Melphalan Hikma 50 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

• Melphalan Hikma ist in konventioneller intravenöser Dosierung für die Behandlung des Multiplen Myeloms und des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms angezeigt.

• Melphalan Hikma ist in hoher intravenöser Dosierung, mit oder ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation, für die Behandlung des multiplen Myeloms und des Neuroblastoms im Kindesalter indiziert.

• Melphalan Hikma, verabreicht durch regionale arterielle Perfusion, ist indiziert für die Behandlung von lokalisierten malignen Melanomen der Extremitäten und lokalisierten Weichteilsarkomen der Extremitäten.

  In den oben angegebenen Indikationen kann Melphalan Hikma allein oder in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln angewendet werden.

Melphalan Hikma sollte nur von einem Facharzt verschrieben werden, der Erfahrung in der Behandlung maligner Erkrankungen hat.

Da Melphalan Hikma myelosuppressiv wirkt, ist es erforderlich, während der Therapie Kontrollen des Blutbildes durchzuführen. Falls erforderlich ist die Behandlung abzubrechen oder die Dosis anzupassen. Die Anwendung von Melphalan Hikma darf nur unter sorgfältiger hämatologischer Kontrolle erfolgen. Bei einem ungewöhnlich starken Abfall der Leukozyten- oder Thrombozytenwerte sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Parenterale Anwendung:

Melphalan Hikma darf nur intravenös und als regionale arterielle Perfusion angewendet werden. Bei einer Dosis über 140mg/m² sollte Melphalan Hikma nicht ohne hämatopoetischen Stammzellentransplantation verabreicht werden.

Multiples Myelom: Melphalan Hikma wird intermittierend allein oder in Kombination mit anderen Zytostatika angewendet. Die Anwendung von Prednison wurde ebenfalls in eine Reihe von Behandlungsschemata aufgenommen.

Wird Melphalan als Monotherapie angewendet, beträgt die übliche intravenöse Dosierung

0,4 mg/kg Körpergewicht (16 mg/m² Körperoberfläche). Die Behandlung wird in angemessenen Abständen (z. B. einmal alle 4 Wochen) wiederholt , vorausgesetzt das periphere Blutbild hat sich in diesem Zeitraum erholt.

Bei der Hochdosis-Therapie werden in der Regel intravenöse Einzeldosen von 100 bis 200 mg/m² Körperoberfläche (ca. 2,5 bis 5,0 mg/kg Körpergewicht) verabreicht. Bei Dosen von mehr als 140 mg/m² Körperoberfläche ist die hämatopoetische Stammzelltransplantation unerlässlich.

Hydratation und forcierte Diurese werden ebenfalls empfohlen.

Adenokarzinom der Ovarien: Bei intravenöser Anwendung als Monotherapie wurde häufig eine Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht (ca. 40 mg/m² Körperoberfläche), die in Abständen von 4 Wochen verabreicht wurde, verwendet.

In Kombination mit anderen Zytostatika wurden intravenöse Dosen zwischen 0,3 und 0,4 mg/kg Körpergewicht (12 bis 16 mg/m² Körperoberfläche) in Abständen von 4 bis 6 Wochen verwendet.

Fortgeschrittenes Neuroblastom: Dosen zwischen 100 bis 240 mg/m² Körperoberfläche (manchmal gleichmäßig verteilt auf 3 aufeinanderfolgende Tage) wurden zusammen mit einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation entweder als Monotherapie oder in Kombination mit einer Strahlentherapie und/oder anderen Zytostatika angewendet.

Malignes Melanom: Die hypertherme regionale Perfusion mit Melphalan wurde adjuvant als Ergänzung zum chirurgische Eingriff bei malignem Melanom im Frühstadium und als palliative Behandlung bei fortgeschrittener, aber lokal begrenzter Erkrankung eingesetzt. Einzelheiten zur Perfusionstechnik und zur verwendeten Dosis sind der wissenschaftlichen Literatur zu entnehmen. Ein typischer Dosierungsbereich für die Perfusionen der oberen Extremitäten liegt bei 0,6-1,0 mg/kg Körpergewicht und für die Perfusionen der unteren Extremitäten bei 0,8-1,5 mg/kg Körpergewicht.

Weichteilsarkom: Die hypertherme regionale Perfusion mit Melphalan wurde bei der Behandlung aller Stadien von lokalisierten Weichteilsarkomen eingesetzt, gewöhnlich in Kombination mit einem chirurgischen Eingriff. Ein typischer Dosierungsbereich für die Perfusionen der oberen Extremitäten liegt bei 0,6 - 1,0 mg/kg Körpergewicht und für die Perfusionen der unteren Extremitäten bei 1 - 1,4 mg/kg Körpergewicht.

Kinder und Jugendliche

Melphalan in konventioneller Dosierung ist bei Kindern und Jugendlichen nur selten indiziert. Spezifische Dosierungsempfehlungen können nicht angegeben werden.

Hochdosiertes Melphalan in Verbindung mit hämatopoetischer Stammzell-Recsue wurde bei Kindern mit Neuroblastom angewendet, in diesem Fall können die für Erwachsene geltenden Dosierungsrichtlinien auf der Grundlage der Körperoberfläche verwendet werden.

Ältere Patienten

Obwohl Melphalan häufig mit konventioneller Dosierung bei älteren Patienten eingesetzt wird, liegen keine spezifischen Informationen für diese Subgruppe von Patienten vor.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von hochdosiertem Melphalan bei älteren Patienten vor. Bevor eine Therapie mit hochdosiertem Melphalan bei älteren Patienten begonnen wird, sollte man sich vergewissern, dass ein angemessener Allgemeinzustand und eine ausreichende Organfunktion vorliegen. Die Pharmakokinetik von intravenösem Melphalan zeigte keine Korrelation zwischen dem Alter und der Melphalan-Clearance bzw. der terminalen Eliminationshalbwertzeit von Melphalan.

Die begrenzt verfügbaren Daten unterstützen keine spezifischen Empfehlungen für die Anpassung der Dosierung bei älteren Patienten, die Melphalan intravenös erhalten. Es wird empfohlen, dass die derzeitige Praxis der Dosisanpassung basierend auf dem Allgemeinzustand der älteren Patienten und dem Grad der Myelosuppression während der Behandlung fortgesetzt wird.

Nierenfunktionsstörung

Die Melphalan-Clearance kann, auch wenn sie variabel ist, bei eingeschränkter Nierenfunktion verringert sein.

Wenn Melphalan Hikma in konventioneller intravenöser Dosierung (16-40 mg/m² Körperoberfläche) angewendet wird, empfiehlt es sich, die Anfangsdosis um 50 % zu reduzieren und die weitere Dosierung nach dem Grad der Myelosuppression zu bestimmen.

Bei hohen intravenösen Dosen von Melphalan (100 bis 240 mg/m² Körperoberfläche) ist die Notwendigkeit einer Dosisreduktion vom Ausmaß der Niereninsuffizienz und von therapeutischen Erfordernissen abhängig, außerdem davon, ob hämatopoetische Stammzellen reinfundiert werden. Melphalan Hikma darf bei Dosen von über 140 mg/m² nicht ohne hämatopoetischen Stammzelltransplantation verabreicht werden.

Als Anhaltspunkt für die Anwendung von hochdosiertem Melphalan ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) ist eine Dosisreduktion von 50 % üblich . Hochdosiertes Melphalan (über 140 mg/m²⁾ ohne hämatopoetischen Stammzellentransplantationdarf bei Patienten mit stärker eingeschränkter Nierenfunktion nicht angewendet werden.

Hochdosiertes Melphalan mit hämatopoetischem Stammzelltransplantation wurde auch bei dialyseabhängigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz erfolgreich eingesetzt. Einzelheiten hierzu sind der Fachliteratur zu entnehmen.

Thromboembolische Ereignisse

Patienten, die sich einer Melphalan-Behandlung in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason unterziehen, sollten mindestens während der ersten 5 Monate der Behandlung eine Thromboseprophylaxe erhalten, insbesondere wenn weitere thrombogene Risikofaktoren (vorwiegend tiefe Venenthrombose und Lungenembolie) vorliegen. Die Entscheidung, Arzneimittel zur Thromboseprophylaxe anzuwenden, sollte bei jedem Patienten individuell nach einer sorgfältigen Bewertung der zugrundeliegenden Risikofaktoren getroffen werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Wenn ein thromboembolisches Ereigniss auftritt ist die Behandlung abzubrechen und eine Standard-Antikoagulationstherapie zu beginnen. Sobald sich der Zustand des Patienten unter der Antikoagulationstherapie stabilisiert hat und jegliche Komplikationen des thromboembolischen Ereignisses behandelt worden sind, kann die Melphalan-Behandlung in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason nach entsprechender Nutzen/Risiko-Beurteilung wieder mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden. Der Patient sollte die Antikoagulationstherapie während der Melphalan-Behandlung fortsetzen.

Art der Anwendung

Injektion/Infusion

Bei intravenöser Verabreichung wird empfohlen, die Lösung mit Melphalan Hikma über einen desinfizierten Injektionsport langsam in eine schnelllaufende Infusionslösung zu injizieren.

Falls eine direkte Injektion in eine schnelllaufende Infusionslösung nicht möglich ist, kann die Lösung mit Melphalan Hikma auch verdünnt in einem Infusionsbeutel verabreicht werden.

Melphalan Hikma ist nicht kompatibel mit Infusionslösungen, die Dextrose enthalten, und es wird empfohlen, ausschließlich Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung zu verwenden. Für Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung vor der Verabreichung, siehe Abschnitt 6.6.

Bei weiterer Verdünnung in Infusionslösungen ist die Stabilität von Melphalan Hikma vermindert und die Zersetzungsgeschwindigkeit nimmt bei Temperaturerhöhung rasch zu. Wenn Melphalan Hikma bei einer Raumtemperatur von ca. 25°C infundiert wird, sollte die gesamte Zeitspanne, von der Herstellung der Injektionslösung bis zur Beendigung der Infusion, nicht mehr als 1,5 Stunden betragen.

Sollten in den rekonstituierten oder verdünnten Lösungen sichtbare Trübungen oder Kristallisationen auftreten, ist die Zubereitung zu verwerfen.

Es muss darauf geachtet werden, dass eine mögliche Extravasation von Melphalan Hikma unbedingt vermieden wird. Bei schlechten peripheren Venen sollte die Verwendung eines zentralen Venenkatheters in Betracht gezogen werden.

Bei Verabreichung von hochdosiertem Melphalan mit oder ohne autologer Knochenmarktransplantation wird empfohlen, einen zentralen Venenkatheter zu verwenden.

Einzelheiten zur regionalen arteriellen Perfusion sind der wissenschaftlichen Literatur zu entnehmen.

Schützen Sie den Patienten während der intravenösen Verabreichung vor äußerem Kontakt mit der Melphalanlösung zur Injektion/Infusion (siehe Abschnitt 4.4).

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Melphalan Hikma ist ein zytotoxisches Arzneimittel, das zur allgemeinen Klasse der alkylierenden Substanzen gehört. Es sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der Behandlung maligner Erkrankungen mit solchen Substanzen verfügen. Wie bei jeder Hochdosis-Chemotherapie müssen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, um ein Tumorlyse-Syndrom zu verhindern.

Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann potenziell Infektionen bei immunsupprimierten Patienten hervorrufen. Daher werden Impfungen mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

Melphalan Hikma kann bei Extravasation lokale Gewebeschäden verursachen und sollte daher nicht direkt in eine periphere Vene injiziert werden. Es wird empfohlen, Melphalan Hikma mittels langsamer Injektion in eine schnelllaufende intravenöse Infusionslösung über einen desinfizierten Injektionsport oder einen zentralen Venenkatheter zu verabreichen.

Angesichts der damit verbundenen Gefahren und des Grads der erforderlichen unterstützenden Versorgung, sollte die Verabreichung von hochdosiertem Melphalan auf spezialisierte Zentren mit entsprechender Ausstattung beschränkt sein und nur von erfahrenen Klinikern durchgeführt werden.

Bei Patienten, die hochdosiertes Melphalan erhalten, sollte eine prophylaktische Verabreichung von Antiinfektiva und die Verabreichung von Blutprodukten nach Bedarf in Erwägung gezogen werden.

Vor der Anwendung von hochdosiertem Melphalan sollten ein angemessener Allgemeinzustand und eine ausreichende Organfunktion sichergestellt werden. Melphalan Injektionen sollten nicht ohne hämatopoetischen Stammzelltransplantation in Dosen von über 140 mg/m² verabreicht werden.

Wie bei jeder zytotoxischen Chemotherapie müssen angemessene empfängnisverhütende Maßnahmen bis zu sechs Monate nach Beendigung der Behandlung ergriffen werden, wenn einer der beiden Partner Melphalan Hikma erhält. Bei der Behandlung des Ovarialkarzinoms sind nicht-hormonelle Verhütungsmethoden angezeigt.

Sichere Handhabung von Melphalan Hikma

Bei der Handhabung von Zubereitungen mit Melphalan sind die Leitlinien für die Handhabung von zytotoxischen Arzneimitteln zu befolgen. Die Augen, die Haut und die Schleimhäute der Patienten müssen vor dem Kontakt mit der Melphalan Injektions-/Infusionslösung oder der rekonstituierten Lösung geschützt werden.

Überwachung

Da Melphalan eine stark myelosuppressive Substanz ist, ist eine sorgfältige Überwachung der Blutwerte zwingend erforderlich, um eine übermäßige Myelosupression sowie das Risiko einer irreversiblen Knochenmarkaplasie zu vermeiden. Da die Blutwerte nach Therapieabbruch noch weiter absinken können, muss die Therapie bei den ersten Anzeichen eines ungewöhnlich starken Absinkens der Leukozyten- oder Thrombozytenzahl vorübergehend unterbrochen werden..

Melphalan Hikma sollte im Hinblick auf die erhöhte Knochenmarktoxizität nach einer kürzlich erfolgten Strahlen- oder Chemotherapie nur mit Vorsicht angewendet werden.

Die Inzidenz von Diarrhö, Erbrechen und Stomatitis ist die dosislimitierende Toxizität bei Patienten, die hohe intravenöse Dosen Melphalan Hikma in Kombination mit einer autologen Knochenmarktransplantation erhalten haben. Eine Vorbehandlung mit Cyclophosphamid scheint den Schweregrad der, durch hochdosiertes Melphalan induzierten gastrointestinalen Schäden, zu reduzieren. Einzelheiten sollten der Literatur entnommen werden.

Neutropenie und Thrombozytopenie

Bei älteren Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die mit Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason behandelt wurden, wurde eine erhöhte Rate an hämatologischen Toxizitäten, insbesondere Neutropenie und Thrombozytopenie, beobachtet. Patienten und Ärzten wird empfohlen, auf Anzeichen und Symptome von Blutungen, einschließlich Petechien und Epistaxis, zu achten, insbesondere bei Patienten, die die beschriebenen Kombinationspräparate erhalten (Abschnitt 4.8).

Venöse thromboembolische Ereignisse

Patienten, die mit Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für tiefe Venenthrombose und Lungenembolie (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko scheint in den ersten

5 Monaten der Therapie am größten zu sein, insbesondere bei Patienten mit zusätzlichen thrombotischen Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Hypertonie, Hyperlipidämie und Thrombose in der Vorgeschichte). Diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden, und es sollten Maßnahmen zur Minimierung aller veränderbaren Risikofaktoren ergriffen werden. Empfehlungen zur Thromboseprophylaxe und Dosierung/Antikoagulationstherapie sind in Abschnitt 4.2 aufgeführt. Patienten und Ärzten wird empfohlen, auf die Anzeichen und Symptome einer Thromboembolie zu achten. Die Patienten sollten angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn sie Symptome wie Kurzatmigkeit, Brustschmerzen, Arm- oder Beinschwellungen entwickeln. Tritt bei einem Patienten ein thromboembolisches Ereignis auf, ist die Behandlung sofort abzubrechen und die Standard-Antikoagulationstherapie einzuleiten. Sobald sich der Patient unter der Antikoagulationstherapie stabilisiert hat und jegliche Komplikationen des thromboembolischen Ereignisses behandelt wurden, kann die Melphalan-Behandlung in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason in Abhängigkeit einer Nutzen-Risiko-Bewertung in der ursprünglichen Dosis wieder aufgenommen werden. Der Patient sollte die Antikoagulationstherapie während des gesamten Behandlungsverlaufs fortsetzen.

Nierenfunktionsstörung

Die Clearance von Melphalan kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die auch eine urämische Knochenmarkssuppression haben können, verringert sein. Eine Dosisreduktion kann daher erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Zu einem Anstieg des Blutharnstoffs, siehe Abschnitt

4.8. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollten engmaschig auf Anzeichen/Signale einer Überdosierung überwacht werden.

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung bei Kindern liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Dosierungsempfehlungen können nicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Mutagenität

Melphalan ist bei Tieren mutagen. Bei mit Melphalan behandelten Patienten wurden Chromosomenaberrationen beobachtet.

Kanzerogenität (Sskundäres Primärmalignom)

Akute myeloische Leukämie (AML) und myelodysplastische Syndrome (MDS)

Berichten zufolge kann Melphalan, ebenso wie andere alkylierende Substanzen, Leukämie verursachen. Nach Anwendung von Melphalan bei Amyloidose, malignem Melanom, multiplem Myelom, Makroglobulinämie, Kälteagglutinin-Krankheit und Ovarialkarzinom wurden Fälle von akuter Leukämie beschrieben.

Bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die mit alkylierenden Substanzen einschließlich Melphalan behandelt wurden, trat im Vergleich zu einer Behandlungsgruppe, die solche Substanzen nicht erhielt, akute Leukämie mit signifikant erhöhter Häufigkeit auf.

Vor Beginn der Behandlung mit Melphalan muss das leukämogene Risiko gegen den potenziellen therapeutischen Nutzen abgewogen werden, insbesondere, wenn die Anwendung von Melphalan in Kombination mit Thalidomid oder Lenalidomid und Prednison in Betracht gezogen wird, da sich gezeigt hat, dass diese Kombinationen das leukämogene Risiko erhöhen. Vor, während und nach der Behandlung müssen die Ärzte deshalb den Patienten jederzeit mittels der üblichen Messungen, um die Früherkennung von Krebs zu gewährleisten und falls erforderlich die Behandlung einzuleiten.

Solide Tumoren

Die Anwendung alkylierender Wirkstoffe ist mit der Entwicklung von sekundären Primärmalignomen (SPM) in Verbindung gebracht worden. Insbesondere Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison sowie – in geringerem Ausmaß – Thalidomid und Prednison steht im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko solider SPM bei älteren Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom.

Die Merkmale des Patienten (z. B. Alter, Ethnizität), primäre Indikation und Behandlungsmodalitäten (z. B. Bestrahlungstherapie, Transplantation) sowie umweltbedingte Risikofaktoren (z. B. Tabakkonsum) sollten vor der Verabreichung von Melphalan bewertet werden.

Empfängnisverhütung

Aufgrund eines erhöhten Risikos für venöse Thromboembolien bei Patienten die mit Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder in Kombination mit Thalidomid und Prednison oder mit Dexamethason behandelt werden, werden kombinierte orale Kontrazeptiva nicht empfohlen. Wenn eine Patientin gegenwärtig ein kombiniertes orales Kontrazeptivum anwendet, sollte sie zu einer anderen zuverlässigen kontrazeptiven Methode wechseln (d.h. ovulationshemmende Progesteronpillen wie Desogestrel, Barrieremethode etc.). Das Risiko für eine venöse Thromboembolie bleibt für 4 - 6 Wochen nach Absetzen eines kombinierten oralen Kontrazeptivums weiter bestehen.

Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit

Melphalan verursacht bei prämenopausalen Frauen eine Unterdrückung der Ovarialfunktion, was bei einer erheblichen Anzahl von Patientinnen zu Amenorrhö führt.

Einige tierexperimentelle Studien geben Hinweise darauf, dass Melphalan eine unerwünschte Wirkung auf die Spermatogenese haben kann. Daher ist es möglich, dass Melphalan bei männlichen Patienten zu vorübergehender oder dauerhafter Sterilität führen kann.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält 2,04 mmol (47 mg) Natrium pro Durchstechflasche des Lösungsmittels, entsprechend 2,4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Dieses Arzneimittel enthält 5 Vol.-% Alkohol (Ethanol), d.h. bis zu 0,4 g pro Durchstechflasche des Lösungsmittels, entsprechend 10 ml Bier oder 4,2 ml Wein. Ein gesundheitliches Risiko besteht für Patienten die unter Alkoholismus leiden, bei Schwangeren oder Stillenden, Kindern und Hochrisikogruppen, wie Patienten mit Lebererkrankungen oder Epilepsie. Durch den Alkoholgehalt dieses Arzneimittels kann die Wirkung anderer Arzneimittel beeinträchtigt werden.

Dieses Arzneimittel enthält 6,3 g Propylenglycol pro Durchstechflasche des Lösungsmittels.

Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase - wie Ethanol - kann Nebenwirkungen bei Kindern unter 5 Jahren hervorrufen.

Für Propylenglycol wurde bei Tieren oder Menschen keine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität gezeigt, es kann aber den Fötus erreichen und wurde in der Milch nachgewiesen. Als Konsequenz sollte die Anwendung von Propylenglycol bei schwangeren und stillenden Patientinnen im Einzelfall abgewogen werden

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist eine medizinische Überwachung erforderlich, da verschiedene unerwünschte Wirkungen, die Propylenglycol zugeschrieben werden, berichtet wurden, z.B. Nierenfunktionsstörungen (akute Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen und Leberfunktionsstörung.

Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden bei immunsupprimierten Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Nalidixinsäure mit hochdosiertem intravenösem Melphalan hat bei Kindern zu hämorrhagischen Enterokolitiden mit Todesfolge geführt.

Bei Kindern und Jugendlichen wurde für das Busulfan-Melphalan-Schema berichtet, dass die Verabreichung von Melphalan innerhalb von 24 Stunden nach der letzten oralen Busulfan-Verabreichung einen Einfluss auf die Entstehung von Toxizitäten haben kann.

Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde bei Patientenmit einer Knochenmarktransplantation beobachtet, die hochdosiertes Melphalan intravenös erhielten, und die anschließend mit Ciclosporin zur Verhütung einer Graft-versus-Host-Reaktion behandelt wurden.

Empfängnisverhütung für Frauen im gebärfähigen Alter

Wie bei allen zytotoxischen Behandlungen sollten Patientinnen, die Melphalan erhalten, bis zu sechs Monate nach Beendigung der Behandlung wirksame und zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Die Verwendung hormoneller Verhütungsmittel sollte bei der Behandlung des Ovarialkarzinoms vermieden werden.

Schwangerschaft

Es gibt keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Melphalan bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Aufgrund der mutagenen Eigenschaften und der strukturellen Ähnlichkeit von Melphalan mit bekannten teratogenen Substanzen ist es möglich, dass Melphalan bei Kindern von behandelten Patientinnen angeborene Fehlbildungen verursacht.

Die Anwendung von Melphalan während der Schwangerschaft sollte nach Möglichkeit vermieden werden, insbesondere im ersten Trimester. In jedem Fall muss das potenziellen Risiko für den Fötus gegen den zu erwartenden Nutzen für die Mutter abgewogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Melphalan oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrund seiner mutagenen Eigenschaften ist Melphalan Hikma während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Melphalan verursacht bei prämenopausalen Frauen eine Unterdrückung der Ovarialfunktion, was bei einer erheblichen Anzahl von Patientinnen zu Amenorrhö führt.

Einige tierexperimentelle Studien geben Hinweise darauf, dass Melphalan unerwünschte Wirkungen auf die Spermatogenese haben kann (siehe Abschnitt 5.3). Daher ist es möglich, dass Melphalan bei männlichen Patienten zu vorübergehender oder dauerhafter Sterilität führen kann.

Es wird empfohlen, dass Männer, die mit Melphalan behandelt werden, während der Behandlung und bis zu drei Monate danach kein Kind zeugen und sich vor der Behandlung zum Thema Spermakonservierung beraten lassen, da die Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit als Folge der Melphalan-Behandlung besteht.

Es gibt keine Daten zu den Auswirkungen der Behandlung mit Melphalan auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund des pharmakologischen Profils ist ein solcher Effekt nicht zu erwarten. Bei der Beratung von Patienten, die aufgrund maligner Erkrankungen behandelt werden, wird empfohlen, ihren allgemeinen Gesundheitszustand zu berücksichtigen.

Für dieses Arzneimittel existiert keine klinische Dokumentation nach heutigen Maßstäben, die zur Häufigkeitsbestimmung der Nebenwirkungen herangezogen werden könnte. Nebenwirkungen können je nach Indikation, Dosierung und Kombination mit anderen therapeutischen Substanzen unterschiedlich häufig auftreten.

Nachfolgend sind Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

1 Da Melphalan eine stark myelosuppressive Substanz ist, ist eine sorgfältige Überwachung der Blutwerte zwingend erforderlich, um eine übermäßige Knochenmarksdepression und das Risiko einer irreversiblen Knochenmarksaplasie zu vermeiden. Da die Blutwerte auch nach Beendigung der Therapie weiter abfallen können, sollte die Behandlung bei den ersten Anzeichen eines ungewöhnlich starken Absinkens der Leukozyten- oder Thrombozytenwerte unterbrochen werden.

2 Allergische Reaktionen wie Urtikaria, Ödem, Hautausschläge und anaphylaktischer Schock treten nach Verabreichung der Initial- oder Erhaltungsdosis auf, insbesondere nach intravenöser Verabreichung von Melphalan. Auch über Herzstillstand ist in seltenen Fällen im Zusammenhang mit allergischen Reaktionen berichtet worden.

3 Bei Myelom-Patienten mit Nierenschädigung wurden in den frühen Stadien der Melphalan-Therapie temporäre signifikante Zunahmen des Harnstoffs im Blut festgestellt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Die unmittelbaren Auswirkungen einer akuten intravenösen Überdosierung sind Übelkeit und Erbrechen. Eine Schädigung der gastrointestinalen Mukosa kann nachfolgen. Ferner wurde nach Überdosierung über Diarrhoe, gelegentlich hämorrhagisch, berichtet. Die toxische Hauptwirkung ist eine Knochenmarksuppression, die zu Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie führt.

Soweit erforderlich, sollten allgemein unterstützende Maßnahmen zusammen mit entsprechenden Blut- und Thrombozytentransfusionen eingeleitet werden. Außerdem kommen Hospitalisierung, Schutz durch Antibiotika und die Anwendung von hämatologischen Wachstumsfaktoren in Betracht.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Das Blutbild sollte mindestens 4 Wochen lang nach der Überdosierung in kurzen Zeitabständen überwacht werden, bis zu einem Nachweis einer Erholung.