutungsstörungen, der sich dem gleichen Eingriff unterzieht), und zwar sowohl bei den kleineren Eingriffen (2,3 ml für den aktuellen intraoperativen und 4,2 ml für den maximalen vorhergesagten) als auch bei den großen Eingriffen (270,0 ml bzw. 350,0 ml).

Die pharmakokinetische Beurteilung wurde in der klinischen Studie LFB-FVIIA-009-19 mit 28 Patienten mit Hämophilie A mit oder ohne Hemmkörper gegen FVIII (mittleres Alter 37,2

[medianes Alter: 15,1 (Spanne: 19-70 Jahre)]) durchgeführt, die eine Einzeldosis von Eptacog beta (aktiviert) (entweder 75 µg/kg oder 225 µg/kg) erhielten.

Dieses Arzneimittel zeigte ein mit anderen rhFVIIa-Produkten vergleichbares pharmakokinetisches Profil. Dabei kam es kurz nach der Injektion zu einem Anstieg der Plasmaspiegel, gefolgt von einem biexponentiellen Abfall von der maximalen Konzentration bis auf den Ausgangswert innerhalb von etwa 8-12 Stunden nach Verabreichung.

Die Daten wurden mit Hilfe einer Nicht-Kompartiment-Analyse (NCA) ausgewertet. Die Ergebnisse der pharmakokinetischen Analyse nach Verabreichung eines einzelnen intravenösen Bolus von entweder 75 μg/kg oder 225 μg/kg dieses Arzneimittels an 28 erwachsene Patienten sind in der Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Pharmakokinetische Parameter von CEVENFACTA (geometrischer Mittelwert [CV%]) bei Erwachsenen

Cmax = maximale Plasmakonzentration; AUC0-inf = Fläche unter der Kurve von Zeitpunkt 0 bis unendlich; t1/2 = terminale Halbwertszeit; Vd = Verteilungsvolumen

Die Nicht-Kompartiment-Analyse zeigte eine annähernde Dosisproportionalität zwischen 75 μg/kg und 225 μg/kg Eptacog beta (aktiviert), wobei der geometrische Mittelwert für AUC0-inf und Cmax bei einer 3,0-fachen Dosiserhöhung um das 3,5- bzw. 3,4-fache anstieg.

Es ist zu beachten, dass mit zunehmendem Körpergewicht (insbesondere für adipöse Patienten relevant) mit beiden verfügbaren Dosen (75µg/kg and 225µg/kg) eine höhere Exposition (AUC und Cmax) beobachtet wurde. Es ist zu berücksichtigen, dass die Daten in dieser Untergruppe derzeit noch begrenzt sind, aber die möglichen Dosierungsempfehlungen werden aktualisiert, sobald ausreichend Daten vorliegen.

Für ältere Patienten liegen nur begrenzt pharmakokinetische Daten vor: 3 ältere Patienten aus der PK-Studie LFB-FVIIA-009-19 wurden in die klinischen Studien aufgenommen; 1 Patient im Alter von 70 Jahren in den Behandlungsarm mit einer intravenösen Einzeldosis von 75 µg/kg und 2 Patienten (der älteste mit 67 Jahren) in den Behandlungsarm mit einer intravenösen Einzeldosis von 225 µg/kg.

Für Patienten mit Nieren- bzw. Leberfunktionsstörungen liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Klinische Studien zur Untersuchung der Massenbilanz wurden mit diesem Arzneimittel nicht durchgeführt. Auf der Basis der verfügbaren Literatur wird jedoch von einem Stoffwechsel mittels Proteolyse in der Leber ausgegangen; die Ausscheidung erfolgt über Urin und Stuhl (Aminosäuren).

Pulver:

Argininhydrochlorid Isoleucin Trinatriumcitrat-Dihydrat Glycin Lysinhydrochlorid Polysorbat 80

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes) Lösungsmittel:

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Nach der Rekonstitution muss das Produkt in der Durchstechflasche gelagert und innerhalb von 4 Stunden verabreicht werden. Nicht verwendete Lösung ist 4 Stunden nach Rekonstitution zu entsorgen.

Weitere Informationen zu Hinweisen für die Rekonstitution sind Abschnitt 6.6 zu entnehmen.

Nicht über 30 °C lagern.

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Jede Packung enthält:

CEVENFACTA 1 mg (45 KIE), Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

• 1 Glas-Durchstechflasche mit Pulver (1 mg) zur Herstellung einer Injektionslösung,

• 1 steriler Durchstechflaschen-Adapter mit integriertem 5 µm-Filter für die Rekonstitution,

• 1 Fertigspritze mit Wasser für Injektionszwecke (1,1 ml),

• 1 Kolbenstange und Rücklaufsperre.

  CEVENFACTA 2 mg (90 KIE), Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

• 1 Glas-Durchstechflasche mit Pulver (2 mg) zur Herstellung einer Injektionslösung,

• 1 steriler Durchstechflaschen-Adapter mit integriertem 5 µm-Filter für die Rekonstitution,

• 1 Fertigspritze mit Wasser für Injektionszwecke (2,2 ml),

• 1 Kolbenstange und Rücklaufsperre.

  CEVENFACTA 5 mg (225 KIE), Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

• 1 Glas-Durchstechflasche mit Pulver (5 mg) zur Herstellung einer Injektionslösung,

• 1 steriler Durchstechflaschen-Adapter mit integriertem 5 µm-Filter für die Rekonstitution,

• 1 Fertigspritze mit Wasser für Injektionszwecke (5,2 ml),

• 1 Kolbenstange und Rücklaufsperre.

Nach Rekonstitution mit dem mitgelieferten Set erscheint die Lösung als eine klare bis leicht trübe farblose Flüssigkeit, die frei von Fremdkörpern ist.

Das rekonstituierte Arzneimittel sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel überprüft werden. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen aufweisen.

Hinweise für die Rekonstitution

Für die Rekonstitution sind stets eine aseptische Technik und eine ebene Arbeitsfläche zu verwenden.

1. Die Durchstechflasche mit dem CEVENFACTA-Pulver und die Fertigspritze mit dem Lösungsmittel sollten bei Rekonstitution Raumtemperatur (zwischen 15°C und 25°C) haben.

   A

2. Entfernen Sie die Plastikkappe von der Durchstechflasche (Abb. A). Falls die Kappe verloren wurde oder fehlt, darf die Durchstechflasche nicht verwendet werden.

   B

3. Wischen Sie den Gummistopfen der Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer ab. Lassen Sie den Alkohol abtrocknen. Nach der Reinigung mit dem Tupfer darf der Gummistopfen vor dem Anschluss des Durchstechflaschen-Adapters nicht mehr mit den Fingern oder anderen Gegenständen berührt werden, da es dadurch zur Übertragung von Krankheitserregern kommen kann (Abb. B).

4. Öffnen Sie die Packung mit dem Durchstechflaschen-Adapter, indem Sie die Schutzfolie aus Papier abziehen, ohne den Bereich im Inneren zu berühren. Nehmen Sie den Durchstechflaschen-Adapter nicht aus der Verpackung heraus. Richten Sie den Dorn des Adapters auf die Mitte des grauen Gummistopfens aus (Abb. C).

   C

   D

5. Drehen Sie die Verpackung um. Drücken Sie den Dorn des Durchstechflaschen-Adapters fest in den Gummistopfen der Durchstechflasche hinein (Abb. D).

   E

6. Drücken Sie die Kunststoffabdeckung leicht zusammen und ziehen Sie diese vom Durchstechflaschen-Adapter ab. Berühren Sie nicht den exponierten Dorn des Durchstechflaschen-Adapters (Abb. E).

   F

7. Entfernen Sie die Spritzenkappe von der Fertigspritze, indem Sie den Korpus der Spritze mit einer Hand halten und die Spritzenkappe mit der anderen Hand (gegen den Uhrzeigersinn) herunterdrehen. Berühren Sie nicht die Spitze der Spritze. Verwenden Sie die Fertigspritze nicht, falls die Spritzenkappe verloren wurde oder fehlt (Abb. F).

   G

8. Halten Sie den Durchstechflaschen-Adapter an den Rändern fest und drehen Sie die Fertigspritze (im Uhrzeigersinn) mit einigen Drehungen darauf fest. Achten Sie darauf, die Fertigspritze nicht zu fest aufzudrehen, damit diese später wieder entfernt werden kann (Abb. G).

9. Halten Sie die Kolbenstange am breiten oberen Ende mit einer Hand und den Korpus der Spritze mit Ihrer anderen Hand. Führen Sie die Kolbenstange in die Spritze ein und schrauben Sie sie mit einigen Drehungen (im Uhrzeigersinn) fest, so dass die Kolbenstange am grauen Gummistopfen der Spritze befestigt ist (Abb. H).

   H

   I

10. Drücken Sie die Kolbenstange sehr langsam bis zum Anschlag in die Spritze hinein, damit die gesamte Flüssigkeit aus der Spritze in die Durchstechflasche transferiert wird. Nicht zu schnell herunterdrücken, da es sonst zu übermäßiger Schaumbildung und Luft in der Durchstechflasche kommen kann (Abb. I).

    J

    Vorsichtig

    schwenken

11. Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig oder rollen Sie diese zwischen den Händen, bis das gesamte Pulver aufgelöst ist. Die Durchstechflasche nicht schütteln, da es sonst zur Bildung von Schaum und Luft kommt (Abb. J).

    K

12. Achten Sie darauf, kein Arzneimittel in die Spritze zu ziehen, wenn Sie die Spritze vom Durchstechflaschen-Adapter (gegen den Uhrzeigersinn) abschrauben, bis diese entfernt werden kann. Ziehen Sie nicht den Durchstechflaschen-Adapter aus der Durchstechflasche (Abb. K).

13. Ziehen Sie das flüssige Arzneimittel mit einer Spritze aus Ihrer Apotheke, die groß genug ist, um die verschriebene Dosis aufzunehmen, aus der/den Durchstechflasche/n auf, ..

Falls für Ihre Dosis mehr als eine Durchstechflasche benötigt wird, wiederholen Sie die oben genannten Schritte mit zusätzlichen Sets, bis Sie die erforderliche Dosis erreicht haben.

Hinweise für die Verabreichung

Das Arzneimittel muss innerhalb von 4 Stunden nach Rekonstitution verabreicht werden.

Das Arzneimittel kann innerhalb von 2 Minuten oder weniger als intravenöse Infusion verabreicht werden.

Hinweise für die Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.