Präparate

Natpar® 75 Mikrogramm/Dosis Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Verschreibungsinformationen
Audi BKK | BAHN-BKK | BAHN-BKK (108434875, 108539520, 108734889, 108939535, 108939546, 109531272, 109531283, 109920525, 109920536, 109920547, 109928636, 109929249, 109939489, 109939490) | BARMER | B…
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Rezeptpflichtig
Keine Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Natpar® 75 Mikrogramm/Dosis Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Gluten: Nein
Laktose: Nein
Pulver zur Herst. e. Inj.-Lsg. | Lösungsmittel
Takeda GmbH
SmPC
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Anwendungsgebiete


Natpar ist als Zusatztherapie bei erwachsenen Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus angezeigt, deren Erkrankung sich durch die Standardtherapie allein nicht hinreichend kontrollieren lässt.

Dosierung


Allgemeines
Die Therapie muss durch einen Arzt oder anderes qualifiziertes medizinisches Fachpersonal mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Hypoparathyreoidismus überwacht werden.
Ziel der Behandlung mit Natpar ist ein kontrollierter Blutcalciumspiegel und die Verminderung der Symptome (siehe auch Abschnitt 4.4). Die Optimierung der Parameter des Calcium-Phosphat-Stoffwechsels sollte im Einklang mit den aktuellen Leitlinien zur Behandlung von Hypoparathyreoidismus erfolgen.

Vor Einleitung und während der Behandlung mit Natpar:

• Sicherstellen, dass die 25-OH-Vitamin-D-Speicher hinreichend sind.
• Sicherstellen, dass die Serumspiegel von Magnesium im Referenzbereich liegen.

Dosierung
Zu Beginn der Therapie mit Natpar
1. Die Behandlung wird mit 50 Mikrogramm einmal täglich als subkutane Injektion in den Oberschenkel (täglich wechselnd) begonnen. Wenn das Serumcalcium vor der Anwendung > 2,25 mmol/l beträgt, kann eine Initialdosis von 25 Mikrogramm erwogen werden.
2. Bei Patienten, die aktives Vitamin D anwenden und deren Serumcalcium vor der Anwendung über 1,87 mmol/l liegt, wird die Dosis des aktiven Vitamin D um 50 % gesenkt.
3. Bei Patienten, die Calciumpräparate einnehmen, bleibt die supplementierte Calciumdosis gleich.
4. Vor der Anwendung ist die Serumcalcium-Konzentration innerhalb von 2 bis 5 Tagen zu messen. Wenn das Serumcalcium vor der Anwendung unter 1,87 mmol/l oder über 2,55 mmol/l liegt, muss die Messung am nächsten Tag wiederholt werden.
5. Abhängig vom gemessenen Serumcalcium-Wert und der klinischen Beurteilung (d. h. Anzeichen und Symptome von Hypokalzämie oder Hyperkalzämie) wird die Dosis von aktivem Vitamin D oder Calciumpräparat oder beiden angepasst. Im Folgenden sind die für die gemessenen Serumcalciumspiegel empfohlenen Anpassungen für Natpar, aktives Vitamin D und Calciumpräparat angegeben.

Siehe Tabelle

Serumcalcium vor der AnwendungAls Erstes anpassenAls Zweites anpassenAls Drittes anpassen
NatparFormen von aktivem Vitamin DCalciumpräparat
Über der Normobergrenze
(2,55 mmol/l)*
Reduktion oder Absetzen
von Natpar erwägen und
Neubeurteilung durch Messen
des Serumcalciums
Verringern oder absetzen**Verringern
Höher als 2,25 mmol/l und unter
der Normobergrenze (2,55 mmol/l)*
Reduktion erwägenVerringern oder absetzen**Keine Änderung, oder verringern,
wenn aktives Vitamin D vor
diesem Titrierungsschritt bereits
abgesetzt wurde
Kleiner oder gleich 2,25 mmol/l
und über 2 mmol/l
Keine ÄnderungKeine ÄnderungKeine Änderung
Unter 2 mmol/lErhöhung nach mindestens
2 – 4 Wochen unter
stabiler Dosis erwägen
ErhöhenErhöhen
* Der Wert der Normobergrenze kann je nach Labor variieren
** Absetzen bei Patienten, die die geringste verfügbare Dosis erhalten

6. Die Schritte 4 und 5 werden wiederholt,bis die angezielten Serumcalciumspiegel vor der Anwendung im Bereich von
2,0 – 2,25 mmol/l liegen, aktives Vitamin D abgesetzt worden ist und die Calciumsupplementierung zur Erfüllung des Tagesbedarfs ausreicht.

Anpassung der Natpar-Dosierung nach der Einleitungsphase
Während der Titrierung muss die Serumcalcium-Konzentration überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Natpar-Dosis kann etwa alle 2 – 4 Wochen schrittweise um jeweils 25 Mikrogramm bis auf eine tägliche Höchstdosis von 100 Mikrogramm erhöht werden. Eine Abdosierung auf ein Minimum von 25 Mikrogramm kann jederzeit erfolgen.
Es wird empfohlen, 8 – 12 Stunden nach der Natpar-Anwendung die Albumin-korrigierten Serumcalciumspiegel zu messen. Wenn nach der Anwendung der Serumcalciumspiegel über der Normobergrenze liegt, zuerst aktives Vitamin D und Calciumpräparate reduzieren und den Fortschritt überwachen. Bevor eine Auftitrierung auf eine höhere Natpar-Dosis erwogen wird, sollten die Messungen der Serumcalciumspiegel vor und nach der Anwendung wiederholt werden und die Messwerte innerhalb eines akzeptablen Bereichs liegen. Wenn der Serumcalciumspiegel nach der Anwendung über der Normobergrenze bleibt, sollte die orale Calciumsupplementierung weiter reduziert oder ganz abgesetzt werden (siehe auch Tabelle zur Anpassung unter Zu Beginn der Therapie mit Natpar). Unabhängig von der Höhe der Natpar-Dosis ist die Dosis zu reduzieren, wenn nach der Anwendung der Albuminkorrigierte Serumcalciumspiegel über der Normobergrenze liegt und aktives Vitamin D und orales Calcium vollständig abgesetzt wurden, oder wenn der Patient Symptome zeigt, die auf eine Hyperkalzämie hindeuten (siehe Abschnitt 4.4).

Versäumte Dosis

Wenn eine Dosis vergessen wurde, muss Natpar so bald wie praktisch möglich angewendet werden. Abhängig von den auftretenden Hypokalzämie-Symptomen muss zusätzlich exogenes Calcium zugeführt und/oder aktives Vitamin D eingenommen werden.

Unterbrechen oder Abbruch der Behandlung
Ein abruptes Unterbrechen oder Abbrechen der Natpar-Therapie kann eine schwere Hypokalzämie zur Folge haben. Wenn die Therapie mit Natpar vorübergehend oder dauerhaft abgebrochen wird, müssen begleitend die Serumcalciumspiegel überwacht und bei Bedarf die Zufuhr von exogenem Calcium und/oder aktivem Vitamin D angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Siehe Abschnitt 5.2.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtscore von 7 bis 9 auf der Child-Pugh-Skala) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Natpar bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung
Natpar kann vom Patienten selbst angewendet werden. Die Patienten müssen vom verschreibenden Arzt oder medizinischem Fachpersonal eine Schulung zur richtigen Injektionstechnik erhalten, besonders beim ersten Gebrauch.
Jede Dosis muss einmal täglich als subkutane Injektion abwechselnd in einen der Oberschenkel gegeben werden.
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung und zum Gebrauch des Pen-Injektors, siehe Abschnitt 6.6 und die Hinweise in der Packungsbeilage.
Natpar darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden.

Gegenanzeigen


Natpar ist kontraindiziert bei Patienten:

– mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
– bei denen eine Strahlentherapie des Skeletts durchgeführt wird oder wurde
– mit malignen Skeletterkrankungen oder Knochenmetastasen
– bei denen zu Therapiebeginn ein erhöhtes Risiko für Osteosarkome besteht, etwa Patienten mit der Knochenkrankheit Morbus Paget oder Erbkrankheiten
– mit unklarer Erhöhung der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase
– mit Pseudohypoparathyreoidismus.

Warnhinweise


Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, sollte der Name und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Ziel der Behandlung mit Natpar ist es, einen Serumcalciumspiegel zu erreichen, der vor der nächsten Anwendung bei 2,0 – 2,25 mmol/l und 8 – 12 Stunden nach der Anwendung unter 2,55 mmol/l liegt.

Überwachung der Patienten während der Therapie
Während der Behandlung mit Natpar müssen die Serumcalciumspiegel vor der Injektion und in einigen Fällen auch nach der Anwendung überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). In einer multizentrischen klinischen Studie waren die Albumin-korrigierten Serumcalcium- (ACSC) Werte 6 – 10 Stunden nach der Injektion durchschnittlich 0,25 mmol/l höher als die Werte vor der Injektion. Der höchste beobachtete Anstieg betrug 0,7 mmol/l. Wenn nach der Anwendung eine Hyperkalzämie beobachtet wird, kann, selbst bei akzeptablen Calciumspiegeln vor der Anwendung, eine Reduktion der Calcium-, Vitamin-D- oder Natpar-Dosis erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Hyperkalzämie
Fälle von Hyperkalzämien wurden in klinischen Studien mit Natpar beschrieben. Eine Hyperkalzämie trat häufig während der Titrierungsphase auf, in der die Dosierungen für orales Calcium, aktives Vitamin D und Natpar angepasst wurden. Das Risiko einer Hyperkalzämie lässt sich minimieren, wenn die empfohlene Dosierung und die Hinweise zur Überwachung eingehalten und die Patienten zu Symptomen einer Hyperkalzämie befragt werden. Sollte sich eine schwere Hyperkalzämie entwickeln (> 3,0 mmol/l oder mit Symptomen und über der Normobergrenze), sollte eine Hydration und ein vorübergehendes Absetzen von Natpar, Calcium und aktivem Vitamin D erwogen werden, bis die Serumcalcium-Werte wieder im Normbereich liegen. Anschließend kann eine Wiederaufnahme der Therapie mit Natpar, Calcium und aktivem Vitamin D in geringeren Dosen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Hypokalzämie
Hypokalzämie, eine häufig auftretende klinische Manifestation von Hypoparathyreoidismus, wurde in klinischen Studien mit Natpar berichtet. Die meisten in den klinischen Studien aufgetretenen Hypokalzämie-Ereignisse waren leicht bis mäßig ausgeprägt. Im Rahmen der Postmarketing Überwachung wurde bei Patienten unter Natpar-Therapie über symptomatische Hypokalzämie, einschließlich Krampfanfälle, berichtet. Nach dem Absetzen von Natpar, dem Vergessen einer Dosis oder dem plötzlichen Abbruch ist das Risiko einer schwerwiegenden Hypokalzämie zwar am höchsten, doch kann diese Wirkung jederzeit auftreten. Wenn Natpar vorübergehend oder dauerhaft abgesetzt wird, müssen begleitend die Serumcalciumspiegel überwacht und bei Bedarf die Zufuhr von exogenem Calcium und/oder aktivem Vitamin D erhöht werden. Das Risiko einer Hypokalzämie lässt sich minimieren, wenn die empfohlene Dosierung und die Hinweise zur Überwachung eingehalten und die Patienten zu Symptomen einer Hypokalzämie befragt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Begleitende Anwendung mit Herzglykosiden
Eine Hyperkalzämie beliebiger Ursache kann eine Prädisposition für Digitalis-Toxizität hervorrufen. Bei Patienten, die Natpar begleitend zu Herzglykosiden (wie Digoxin oder Digitoxin) anwenden, müssen die Serumcalcium- und Herzglykosidspiegel kontrolliert und die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Digitalis-Toxizität überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwere Nieren- oder Lebererkrankung
Da Patienten mit schwerer Nieren- oder Lebererkrankung in den klinischen Studien nicht beurteilt wurden, sollte Natpar bei ihnen mit Vorsicht angewendet werden.

Anwendung bei jungen Erwachsenen
Bei jungen erwachsenen Patienten mit offener Epiphysenfuge sollte Natpar nur mit Vorsicht angewendet werden, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für ein Osteosarkom bestehen kann (siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung bei älteren Patienten
Die Anzahl der in die klinischen Studien zu Natpar eingeschlossenen Probanden im Alter von 65 Jahren und älter war nicht ausreichend um festzustellen, ob sich das Ansprechen dieser Probanden von dem jüngerer Probanden unterscheidet.

Tachyphylaxie
Bei einigen Patienten kann die calciumsteigernde Wirkung von Natpar mit der Zeit abnehmen. Das Ansprechen des Serumcalciumspiegels auf die Anwendung von Natpar sollte daher in Abständen überwacht werden, um derartige Befunde festzustellen. Diagnostisch sollte das Vorliegen einer Tachyphylaxie in Betracht gezogen werden.
Bei einem niedrigen Serumspiegel von 25-OH-Vitamin D kann das erwünschte Ansprechen des Serumcalciums auf Natpar durch eine geeignete Supplementierung wiederhergestellt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Urolithiasis
Natpar wurde bei Patienten mit Urolithiasis nicht untersucht. Natpar soll bei Patienten mit bestehender oder kürzlich abgeklungener Urolithiasis mit Vorsicht angewendet werden, da die Möglichkeit der Verschlechterung dieses Zustands besteht.

Überempfindlichkeit
Nach der Markteinführung wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen bei mit Natpar behandelten Patienten berichtet. Zu Überempfindlichkeitsreaktionen können Anaphylaxie, Dyspnoe, Angioödem, Urtikaria, Ausschlag usw. zählen. Wenn Anzeichen oder Symptome einer schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, ist die Behandlung mit Natpar abzubrechen und die Überempfindlichkeitsreaktion gemäß dem aktuellen Therapiestandard zu behandeln. Die Patienten sind zu überwachen, bis die Anzeichen und Symptome abgeklungen sind (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Bei Absetzen von Natpar ist eine Überwachung auf Hypokalzämie durchzuführen (siehe Abschnitt 4.2).

Wechselwirkungen


Die inotrope Wirkung von Herzglykosiden wird durch den Serumcalciumspiegel beeinträchtigt. Die kombinierte Anwendung von Natpar und Herzglykosiden (z. B. Digoxin oder Digitoxin) kann bei den Patienten eine Prädisposition für Digitalis-Toxizität hervorrufen, wenn sie eine Hyperkalzämie entwickeln. Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zwischen Herzglykosiden und Natpar durchgeführt (siehe Abschnitt 4.4).
Bei allen Arzneimitteln mit Auswirkungen auf den Serumcalciumspiegel (z. B. Lithium, Thiazide) sollten die Serumcalciumspiegel der Patienten überwacht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Alendronsäure und Natpar kann zu einer Verringerung der calciumsparenden Wirkung führen, was sich störend auf die Normalisierung des Serumcalciums auswirken kann. Die gleichzeitige Anwendung von Natpar und Bisphosphonaten wird nicht empfohlen.
Natpar ist ein Protein, das nicht von wirkstoffmetabolisierenden Enzymen in den Lebermikrosomen (z. B. Cytochrom-P450-Isoenzyme) verstoffwechselt wird und diese auch nicht hemmt. Natpar ist nicht proteingebunden und hat ein geringes Verteilungsvolumen.

Schwangerschaft


Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Natpar bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Ein Risiko für die Schwangere oder den Fetus kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob während der Schwangerschaft eine Therapie mit Natpar eingeleitet bzw. abgebrochen werden soll. Dabei sind sowohl die bekannten Risiken der Therapie als auch der Nutzen für die Frau zu berücksichtigen.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Natpar in die Muttermilch übergeht.
Die zur Verfügung stehenden pharmakologischen Daten vom Tier zeigen, dass Natpar in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3).
Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Natpar zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität
Zu den Auswirkungen von Natpar auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. Die tierexperimentellen Daten weisen nicht auf eine Einschränkung der Fertilität hin.

Fahrtüchtigkeit


Natpar hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Da neurologische Symptome auf einen unkontrollierten Hypoparathyreoidismus hinweisen können, müssen Patienten mit Kognitions- oder Aufmerksamkeitsstörungen angewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abgeklungen sind.

Nebenwirkungen


Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen bei den mit Natpar behandelten Patienten waren Hyperkalzämie, Hypokalzämie und die damit verbundenen klinischen Manifestationen einschließlich Kopfschmerz, Diarrhö, Erbrechen, Parästhesie, Hypoästhesie und Hyperkalzurie. In den klinischen Studien waren die Reaktionen im Allgemeinen leicht bis mäßig ausgeprägt und vorübergehend. Sie ließen sich durch Anpassung der Dosierung von Natpar, Calcium und/oder aktivem Vitamin D behandeln (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die in der placebokontrollierten Studie und die im Rahmen der Postmarketing Überwachung bei den mit Natpar behandelten Patienten aufgetretenen Nebenwirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.

Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert:
sehr häufig (≥ 1/10),
häufig (≥ 1/100, < 1/10) und
nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Alle im Rahmen der Postmarketing Überwachung aufgetretenen Nebenwirkungen sind kursiv hervorgehoben.

Siehe Tabelle

SystemorganklasseSehr häufig (≥ 1/10)Häufig (≥ 1/100, < 1/10)Nicht bekannt
(Häufigkeit auf Grundlage
der verfügbaren Daten nicht
abschätzbar)
Erkrankungen des Immunsystems  Überempfindlichkeitsreaktionen
(Dyspnoe, Angioödem, Urtikaria,
Ausschlag)
Stoffwechsel- und ErnährungsstörungenHyperkalzämie, HypokalzämieHypomagnesiämie†, Tetanie† 
Psychiatrische Erkrankungen Angst†, Schlaflosigkeit* 
Erkrankungen des NervensystemsKopfschmerz*,†, Hypoästhesie†,
Parästhesie†
Somnolenz* 
Herzerkrankungen Palpitationen*,† 
Gefäßerkrankungen Hypertonie* 
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und Mediastinums
 Husten† 
Erkrankungen des GastrointestinaltraktsDiarrhö*,†, Übelkeit*, Erbrechen*Schmerzen Oberbauch* 
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-
und Knochenerkrankungen
Arthralgie*, Muskelspasmen†Muskelzucken†, Schmerzen des
Muskel- und Skelettsystems†,
Myalgie†, Nackenschmerzen†,
Schmerz in einer Extremität
 
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Hyperkalzurie*, Pollakisurie† 
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
 Asthenie*, Brustkorbschmerz†,
Ermüdung,
Reaktionen an der Injektions-
stelle, Durst*
 
Untersuchungen Anti-PTH-Antikörper positiv,
25-Hydroxycholecalciferol im
Blut erniedrigt†, Vitamin D
erniedrigt
 

* Potenziell mit Hyperkalzämie zusammenhängende Anzeichen und Symptome, die in den klinischen Studien beobachtet wurden.
† Potenziell mit Hypokalzämie zusammenhängende Anzeichen und Symptome, die in den klinischen Studien beobachtet wurden.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hyperkalzämie und Hypokalzämie wurden häufig während der Titrierungsphase beobachtet. Nach dem Absetzen von Natpar war das Risiko einer schwerwiegenden Hypokalzämie am größten. Im Rahmen der Postmarketing Überwachung wurden Fälle von Hypokalzämie, die zu Krampfanfällen führten, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Reaktionen an der Injektionsstelle
In der placebokontrollierten Studie trat bei 9,5 % (8/84) der mit Natpar behandelten Patienten und bei 15 % (6/40) der mit Placebo behandelten Patienten eine Reaktion an der Injektionsstelle auf. Alle Reaktionen waren in ihrem Schweregrad leicht oder mäßig ausgeprägt.

Immunogenität

Den potenziell immunogenen Eigenschaften peptidhaltiger Arzneimittel entsprechend, kann die Anwendung von Natpar die Entwicklung von Antikörpern auslösen. In der placebokontrollierten Studie mit Erwachsenen mit Hypoparathyreoidismus lag die Inzidenz von Anti-Parathyroidhormon- (PTH) Antikörpern bei 8,8 % (3/34) bzw. bei 5,9 % (1/17) bei Patienten, die 24 Wochen lang einmal täglich subkutane Dosen von 50 bis 100 Mikrogramm Natpar bzw. Placebo erhalten hatten. In allen klinischen Studien mit Patienten mit Hypoparathyreoidismus lag nach einer Behandlung mit Natpar über bis zu 7,4 Jahre die Immunogenitätsrate bei 16/87 (18,4 %), ohne erkennbare Tendenz zu einer Erhöhung im Laufe der Zeit. Die 16 Patienten hatten niedrige Anti-PTH-Antikörpertiter. Zwölf von ihnen wurden später Antikörpernegativ. Der erkennbar transitorische Charakter der Antikörperentwicklung auf PTH ist wahrscheinlich durch den niedrigen Titer bedingt. Zwei dieser Patienten hatten Antikörper mit neutralisierender Aktivität; diese Patienten zeigten dauerhaft eine klinische Reaktion ohne Hinweis auf immunbedingte Nebenwirkungen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Überdosierung


Eine Überdosis kann Hyperkalzämie verursachen, deren Symptome Palpitationen, EKG-Veränderungen, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen, Schwindelgefühl und Kopfschmerz sein können. Schwere Hyperkalzämie kann eine lebensbedrohliche Erkrankung sein, die eine dringende medizinische Versorgung und engmaschige Überwachung erfordert (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakodynamik


Pharmakotherapeutische Gruppe: Calciumhomöostase, Nebenschilddrüsenhormone und Analoga,

ATC-Code: H05AA03

Wirkmechanismus

Das endogene Parathyroidhormon (PTH) wird von den Nebenschilddrüsen als Polypeptid aus 84 Aminosäuren sezerniert. PTH wirkt über Parathyroidhormon-Rezeptoren auf der Zelloberfläche des Knochen-, Nieren- und Nervengewebes. Die Parathyroidhormon-Rezeptoren gehören zur Klasse der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren.
PTH hat verschiedene entscheidende physiologische Funktionen: Es spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung der Serumspiegel von Calcium und Phosphat, die innerhalb enger Grenzen konstant gehalten werden müssen, bei der Regulierung der renalen Calcium- und Phosphatausscheidung, der Aktivierung von Vitamin D und der Aufrechterhaltung eines normalen Knochenumsatzes.
Natpar wird mittels DNS-Rekombinationstechnik in E. coli hergestellt und ist identisch mit der 84-Aminosäuresequenz des endogenen menschlichen Parathyroidhormons.

Pharmakodynamische Wirkungen
PTH (1 – 84) ist der wichtigste Regulator der Calciumhomöostase im Plasma. PTH (1 – 84) erhöht in den Nieren die renale tubuläre Rückresorption von Calcium und fördert die Ausscheidung von Phosphat.
Die Hauptwirkung von PTH ist eine Erhöhung der Serumcalcium-Konzentration, die Verringerung der Calciumausscheidung im Urin und die Senkung der Phosphatkonzentrationen im Serum.
Natpar hat die gleiche primäre Aminosäuresequenz wie endogenes Parathyroidhormon, daher kann erwartet werden, dass es auch die gleiche physiologische Funktion hat.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Sicherheit und klinische Wirksamkeit von Natpar bei Erwachsenen mit Hypoparathyreoidismus wird aus 1 randomisierten, placebokontrollierten Studie und einer offenen Verlängerungsstudie abgeleitet. In diesen Studien wurde Natpar von den Patienten selbstständig angewendet. Die Tagesdosis betrug dabei 25 bis 100 Mikrogramm als subkutane Injektion.

Studie 1 – REPLACE

Ziel dieser Studie war die Aufrechterhaltung des Serumcalciums mit Natpar bei gleichzeitiger Verringerung oder vollständigem Verzicht auf die Einnahme von Calcium und aktivem Vitamin D. Es handelte sich um eine 24-wöchige randomisierte doppelblinde, placebokontrollierte multizentrische Studie. In dieser Studie wurden Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus, die Calcium und aktive Formen von Vitamin D (Vitamin-D-Metaboliten oder -Analoga) erhielten, randomisiert einer Behandlung mit Natpar (n = 84) bzw. Placebo (n = 40) zugewiesen. Das durchschnittliche Alter betrug 47,3 Jahre (Bereich: 19 bis 74 Jahre), 79 % der Patienten waren weiblich. Der Hypoparathyreoidismus bestand bei den Patienten im Durchschnitt seit 13,6 Jahren. Bei der Randomisierung wurden die aktiven Formen von Vitamin D um 50 % reduziert und die Patienten einer Behandlung mit Natpar 50 Mikrogramm täglich bzw. Placebo zugewiesen. Auf die Randomisierung folgten eine 12-wöchige Phase mit Aufdosierung der Natpar-Dosis und eine 12-wöchige Dosiserhaltungsphase. Neunzig Prozent der randomisierten Patienten schlossen die 24 Behandlungswochen ab. In den Wirksamkeitsanalysen galten diejenigen Probanden als Responder, die drei Komponenten eines dreiteiligen Ansprechkriteriums erfüllten. Für die Definition eines Responders wurde ein zusammengesetzter primärer Wirksamkeitsendpunkt verwendet: eine gegenüber dem prätherapeutischen Wert um mindestens 50 % reduzierte Dosis des aktiven Vitamin D UND eine gegenüber dem prätherapeutischen Wert um mindestens 50 % reduzierte Dosis Calcium p. o. UND eine gegenüber dem prätherapeutischen Wert unveränderte oder normalisierte Albumin-korrigierte Gesamtkonzentration des Serumcalciums (≥ 1,875 mmol/l), die die Normobergrenze der Laborwerte nicht überschritten hat. Am Ende der Behandlung hatten 46/84 (54,8 %) der mit Natpar behandelten Patienten den primären Endpunkt erreicht, gegenüber 1/40 (2,5 %) Patienten des Placebo-Arms (p < 0,001). Von den Patienten, die die Studie abschlossen, waren in der Woche 24 insgesamt 34/79 (43 %) der Natpar-Patienten unabhängig von einer Behandlung mit aktivem Vitamin D und erhielten nicht mehr als 500 mg Calciumcitrat, verglichen mit 2/33 (6,1 %) der Placebo-Patienten (p < 0,001). Bei 69 % (58/84) der randomisiert der Natpar-Therapie zugewiesenen Probanden lag die Reduktion der oralen Calciumgabe bei ≥ 50 %, verglichen mit 7,5 % (3/40) der Probanden, die randomisiert dem Placebo-Arm zugewiesen worden waren. Die gegenüber dem prätherapeutischen Ausgangswert beobachtete durchschnittliche prozentuale Veränderung der oralen Calcium-Gabe betrug – 51,8 % (σ 44,6) bei den Probanden unter Natpar, verglichen mit 6,5 % (σ 38,5) im Placebo-Arm (p < 0,001). Außerdem verringerte sich bei 87 % (73/84) der mit Natpar behandelten Patienten die Zufuhr von aktivem Vitamin D p. o. um ≥ 50 %, verglichen mit 45 % (18/40) im Placebo-Arm.

Studie 2 – RACE

Studie 2 ist eine sechsjährige offene Langzeit-Verlängerungsstudie mit täglicher subkutaner Anwendung von Natpar bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus, die frühere Studien mit Natpar abgeschlossen haben. Insgesamt wurden 49 Patienten in die Studie aufgenommen. Die Patienten erhielten Dosen von 25 Mikrogramm, 50 Mikrogramm, 75 Mikrogramm oder 100 Mikrogramm/Tag bis zu etwa 72 Monate [durchschnittlich 2038 Tage (~5,6 Jahre)]. Die minimale Expositionsdauer gegenüber Natpar betrug 41 Tage und die maximale Expositionsdauer betrug 2497 Tage (~6,8 Jahre). 61,2 % (30/49) der Teilnehmer erfüllten den primären Wirksamkeitsendpunkt am Behandlungsende, der definiert war als Albumin-korrigierte Gesamtkonzentration des Serumcalciums, die sich im Vergleich zum Baseline-Wert normalisiert hatte oder aufrecht erhalten blieb und die die Normobergrenze nicht überschritt, ≥ 50 % Reduktion gegenüber Baseline oder ≤ 500 mg der täglichen Calcium-Supplementation und ≥ 50 % Reduktion gegenüber Baseline oder ≤ 0,25 μg der täglichen Calcitriol-Supplementation. Die Ergebnisse belegen die anhaltenden physiologischen Wirkungen von Natpar über 72 Monate, d. h. eine Aufrechterhaltung der durchschnittlichen Albumin-korrigierten Serumcalciumspiegel (n = 49, 2,09 (Standardabweichung 0,174) mmol/l zur Baseline; n = 38, 2,08 (Standardabweichung 0,167) mmol/l nach 72 Monaten), einen Rückgang des Serum-Phosphats (n = 49, 1,56 (Standardabweichung 0,188) mmol/l zur Baseline; n = 36, 1,26 (Standardabweichung 0,198) mmol/l nach 72 Monaten) und eine Aufrechterhaltung eines normalen Calcium-Phosphat-Produkts (< 4,4 mmol2/l2) bei allen Teilnehmern (n = 49 zur Baseline, n = 36 nach 72 Monaten). Die Langzeitwirkung umfasste einen Rückgang der mittleren Calciumausscheidung im Urin in den Normalbereich (n = 48, 8,92 (Standardabweichung 5,009) mmol/Tag zur Baseline; n = 32, 5,63 (Standardabweichung 3,207) mmol/Tag nach 72 Monaten) und die Stabilisierung der normalen mittleren Serumkreatininspiegel (n = 49, 84,7 (Standardabweichung 18,16) μmol/l zur Baseline; n = 38, 78,2 (Standardabweichung 18,52) μmol/l nach 72 Monaten). Außerdem wurde die Aufrechterhaltung der normalen Knochenmineraldichte festgestellt.

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Natpar eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in Hypoparathyreoidismus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Pharmakokinetik


Die Pharmakokinetik von Natpar nach subkutaner Anwendung im Oberschenkel von Probanden mit Hypoparathyreoidismus entsprach der nach Anwendung von Parathyroidhormon in Oberschenkel und Abdomen bei gesunden Frauen in der Postmenopause beobachteten Pharmakokinetik.

Resorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan angewendetem Natpar betrug 53 %.

Verteilung
Nach intravenöser Anwendung hat Natpar ein Verteilungsvolumen von 5,35 l im Fließgleichgewicht.

Biotransformation
Wie Studien in vitro und in vivo gezeigt haben, erfolgt die Clearance von Natpar vorwiegend über die Leber; die Nieren spielen dabei eine geringere Rolle.

Elimination
In der Leber wird Parathyroidhormon durch Kathepsine aufgespalten. In den Nieren werden Parathyroidhormon und C-terminale Fragmente durch die glomeruläre Filtration geklärt.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Parathyroidhormon (rDNA) wurde in einer offenen PK-/PD-Studie beurteilt, in der 7 Patienten mit Hypoparathyreoidismus einzelne subkutane Dosen von 50 und 100 Mikrogramm erhielten. Die Studie beinhaltete eine 7-tägige Auswaschphase zwischen den Anwendungen. Die maximale Plasmakonzentration (durchschnittlicher Tmax) von Natpar tritt innerhalb von 5 bis 30 Minuten auf. Nach 1 bis 2 Stunden wird ein zweiter, gewöhnlich niedrigerer Spitzenwert erreicht. Die apparente terminale Halbwertszeit (t1/2) betrug 3,02 bzw. 2,83 Stunden bei einer Dosis von 50 bzw. 100 Mikrogramm. Die nach 12 Stunden auftretenden maximalen Erhöhungen des Serumcalciums betrugen durchschnittlich etwa 0,125 mmol/l bzw. 0,175 mmol/l bei einer Dosis von 50 Mikrogramm bzw. 100 Mikrogramm.

Wirkung auf den Mineralstoffwechsel

Die durch eine Behandlung mit Natpar herbeigeführte Erhöhung der Serumcalciumkonzentration bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus ist dosisabhängig. Nach einer Einzelinjektion von Parathyroidhormon (rDNA) erreicht die durchschnittliche Calcium-Gesamtkonzentration ihren Maximalwert nach 10 bis 12 Stunden. Nach der Anwendung hält die kalzämische Reaktion länger als 24 Stunden an.

Calciumausscheidung im Urin

Durch die Behandlung mit Natpar geht die Calciumausscheidung im Urin um 13 % bzw. 23 % (Dosis von 50 bzw. 100 Mikrogramm) zurück, wobei der Nadir zwischen 3 bis 6 Stunden nach Anwendung erreicht wird. Nach 16 bis 24 Stunden sind die prätherapeutischen Werte wieder erreicht.

Phosphat

Nach einer Natpar-Injektion sinken die Serumphosphatspiegel in den ersten 4 Stunden proportional zu den PTH (1 – 84)-Spiegeln und bleiben für 24 Stunden nach der Injektion konstant.

Aktives Vitamin D

Nach etwa 12 Stunden erreicht der Serumspiegel von 1,25-(OH)2D nach einer Einzeldosis von Natpar sein Maximum; nach 24 Stunden sind die prätherapeutischen Werte in etwa wieder erreicht. Die beobachtete Erhöhung der Serumspiegel von 1,25-(OH)2D war bei der 50-Mikrogramm-Dosis stärker als bei der 100-Mikrogramm-Dosis, vermutlich aufgrund der direkten Hemmung des Nierenenzyms 25-Hydroxyvitamin D-1-Hydroxylase durch das Serumcalcium.

Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Leberfunktion
In einer pharmakokinetischen Studie mit Probanden ohne Hypoparathyreoidismus wurden 6 Männer und 6 Frauen mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation 7 – 9 [Grad B]) mit einer entsprechenden Gruppe von 12 Probanden mit normaler Leberfunktion verglichen. Nach einer Einzeldosis von 100 Mikrogramm subkutan waren bei den Probanden mit mäßiger Funktionsstörung die Cmax-Werte und die baselinekorrigierten Cmax-Werte durchschnittlich 18 % bis 20 % höher als bei den Probanden mit normaler Leberfunktion. Hinsichtlich der Konzentrations-Zeit-Verläufe für das Gesamtcalcium im Serum gab es zwischen den beiden Leberfunktionsgruppen keine manifesten Unterschiede. Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird für Natpar keine Dosisanpassung empfohlen. Zu Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen liegen keine Daten vor.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik nach einer subkutanen Natpar-Einzeldosis von 100 Mikrogramm wurde an 16 Probanden mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CLcr) > 80 ml/min) und 16 Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion beurteilt. Die durchschnittliche Maximalkonzentration (Cmax) von PTH nach Gabe von 100 Mikrogramm Parathyroidhormon (rDNA) an Probanden mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (CLcr 30 ml bis 80 ml/min) war etwa 23 % höher als die bei Probanden mit normaler Nierenfunktion beobachtete. Die anhand der AUC0-last und der baseline-korrigierten AUC0-last gemessene PTH-Exposition war etwa 3,9 % bzw. 2,5 % höher als die bei Probanden mit normaler Nierenfunktion beobachtete. Ausgehend von diesen Ergebnissen, ist bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (CLcr 30 ml bis 80 ml/min) keine Dosisanpassung erforderlich. Mit Patienten unter Nierendialyse wurden keine Studien durchgeführt. Zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Es sind keine pharmakokinetischen Daten zu pädiatrischen Patienten verfügbar.

Ältere Patienten

Die Anzahl der in die klinischen Studien zu Natpar eingeschlossenen Probanden im Alter von 65 Jahren und älter war nicht ausreichend um festzustellen, ob sich das Ansprechen dieser Probanden von dem jüngerer Probanden unterscheidet.

Geschlecht

In Bezug auf das Geschlecht wurden in der REPLACE-Studie keine klinisch relevanten Unterschiede beobachtet.

Körpergewicht

Eine Dosisanpassung nach Gewicht ist nicht erforderlich.

Packungen
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Zuzahlung
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