Präparate

Orkambi® 100 mg/125 mg Filmtabletten

Verschreibungsinformationen
Arzneimittel ist nicht auf der Liste.
Rezeptpflichtig
Keine Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Orkambi® 100 mg/125 mg Filmtabletten
Gluten: Nein
Laktose: Nein
Filmtbl.
Vertex Pharmaceuticals (Germany) GmbH
SmPC
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Anwendungsgebiete


Orkambi-Tabletten sind angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator-(CFTR)-Gen sind (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Dosierung


Orkambi sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der CF verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, ist das Vorliegen der F508del-Mutation auf beiden Allelen des CFTR-Gens mithilfe einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode zu bestätigen.

Dosierung
Mit der Behandlung (siehe Tabelle 1) kann an jedem beliebigen Tag der Woche begonnen werden.
Dieses Arzneimittel sollte mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Eine fetthaltige Mahlzeit oder eine fetthaltige Zwischenmahlzeit ist direkt vor oder direkt nach der Dosis einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Patienten ab 6 Jahren

AlterDosisGesamttagesdosis
6 bis 11 Jahre2 Tabletten Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg alle
12 Stunden
Lumacaftor 400 mg/
Ivacaftor 500 mg
12 Jahre
und älter
2 Tabletten Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 125 mg alle
12 Stunden
Lumacaftor 800 mg/
Ivacaftor 500 mg

Vergessene Dosis
Sind seit der ausgelassenen Dosis weniger als 6 Stunden vergangen, sollte die vorgesehene Dosis mit einer fetthaltigen Mahlzeit nachgeholt werden. Sind mehr als 6 Stunden vergangen, ist der Patient anzuweisen, bis zur nächsten vorgesehenen Dosis zu warten. Es darf nicht die doppelte Dosis eingenommen werden, um die vergessene Dosis auszugleichen.

Gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Inhibitoren
Wenn bei Patienten, die aktuell Orkambi einnehmen, eine Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren begonnen wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings ist bei Patienten, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, bei der Einleitung der Behandlung in der ersten Behandlungswoche eine Dosisreduktion auf eine Tablette täglich (Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren; Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 125 mg bei Patienten ab 12 Jahren) vorzunehmen, um die Induktionswirkung von Lumacaftor im Steady State zu berücksichtigen. Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen.
Wenn die Behandlung länger als eine Woche unterbrochen und dann wieder aufgenommen wird, während der Patient starke CYP3A-Inhibitoren einnimmt, ist die Dosis in der ersten Behandlungswoche nach Wiederaufnahme der Therapie auf eine Tablette täglich zu reduzieren (Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren; Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 125 mg bei Patienten ab 12 Jahren). Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird eine reduzierte Dosis empfohlen.
Zur Anwendung dieses Arzneimittels bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor, die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion. Daher ist Orkambi nach einer Risiko-Nutzen-Abwägung der Behandlung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht in einer reduzierten Dosis anzuwenden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).
Zu Dosisanpassungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion siehe Tabelle 2.

Tabelle 2: Empfehlungen für die Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Einschränkung der
Leberfunktion
DosisanpassungGesamttagesdosis
Leicht eingeschränkte
Leberfunktion
(Child-Pugh-Klasse A)
Keine DosisanpassungFür Patienten im Alter von
6 bis 11 Jahren
400 mg Lumacaftor + 500 mg
Ivacaftor
Für Patienten ab 12 Jahren
800 mg Lumacaftor +
500 mg Ivacaftor
Mittelschwer eingeschränkte
Leberfunktion
(Child-Pugh-Klasse B)
Für Patienten im Alter von
6 bis 11 Jahren
2 Tabletten zu 100 mg/125 mg
am Morgen + 1 Tablette zu
100 mg/125 mg am Abend
(12 Stunden später)
Für Patienten ab 12 Jahren
2 Tabletten zu 200 mg/125 mg
am Morgen +
1 Tablette zu 200 mg/125 mg
am Abend (12 Stunden später)
Für Patienten im Alter von
6 bis 11 Jahren
300 mg Lumacaftor +
375 mg Ivacaftor
Für Patienten ab 12 Jahren
600 mg Lumacaftor +
375 mg Ivacaftor
Stark eingeschränkte
Leberfunktion
(Child-Pugh-Klasse C)
Für Patienten im Alter von
6 bis 11 Jahren
1 Tablette zu 100 mg/125 mg
am Morgen +
1 Tablette zu 100 mg/125 mg
am Abend (12 Stunden später)
oder
eine reduzierte Tagesdosis
Für Patienten ab 12 Jahren
1 Tablette zu 200 mg/125 mg
am Morgen +
1 Tablette zu 200 mg/125 mg
am Abend (12 Stunden später)
oder
eine reduzierte Tagesdosis
Für Patienten im Alter von
6 bis 11 Jahren
200 mg Lumacaftor +
250 mg Ivacaftor
oder
eine reduzierte Tagesdosis
Für Patienten ab 12 Jahren
400 mg Lumacaftor +
250 mg Ivacaftor
oder
eine reduzierte Tagesdosis

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Kindern unter 2 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten unzerkaut zu schlucken. Die Patienten sollen die Tabletten nicht kauen, zerbrechen oder auflösen.

Gegenanzeigen


Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise


CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
Lumacaftor/Ivacaftor ist nicht wirksam bei CF-Patienten mit der F508del-Mutation auf einem Allel plus einem zweiten Allel mit einer Mutation, die voraussichtlich zu einer fehlenden CFTR-Produktion führt, oder die in vitro auf Ivacaftor nicht anspricht (siehe Abschnitt 5.1).

CF-Patienten mit einer Gating-Mutation (Klasse III) im CFTR-Gen
Lumacaftor/Ivacaftor wurde nicht bei CF-Patienten untersucht, die eine Gating-Mutation (Klasse III) im CFTR-Gen auf einem Allel, mit oder ohne die F508del-Mutation auf dem anderen Allel haben. Da die Ivacaftor-Exposition bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor sehr deutlich reduziert ist, sollte Lumacaftor/Ivacaftor bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Respiratorische Nebenwirkungen
Respiratorische Nebenwirkungen (z. B. Brustbeschwerden, Dyspnoe, Bronchospasmus und anormale Atmung) traten bei der Einleitung der Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie häufiger auf. Schwerwiegende respiratorische Ereignisse wurden häufiger bei Patienten mit einem forcierten expiratorischen Volumen in 1 Sekunde (percent predicted FEV1, ppFEV1) < 40 Prozent des Sollwerts beobachtet und können zum Absetzen des Arzneimittels führen. Die klinische Erfahrung bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 ist begrenzt und eine zusätzliche Überwachung dieser Patienten wird bei der Einleitung der Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.8). Bei einigen Patienten wurde nach Einleitung einer Lumcaftor/Ivacaftor-Therapie auch eine vorübergehende Abnahme des FEV1 beobachtet. Zur Aufnahme der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit einer aktuellen pulmonalen Exazerbation liegen keine Erfahrungen vor, und es wird davon abgeraten, eine Behandlung bei Patienten mit Lungenexazerbationen einzuleiten.

Wirkung auf den Blutdruck
Bei einigen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten wurde ein erhöhter Blutdruck beobachtet. Daher sollten bei allen Patienten während der Behandlung regelmäßige Blutdruckkontrollen durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung
Anomalien der Leberfunktion, einschließlich fortgeschrittener Lebererkrankung, können bei CF-Patienten vorliegen. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung wurde über eine Verschlechterung der Leberfunktion berichtet. Bei CF-Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose und portaler Hypertonie, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde über eine Dekompensation der Leberfunktion, einschließlich Leberversagen mit tödlichem Verlauf, berichtet. Lumacaftor/Ivacaftor sollte bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, und nur dann, wenn der Nutzen voraussichtlich die Risiken überwiegt. Wird Lumacaftor/Ivacaftor bei diesen Patienten angewendet, sind diese nach Behandlungsbeginn engmaschig zu überwachen und die Dosis zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).

Hepatobiliäre Nebenwirkungen
Bei CF-Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurden häufig Transaminasenanstiege berichtet. In einigen Fällen ging dieser Anstieg mit einem Anstieg des Gesamtserumbilirubinspiegels einher. Transaminasenanstiege wurden häufiger bei Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitt 4.8).
Da ein Zusammenhang mit Leberschäden nicht ausgeschlossen werden kann, werden Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) vor Beginn der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor, alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von erhöhten ALT-, AST- oder Bilirubinwerten ist eine engmaschigere Überwachung in Erwägung zu ziehen.
Im Falle deutlich erhöhter ALT- oder AST-Werte mit oder ohne erhöhtem Bilirubin (ALT oder AST > 5 × die Obergrenze des Normalbereichs [ULN] bzw. ALT oder AST > 3 × ULN bei Bilirubin > 2 × ULN und/oder klinischer Gelbsucht) ist die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor abzusetzen und engmaschige Labortests durchzuführen, bis die Abweichungen zurückgehen. Eine gründliche Untersuchung der möglichen Ursachen ist durchzuführen und die Patienten sind engmaschig im Hinblick auf den klinischen Verlauf zu beobachten. Nach erfolgter Normalisierung der erhöhten Transaminasenwerte sind Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Behandlung abzuwägen (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
CYP3A-Substrate
Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor. Die gleichzeitige Anwendung von empfindlichen CYP3A-Substraten oder CYP3A-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Hormonale Kontrazeptiva einschließlich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer Formulierungen sind bei Gabe zusammen mit Orkambi nicht als verlässlich wirksame Verhütungsmethode anzusehen (siehe Abschnitt 4.5).

Starke CYP3A-Induktoren

Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Daher wird die Gabe zusammen mit starken CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Lumacaftor/Ivacaftor mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Katarakte
Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter einer Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor und einer Monotherapie mit Ivacaftor über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Kortikosteroiden oder eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.3). Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Lumacaftor/ Ivacaftor beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen.

Patienten nach Organtransplantation
Lumacaftor/Ivacaftor wurde nicht bei CF-Patienten nach einer Organtransplantation untersucht. Daher wird die Anwendung bei Transplantationspatienten nicht empfohlen. Zu Wechselwirkungen mit Immunsuppressiva siehe Abschnitt 4.5.

Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Wechselwirkungen


Auf der Grundlage der Exposition und der angezeigten Dosen wird das Wechselwirkungsprofil für alle Stärken und Darreichungsformen als gleich angesehen.
Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor und bei Gabe als Monotherapie ist Ivacaftor ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Bei gleichzeitiger Anwendung können andere Arzneimittel Lumacaftor/Ivacaftor potentiell beeinflussen; ebenso kann Lumacaftor/Ivacaftor andere Arzneimittel potentiell beeinflussen.

Potentielle Beeinflussung von Lumacaftor/ Ivacaftor durch andere Arzneimittel
CYP3A-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, wurde die Lumacaftor-Exposition nicht beeinflusst, hingegen erhöhte sich die Ivacaftor-Exposition um das 4,3-Fache. Aufgrund des Induktionseffekts von Lumacaftor auf CYP3A im Gleichgewichtszustand (Steady State) liegt die Nettoexposition gegenüber Ivacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A-Inhibitor voraussichtlich nicht höher als bei Gabe ohne Lumacaftor in einer Dosis von 150 mg alle 12 Stunden, der zugelassenen Dosierung für die Ivacaftor-Monotherapie.
Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn mit der Gabe von CYP3A-Inhibitoren begonnen wird. Wird hingegen mit der Gabe von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, ist die Dosis anzupassen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Bei Anwendung zusammen mit mäßigen oder schwachen CYP3A-Inhibitoren wird keine Dosisanpassung empfohlen.

CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/ Ivacaftor mit Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, hatte einen minimalen Einfluss auf die Lumacaftor-Exposition, verringerte jedoch die Ivacaftor-Exposition (AUC) um 57 %. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Bei Anwendung zusammen mit mäßigen oder schwachen CYP3A-Induktoren wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Potentielle Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Lumacaftor/Ivacaftor
CYP3A-Substrate
Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor. Bei Gabe als Monotherapie ist Ivacaftor ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Der Nettoeffekt der Lumacaftor/Ivacaftor-Behandlung besteht voraussichtlich in einer starken CYP3A-Induktion. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit CYP3A-Substraten die Exposition gegenüber diesen Substraten verringern (siehe Abschnitt 4.4).

P-gp-Substrate
Ergebnisse von In-vitro-Studien zeigten, dass Lumacaftor das Potential sowohl zur Hemmung als auch zur Induktion von P-gp besitzt. Darüber hinaus ergab eine klinische Studie mit Ivacaftor-Monotherapie, dass Ivacaftor ein schwacher P-gp-Inhibitor ist. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit Pgp-Substraten (z. B. Digoxin) die Exposition gegenüber diesen Substraten verändern.

CYP2B6- und CYP2C-Substrate
Die Interaktion mit CYP2B6- und CYP2C-Substraten wurde nicht in vivo untersucht. Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen lassen darauf schließen, dass Lumacaftor das Potential zur Induktion von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 besitzt; eine Hemmung von CYP2C8 und CYP2C9 wurde jedoch in vitro ebenfalls beobachtet. Darüber hinaus legen In-vitro-Studien nahe, dass Ivacaftor CYP2C9 hemmen kann. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor die Exposition gegenüber CYP2C8- und CYP2C9-Substraten verändern (d. h. entweder erhöhen oder verringern), die Exposition gegenüber CYP2C19-Substraten verringern und die Exposition gegenüber CYP2B6-Substraten erheblich verringern.

Potential von Lumacaftor/Ivacaftor zur Interaktion mit Transportern
In-vitro-Versuche zeigen, dass Lumacaftor ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Proteins BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) ist. Die gleichzeitige Anwendung von Orkambi mit Arzneimitteln, die das Protein BCRP hemmen, kann die Konzentration von Lumacaftor im Plasma erhöhen. Lumacaftor hemmt die Transporter für organische Anionen (OAT) 1 und 3. Lumacaftor und Ivacaftor sind beide Inhibitoren des BCRP. Die gleichzeitige Anwendung von Orkambi mit Arzneimitteln, die Substrate des OAT1/3- und des BCRP-Transports sind, kann zu einer höheren Plasmakonzentration dieser Arzneimittel führen. Lumacaftor und Ivacaftor sind keine Inhibitoren von OATP1B1, OATP1B3 oder der Transporter für organische Kationen (OCT) 1 und 2. Ivacaftor ist kein Inhibitor von OAT1 und OAT3.

Nachgewiesene und sonstige möglicherweise signifikante Wechselwirkungen
Die nachgewiesenen oder voraussichtlichen Auswirkungen von Lumacaftor/Ivacaftor auf andere Arzneimittel bzw. die Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Lumacaftor/Ivacaftor sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die in Tabelle 3 aufgeführten Informationen stammen hauptsächlich aus In-vitro-Studien. Die in Tabelle 3 unter „Klinische Anmerkung“ aufgeführten Empfehlungen basieren auf Wechselwirkungsstudien, klinischer Relevanz oder aufgrund von Ausscheidungswegen vorhergesagten Wechselwirkungen. Wechselwirkungen mit der größten klinischen Relevanz sind zuoberst aufgeführt.







Falsch positive Urintests auf THC
Es liegen Berichte vor, wonach es bei Patienten, die Orkambi erhalten, zu falsch positiven Ergebnissen bei Urin-Screeningtests auf Tetrahydrocannabinol (THC) kam. Zur Verifizierung der Ergebnisse soll eine alternative Testmethode in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft


Schwangerschaft
Es liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Lumacaftor und Ivacaftor ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität, während bei Ivacaftor Wirkungen nur bei mutterseitig toxischen Dosen beobachtet wurden (siehe Abschnitt 5.3). Vorsichtshalber sollte die Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor während der Schwangerschaft vorzugsweise vermieden werden, sofern der klinische Zustand der Mutter keine Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor erfordert.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Lumacaftor und/ oder Ivacaftor und deren Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier zeigten, dass Lumacaftor und Ivacaftor in die Milch laktierender weiblicher Ratten übergehen. Daher können Risiken für den Säugling nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu beenden ist oder ob auf die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor verzichtet werden soll/die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.

Fertilität
Es liegen keine Daten zu Wirkungen von Lumacaftor und/oder Ivacaftor auf die Fertilität beim Menschen vor. Lumacaftor hatte keine Auswirkungen auf Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten. Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Fahrtüchtigkeit


Ivacaftor, einer der Wirkstoffe von Orkambi, hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Ivacaftor kann Schwindel verursachen (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten, bei denen es bei der Einnahme von Orkambi zu Schwindel kommt, sind anzuweisen, so lange nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen und keine Maschinen zu bedienen, bis sich die Symptome zurückbilden.

Nebenwirkungen


Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen, die in klinischen Phase-3-Studien auftraten, waren Dyspnoe (14,0 % versus 7,8 % unter Placebo), Diarrhö (11,0 % versus 8,4 % unter Placebo) und Übelkeit (10,2 % versus 7,6 % unter Placebo).
Schwerwiegende Nebenwirkungen waren hepatobiliäre Ereignisse, z. B. erhöhte Transaminasenwerte, cholestatische Hepatitis und hepatische Enzephalopathie.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die in den 24-wöchigen placebokontrollierten Phase-3-Studien (Studien 809-103 und 809-104) bei Patienten ab 12 Jahren und in einer 24-wöchigen placebokontrollierten Studie an Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studie 809-109), die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, festgestellt wurden, sind in Tabelle 4 dargestellt und nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die bei Ivacaftor allein beobachteten Nebenwirkungen sind ebenfalls in Tabelle 4 aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach der Häufigkeit entsprechend der Med-DRA-Klassifikation angeordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Die Sicherheitsdaten von 1.029 Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren und in der Rollover-Langzeitstudie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 809-105) für bis zu weitere 96 Wochen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden, waren ähnlich denen der 24-wöchigen placebokontrollierten Studien (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 4: Nebenwirkungen bei Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor allein

SystemorganklasseHäufigkeitNebenwirkungen
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Sehr häufigNasopharyngitis*
HäufigInfektion der oberen Atemwege, Rhinitis
GefäßerkrankungenGelegentlichHypertonie
Erkrankungen des Nerven-
systems
Sehr häufigKopfschmerzen, Schwindel*
GelegentlichHepatische Enzephalopathie†
Erkrankungen des Ohrs und
des Labyrinths
HäufigOhrenschmerzen*, Ohrenbeschwerden*,
Tinnitus*, Trommelfellhyperämie*, vestibuläre
Störung*
GelegentlichOhrverstopfung*
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und
Mediastinums
Sehr häufigVerstopfte Nase, Dyspnoe, Husten mit
Auswurf, vermehrter Auswurf
HäufigAtmung anormal, oropharyngeale
Schmerzen, Nebenhöhlenverstopfung*,
Rhinorrhoe, Pharynxerythem*,
Bronchospasmus
Erkrankungen des Gastro-
intestinaltrakts
Sehr häufigAbdominalschmerzen*, Oberbauch-
schmerzen, Diarrhoe, Übelkeit
HäufigFlatulenz, Erbrechen
Leber- und GallenerkrankungenHäufigErhöhte Transaminasenwerte
GelegentlichCholestatische Hepatitis‡
Erkrankungen der Haut und
des Unterhautzellgewebes
HäufigHautausschlag
Erkrankungen der Geschlechts-
organe und der Brustdrüse
HäufigUnregelmäßige Menstruation, Dysmenor-
rhoe, Metrorrhagie, Raumforderung in der
Brust*
GelegentlichMenorrhagie, Amenorrhoe, Polymenorrhoe,
Entzündung der Brustdrüse*, Gynäkomastie*,
Erkrankung der Brustwarze*, Brustwarzen-
schmerz*, Oligomenorrhoe
UntersuchungenSehr häufigBakterien im Sputum*
HäufigErhöhung der Creatin-Kinase im Blut
GelegentlichErhöhter Blutdruck
* Bei Patienten in klinischen Studien mit Ivacaftor-Monotherapie beobachtete Nebenwirkungen und deren Häufigkeit.
† 1 Patient von 738
‡ 2 Patienten von 738

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hepatobiliäre Nebenwirkungen
Während der Studien 809-103 und 809-104 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasespiegel (ALT oder AST) > 8, > 5 bzw. > 3 × ULN bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 0,8 %, 2,0 % bzw. 5,2 % und bei placebobehandelten Patienten 0,5 %, 1,9 % bzw. 5,1 %. Die Inzidenz Transaminase-bezogener Nebenwirkungen betrug 5,1 % bei mit Lumacaftor/ Ivacaftor behandelten Patienten und 4,6 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Sieben Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, hatten schwerwiegende Leberassoziierte Nebenwirkungen mit einem Transaminasenanstieg, davon drei mit einem gleichzeitigen Anstieg des Gesamtbilirubinspiegels. Nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor kehrten bei allen Patienten die Leberwerte zu den Ausgangswerten zurück oder verbesserten sich erheblich (siehe Abschnitt 4.4).
Unter den sieben Patienten mit bereits bestehender Zirrhose und/oder portaler Hypertension, die in den placebokontrollierten Phase-3-Studien Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, war bei einem Patienten eine Verschlechterung der Leberfunktion mit erhöhten ALT-, AST- und Bilirubinwerten sowie hepatischer Enzephalopathie zu beobachten. Das Ereignis trat innerhalb von 5 Tagen nach Beginn der Behandlung auf und bildete sich nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor wieder zurück (siehe Abschnitt 4.4).
Nach der Markteinführung wurde über Fälle von Dekompensation der Leberfunktion, einschließlich Leberversagen mit tödlichem Ausgang, bei CF-Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose und portaler Hypertonie berichtet, die mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Respiratorische Nebenwirkungen
Während der Studien 809-103 und 809-104 betrug die Inzidenz unerwünschter respiratorischer Reaktionen (z. B. Brustbeschwerden, Dyspnoe, Bronchospasmus, und anormale Atmung) bei mit Lumacaftor/ Ivacaftor behandelten Patienten 26,3 % im Vergleich zu 17,0 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Die Inzidenz dieser Nebenwirkungen war häufiger bei Patienten mit einem niedrigeren FEV1 vor Behandlungsbeginn. Etwa drei Viertel der Ereignisse setzten in der ersten Behandlungswoche ein, und bei den meisten Patienten bildeten sich die Ereignisse ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig ausgeprägt, nicht schwerwiegend und führten nicht zu einer Unterbrechung der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4).
In einer 24-wöchigen, offenen klinischen Phase-3b-Studie (Studie 809-011 [Teil B]) mit 46 Patienten ab 12 Jahren mit einer Lungenerkrankung im fortgeschrittenen Stadium (ppFEV1 < 40) [mittleres ppFEV1 29,1 zu Baseline (Bereich: 18,3 bis 42,0)] betrug die Inzidenz respiratorischer Nebenwirkungen 65,2 %. In der Untergruppe mit 28 Patienten, bei denen die Behandlung mit der vollen Dosis von Lumacaftor/ Ivacaftor begonnen wurde (2 Tabletten alle 12 Stunden), betrug die Inzidenz 71,4 %, während in der Untergruppe mit 18 Patienten, bei denen die Behandlung mit einer reduzierten Dosis von Lumacaftor/Ivacaftor begonnen wurde (bis zu 2 Wochen lang 1 Tablette alle 12 Stunden, anschließend erhöht auf die volle Dosis), diese Inzidenz 55,6 % betrug. Von den Patienten, bei denen die Behandlung mit der vollen Dosis von Lumacaftor/Ivacaftor begonnen wurde, kam es bei einem Patienten zu einer schwerwiegenden respiratorischen Nebenwirkung, bei drei Patienten wurde die Dosis nachträglich reduziert, und drei Patienten brachen die Behandlung ab. Bei den Patienten, bei denen die Behandlung mit der halben Dosis begonnen wurde, wurden keine schwerwiegenden respiratorischen Nebenwirkungen beobachtet und es kam nicht zu Dosisreduktionen oder Behandlungsabbrüchen (siehe Abschnitt 4.4).

Menstruationsanomalien
Während der Studien 809-103 und 809-104 betrug die Inzidenz von Menstruationsanomalien (Amenorrhö, Dysmenorrhö, Menorrhagie, unregelmäßige Menstruation, Metrorrhagie, Oligomenorrhö und Polymenorrhö) 9,9 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen und 1,7 % bei mit Placebo behandelten Patientinnen. Diese Menstruationsanomalien traten in der Untergruppe der Patientinnen, die hormonale Kontrazeptiva anwendeten, häufiger auf (25,0 %) als bei Patientinnen, die keine hormonalen Kontrazeptiva anwendeten (3,5 %) (siehe Abschnitt 4.5). Die meisten dieser Reaktionen waren leicht bis mäßig ausgeprägt und nicht schwerwiegend. Bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen bildeten sich etwa zwei Drittel dieser Reaktionen wieder zurück; die mediane Dauer betrug 10 Tage.

Erhöhter Blutdruck
Während der Studien 809-103 und 809-104 wurde über mit einem erhöhten Blutdruck zusammenhängende Nebenwirkungen (wie z. B. Hypertonie, erhöhter Blutdruck) bei 0,9 % (7/738) der mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten berichtet, und bei keinem der Patienten, die Placebo erhielten.
Bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten (mittlere Ausgangswerte 114 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch) betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen Blutdrucks 3,1 mmHg und der des diastolischen Blutdrucks 1,8 mmHg gegenüber den jeweiligen Ausgangswerten. Bei den Patienten, die Placebo erhielten (mittlere Ausgangswerte 114 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch) lag der maximale Anstieg des mittleren systolischen Blutdrucks bei 0,9 mmHg und der des diastolischen Blutdrucks bei 0,9 mmHg gegenüber den jeweiligen Ausgangswerten.
Der Anteil von Patienten mit einem systolischen Blutdruckwert > 140 mmHg oder einem diastolischen Blutdruckwert > 90 mmHg bei mindestens zwei Messungen betrug 3,4 % bzw. 1,5 % bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten, verglichen mit 1,6 % bzw. 0,5 % bei den Patienten, die Placebo erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Es wurden Sicherheitsdaten für 60 Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren (Studie 809-115), 161 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studien 809-106 und 809-109) und für 194 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit CF, die homozygot für die F508del-Mutation sind und Lumacaftor/ Ivacaftor in den klinischen Studien erhielten, ausgewertet. Die Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren wurden in die Studien 809-103 und 809-104 eingeschlossen.
Das Sicherheitsprofil bei diesen Kindern und Jugendlichen entspricht im Allgemeinen dem bei erwachsenen Patienten.
Daten zur Langzeitsicherheit aus einer 96-wöchigen Rollover-Verlängerungsstudie (Studie 809-116) an 57 Patienten ab 2 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren, stimmten generell mit den Daten überein, die in der 24-wöchigen Vorläufer-Studie an Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren (Studie 809-115) erhoben wurden, sowie mit den Sicherheitsdaten von Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren.
Daten zur Langzeitsicherheit aus einer 96-wöchigen Rollover-Verlängerungsstudie an 239 Patienten ab 6 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren (Studie 809-110), stimmten generell mit den Daten aus den 24-wöchigen Vorläufer-Studien an Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studie 809-106 und Studie 809-109) überein.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren
Das hepatobiliäre System betreffende Nebenwirkungen
Während der 24-wöchigen offenen klinischen Phase 3-Studie an 58 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studie 809-106) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 × oberer Normgrenzwert (ULN) bei 5,3 %, 8,8 % bzw. 19,3 %. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 × ULN. Die Dosierung von Lumacaftor/ Ivacaftor wurde bei allen Patienten mit Transaminasenanstiegen beibehalten oder nach einer Behandlungsunterbrechung wieder erfolgreich aufgenommen, außer bei 1 Patienten, der die Behandlung dauerhaft absetzte.
Während der 24-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie an 204 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studie 809-109) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 × ULN bei 1,0 %, 4,9 % bzw. 12,6 % bei den Patienten in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und bei 2,0 %, 3,0 % bzw. 7,9 % in der Placebo-Gruppe. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 × ULN. Zwei Patienten in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und zwei Patienten in der Placebo-Gruppe setzten die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen dauerhaft ab.

Respiratorische Nebenwirkungen
Während der 24-wöchigen offenen klinischen Phase 3-Studie (Studie 809-106) an 58 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 91,4) lag die Inzidenz von respiratorischen Nebenwirkungen bei 6,9 % (4/58).
Während der 24-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie (Studie 809-109) an Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangs-wert 89,8) betrug die Inzidenz von respiratorischen Nebenwirkungen 18,4 % bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor und 12,9 % bei den Patienten unter Placebo. Bei spirometrischen Serienuntersuchungen nach Einnahme der Dosis während der Einleitung der Behandlung wurde eine Abnahme des ppFEV1 beobachtet. Die absolute Veränderung des Wertes vor Gabe der Dosis im Vergleich zu 4 – 6 Stunden nach Gabe der Dosis betrug bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor – 7,7 an Tag 1 und – 1,3 an Tag 15. Bis Woche 16 hatte sich die Abnahme des ppFEV1 nach Anwendung der Dosis wieder normalisiert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung anzuzeigen:
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Überdosierung


Bei einer Überdosierung mit Lumacaftor/ Ivacaftor steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus allgemeinen supportiven Maßnahmen einschließlich Überwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.
Nebenwirkungen, die mit einer erhöhten Inzidenz von ≥ 5 % im Zeitraum der supratherapeutischen Dosis gegenüber dem Zeitraum der therapeutischen Dosis auftraten, waren Kopfschmerzen, generalisierter Hautausschlag und erhöhte Transaminasenwerte.

Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakodynamik


Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt, ATC-Code: R07AX30

Wirkmechanismus
Das CFTR-Protein ist ein Chloridkanal an der Oberfläche von Epithelzellen in verschiedenen Organen. Die F508del-Mutation wirkt sich in verschiedener Weise auf das CFTR-Protein aus und verursacht in erster Linie einen Defekt in der zellulären Verarbeitung und Transportsteuerung, der zu einer Verringerung der CFTR-Menge an der Zelloberfläche führt. Die kleine Menge an F508del-CFTR, die die Zelloberfläche erreicht, besitzt eine geringe Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals (defektes Gating; Kanalschaltverhalten). Lumacaftor ist ein CFTR-Korrektor, der direkt auf das F508del-CFTR einwirkt, um dessen zelluläre Verarbeitung und Transportsteuerung zu verbessern und dadurch die Menge an funktionellem CFTR an der Zelloberfläche zu erhöhen. Ivacaftor ist ein CFTR-Potentiator, der einen erhöhten Chloridtransport ermöglicht, indem er die Öffnungswahrscheinlichkeit (Gating) des CFTR-Kanals an der Zelloberfläche erhöht. Das Zusammenwirken von Lumacaftor und Ivacaftor führt zu einer erhöhten Menge und Funktion von F508del-CFTR an der Zelloberfläche, was einen erhöhten Chloridionentransport zur Folge hat. Die genauen Mechanismen, durch welche Lumacaftor die zelluläre Verarbeitung und Transportsteuerung von F508del-CFTR verbessert und Ivacaftor F508del-CFTR verstärkt, sind nicht bekannt.

Pharmakodynamische Wirkungen
Wirkungen auf die Schweißchloridkonzentration
Die Veränderungen der Schweißchloridkonzentration als Reaktion auf Lumacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor wurden in einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-2-Studie bei CF-Patienten ab 18 Jahren bewertet. In dieser Studie schlossen 10 Patienten (homozygot für die F508del-CFTR-Mutation) die Behandlung mit 400 mg Lumacaftor allein alle 12 Stunden (q12h) für 28 Tage und anschließender Zugabe von 250 mg Ivacaftor q12h für weitere 28 Tage ab, 25 Patienten (homozygot oder heterozygot für F508del) schlossen die Behandlung mit einem Placebo ab. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor q12h allein und Placebo, bewertet als mittlere Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline bis Tag 28, war mit – 8,2 mmol/l (95 %-KI: – 14, – 2) statistisch signifikant. Der Behandlungsunterschied zwischen der Kombination 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo, bewertet als mittlere Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline bis Tag 56, war mit – 11 mmol/l (95 %-KI: – 18, – 4) ebenfalls statistisch signifikant.
In Studie 809-109 (siehe Klinische Wirksamkeit und Sicherheit) – bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren, die homozygot für die F508del-CFTR-Mutation waren – betrug der Behandlungsunterschied (LS-Mittelwert) für die absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration zu Woche 24 im Vergleich zu Placebo – 24,9 mmol/l (nominal P < 0,0001). Der Behandlungsunterschied (LS-Mittelwert) bei der Schweißchloridkonzentration für die durchschnittliche absolute Veränderung an Tag 15 und in Woche 4 betrug im Vergleich zu Placebo – 20,8 mmol/l (95 %. KI: – 23,4, – 18,2; nominal P < 0,0001.

Veränderungen des FEV1

Die Veränderungen des ppFEV1 mit Lumacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor wurden in der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2-Studie an Patienten mit CF ab 18 Jahren ebenfalls untersucht. Der Behandlungsunterschied zwischen Lumacaftor 400 mg q12h allein und Placebo, bewertet als mittlere absolute Veränderung des ppFEV1, betrug – 4,6 Prozentpunkte (95 %-KI: – 9,6; 0,4) von Baseline bis Tag 28, 4,2 Prozentpunkte (95 %-KI: – 1,3; 9,7) von Baseline bis Tag 56 und 7,7 Prozentpunkte (95 %-KI: 2,6; 12,8; statistisch signifikant) von Tag 28 bis Tag 56 (nach Zugabe von Ivacaftor zur Lumacaftor-Monotherapie).

Abnahme der Herzfrequenz

Im Verlauf der 24-wöchigen placebokontrollierten Phase-3-Studien wurde eine maximale Abnahme der mittleren Herzfrequenz von 6 Schlägen pro Minute (bpm) gegenüber dem Ausgangswert an Tag 1 und Tag 15 etwa 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme beobachtet. Nach Tag 15 wurde die Herzfrequenz in diesen Studien in der Zeit nach der Einnahme nicht mehr überwacht. Ab Woche 4 lag die Veränderung der mittleren Herzfrequenz vor Einnahme bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten um 1 bis 2 bpm unter dem Ausgangswert. Der prozentuale Anteil von Patienten mit Herzfrequenzwerten von < 50 bpm unter der Behandlung betrug 11 % bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten, verglichen mit 4,9 % bei den Patienten, die Placebo erhielten.

Kardiale Elektrophysiologie
In einer eingehenden klinischen QT-Studie zur Bewertung von 600 mg Lumacaftor einmal täglich / 250 mg Ivacaftor alle 12 Stunden und 1000 mg Lumacaftor einmal täglich / 450 mg Ivacaftor alle 12 Stunden wurden keine wesentlichen Veränderungen des QTc-Intervalls oder des Blutdrucks beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Studien bei CF-Patienten ab dem Alter von 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
Die Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei 1108 klinisch stabilen CF-Patienten untersucht, wobei 737 Patienten randomisiert mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden. In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1 : 1 : 1 randomisiert und erhielten 600 mg Lumacaftor einmal täglich/250 mg Ivacaftor q12h, 400 mg Lumacaftor q12h/250 mg Ivacaftor q12h oder Placebo. Die Patienten nahmen zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien (z. B. Bronchodilatatoren, inhalative Antibiotika, Dornase alfa und hypertone Kochsalzlösung) 24 Wochen lang das Prüfpräparat zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit ein. Patienten aus diesen Studien waren für die Übernahme in eine verblindete Verlängerungsstudie qualifiziert.
Studie 809-103 wertete die Daten von 549 CF-Patienten ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 25,1 Jahre) mit einem FEV1 in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) zwischen 40 und 90 beim Screening (mittleres ppFEV1 60,7 zu Baseline [Bereich: 31,1 bis 94,0]) aus. Studie 809-104 wertete die Daten von 559 Patienten ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 25,0 Jahre) mit einem ppFEV1 zwischen 40 und 90 beim Screening (mittleres ppFEV1 60,5 zu Baseline [Bereich: 31,3 bis 99,8]) aus. Patienten mit einer Vorgeschichte von Kolonisierung mit Organismen wie Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus sowie Patienten, bei denen drei oder mehr Leberfunktionstests auffällige Werte ergaben (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3 × ULN oder Gesamtbilirubin ≥ 2 × ULN), wurden ausgeschlossen.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Behandlungswoche 24. Weitere Wirksamkeitsvariablen waren die relative Veränderung des ppFEV1 von Baseline, die absolute Veränderung des BMI von Baseline, die absolute Veränderung des CFQ-R-Scores für die Atemwegssymptomatik von Baseline, der Anteil Patienten, die eine relative Veränderung des ppFEV1 ≥ 5 % von Baseline bis Behandlungswoche 24 erreichten, und die Anzahl an Fällen mit pulmonalen Exazerbationen (einschließlich solcher, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine intravenöse Antibiotikatherapie erforderlich machten) bis Behandlungswoche 24.
In beiden Studien führte die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (Tabelle 5). Die durchschnittliche Verbesserung des ppFEV1 setzte schnell ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24-wöchigen Behandlungszeitraum an. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV11 von Baseline bis Tag 15 betrug 2,51 Prozentpunkte in den gepoolten Studien 809-103 und 809-104 (P < 0,0001). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Schwere der Erkrankung, Geschlecht und geographischer Region beobachtet. Die Phase-3-Studien zu Lumacaftor/Ivacaftor umfassten 81 Patienten mit ppFEV1 < 40 zu Baseline. Der Behandlungsunterschied in dieser Untergruppe war mit dem bei Patienten mit ppFEV1 ≥ 40 beobachteten vergleichbar. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV1 von Baseline bis Woche 24 in den gepoolten Studien 809-103 und 809-104 betrug 3,39 Prozentpunkte (P = 0,0382) bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 und 2,47 Prozentpunkte (P < 0,0001) bei Patienten mit einem ppFEV1 ≥ 40.

Tabelle 5: Zusammenfassung der primären Endpunkte und wichtigsten sekundären Endpunkte in Studie 809-103 und Studie 809-104*

 Studie 809-103Studie 809-104Gepoolt
(Studie 809-103 und
Studie 809-104)
Placebo
(n = 184)
400 mg LUM
q12h/250 mg
IVA q12h
(n = 182)
Placebo
(n = 187)
400 mg LUM
q12h/250 mg
IVA q12h
(n = 187)
Placebo
(n = 371)
400 mg LUM
q12h/250 mg
IVA q12h
(n = 369)
Absolute
Veränderung
des ppFEV1 bis
Woche 24
(Prozentpunkte)
Behandlungs-
unterschied
2,41
(P = 0,0003)†
2,65
(P = 0,0011)†
2,55
(P < 0,0001)
Veränderung
innerhalb der
Gruppe
– 0,73
(P = 0,2168)
1,68
(P = 0,0051)
– 0,02
(P = 0,9730)
2,63
(P < 0,0001)
– 0,39
(P < 0,3494)
2,16
(P < 0,0001)
Relative
Veränderung
des ppFEV1 bis
Woche 24 (%)
Behandlungs-
unterschied
4,15
(P = 0,0028)†
4,69
(P = 0,0009)†
4,4
(P < 0,0001)
Veränderung
innerhalb der
Gruppe
– 0,85
(P = 0,3934)
3,3
(P = 0,0011)
0,16
(P = 0,8793)
4,85
(P < 0,0001)
– 0,34
(P = 0,6375)
4,1
(P < 0,0001)
Absolute
Veränderung
des BMI bis
Woche 24
(kg/m2)
Behandlungs-
unterschied
0,13
(P = 0,1938)
0,36
(P < 0,0001)†
0,24
(P = 0,0004)
Veränderung
innerhalb der
Gruppe
0,19
(P = 0,0065)
0,32
(P < 0,0001)
0,07
(P = 0,2892)
0,43
(P < 0,0001)
0,13
(P = 0,0066)
0,37
(P < 0,0001)
Absolute Verän-
derung des CFQ-
R-Scores für die
Atemwegssymp-
tomatik bis Wo-
che 24 (Punkte)
Behandlungs-
unterschied
1,5
(P = 0,3569)
2,9
(P = 0,0736)
2,2
(P = 0,0512)
Veränderung
innerhalb der
Gruppe
1,1
(P = 0,3423)
2,6
(P = 0,0295)
2,8
(P = 0,0152)
5,7
(P < 0,0001)
1,9
(P = 0,0213)
4,1
(P < 0,0001)
Anteil Patienten
mit 5 % relativer
Veränderung des
ppFEV1 bis
Woche 24
%25 %32 %26 %41 %26 %37 %
Quoten-
verhältnis
(Odds Ratio)
1,43
(P = 0,1208)
1,90
(P = 0,0032)
1,66
(P = 0,0013)
Anzahl der
pulmonalen
Exazerbationen
bis Woche 24
Anzahl Ereig-
nisse (Rate pro
48 Wochen)
112 (1,07)73 (0,71)139 (1,18)79 (0,67)251 (1,14)152 (0,70)
Rate Ratio0,66
(P = 0,0169)
0,57
(P = 0,0002)
0,61
(P < 0,0001)
* In jeder Studie wurde innerhalb jedes aktiven Behandlungsarms für primäre und sekundäre Endpunkte vs. Placebo ein hierarchisches Testverfahren durchgeführt; bei jedem Schritt war statistische Signifikanz nur dann gegeben, wenn der Unterschied zum Niveau P ≤ 0,0250 signifikant war und dieses Niveau auch in allen vorangegangenen Tests erreicht wurde
† Zeigt an, dass die statistische Signifikanz im hierarchischen Testverfahren bestätigt wurde.

Zu Woche 24 war der Anteil Patienten ohne pulmonale Exazerbationen bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten signifikant höher als bei Placebo-Patienten. In der gepoolten Analyse lag die Rate Ratio (Ratenverhältnis) für Exazerbationen bis Woche 24 bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten (400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h; n = 369) bei 0,61 (P < 0,0001), was einer Reduktion um 39 % gegenüber Placebo entspricht. Die Ereignisrate pro Jahr, berechnet auf 48 Wochen, lag bei 0,70 in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und bei 1,14 in der Placebo-Gruppe. Die Behandlung mit Lumacaftor/ Ivacaftor verringerte signifikant das Risiko von Exazerbationen, die einen Krankenhausaufenthalt notwendig machten, gegenüber Placebo um 61 % (Rate Ratio = 0,39, P < 0,0001; Ereignisrate pro 48 Wochen 0,17 bei Lumacaftor/Ivacaftor und 0,45 bei Placebo) und reduzierte die Fälle von Exazerbationen, die eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika erfordern, um 56 % (Rate Ratio = 0,44, P < 0,0001; Ereignisrate pro 48 Wochen 0,25 bei Lumacaftor/Ivacaftor und 0,58 bei Placebo). Diese Ergebnisse wurden im Rahmen der Testhierarchie für die Einzelstudien nicht als statistisch signifikant eingestuft.

Langzeit-Rollover-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit

Studie 809-105 war eine multizentrische Parallelgruppen-Phase-3-Rollover-Verlängerungsstudie mit CF-Patienten, die Patienten ab 12 Jahren aus Studie 809-103 und Studie 809-104 einschloss. Diese Verlängerungsstudie war dazu angelegt, die Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu untersuchen. Von den 1.108 Patienten, die in Studie 809-103 oder Studie 809-104 eine Behandlung erhielten, wurde in Studie 809-105 für 1.029 (93 %) eine Dosis festgelegt und sie erhielten für bis zu weitere 96 Wochen (d. h. bis zu insgesamt 120 Wochen) eine aktive Behandlung (600 mg Lumacaftor einmal täglich / 250 mg Ivacaftor q12h oder 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h). Die primäre Wirksamkeitsanalyse dieser Verlängerungsstudie umfasste Daten bis zu Woche 72 von Studie 809-105, wobei zusätzlich eine Sensitivitätsanalyse erfolgte, die Daten bis zu Woche 96 von Studie 809-105 einschloss.
Die in Studie 809-103 oder Studie 809-104 mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten zeigten eine Wirkung, die nach weiteren 96 Wochen bis zum Ende von Studie 809-105 im Verhältnis zum Ausgangswert erhalten blieb. Bei Patienten, die von Placebo auf die aktive Behandlung umgestellt wurden, waren ähnliche Veränderungen festzustellen wie bei Patienten, die in Studie 809-103 oder Studie 809-104 mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden (siehe Tabelle 5). Die Ergebnisse von Studie 809-105 sind in Abbildung 1 und Tabelle 6 dargestellt.







Studie bei CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
Studie 809-102 war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-2-Studie mit 125 CF-Patienten ab 18 Jahren, die ein ppFEV1 von 40 bis einschließlich 90 hatten und die F508del-Mutation auf einem Allel plus ein zweites Allel mit einer Mutation, die voraussichtlich zu einer fehlenden CFTR-Produktion oder einem CFTR-Protein führt, das in vitro auf Ivacaftor nicht anspricht, aufweisen.
Die Patienten erhielten entweder Lumacaftor/Ivacaftor (n = 62) oder Placebo (n = 63) zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien. Primärer Endpunkt war die Verbesserung der Lungenfunktion, ermittelt anhand der mittleren absoluten Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Tag 56. Die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor führte bei CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, zu keiner signifikanten Verbesserung des ppFEV1 gegenüber Placebo (Behandlungsunterschied 0,60 [P = 0,5978]) sowie zu keiner wesentlichen Verbesserung des BMI oder Gewichts (siehe Abschnitt 4.4).

Klinische Studien an CF-Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
Studie 809-109 war eine 24-wöchige, placebokontrollierte klinische Phase 3-Studie an 204 CF-Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (mittleres Alter 8,8 Jahre). In dieser Studie wurden Patienten mit einem Lungenclearance-Index (LCI2,5) ≥ 7,5 beim ersten Screening-Besuch (mittlerer LCI2,5 10,28 bei Ausgangswerterhebung [Bereich: 6,55 bis 16,38]) und einem ppFEV1 ≥ 70 beim Screening (mittlerer ppFEV1 89,8 bei Ausgangswerterhebung [Bereich: 48,6 bis 119,6]) untersucht. Die Patienten erhielten entweder Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden (n = 103) oder Placebo (n = 101) zusätzlich zu den ihnen verschriebenen CF-Therapien.
Patienten mit 2 oder mehr abnormalen Leberfunktionstests (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3 × ULN) oder ALT oder AST > 5 × ULN oder Gesamtbilirubin > 2 × ULN wurden ausgeschlossen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die absolute Veränderung des LCI2,5 gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die durchschnittliche absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert an Tag 15 und in Woche 4 sowie in Woche 24 (siehe pharmakodynamische Wirkungen), die absolute Veränderung des BMI gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24, die absolute Veränderung der respiratorischen Domäne des CFQ-R bis Woche 24. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 gezeigt.



Das FEV1 in Prozent des Sollwerts wurde ebenfalls als ein klinisch bedeutsamer weiterer sekundärer Endpunkt ausgewertet. Bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor lag der Behandlungsunterschied bei der absoluten Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24 bei 2,4 (P = 0,0182).
Patienten mit CF ab 6 Jahren aus Studie 809-106 und Studie 809-109 wurden in eine multizentrische Rollover-Verlängerungsstudie der Phase 3 (Studie 809-110) übernommen. Diese Verlängerungsstudie war dazu vorgesehen, die Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu untersuchen. Von den 262 Patienten, die in Studie 809-106 und Studie 809-109 eine aktive Behandlung erhielten, wurden 239 (91 %) in der Verlängerungsstudie aktiv weiterbehandelt (Patienten von 6 bis < 12 Jahren erhielten Lumacaftor 200 mg alle 12 Std./Ivacaftor 250 mg alle12 Std.; Patienten ≥ 12 Jahre erhielten Lumacaftor 400 mg alle 12 Std./ Ivacaftor 250 mg alle 12 Std.) für einen Zeitraum von bis zu 96 Wochen zusätzlich (d. h. insgesamt für bis zu 120 Wochen) (siehe Abschnitt 4.8). Die sekundären Wirksamkeitsergebnisse und die Ereignisrate von Lungenexazerbationen pro Patientenjahr werden in Tabelle 8 gezeigt.



Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Orkambi eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik


Die Lumacaftor-Exposition (AUC) ist bei gesunden erwachsenen Probanden etwa doppelt so hoch wie bei CF-Patienten. Die Ivacaftor-Exposition ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Bei zweimal täglicher Gabe wurden bei gesunden Probanden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Lumacaftor und Ivacaftor in der Regel nach etwa 7-tägiger Behandlung erreicht, mit einem Kumulationsquotienten von etwa 1,9 bei Lumacaftor. Aufgrund des CYP3A-Induktionseffekts von Lumacaftor ist die Steady-State-Exposition gegenüber Ivacaftor niedriger als die von Tag 1 (siehe Abschnitt 4.5).
Nach oraler Gabe von 400 mg Lumacaftor q12h/250 mg Ivacaftor q12h in nicht nüchternem Zustand lag bei Lumacaftor der Steady-State-Mittelwert (± SD) der AUC0 – 12 h bei 198 (64,8) μg ∙ h/ml und derjenige der Cmax bei 25,0 (7,96) μg/ml, während bei Ivacaftor der Steady-State-Mittelwert (± SD) der AUC0 – 12h bei 3,66 (2,25) μg ∙ h/ml und derjenige der Cmax bei 0,602 (0,304) μg/ml lag. Nach oraler Gabe von Ivacaftor allein als 150 mg q12h in nicht nüchternem Zustand lag der Steady-State-Mittelwert (± SD) der AUC0 – 12 h bei 9,08 (3,20) μg ∙ h/ml und derjenige der Cmax bei 1,12 (0,319) μg/ml.

Resorption
Nach oraler Mehrfachgabe von Lumacaftor nahm die Lumacaftor-Exposition im Dosisbereich von 50 mg bis 1000 mg alle 24 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg die Lumacaftor-Exposition im Vergleich zur nüchternen Einnahme um etwa das 2,0-Fache an. Die mediane (Bereich) tmax von Lumacaftor beträgt ungefähr 4,0 (2,0; 9,0) Stunden nach Nahrungsaufnahme.
Nach oraler Mehrfachgabe von Ivacaftor zusammen mit Lumacaftor nahm die Ivacaftor-Exposition von 150 mg alle 12 Stunden bis 250 mg alle 12 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg bei gesunden Probanden die Ivacaftor-Exposition bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor um etwa das 3-Fache an. Daher sollte Lumacaftor/ Ivacaftor zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Die mediane (Bereich) tmax von Ivacaftor beträgt ungefähr 4,0 (2,0; 6,0) Stunden nach Nahrungsaufnahme.

Verteilung
Lumacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Nach oraler Gabe von Lumacaftor 400 mg alle 12 Stunden bei CF-Patienten nach Nahrungsaufnahme betrug das typische scheinbare Verteilungsvolumen schätzungsweise 23,5 l (48,7 %) für das zentrale Kompartiment und 33,3 l (30,5 %) für das periphere Kompartiment [Variationskoeffizient in Prozent (VK)].
Ivacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an alpha 1-saures Glycoprotein und Albumin. Nach oraler Gabe von Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden in Kombination mit Lumacaftor betrug das typische scheinbare Verteilungsvolumen schätzungsweise 95,0 l (53,9 %) für das zentrale Kompartiment und 201 l (26,6 %) für das periphere Kompartiment (VK).
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Lumacaftor ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Proteins BCRP ist.

Biotransformation
Lumacaftor wird beim Menschen nicht umfangreich metabolisiert und größtenteils unverändert mit den Fäzes eliminiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Lumacaftor hauptsächlich durch Oxidation und Glucuronidierung metabolisiert.
Ivacaftor wird beim Menschen umfangreich metabolisiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Ivacaftor primär durch CYP3A metabolisiert. M1 und M6 sind beim Menschen die beiden Hauptmetaboliten von Ivacaftor. M1 besitzt ungefähr ein Sechstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird als pharmakologisch aktiv angesehen. M6 besitzt weniger als ein Fünfzigstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird nicht als pharmakologisch aktiv angesehen.

Elimination
Nach oraler Gabe von Lumacaftor wird der größte Teil von Lumacaftor (51 %) unverändert mit den Fäzes eliminiert. Lumacaftor wurde in vernachlässigbarem Umfang in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Die scheinbare terminale Halbwertszeit beträgt ungefähr 26 Stunden. Die typische scheinbare Clearance CL/F (VK) von Lumacaftor betrug bei CF-Patienten schätzungsweise 2,38 l/h (29,4 %).
Nach oraler Gabe von Ivacaftor allein wird der größte Teil von Ivacaftor (87,8 %) nach Metabolisierung mit den Fäzes eliminiert. Ivacaftor wurde in vernachlässigbarem Umfang als unverändertes Arzneimittel mit dem Urin ausgeschieden. Bei gesunden Probanden beträgt die Halbwertszeit von Ivacaftor bei gleichzeitiger Gabe von Lumacaftor ungefähr 9 Stunden. Die typische CL/F (VK) von Ivacaftor bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor betrug bei CF-Patienten schätzungsweise 25,1 l/h (40,5 %).

Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Leberfunktion
Nach Mehrfachgabe von Lumacaftor/ Ivacaftor über 10 Tage wiesen Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) im Vergleich zu anhand demographischer Parameter zugeordneten gesunden Probanden höhere Expositionen auf (AUC0 – 12 h um ungefähr 50 % und Cmax um ungefähr 30 %). Die Auswirkung einer leicht eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Score 5 bis 6) auf die Pharmakokinetik von Lumacaftor in Kombination mit Ivacaftor wurde zwar nicht untersucht, doch ist davon auszugehen, dass der Anstieg der Exposition weniger als 50 % beträgt.
Es wurden keine Studien bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) durchgeführt, die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Pharmakokinetische Studien mit Lumacaftor/Ivacaftor wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Lumacaftor allein fand sich eine minimale Elimination von Lumacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 8,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden, mit 0,18 % als unveränderte Muttersubstanz). In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Ivacaftor allein fand sich eine minimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden). Eine pharmakokinetische Populationsanalyse der Clearance gegenüber der Creatinin-Clearance lässt bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion keinen Trend erkennen (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lumacaftor/ Ivacaftor bei Patienten ab 65 Jahren wurden nicht untersucht.

Geschlecht
Der Einfluss des Geschlechts auf die Lumacaftor- Pharmakokinetik wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse an Daten aus klinischen Studien mit Lumacaftor bei gleichzeitiger Gabe von Ivacaftor untersucht. Die Ergebnisse deuten bei den pharmakokinetischen Parametern für Lumacaftor bzw. Ivacaftor auf keinen klinisch relevanten Unterschied zwischen männlichen und weiblichen Patienten hin. Geschlechtsbedingte Dosisanpassungen sind nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Die Expositionen sind bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen (PK) Analysen vergleichbar, wie es in Tabelle 9 gezeigt ist.

Tabelle 9: Mittlere (SD) Exposition gegenüber Lumacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe

AltersgruppeDosisMittlere (SD)
AUCss von
Lumacaftor
(μg/ml*h)
Mittlere (SD)
AUCss von
Ivacaftor
(μg/ml*h)
Patienten im Alter
von 6 bis 11 Jahren
200 mg Lumacaftor/250 mg
Ivacaftor alle 12 Stunden
203 (57,4)5,26 (3,08)
Patienten im Alter
von 12 bis unter 18 Jahren
400 mg Lumacaftor/250 mg
Ivacaftor alle 12 Stunden
241 (61,4)3,90 (1,56)


Packungen
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Preis
12.076,43 €
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13566542
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