Xaluprine 20 mg/ml axicorp Suspension zum Einnehmen

Xaluprine ist angezeigt zur Behandlung von akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern.

Die Behandlung mit Xaluprine ist von einem Arzt oder anderen medizinischen Fachkräften mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit ALL zu überwachen.

Dosierung

Die Dosis richtet sich nach der umsichtig überwachten Hämatotoxizität und ist gemäß dem verwendeten Behandlungsprotokoll sorgfältig dem einzelnen Patienten anzupassen. Je nach Behandlungsphase variieren die Anfangs- oder Zieldosen im Allgemeinen zwischen 25-75 mg/m² Körperoberfläche (KOF) pro Tag, sollten jedoch bei Patienten mit reduzierter oder fehlender Aktivität der Enzyme Thiopurinmethyltransferase (TPMT) oder Nudix-Hydrolase 15 (NUDT15) niedriger sein (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es wurden keine spezifischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Es ist jedoch ratsam, bei diesen Patienten die Nieren- und die Leberfunktion zu überwachen, und falls eine Funktionseinschränkung vorliegt, ist eine Reduktion der Dosis von Xaluprine in Betracht zu ziehen.

Nierenfunktionsstörung

Da die Pharmakokinetik von Mercaptopurin nicht formal bei Nierenfunktionsstörung untersucht wurde, können keine speziellen Dosisempfehlungen gegeben werden. Da eine eingeschränkte Nierenfunktion zu einer langsameren Ausscheidung von Mercaptopurin und seiner Metabolite und daher zu einer stärkeren kumulativen Wirkung führen kann, sind bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion reduzierte Anfangsdosen in Betracht zu ziehen. Die Patienten sind engmaschig auf dosisabhängige Nebenwirkungen zu überwachen.

Leberfunktionsstörung

Da die Pharmakokinetik von Mercaptopurin nicht formal bei Leberfunktionsstörung untersucht wurde, können keine speziellen Dosisempfehlungen gegeben werden. Da die Möglichkeit einer reduzierten Elimination von Mercaptopurin besteht, sind bei Patienten mit Leberfunktionsstörung reduzierte Anfangsdosen in Betracht zu ziehen. Die Patienten sind engmaschig auf dosisabhängige Nebenwirkungen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Umstellung von Tablette auf Suspension zum Einnehmen und umgekehrt

Es ist auch eine Tablettenform von Mercaptopurin erhältlich. Die Suspension zum Einnehmen und die Tablettenform von Mercaptopurin sind in Bezug auf die maximale Plasmakonzentration nicht bioäquivalent, weshalb nach einem Wechsel zwischen den Darreichungsformen eine verstärkte hämatologische Überwachung des Patienten empfohlen wird (siehe Abschnitt 5.2).

Kombination mit Xanthinoxidasehemmern

Allopurinol und andere Xanthinoxidasehemmer hemmen den Abbau von Mercaptopurin. Bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol und Mercaptopurin ist es wichtig, dass nur ein Viertel der üblichen Dosis von Mercaptopurin gegeben wird. Andere Xanthinoxidasehemmer sollten vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit der TPMT-Variante

Mercaptopurin wird von dem polymorphen Enzym TPMT metabolisiert. Bei Patienten mit geringer oder fehlender angeborener TPMT-Aktivität besteht ein erhöhtes Risiko einer schweren Toxizität durch konventionelle Dosen von Mercaptopurin, weshalb bei ihnen im Allgemeinen eine erhebliche Dosisreduktion erforderlich ist. Mittels TPMT-Genotypisierung oder -Phänotypisierung können Patienten mit fehlender oder reduzierter TPMT-Aktivität identifiziert werden. Die TPMT-Testung kann jedoch nicht die hämatologische Überwachung bei Patienten, die Xaluprine erhalten, ersetzen. Die optimale Anfangsdosis für homozygot defiziente Patienten ist nicht ermittelt worden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit der NUDT15-Variante

Bei Patienten mit angeborener Variante des NUDT15-Gens besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere Mercaptopurin-Toxizität (siehe Abschnitt 4.4). Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduzierung erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind (siehe Abschnitt 4.4). Daher kann vor dem Beginn der Behandlung mit Mercaptopurin eine Genotypisierung zur Bestimmung NUDT15-Variante in Erwägung gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.

Art der Anwendung

Xaluprine ist zur oralen Anwendung bestimmt und muss vor Entnahme der Dosis redispergiert werden (durch mindestens 30 Sekunden langes kräftiges Schütteln).

Zur genauen Abmessung der verordneten Dosis der Suspension zum Einnehmen werden zwei Dosierspritzen (eine 1 ml und eine 5 ml) mitgeliefert. Es wird empfohlen, dass eine medizinische Fachkraft den Patienten bzw. die Betreuungsperson unterweist, welche Spritze zu verwenden ist, um sicherzustellen, dass die richtige Menge eingenommen wird.

Xaluprine kann mit einer Mahlzeit oder auf nüchternen Magen eingenommen werden, die Patienten sollten jedoch immer bei der gleichen Art der Anwendung bleiben. Die Dosis darf nicht zusammen mit Milch oder Milchprodukten eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5). Xaluprine ist mindestens

1 Stunde vor oder 2 Stunden nach Milch oder Milchprodukten einzunehmen.

Die Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Mercaptopurin zeigen tagesrhythmische Schwankungen. Die abendliche Einnahme kann verglichen mit der morgendlichen Einnahme das Rückfallrisiko senken. Deshalb sollte die Tagesdosis von Xaluprine abends eingenommen werden.

Zur Unterstützung einer genauen und einheitlichen Abgabe der Dosis in den Magen sollte der Patient nach jeder Dosis von Xaluprine Wasser zu sich nehmen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit Gelbfieberimpfstoff (siehe Abschnitt 4.5).

Zytotoxizität und hämatologische Überwachung

Die Behandlung mit Mercaptopurin bewirkt eine Knochenmarksuppression, die zu Leukopenie und Thrombozytopenie und, weniger häufig, zu Anämie führt. Während der Therapie ist eine sorgfältige Überwachung der hämatologischen Parameter durchzuführen. Die Leukozyten- und Thrombozytenzahl nimmt auch nach Absetzen der Behandlung weiter ab, so dass die Behandlung beim ersten Anzeichen eines ungewöhnlich starken Abfalls der Blutwerte unverzüglich zu unterbrechen ist. Die Knochenmarksuppression ist reversibel, sofern Mercaptopurin früh genug abgesetzt wird.

Patienten mit der TPMT-Variante

Patienten mit angeborener Variante des TMPT-Gens, die einen Mangel oder das Fehlen des Enzyms TPMT zur Folge hat, sind sehr empfindlich gegenüber der myelosuppressiven Wirkung von Mercaptopurin und neigen zur Entwicklung einer raschen Knochenmarkdepression nach Beginn der Behandlung mit Mercaptopurin. Dieses Problem kann durch gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen, die TPMT hemmen, wie z. B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin, verstärkt werden. Einige Labore bieten Tests zum Nachweis eines TPMT-Mangels an, doch es wurde nicht gezeigt, dass diese Tests alle Patienten mit erhöhtem Risiko einer schweren Toxizität identifizieren können.

Deshalb ist eine engmaschige Überwachung der Blutwerte erforderlich. Bei Patienten mit homozygotem TPMT-Mangel ist im Allgemeinen eine erhebliche Dosisreduktion erforderlich, um die Entwicklung einer lebensbedrohlichen Knochenmarksuppression zu vermeiden.

Bei Personen, die Mercaptopurin in Kombination mit anderen Zytostatika erhielten, wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen verminderter TPMT-Aktivität und sekundären Leukämien sowie Myelodysplasie berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit der NUDT15-Variante

Bei Patienten mit angeborener Variante des NUDT15-Gens besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere Mercaptopurin-Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind (siehe

Abschnitt 4.2). Die Inzidenz von NUDT15 c.415C>T unterliegt einer ethnischen Variabilität von ca. 10 % bei Ostasiaten, 4 % bei hispanischer Bevölkerung, 0,2 % bei Europäern und 0 % bei Afrikanern. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.

Immunsuppression

Bei immungeschwächten Patienten kann die Immunisierung mit einem Lebendimpfstoff zu Infektionen führen. Deshalb werden Immunisierungen mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

In jedem Fall sollten Patienten in Remission so lange keine Lebendimpfstoffe erhalten, bis davon auszugehen ist, dass sie in der Lage sind, auf den Impfstoff anzusprechen. Die Zeitspanne zwischen dem Abbruch der Chemotherapie und der Wiederherstellung der Fähigkeit des Patienten, auf den Impfstoff anzusprechen, hängt von der Intensität und Art der verwendeten Immunsuppressiva, der Grunderkrankung und anderen Faktoren ab.

Die Mercaptopurin-Dosis muss möglicherweise reduziert werden, wenn dieses Mittel mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, deren primäre oder sekundäre Toxizität eine Myelosuppression ist (siehe Abschnitt 4.5).

Hepatotoxizität

Xaluprine ist hepatotoxisch, weshalb die Leberfunktion während der Behandlung wöchentlich überwacht werden sollte. Bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung oder einer anderen potenziell hepatotoxischen Therapie können häufigere Kontrollen ratsam sein. Der Patient sollte angewiesen werden, Xaluprine sofort abzusetzen, falls eine Gelbsucht sichtbar wird (siehe Abschnitt 4.8).

Renale Toxizität

Wenn es während der Remissionsinduktion zu einer raschen Lyse von Zellen kommt, sollten die Harnsäurespiegel im Blut und Urin überwacht werden, da sich eine Hyperurikämie und/oder Hyperurikosämie entwickeln kann, wodurch die Gefahr einer Harnsäurenephropathie besteht. Durch Hydration und Urinalkalinisierung können potenzielle renale Komplikationen vermindert werden.

Pankreatitis bei Off-Label-Behandlung von Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung

Bei Patienten, die wegen der nicht zugelassenen Indikation entzündliche Darmerkrankung behandelt wurden, wurde mit einer Häufigkeit von ≥ 1/100 bis < 1/10 („häufig“) über das Auftreten von Pankreatitis berichtet.

Mutagenität und Karzinogenität

Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva, einschließlich Mercaptopurin, erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome

(Karposi-Sarkom und andere) sowie In-situ-Karzinome der Cervix uteri. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass ein Absetzen der Immunsuppression unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führt.

Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurinen) sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Epstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen.

Vermehrte Chromosomenaberrationen wurden in den peripheren Lymphozyten von Leukämiepatienten, bei einem Patienten mit Nierenzellkarzinom, der eine ungenannte Dosis von Mercaptopurin erhielt, und bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, die mit Dosen von 0,4-1,0 mg/kg/Tag behandelt wurden, beobachtet.

Aufgrund seiner Wirkung auf die zelluläre Desoxyribonukleinsäure (DNA) ist Mercaptopurin potenziell karzinogen, weshalb das theoretische Risiko der Karzinogenese bei dieser Behandlung zu berücksichtigen ist.

Es wurden Fälle von hepatosplenalem T-Zell-Lymphom bei Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung* gemeldet, die mit Azathioprin (das Prodrug von Mercaptopurin) oder Mercaptopurin als Monotherapie oder in Kombination mit TNF-alpha-Antikörpern behandelt wurden. Diese seltene Form eines T-Zell-Lymphoms hat einen aggressiven Krankheitsverlauf und führt in der Regel zum Tode (siehe auch Abschnitt 4.8).

*Entzündliche Darmerkrankung (inflammatory bowel disease, IBD) ist eine nicht zugelassene Indikation.

Makrophagenaktivierungssyndrom

Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung (nicht zugelassene Indikation). Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Mercaptopurin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen, und die Behandlung mit Mercaptopurin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.

Infektionen

Patienten, die mit Mercaptopurin allein oder mit Mercaptopurin in Kombination mit Immunsuppressiva, einschließlich Corticosteroiden, behandelt wurden, zeigten eine erhöhte Anfälligkeit für virale, Pilz- und bakterielle Infektionen, darunter auch schwere oder atypische Infektionen und Virusreaktivierungen. Die Infektionen und Komplikationen können bei diesen Patienten im Vergleich zu nicht behandelten Patienten einen schwereren Verlauf nehmen.

Eine frühere Exposition gegenüber oder eine Infektion mit dem Varizella-Zoster-Virus muss vor Beginn der Behandlung berücksichtigt werden. Lokale Behandlungsrichtlinien, und ggf. Richtlinien zur prophylaktischen Therapie, sollten berücksichtigt werden. Eine serologische Untersuchung auf Hepatitis B sollte vor dem Beginn der Behandlung in Betracht gezogen werden. Im Fall einer positiven serologischen Untersuchung sollten lokale Richtlinien einschließlich Richtlinien zur prophylaktischen Therapie, berücksichtigt werden. Fälle von neutropenischer Sepsis wurden bei Patienten berichtet, die Mercaptopurin zur Behandlung einer ALL erhalten hatten.

UV-Exposition

Patienten, die mit Mercaptopurin behandelt werden, sind sonnenempfindlicher. Die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Licht sollte begrenzt werden, und den Patienten sollte empfohlen werden, schützende Kleidung zu tragen und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Schutzfaktor zu verwenden.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Purinanaloga (Azathioprin und Mercaptopurin) können mit dem Niacinstoffwechsel interferieren, was potenziell zu Nikotinsäuremangel (Pellagra) führen kann. Fälle von Pellagra wurden unter der Anwendung von Purinanaloga gemeldet, insbesondere bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Die Diagnose von Pellagra sollte bei Patienten mit lokalem pigmentiertem Ausschlag (Dermatitis), Gastroenteritis oder neurologischen Defiziten, einschließlich kognitiver Verschlechterung, erwogen werden. Es muss eine adäquate Behandlung mit Niacin/Nicotinamidpräparaten eingeleitet werden.

Kinder und Jugendliche

Für an ALL erkrankte Kinder, die mit Mercaptopurin behandelt werden, wurden Fälle von symptomatischer Hypoglykämie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die berichteten Fälle traten in der Mehrzahl bei Kindern unter 6 Jahren oder mit einem niedrigen Body-Mass-Index auf.

Wechselwirkungen

Wenn orale Antikoagulanzien gleichzeitig mit Mercaptopurin gegeben werden, wird eine verstärkte Überwachung der INR (International Normalised Ratio) empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Aspartam (E 951) als Quelle für Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie. Zur Beurteilung der Anwendung von Aspartam bei Säuglingen unter 12 Wochen liegen weder präklinische noch klinische Daten vor.

Es enthält außerdem Natriummethyl(4-hydroxybenzoat) (E 219) und Natriumethyl(4-hydroxybenzoat) (E 215), die allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen können.

Dieses Arzneimittel enthält Saccharose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer

Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden. Die Langzeitanwendung erhöht das Risiko von Zahnkaries, und es ist wichtig, dass eine angemessene Zahnhygiene beibehalten wird.

Sicherer Umgang mit der Suspension

Eltern und Betreuer sollten den Kontakt von Xaluprine mit Haut oder Schleimhäuten vermeiden. Falls die Suspension mit Haut oder Schleimhäuten in Kontakt kommt, sollte sie unverzüglich und gründlich mit Wasser und Seife abgewaschen werden (siehe Abschnitt 6.6).

Auswirkungen von Nahrungsmitteln auf Mercaptopurin

Die Anwendung von Mercaptopurin mit einer Mahlzeit kann die systemische Exposition leicht verringern, was jedoch wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung ist. Deshalb kann Xaluprine mit einer Mahlzeit oder auf nüchternen Magen eingenommen werden, die Patienten sollten jedoch immer bei der gleichen Art der Anwendung bleiben. Die Dosis sollte nicht zusammen mit Milch oder Milchprodukten eingenommen werden, da diese Xanthinoxidase, ein Enzym, das Mercaptopurin metabolisiert, enthalten und daher zu verminderten Plasmakonzentrationen von Mercaptopurin führen können.

Auswirkungen von Mercaptopurin auf andere Arzneimittel

Impfstoffe

Die gleichzeitige Anwendung von Gelbfieberimpfstoff ist aufgrund des Risikos tödlich verlaufender Erkrankungen bei immungeschwächten Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Impfungen mit anderen Lebendimpfstoffen werden bei immungeschwächten Personen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Antikoagulanzien

Eine Hemmung der antikoagulativen Wirkung von Warfarin wurde bei gleichzeitiger Anwendung mit Mercaptopurin berichtet. Bei gleichzeitiger Gabe von Mercaptopurin und oralen Antikoagulanzien wird die Überwachung des INR-Wertes (International Normalised Ratio) empfohlen.

Antiepileptika

Zytotoxische Wirkstoffe können die intestinale Resorption von Phenytoin herabsetzen. Deshalb wird eine sorgfältige Überwachung der Phenytoinserumspiegel empfohlen. Es ist möglich, dass auch die Serumspiegel anderer Antiepileptika verändert werden. Daher sollten die Serumspiegel von Antiepileptika während der Behandlung mit Xaluprine engmaschig überwacht und bei Bedarf Dosisanpassungen vorgenommen werden.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Mercaptopurin

Allopurinol/Oxipurinol/Thiopurinol und andere Xanthinoxidasehemmer

Die Xanthinoxidaseaktivität wird durch Allopurinol, Oxipurinol und Thiopurinol gehemmt, was eine verminderte Umwandlung von biologisch aktiver 6-Thioinosinsäure in biologisch inaktive

6-Thioharnsäure zur Folge hat. Bei gleichzeitiger Anwendung von Allopurinol und Xaluprine ist es wichtig, dass nur ein Viertel der üblichen Dosis von Xaluprine gegeben wird, da Allopurinol die Metabolisierungsrate von Mercaptopurin durch Xanthinoxidase vermindert. Auch andere Xanthinoxidasehemmer, wie z. B. Febuxostat, können den Metabolismus von Mercaptopurin beeinträchtigen und die gleichzeitige Anwendung wird, da nicht genügend Daten vorliegen, um eine adäquate Dosisreduktion zu bestimmen, nicht empfohlen.

Aminosalicylate

Da In-vitro-Daten darauf hinweisen, dass Aminosalicylsäurederivate (wie z. B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) das Enzym TPMT, das Mercaptopurin metabolisiert, hemmen, sollten diese bei Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit Xaluprine erhalten, mit Vorsicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

Infliximab

Es wurden Wechselwirkungen zwischen Azathioprin, einem Prodrug von Mercaptopurin, und Infliximab beobachtet. Bei Patienten, die Azathioprin erhielten, kam es in den ersten Wochen nach der Infliximab-Infusion zu einer vorübergehenden Erhöhung des 6-TGN-Spiegels (6-Thioguanin-Nukleotid, ein aktiver Metabolit von Azathioprin) und einer Abnahme der mittleren Leukozytenzahl; nach 3 Monaten kehrten die Werte wieder auf das vorherige Niveau zurück.

Methotrexat

Methotrexat (20 mg/m² oral) erhöhte die Mercaptopurin-Exposition (Fläche unter der Kurve, AUC) um ca. 31 % und Methotrexat (2 oder 5 g/m² intravenös) erhöhte die Mercaptopurin-AUC um 69 % bzw. 93 %. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit hochdosiertem Methotrexat muss die Mercaptopurindosis möglicherweise angepasst werden.

Ribavirin

Ribavirin hemmt das Enzym Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), was eine geringere Produktion von aktiven Thioguanin-Nukleotiden (TGN) zur Folge hat. Es wurde über eine schwere Myelosuppression nach gleichzeitiger Verabreichung eines Prodrugs von Mercaptopurin und Ribavirin berichtet; daher wird von der gleichzeitigen Verabreichung von Ribavirin und Mercaptopurin abgeraten (siehe Abschnitt 5.2).

Myelosuppressive Arzneimittel

Wenn Mercaptopurin mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln verabreicht wird, ist Vorsicht geboten. Basierend auf der hämatologischen Überwachung können Dosisreduzierungen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Die Beweise für die Teratogenität von Mercaptopurin bei Menschen sind nicht eindeutig. Sexuell aktive Männer und Frauen sollten während der Behandlung und bis mindestens 3 bzw. 6 Monate nach Einnahme der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Tierexperimentelle Studien weisen auf embryotoxische und embryoletale Wirkungen hin (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Xaluprine darf Patientinnen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung gegeben werden.

Es liegen Berichte über Frühgeburten und niedriges Geburtsgewicht nach mütterlicher Exposition gegenüber Mercaptopurin vor. Außerdem wurde über kongenitale Anomalien und Spontanaborte nach mütterlicher oder väterlicher Exposition berichtet. Nach mütterlicher Behandlung mit Mercaptopurin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika wurden multiple kongenitale Anomalien beobachtet.

Eine neuere epidemiologische Untersuchung deutet darauf hin, dass bei Frauen, die während der Schwangerschaft Mercaptopurin ausgesetzt sind, kein erhöhtes Risiko von Frühgeburten, niedrigem Geburtsgewicht bei termingerechten Neugeborenen oder kongenitalen Anomalien besteht.

Es wird empfohlen, Neugeborene von Frauen, die während der Schwangerschaft Mercaptopurin ausgesetzt waren, auf hämatologische Veränderungen und Störungen des Immunsystems zu überwachen.

In Verbindung mit einer Azathioprin (einem Prodrug von Mercaptopurin)-Therapie wurde gelegentlich über eine Schwangerschaftscholestase berichtet. Wenn eine Schwangerschaftscholestase bestätigt wird, sollte eine sorgfältige Bewertung des Nutzens für die Mutter und der Auswirkungen auf den Fötus durchgeführt werden.

Stillzeit

Mercaptopurin ist im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen, die mit Azathioprin behandelt wurden, festgestellt worden. Deshalb sollten Frauen, die Xaluprine erhalten, nicht stillen.

Fertilität

Die Auswirkungen der Therapie mit Mercaptopurin auf die menschliche Fertilität sind nicht bekannt. Es liegen jedoch Berichte über eine erfolgreiche Vaterschaft/Mutterschaft nach Behandlung mit Mercaptopurin während der Kindheit oder Jugend vor. Nach Exposition gegenüber Mercaptopurin in Kombination mit Corticosteroiden ist über eine vorübergehende Oligospermie berichtet worden.

Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Eine schädliche Wirkung auf diese Tätigkeiten lässt sich aus der Pharmakologie des Wirkstoffs nicht vorhersagen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die wichtigste Nebenwirkung der Behandlung mit Mercaptopurin ist eine Knochenmarksuppression, die zu Leukopenie und Thrombozytopenie führt.

Für Mercaptopurin liegt keine moderne klinische Dokumentation vor, mit der die genaue Bestimmung der Häufigkeit von Nebenwirkungen gestützt werden kann.

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Die folgenden Ereignisse wurden als Nebenwirkungen identifiziert. Die Nebenwirkungen werden nach

Systemorganklassen und folgenden Häufigkeitskategorien angegeben: sehr häufig (≥ 1/10), häufig

(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten

(< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

* Bei Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung, einer nicht zugelassenen Indikation.

† Bei Kindern und Jugendlichen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Mercaptopurin ist bei Tieren und beim Menschen hepatotoxisch. Die histologischen Befunde bei Menschen haben eine Lebernekrose und Cholestase gezeigt.

Die Inzidenz der Hepatotoxizität schwankt erheblich; sie kann bei jeder Dosis auftreten, ist jedoch bei Überschreitung der empfohlenen Dosis häufiger zu beobachten.

Durch Überwachung mittels Leberfunktionstests kann eine Hepatotoxizität frühzeitig erkannt werden. Diese ist gewöhnlich reversibel, wenn die Therapie mit Mercaptopurin früh genug abgesetzt wird.

Dennoch sind tödliche Leberschädigungen aufgetreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zeichen und Symptome

Gastrointestinale Wirkungen, einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Anorexie, können Frühsymptome einer Überdosis sein. Die toxische Hauptwirkung betrifft das Knochenmark und führt zur Myelosuppression. Die hämatologische Toxizität ist bei chronischer Überdosierung wahrscheinlich schwerer als bei einmaliger Einnahme von Xaluprine. Eine Leberfunktionsstörung und Gastroenteritis können ebenfalls auftreten.

Das Risiko einer Überdosis ist auch erhöht, wenn Xanthinoxidasehemmer gleichzeitig mit Mercaptopurin gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Behandlung

Da kein Antidot bekannt ist, sollte das Blutbild engmaschig überwacht werden, und bei Bedarf sind allgemeine unterstützende Maßnahmen in Verbindung mit geeigneter Bluttransfusion einzuleiten. Aktive Maßnahmen (wie z. B. die Anwendung von Aktivkohle oder einer Magenspülung) sind im Falle einer Mercaptopurin-Überdosierung nicht wirksam, es sei denn, sie werden innerhalb von

60 Minuten nach Einnahme getroffen.