Pulmozyme® 2 500 E. / 2,5 ml, Lösung für einen Vernebler
Verschreibungsinformationen
Versicherungsliste
Informationen zur Abgabe
Verschreibungseinschränkungen
Wechselwirkungen mit
Nutzungsbeschränkungen
Sonstige Informationen
Name des Präparats
Gluten/Laktose
Laktose: Nein
Darreichungsform
Hersteller
Letzte Aktualisierung der Fachinformation
Mediately App verwenden
Schnellerer Zugriff auf Medikamenteninformationen.
Über 36k bewertungen
Fachinfo - Pulmozyme® 2 500
Pulmozyme ist angezeigt zur Behandlung der cystischen Fibrose (Mukoviszidose) bei Patienten, die älter als 5 Jahre sind und de- ren forcierte Vitalkapazität (FVC) mehr als 40 % des Normalwertes beträgt.
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 2,5 mg Desoxyribonuklease 1 (entsprechend 2.500 E) als Inhalation. Bei einigen Patienten, die älter als 21 Jahre sind, kann die zweimalige Gabe einer Tagesdosis vorteilhaft sein.
Der optimale Nutzen wird bei der Mehrzahl der Patienten mit der kontinuierlichen täglichen Anwendung von Pulmozyme erzielt. Studien, bei denen Pulmozyme intermittierend verabreicht wurde, zeigten, dass die Besserung der Lungenfunktion nach Absetzen der Therapie wieder abnimmt. Die Patienten sollten daher angewiesen werden, das Präparat ohne Unterbrechungen täglich anzu- wenden.
Während der Behandlung mit Pulmozyme sollten die Patienten ihr physiotherapeutisches Standard-Programm zur Verbesserung der Atemfunktion weiterführen.
Patienten, bei denen während der Therapie mit Pulmozyme eine Exazerbation einer Atemwegsinfektion auftritt, können die Anwen- dung von Pulmozyme unbedenklich fortsetzen.
Für Patienten, deren FVC weniger als 40 % des Normalwertes beträgt, sind Sicherheit und Wirksamkeit bisher noch nicht erwiesen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern im Alter von unter 5 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Art der Anwendung
Der Inhalt einer Ampulle (2,5 ml Lösung) wird einmal täglich unverdünnt mit Hilfe eines empfohlenen Verneblergerätes inhaliert
(siehe Abschnitt 6.6).
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Rückverfolgbarkeit von PULMOZYME: Um die Rückverfolgbarkeit von Pulmozyme zu verbessern, sollte der Handelsname des ver-
abreichten Dornase alfa und die Chargennummer in der Patientenakte eindeutig angegeben werden.
Pulmozyme kann wirksam und unbedenklich gemeinsam mit den CF-Standardtherapien wie Antibiotika, Bronchodilatatoren, Pan- kreasenzymen, Vitaminen, Corticosteroiden (systemisch und zur Inhalation) und Analgetika angewendet werden.
Schwangerschaft
Die Unbedenklichkeit einer Anwendung von Dornase alfa in der Schwangerschaft ist nicht belegt. Tierexperimentelle Studien las- sen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft oder embryonale/fetale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). Bei der Anwendung von Dornase alfa in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.
Stillzeit
Bei der Anwendung beim Menschen in der empfohlenen Dosierung ist die systemische Resorption von Dornase alfa gering: es ist
deshalb anzunehmen, dass keine nachweisbaren Konzentrationen von Dornase alfa in die Muttermilch übertreten. Trotzdem ist
Vorsicht geboten, wenn Dornase alfa bei stillenden Frauen angewendet wird (siehe Abschnitt 5.3).
Pulmozyme hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Die Nebenwirkungsangaben spiegeln die in klinischen Studien und nach der Markteinführung gewonnenen Erfahrungen bei der An- wendung von Pulmozyme im empfohlenen Dosisbereich wider.
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Pulmozyme sind selten (< 1/1.000 Fälle). In den meisten Fällen sind
die unerwünschten Wirkungen mild und von vorübergehender Natur und erfordern keine Dosisanpassung von Pulmozyme.
Augenerkrankungen:
Konjunktivitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Heiserkeit, Atemnot, Pharyngitis, Laryngitis, Rhinitis (jeweils nicht infektiös)
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes:
Dyspepsie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Hautausschlag, Urtikaria
Allgemeine Erkrankungen:
Brustschmerzen (pleuritisch/nicht kardial), Fieber
Untersuchungen:
Verminderter Lungenfunktionstest
Wie der hohe Anteil von Patienten zeigt, die an den klinischen Prüfungen bis zu deren Ende teilgenommen haben, können Patien- ten, die an den bei CF üblichen Begleitbeschwerden leiden, im Allgemeinen die Anwendung von Pulmozyme unbedenklich fortset- zen.
In klinischen Studien traten selten Nebenwirkungen auf, die zum vollständigen Absetzen von Dornase alfa führten; die zwischen Placebo (2 %) und Dornase alfa (3 %) beobachtete Absetzrate war vergleichbar.
Bei Beginn der Behandlung mit Dornase alfa kann es, wie bei jedem Aerosol, zu einer Verschlechterung der Lungenfunktion und zu
einem vermehrten Abhusten von Schleim kommen.
Weniger als 5 % der Patienten, die mit Dornase alfa behandelt wurden, entwickelten Antikörper gegen Dornase alfa, und keiner die- ser Patienten entwickelte IgE-Antikörper gegen Dornase alfa. Auch nach dem Auftreten von Antikörpern gegen Dornase alfa konn- te eine Verbesserung der Ergebnisse von Lungenfunktionsprüfungen erzielt werden.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierli- che Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Es wurden keine Überdosierungseffekte von Pulmozyme untersucht.
In klinischen Studien inhalierten Patienten mit cystischer Fibrose bis zu 20 mg Pulmozyme zweimal täglich (das 16fache der emp- fohlenen Dosierung) bis zu 6 Tage und 10 mg zweimal täglich (das 8fache der empfohlenen Dosierung) intermittierend (2 Wochen mit/2 Wochen ohne Therapie) über 168 Tage. Sechs erwachsene Patienten ohne cystische Fibrose erhielten eine einzelne intrave- nöse Dosis von 125 µg/kg Dornase alfa, gefolgt von weiteren 125 µg/kg subkutan nach 7 Tagen in zwei aufeinanderfolgenden fünftägigen Zyklen, ohne dass neutralisierende Antikörper gegen DNase oder Veränderungen der Serumantikörper gegen doppel- strängige DNA festgestellt werden konnten. Alle diese Dosierungen wurden gut vertragen.
Eine systemische Toxizität von Pulmozyme wurde nicht beobachtet und wird aufgrund der geringen Resorption und der kurzen Serumhalbwertszeit von Dornase alfa nicht erwartet. Es ist deshalb unwahrscheinlich, dass eine systemische Therapie einer Über- dosierung notwendig ist (siehe Abschnitt 5.2).
Pharmakologische Eigenschaften - Pulmozyme® 2 500
Pharmakotherapeutische Gruppe: Respiratorisches System, ATC Code: R05C B13
Wirkmechanismus
Dornase alfa ist die gentechnisch hergestellte Variante eines natürlich beim Menschen vorkommenden Enzyms, welches extrazel-
luläre DNA spaltet.
Die Ansammlung viskosen eitrigen Sekrets in den Atemwegen trägt zu einer eingeschränkten Lungenfunktion und zum Aufflam- men von Infektionen bei. Eitriges Sekret enthält sehr hohe Konzentrationen an extrazellulärer DNA, einem viskosen Polyanion, frei- gesetzt aus zerfallenden Leukozyten, die als Folge der Infektion verstärkt auftreten. In vitro hydrolysiert Dornase alfa die DNA im Sputum und reduziert die Viskosität des Sputums der CF-Patienten erheblich.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
In doppelblinden, placebokontrollierten Studien (Z0342/Z0343) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten, die älter als 5 Jahre sind, mit einer forcierten Vitalkapazität (FVC) von mehr als 40 % des Normalwertes, und die 2,5 mg Pulmozyme einmal oder zweimal täglich über einen Zeitraum von 24 Wochen erhalten haben, untersucht. Insgesamt wurden 968 Patienten (Durchschnitts- alter 19 Jahre) mit mittleren FVC-Ausgangswerten von 78 % in diesen Studien randomisiert.
In einer weiteren doppelblinden, placebokontrollierten Studie (Z0713) wurde die Wirkung von Pulmozyme (2,5 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 2 Jahren) auf die Lungenfunktion bei jungen Patienten (6 - 11 Jahre) mit geringen Anzeichen einer Lun- generkrankung, definiert durch eine FVC von ≥ 85 % des Normalwertes, untersucht. Insgesamt wurden 474 Patienten (Durch- schnittsalter 8,4 Jahre) mit mittleren FVC-Ausgangswerten von 102,3 % in diese Studie randomisiert.
Die Ergebnisse der Haupt-Endpunkte sind in den nachfolgenden Tabellen dargestellt. Zu Beginn der Behandlung mit Pulmozyme wurde ein signifikanter Anstieg der FEV1 beobachtet. Dieser ging im Laufe der Zeit zurück, insbesondere nach dem ersten Be- handlungsjahr. Dennoch blieb der Unterschied zu Placebo statistisch signifikant. Pulmozyme verringerte das relative Risiko von Exazerbationen der Atemwege, die eine Gabe parenteraler Antibiotika erforderlich machten, um etwa 30 %. Diese Verringerung kor- relierte nicht mit der Verbesserung der FEV1, die während der ersten Wochen der Behandlung gemessen wurde.
| Studien Z0342/Z0343 | Placebon = 325 | 2,5 mg QDn = 322 | 2,5 mg BIDn = 321 | |
| FEV1 (% vom Normalwert) | Mittlere Veränderung in % vom AusgangswertTag 8Woche 24 Insgesamt | - 0,5 %0,1 %0,0 % | 7,9 %5,1 %5,8 %p < 0,001 | 9,0 %3,6 %5,6 %p < 0,001 |
| % Patienten mit Exazerba- tionen | Mehr als 24 Wochen Relatives Risiko (95 % CI) | 43 % | 34 %0,73 (0,57 – 0,94)p = 0,015 | 33 %0,71 (0,55 – 0,91)p = 0,007 |
| Studie Z0713 | Placebon = 235 | 2,5 mg QDn = 237 | |
| Spirometrie | Mittlere Veränderung vomAusgangswert (in Woche 96) | ||
| FEV1 (% vom Normalwert) | - 3,10 | 0,03 | |
| p = 0,008 | |||
| FVC (% vom Normalwert) | - 2,88 | - 2,23 | |
| p = 0,54 | |||
| FEF25-75 (% vom Normalwert) | - 4,05 | 3,83 | |
| p = 0,0008 | |||
| % Patienten mit Exazerbatio- | Mehr als 96 Wochen | 24 % | 17 % |
| nen | Relatives Risiko (95 % CI) | 0,66 (0,44 – 0,996) | |
| p = 0,048 |
Eine Post-hoc-Analyse der Daten lässt darauf schließen, dass die Wirkungen von Pulmozyme auf Exazerbationen der Atemwege bei älteren Patienten (> 21 Jahre) geringer sein können als bei jüngeren Patienten und, dass bei älteren Patienten eine zweimal tägliche Gabe erforderlich sein kann. Der Anteil an älteren Patienten, bei denen innerhalb von 24 Wochen Exazerbationen auftraten, lag bei Gabe von Placebo bei 44 %, bei Gabe von Pulmozyme 2,5 mg einmal täglich bei 48 % und bei Pulmozyme 2,5 mg zweimal täglich bei 39 %.
Resorption
Inhalationsstudien bei Ratten und nicht humanen Primaten ergaben, dass nur ein geringer Teil von Dornase alfa systemisch resor-
biert wird, < 15 % bei Ratten und < 2 % bei Affen. In Übereinstimmung mit diesen tierexperimentellen Ergebnissen zeigt sich, dass Dornase alfa bei Verabreichung an Patienten in Form eines Aerosols zur Inhalation nur geringfügig systemisch resorbiert wird.
Nach oraler Verabreichung an Ratten ist die Resorption von Dornase alfa im Verdauungstrakt vernachlässigbar.
DNase ist normalerweise im humanen Serum vorhanden. Die Inhalation von bis zu 40 mg Dornase alfa während eines Zeitraums von bis zu 6 Tagen führte nicht zu einem signifikanten Anstieg der Serumkonzentration von Dornase alfa über die normalen kör- pereigenen Werte. Es wurde kein Anstieg der DNase-Konzentration im Serum beobachtet, der höher als 10 ng/ml war. Nach einer Anwendung von 2.500 E. (2,5 mg) Dornase alfa zweimal täglich über 24 Wochen unterschieden sich die durchschnittlichen Serum- spiegel von Dornase alfa nicht von den Ausgangswerten von 3,5 ± 0,1 ng/ml vor Beginn der Therapie, was auf eine niedrige syste- mische Resorption oder Akkumulation hinweist.
Verteilung
Studien an Ratten und Affen haben gezeigt, dass Dornase alfa nach intravenöser Anwendung rasch aus dem Serum eliminiert
wird. In diesen Studien entsprach das initiale Verteilungsvolumen ungefähr dem Serumvolumen.
Bei Patienten mit cystischer Fibrose werden bei Inhalation von 2.500 E. (2,5 mg) Dornase alfa innerhalb von 15 Minuten durch- schnittliche Spitzenkonzentrationen im Sputum von ca. 3 µg/ml Dornase alfa erreicht. Sputumkonzentrationen von Dornase alfa nehmen nach der Inhalation rasch ab.
Metabolismus
Es wird erwartet, dass Dornase alfa durch Proteasen, die in den Körperflüssigkeiten vorhanden sind, metabolisiert wird.
Elimination
Studien an Ratten und Affen haben gezeigt, dass rhDNase nach intravenöser Anwendung schnell aus dem Serum entfernt wird. Studien zur intravenösen Anwendung am Menschen lassen darauf schließen, dass die Eliminationshalbwertszeit aus dem Serum bei 3 bis 4 Stunden liegt.
Studien an Ratten zeigten, dass nach Verabreichung eines Aerosols Dornase alfa mit einer Halbwertszeit von 11 Stunden aus den Lungen eliminiert wird. Beim Menschen sank die Konzentration von DNase im Sputum innerhalb von 2 Stunden auf weniger als die Hälfte der Werte, die direkt nach der Verabreichung gemessen wurden, aber die Wirkung auf die Rheologie des Sputums hielt län- ger als 12 Stunden an.
Kinder und Jugendliche
2,5 mg Pulmozyme wurden über einen Zeitraum von zwei Wochen täglich als Inhalation an 98 Patienten im Alter zwischen 3 Mo- naten und 9 Jahren (davon 65 zwischen 3 Monaten und 5 Jahren und 33 zwischen 5 und 9 Jahren) verabreicht und innerhalb von 90 Minuten nach der ersten Dosis wurde bronchoalveoläre Lavageflüssigkeit (BAL) gewonnen. Der wieder verwendbare Pari Baby Inhalator (bei dem anstelle eines Mundstücks eine Maske verwendet wird) wurde bei Patienten angewendet, die sich nicht in der Lage zeigten, über die gesamte Behandlungsdauer durch den Mund ein- und auszuatmen (54/65, 83 % der jüngeren und 2/33, 6 % der älteren Patienten).
BAL DNase-Konzentrationen konnten bei allen Patienten festgestellt werden, zeigten aber eine breite Streuung, von 0,007 bis
1,8 µg/ml. Über eine durchschnittliche Behandlungsdauer von 14 Tagen stiegen die DNase-Konzentrationen im Serum (Mittelwert ± Standardabweichung) um 1,1 ± 1,6 ng/ml bei der Gruppe im Alter von 3 Monaten bis 5 Jahre und um 0,8 ± 1,2 ng/ml bei der Gruppe im Alter von 5 bis 9 Jahre. Fieber trat in der Gruppe der jüngeren Patienten häufiger auf als in der Gruppe der älte- ren Patienten (41 % vs. 24 %) und stellt eine bekannte Komplikation der Bronchoskopie dar.