Levetiracetam Holsten 500 mg Filmtabletten
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Levetiracetam 500 mg
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Levetiracetam Holsten ist zur Monotherapie partieller Anfälle mit oder ohne sekundärer Gene-ralisierung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie indiziert.
Levetiracetam Holsten ist indiziert zur Zusatzbehandlung
-
partieller Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendli-chen, Kindern und Säuglingen ab 1 Monat mit Epilepsie.
-
myoklonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Juveniler myoklonischer Epilepsie.
-
primär generalisierter tonisch-klonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie.
Dosierung
Partielle Anfälle
Die empfohlene Dosierung für eine Monotherapie (ab 16 Jahren) ist dieselbe wie für eine Zu-satzbehandlung, wie im Folgenden beschrieben.
Alle Indikationen
Erwachsene (≥ 18 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) ab 50 kg Körpergewicht
Die therapeutische Initialdosis beträgt zweimal täglich 500 mg. Mit dieser Dosis kann ab dem ersten Behandlungstag begonnen werden. Basierend auf der Beurteilung des Arztes bezüglich einer Verringerung von Anfällen gegenüber möglichen Nebenwirkungen kann allerdings auch eine geringere Initialdosis von 250 mg zweimal täglich verabreicht werden. Diese kann nach zwei Wochen auf 500 mg zweimal täglich erhöht werden.
Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Tagesdosis bis auf zweimal täglich 1500 mg gesteigert werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von zweimal täglich 250 mg oder 500 mg alle zwei bis vier Wochen vorgenommen werden.
Jugendliche (12 bis 17 Jahre) mit weniger als 50 kg Körpergewicht und Kinder ab einem Alter von 1 Monat
Der Arzt sollte die entsprechend Alter, Körpergewicht und erforderlicher Dosis am besten ge-eignete Darreichungsform, Packungsgröße und Arzneimittelstärke verordnen. Für Dosisanpas-sungen gemäß Körpergewicht ist der Abschnitt Kinder und Jugendliche zu beachten.
Beendigung der Behandlung
Falls Levetiracetam abgesetzt werden muss, sollte dies ausschleichend erfolgen (z. B. bei Er-wachsenen und Jugendlichen, die mehr als 50 kg wiegen: Verminderung der Dosis um zweimal täglich 500 mg alle zwei bis vier Wochen; bei Säuglingen älter als 6 Monate, Kindern und Ju-gendlichen, die weniger als 50 kg wiegen: die Dosisverminderung sollte nicht mehr als 10 mg/kg zweimal täglich alle 2 Wochen betragen; bei Säuglingen unter 6 Monaten: die Dosisver-minderung sollte nicht mehr als 7 mg/kg zweimal täglich alle 2 Wochen betragen).
Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
Bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung empfohlen
(siehe „Eingeschränkter Nierenfunktion”).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Tagesdosis muss individuell entsprechend der Nierenfunktion festgelegt werden.
Die Dosisanpassung bei erwachsenen Patienten sollte gemäß der folgenden Tabelle vorgenom-men werden. Bei der Anwendung dieser Tabelle zur Dosisanpassung muss der Wert der Krea-tinin-Clearance (CLcr) des Patienten in ml/min abgeschätzt werden. Die CLcr in ml/min kann für Erwachsene und Jugendliche, die 50 kg oder mehr wiegen, aus dem Serum-Kreatinin (mg/dl) nach folgender Formel bestimmt werden:
[140- Alter (Jahre)] x Gewicht (kg)
CLcr (ml/min) = (x 0,85 bei Frauen)
72 x Serum-Kreatinin (mg/dl)
Die Kreatinin-Clearance wird wie folgt an die Körperoberfläche (KO) angepasst:
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m2) = 1,73
KO des Patienten (m2)
Dosisanpassung bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk-tion, die mehr als 50 kg wiegen:
Gruppe Kreatinin-Clearance Dosis und Einnahmehäufigkeit (ml/min/1,73m2)
| Normal | ≥ 80 | 500 bis 1500 mg zweimal täglich |
| Leicht | 50-79 | 500 bis 1000 mg zweimal täglich |
| Mäßig | 30-49 | 250 bis 750 mg zweimal täglich |
| Schwer | < 30 | 250 bis 500 mg zweimal täglich |
| Dialysepflichtige Patienten(1) | - | 500 bis 1000 mg einmal täglich (2) |
(1) Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 750 mg empfoh-len.
(2) Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 250 bis 500 mg empfohlen.
Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Levetiracetam-Dosis entsprechend der Nierenfunktion angepasst werden, da die Levetiracetam-Clearance mit der Nierenfunktion korreliert. Diese Empfehlung basiert auf einer Studie bei erwachsenen Patienten mit einge-schränkter Nierenfunktion.
Die CLcr in ml/min/1,73 m2 kann für Jugendliche, Kinder und Säuglinge aus dem Serum-Krea-tinin (mg/dl) nach folgender Formel (Schwartz Formel) bestimmt werden:
CLcr (ml/min/1,73 m2) =
Größe (cm) x ks
Serum-Kreatinin (mg/dl)
ks = 0,45 für voll ausgetragene Säuglinge und Kleinkinder bis zu 1 Jahr; ks = 0,55 für Kinder unter 13 Jahren und weibliche Jugendliche; ks = 0,7 für männliche Jugendliche.
Dosisanpassung bei Säuglingen, Kindern und jugendlichen Patienten, die weniger als 50 kg wiegen, mit eingeschränkter Nierenfunktion:
| Gruppe | Dosis und Einnahmehäufigkeit (1) |
| Kreatinin-Clear-ance (ml/min/1,73 m2) | Säuglinge von 1 Monat bis unter 6 Monaten | Säuglinge und Kleinkinder von 6bis 23 Monaten, Kinder und Jugend-liche unter 50 kgKörpergewicht | |
| Normal | > 80 | 7 bis 21 mg/kg(0,07 bis0,21 ml/kg) zwei-mal täglich | 10 bis 30 mg/kg(0,10 bis 0,30ml/kg) zweimal täglich |
| Leicht | 50-79 | 7 bis 14 mg/kg(0,07 bis0,14 ml/kg) zwei-mal täglich | 10 bis 20 mg/kg(0,10 bis 0,20ml/kg) zweimal täglich |
| Mäßig | 30-49 | 3,5 bis 10,5 mg/kg(0,035 bis 0,105ml/kg) zweimal täglich | 5 bis 15 mg/kg(0,05 bis0,15 ml/kg) zwei-mal täglich |
| Schwer | < 30 | 3,5 bis 7 mg/kg(0,035 bis 0,07ml/kg) zweimal täglich | 5 bis 10 mg/kg(0,05 bis0,10 ml/kg) zwei-mal täglich |
| Dialysepflichtige Patienten | - | 7 bis 14 mg/kg(0,07 bis0,14 ml/kg) einmal täglich(2)(4) | 10 bis 20 mg/kg(0,10 bis 0,20ml/kg) einmal täg-lich (3) (5) |
(1) Für Dosierungen unter 250 mg, für Dosierungen, die kein Vielfaches von 250 mg sind, oder wenn die Dosierempfehlung nicht durch die Einnahme mehrerer Tabletten erreicht werden kann und bei Patienten, die keine Tabletten einnehmen können, sollte eine levetiracetam-haltige Lö-sung zum Einnehmen verwendet werden.
(2) Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) empfohlen.
(3) Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 15 mg/kg (0,15 ml/kg) empfohlen.
(4) Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 3,5 bis 7 mg/kg (0,035 bis 0,07 ml/kg) empfohlen.
(5) Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 5 bis 10 mg/kg (0,05 bis 0,10 ml/kg) emp-fohlen.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion kann die Krea-tinin- Clearance zu einer Fehleinschätzung der Niereninsuffizienz führen. Daher wird eine Hal-bierung der täglichen Erhaltungsdosis empfohlen, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min/1,73 m2 beträgt.
Kinder und Jugendliche
Der Arzt sollte die entsprechend Alter, Körpergewicht und erforderlicher Dosis am besten ge-eignete Darreichungsform, Packungsgröße und Arzneimittelstärke verordnen. Die Filmtabletten sind nicht für die Anwendung bei Säuglingen und Kindern unter 6 Jahren geeignet.
Eine levetiracetam-haltige Lösung zum Einnehmen ist die geeignete Darreichungsform für diese Patientengruppe. Des Weiteren sind die verfügbaren Tablettenstärken nicht geeignet für die Ini-tialbehandlung von Kindern, die weniger als 25 kg wiegen, von Patienten, die keine Tabletten
einnehmen können, oder für die Verabreichung von Dosierungen unter 250 mg. In all diesen Fällen sollte eine levetriacetam-haltige Lösung zum Einnehmen verwendet werden.
Monotherapie
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Levetiracetam Holsten als Monotherapie bei Kin-dern und Jugendlichen unter 16 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.
Jugendliche (16 bis 17 Jahre) ab 50 kg Körpergewicht mit partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei neu diagnostizierter Epilepsie.
Siehe obiger Abschnitt für Erwachsene (≥ 18 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) ab 50 kg
Körpergewicht.
Zusatzbehandlung für Säuglinge im Alter von 6 bis 23 Monaten, Kinder (2 bis 11 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) mit einem Körpergewicht unter 50 kg
Eine levetiracetam-haltige Lösung zum Einnehmen ist die bevorzugte Darreichungsform für Säuglinge und Kinder unter 6 Jahren.
Bei Kindern ab 6 Jahren, sollte für Dosierungen unter 250 mg, für Dosierungen, die kein Vielfa-ches von 250 mg sind, oder wenn die Dosierempfehlung nicht durch die Einnahme mehrerer Tabletten erreicht werden kann und bei Patienten, die keine Tabletten einnehmen können, Le-vetiracetam Lösung zum Einnehmen verwendet werden.
Für alle Indikationen sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden. Die Anfangsdo-sis für Kinder und Jugendliche ab 25 kg Körpergewicht sollte 250 mg zweimal täglich und die Höchstdosis 750 mg zweimal täglich betragen.
Die Dosis für Kinder ab einem Gewicht von 50 kg ist für alle Indikationen dieselbe wie für Er-wachsene. Siehe obiger Abschnitt für Erwachsene (≥ 18 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) ab 50 kg Körpergewicht für alle Indikationen.
Zusatzbehandlung für Säuglinge im Alter von 1 Monat bis unter 6 Monaten
Die Filmtabletten-Formulierung ist für die Anwendung bei Säuglingen im Alter unter 6 Monate nicht geeignet. Die Lösung zum Einnehmen ist die geeignete Darreichungsform für Säuglinge.
Art der Anwendung
Die Filmtabletten werden oral zusammen mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen. Sie kön-nen unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Nach der oralen Verabreichung kann der bittere Geschmack von Levetiracetam wahrnehmbar sein. Die Tagesdosis wird auf zwei gleich große Einzeldosen verteilt.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff bzw. andere Pyrrolidon-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Anwendung von Levetiracetam bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisanpassung erfordern. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen muss die Nie-renfunktion überprüft werden, bevor die Dosis festgelegt wird (siehe Abschnitt 4.2).
Akute Nierenschädigung
Die Anwendung von Levetiracetam wurde in sehr seltenen Fällen mit akuter Nierenschädigung in Zusammenhang gebracht. Diese kann nach wenigen Tagen bis zu mehreren Monaten auftre-ten.
Blutbild
Seltene Fälle einer reduzierten Anzahl von Blutzellen (Neutropenie, Agranulozytose, Leukope-nie, Thrombozytopenie und Panzytopenie) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Levetiracetam beschrieben, in der Regel zu Beginn der Behandlung. Ein komplettes Blutbild wird bei Patienten mit erheblicher Schwäche, Pyrexie, wiederkehrenden Infektionen oder Koa-gulationsstörungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).
Suizid
Über Suizid, Suizidversuch, suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika (einschließlich Levetiracetam) behandelt wurden, berichtet. Eine Me-taanalyse randomisierter placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte ein leicht er-höhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanis-mus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt.
Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Depression und/oder Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen von Depression und/oder Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.
Anormales und aggressives Verhalten
Levetiracetam kann zu psychotischen Symptomen und Verhaltensauffälligkeiten einschließlich Reizbarkeit und Aggressivität führen. Patienten, die mit Levetiracetam behandelt werden, soll-ten auf die Entwicklung psychiatrischer Anzeichen überwacht werden, die auf wesentliche Stimmungsänderungen und/oder Persönlichkeitsveränderungen hindeuten. Wenn solches Ver-halten bemerkt wird, sollte eine Anpassung der Behandlung oder ein schrittweises Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden. Falls ein Absetzen in Betracht gezogen wird, beachten Sie bitte Abschnitt 4.2.
Verschlechterung von Anfällen
Wie bei anderen Arten von Antiepileptika kann es vorkommen, dass Levetiracetam in seltenen Fällen die Häufigkeit oder Schwere von Anfällen verschlechtert. Dieser paradoxe Effekt wurde meist im ersten Monat nach Beginn der Behandlung mit Levetiracetam oder nach Erhöhung der Dosis berichtet und war nach Absetzen oder Verringerung der Dosis reversibel. Den Patienten sollte geraten werden, bei einer Verschlechterung der Epilepsie unverzüglich ihren Arzt zu kon-sultieren.
Über mangelnde Wirksamkeit oder eine Verschlechterung der Anfälle wurde zum Beispiel bei Patienten mit Epilepsie, die mit Mutationen der Alpha-Untereinheit 8 des spannungsabhängigen Natriumkanals (SCN8A) assoziiert ist, berichtet.
Verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm
Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden seltene Fälle einer Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm (EKG) beobachtet. Levetiracetam sollte mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten mit einem verlängerten QTc-Intervall, bei Patienten, die gleich-zeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die das QTc-Intervall beeinflussen, oder bei Patien-ten mit relevanten vorbestehenden Herzerkrankungen oder Elektrolytstörungen.
Kinder und Jugendliche
Die Filmtabletten sind nicht für die Anwendung bei Säuglingen und Kindern unter 6 Jahren ge-eignet. Die vorhandenen Daten bei Kindern lassen keinen Einfluss auf das Wachstum und die
Pubertät vermuten. Allerdings sind Langzeiteffekte hinsichtlich Lernverhalten, Intelligenz, Wachstum, endokriner Funktion, Pubertät und Gebärfähigkeit bei Kindern nicht bekannt.
Hilfsstoffe
Levetiracetam Holsten 750 mg Filmtabletten enthalten den Farbstoff E110, der allergische Re-aktionen hervorrufen kann.
Antiepileptika
Die vorliegenden Daten aus klinischen Studien vor der Zulassung, die bei Erwachsenen durch-geführt wurden, deuten darauf hin, dass Levetiracetam Holsten die Serumkonzentrationen ande-rer vorhandener Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Phenobarbital, La-motrigin, Gabapentin und Primidon) nicht beeinflusste und dass diese ihrerseits die Pharmako-kinetik von Levetiracetam nicht beeinflussten. Wie bei Erwachsenen gibt es keine Evidenz für klinisch signifikante Arzneimittelinteraktionen bei pädiatrischen Patienten, die bis zu 60 mg/kg/Tag Levetiracetam erhielten. Eine retrospektive Beurteilung der pharmakokinetischen Interaktionen bei Kindern und Jugendlichen mit Epilepsie (4 bis 17 Jahre) bestätigte, dass die Zusatzbehandlung mit oral verabreichtem Levetiracetam die Steady-State-Serumkonzentratio-nen von gleichzeitig verabreichtem Carbamazepin und Valproat nicht beeinflusste. Die Daten wiesen jedoch darauf hin, dass bei Kindern, die enzyminduzierende Antiepileptika einnahmen, die Clearance von Levetiracetam um 20 % erhöht war. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erfor-derlich.
Probenecid
Probenecid (viermal täglich 500 mg), ein Hemmstoff der renalen tubulären Sekretion, hemmt die renale Clearance des primären Metaboliten, jedoch nicht die von Levetiracetam. Dennoch bleibt die Konzentration dieses Metaboliten niedrig.
Methotrexat
Es wurde berichtet, dass sich bei gleichzeitiger Anwendung von Levetiracetam und Methotrexat die Methotrexat-Clearance verringert. Dies führt zu einer Erhöhung/Verlängerung der Methotr-exat Konzentration im Blut bis hin zu potentiell toxischen Konzentrationen. Die Serumkonzent-ration von Methotrexat und Levetiracetam sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit diesen bei-den Arzneimitteln behandelt werden, sorgfältig überwacht werden.
Orale Kontrazeptiva und andere pharmakokinetische Wechselwirkungen
Eine tägliche Dosis von 1000 mg Levetiracetam beeinflusste die Pharmakokinetik von oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) nicht; die endokrinen Parameter (luteinisie-rendes Hormon und Progesteron) wurden nicht verändert. Eine tägliche Einnahme von 2000 mg Levetiracetam hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin und Warfarin; die Prothrombinzeit wurde nicht verändert. Ebenso hatte die gleichzeitige Anwendung von Digo-xin, oralen Kontrazeptiva oder Warfarin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Levetira-cetam.
Laxanzien
Es gibt vereinzelte Berichte darüber, dass die Wirksamkeit von oral eingenommenem Levetira-cetam durch die gleichzeitige Einnahme des osmotisch wirksamen Abführmittels Macrogol ver-ringert wird. Daher sollte Macrogol eine Stunde vor und eine Stunde nach der Einnahme von Levetiracetam nicht eingenommen werden.
Nahrungsmittel und Alkohol
Das Ausmaß der Resorption von Levetiracetam wurde durch Nahrungsmittel nicht verändert, aber die Resorptionsgeschwindigkeit leicht verringert. Daten über eine mögliche Wechselwir-kung von Levetiracetam mit Alkohol liegen nicht vor.
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine fachärztliche Beratung erhalten. Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollte die Notwendigkeit der Behandlung mit Levetiracetam neu über-prüft werden. Wie bei allen Antiepileptika muss ein plötzliches Absetzen von Levetiracetam vermieden werden, da es zu Rebound-Anfällen mit ernsthaften Folgen für die Frau und das un-geborene Kind führen kann. Soweit möglich, ist eine Monotherapie zu bevorzugen, da bei einer Therapie mit mehreren Antiepileptika das Risiko für angeborene Fehlbildungen in Abhängig-keit von den verwendeten Antiepileptika erhöht sein kann.
Schwangerschaft
Die umfangreichen, seit der Markteinführung erhobenen Daten von Frauen, die eine Levetirace-tam Monotherapie während der Schwangerschaft erhalten hatten (über 1800 Frauen, von denen mehr als 1500 Levetiracetam im ersten Trimenon erhielten),) weisen nicht auf ein erhöhtes Ri-siko für erhebliche angeborene Fehlbildungen hin. Zur neurologischen Entwicklung von Kin-dern, die einer Levetiracetam-Monotherapie in utero ausgesetzt waren, ist die Datenlage be-grenzt. Daten aus zwei populationsbasierten Beobachtungs-Registerstudien, die an überwiegend dem gleichen Datensatz aus den nordischen Ländern durchgeführt wurden und mehr als 1 000 Kinder umfassten, die von Frauen mit Epilepsie geboren wurden und vor der Geburt einer Le-vetiracetam-Monotherapie ausgesetzt waren, weisen nicht darauf hin, dass diese Kinder im Ver-gleich zu Kindern, die von Frauen mit Epilepsie geboren wurden und in utero keinem An-tiepileptikum ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für Autismus-Spektrum-Störungen oder in-tellektuelle Behinderung haben. Die mittlere Nachbeobachtungszeit bei Kindern in der Levetira-cetam-Gruppe war kürzer als bei der Gruppe der Kinder ohne Exposition gegenüber einem An-tiepileptikum (z. B. 4,4 Jahre versus 6,8 Jahre in einer der Studien).
Levetiracetam kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies nach sorgfäl-tiger Abwägung für klinisch erforderlich erachtet wird. Es wird in diesem Fall empfohlen, die Behandlung mit der geringstmöglichen wirksamen Dosis durchzuführen.
Physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft können die Levetiracetam-Kon-zentration beeinflussen. Eine Abnahme der Levetiracetam-Plasma-Konzentration wurde wäh-rend der Schwangerschaft beobachtet. Diese Abnahme ist deutlich ausgeprägter im dritten Tri-menon (bis zu 60 % der Anfangskonzentration vor Schwangerschaftsbeginn). Eine angemessene klinische Betreuung von Schwangeren, die mit Levetiracetam behandelt werden, sollte sicherge-stellt sein.
Stillzeit
Levetiracetam wird in die Muttermilch ausgeschieden. Daher wird das Stillen nicht empfohlen. Sollte jedoch eine Behandlung mit Levetiracetam während der Stillzeit erforderlich sein, müs-sen Nutzen und Risiko einer Behandlung unter Berücksichtigung der Bedeutung des Stillens für den Säugling gegeneinander abgewogen werden.
Fertilität
In tierexperimentellen Studien konnte kein Einfluss auf die Fertilität festgestellt werden (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine klinischen Daten vor. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Levetiracetam hat geringe bis mäßige Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähig-keit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund einer möglichen individuell unterschiedlichen Empfindlichkeit können bei einigen Patienten insbesondere zu Behandlungsbeginn oder nach einer Dosissteigerung Somnolenz oder andere zentralnervöse Störungen auftreten.
Deshalb ist bei Tätigkeiten, die ein hohes Maß an Aufmerksamkeit erfordern, wie z. B. beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen, Vorsicht geboten. Patienten sollte
geraten werden, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, bis sich herausgestellt hat, dass ihre Fähigkeit zur Durchführung solcher Aktivitäten nicht beeinträchtigt ist.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis, Somnolenz, Kopf-schmerzen, Müdigkeit und Schwindel. Das folgende Nebenwirkungsprofil basiert auf der Ana-lyse zusammengefasster placebokontrollierter klinischer Studien aller untersuchten Indikationen mit insgesamt 3416 Patienten, die mit Levetiracetam behandelt wurden. Diese Daten wurden mit Daten aus entsprechenden offenen Verlängerungsstudien sowie Erfahrungen aus der An-wendung von Levetiracetam seit der Markteinführung ergänzt. Das Unbedenklichkeitsprofil von Levetiracetam ist im Allgemeinen in den verschiedenen Altersgruppen (Erwachsene sowie Kin-der und Jugendliche) und unterschiedlichen zugelassenen Epilepsieindikationen ähnlich.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Nachfolgend sind die Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien (Erwachsene, Jugendliche, Kinder und Säuglinge ab 1 Monat) sowie aus der Zeit seit der Markteinführung berichtet wur-den, nach Organklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach absteigender Schwere geordnet aufgeführt und die Häufigkeitsangaben werden wie folgt defi-niert:
Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10000).
| MedDRA Systemorganklasse | Häufigkeitsangaben | ||||
| Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Nasopha-ryngitis | Infektion | |||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Thrombozyto-penie, Leukopenie | Panzytopenie, Neutropenie, Ag-ranulozytose | |||
| Erkrankungen des Im-munsystems | Arzneimittelexanthem mit Eo-sinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syn-drom)(1), Überempfindlichkeit (einschließlichAngioödem und Anaphylaxie) | ||||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Anorexie | Gewichtsver-lust, Ge-wichtszu-nahme | Hyponatriämie | ||
| Psychiatrische Erkrankungen | Depression, Feindseligkeit/ Aggression, Angst, Insomnie, Nervosität/Reiz-barkeit | Suizidver-such, suizi-dale Gedanken, psychotische Störungen, anormales Verhalten, Halluzination, Wut, Konfu-sion, Panikan-fall, emotionale Labilität/ Stimmungs-schwankun-gen,Agitiertheit | Suizid, Persönlichkeitsstörungen, anor-males Denken, Delirium | Zwangs-stö-rung(2) | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Somnolenz, Kopfschmer-zen | Konvulsion, Gleichgewichts-störung, Schwindel, Le-thargie,Tremor | Amnesie, Be-einträchtigung des Gedächtnis-ses, Koordinati-onsstörun-gen/Ataxie, Parästhesie, Aufmerksam-keitsstörun-gen | Choreoathetose, Dyskinesie,Hyperkinesie, Gangstörungen, Enzephalopathie, Verschlechterung von Anfällen, malignes neuroleptisches Syn-drom(3) | |
| Augenerkrankungen | Diplopie, ver-schwomme-nesSehen | ||||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Drehschwindel | ||||
| Herzerkrankungen | verlängertes QT-Intervall im Elektrokardio-gramm | ||||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Husten | ||||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes | Abdominalsch-merzen, Diarrhoe, Dys-pepsie, Erbrechen, Nausea | Pankreatitis | |||
| Leber- und Gallenerkrankungen | anormaler Le-berfunktions-test | Leberversagen, Hepatitis |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Rash | Alopezie, Ek-zem, Juckreiz | Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson Syndrom, Erythema multiforme | ||
| Skelettmuskulatur-, Bin-degewebs- und Kno-chenerkrankungen | Muskel-schwäche, Myalgie | Rhabdomyolyse, erhöhte Krea-tinphosphokinase im Blut(3) | |||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Akute Nierenschädigung | ||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Asthe-nie/Müdigkeit | ||||
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen | Verletzung |
(1) Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.
(2) Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden bei Patienten mit einer Vorge-schichte von Zwangsstörungen (OCD) oder psychiatrischen Erkrankungen sehr seltene Fälle einer Entwicklung von Zwangsstörungen beobachtet.
(3) Prävalenz erheblich höher in japanischen Patienten verglichen mit nicht japanischen Patienten.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Multiorgan-Überempfindlichkeitsreaktionen
Multiorgan-Überempfindlichkeitsreaktionen (auch bekannt als Arzneimittelwirkung mit Eosino-philie und systemischen Symptomen, DRESS) wurden bei mit Levetiracetam behandelten Pati-enten selten berichtet. Klinische Manifestationen können sich 2 bis 8 Wochen nach Beginn der Behandlung entwickeln. Diese Reaktionen sind in ihrer Ausprägung variabel, gehen aber typi-scherweise mit Fieber, Hautausschlag, einem Gesichtsödem, Lymphadenopathien, hämatologi-schen Auffälligkeiten einher und können mit einer Beteiligung verschiedener Organsysteme, hauptsächlich der Leber, in Verbindung stehen. Bei Verdacht auf eine Multiorgan-Überemp-findlichkeitsreaktion soll Levetiracetam abgesetzt werden.
Das Risiko einer Anorexie ist höher, wenn Levetiracetam zusammen mit Topiramat angewendet wird. In mehreren Fällen von Haarausfall wurde nach dem Absetzen von Levetiracetam eine Besserung beobachtet.
Es wurde eine Rückenmarkssuppression bei einigen Fällen von Panzytopenie festgestellt.
Selten traten Fälle von Enzephalopathie zu Beginn der Behandlung auf (wenige Tage bis zu ei-nige Monate) und waren nach Abbruch der Behandlung reversibel.
Kinder und Jugendliche
In placebokontrollierten und offenen Verlängerungsstudien wurden 190 Patienten im Alter von 1 Monat bis unter 4 Jahren mit Levetiracetam behandelt. Sechzig dieser Patienten wurden in placebokontrollierten Studien mit Levetiracetam behandelt. In placebokontrollierten und offe-nen Verlängerungsstudien wurden 645 Patienten im Alter von 4 bis 16 Jahren mit Levetiracetam behandelt. 233 dieser Patienten wurden in placebokontrollierten Studien mit Levetiracetam be-handelt. Die Daten beider pädiatrischer Altersgruppen wurden mit Daten aus der Anwendung von Levetiracetam seit der Markteinführung ergänzt.
Zusätzlich wurden in einer Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung 101 Kleinkinder unter 12 Monaten behandelt. Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken zu Levetiracetam für Kin-der unter 12 Monaten mit Epilepsie identifiziert.
Das Nebenwirkungsprofil von Levetiracetam ist im Allgemeinen in den verschiedenen Alters-gruppen und zugelassenen Epilepsieindikationen ähnlich. Ergebnisse zur Sicherheit aus place-bokontrollierten klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen stimmten mit denen Erwach-sener überein, mit Ausnahme von Nebenwirkungen, die das Verhalten und die Psyche betreffen. Diese traten häufiger bei Kindern als bei Erwachsenen auf. Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 16 Jahren traten Erbrechen (sehr häufig, 11,2 %), Agitiertheit (häufig, 3,4 %), Stimmungsschwankungen (häufig, 2,1 %), emotionale Labilität (häufig, 1,7 %), Aggression (häufig, 8,2 %), anormales Verhalten (häufig, 5,6 %) und Lethargie (häufig, 3,9 %) häufiger als in anderen Altersgruppen oder im gesamten Nebenwirkungsprofil auf. Bei Säuglingen und Kin-dern im Alter von 1 Monat bis unter 4 Jahren traten Reizbarkeit (sehr häufig, 11,7 %) und Koor-dinationsstörungen (häufig, 3,3 %) häufiger als in anderen Altersgruppen oder im gesamten Ne-benwirkungsprofil auf. In einer doppelblinden, placebo-kontrollierten pädiatrischen Studie zur Sicherheit, die auf „Nicht- Unterlegenheit“ prüfte, wurde beurteilt, welche kognitiven und neu-ropsychologischen Wirkungen Levetiracetam auf Kinder im Alter von 4 bis 16 Jahren, die an partiellen Anfällen leiden, hat. Levetiracetam war im Vergleich zum Placebo gleichwertig in Bezug auf die Differenz zu den Ausgangswerten des „Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score“ in der „per-protocol“ Patientenpopulation. Ergebnisse, die sich auf das Verhalten und die Gefühlslage bezogen, deuten darauf hin, dass sich aggressives Verhalten bei den mit Levetiracetam behandelten Patienten unter standardisierten Bedingungen gemessen mit einer validierten Messskala (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist) verschlechterte.
Allerdings zeigten Studienteilnehmer, die Levetiracetam während der offenen Langzeit- Nach-beobachtungsstudie einnahmen, im Durchschnitt keine Verschlechterung des Verhaltens und der Gefühlslage; insbesondere die Ergebnisse für aggressives Verhalten waren nicht schlechter als die Ausgangswerte.
Gelborange S kann Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharma-kovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Symptome
Bei Überdosierung von Levetiracetam wurde Somnolenz, Agitiertheit, Aggression, herabgesetz-tes
Bewusstsein, Atemdepression und Koma beobachtet. Behandlung einer Überdosierung
Nach einer akuten Überdosierung kann der Magen durch Magenspülung oder durch Auslösen von Erbrechen entleert werden. Ein spezifisches Antidot für Levetiracetam ist nicht bekannt. Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch und kann eine Hämodialyse ein-schließen. Die Extraktionsrate bei Dialyse beträgt für Levetiracetam 60 % und für den primären Metaboliten 74 %.
Pharmakologische Eigenschaften - Levetiracetam 500 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, andere Antiepileptika, ATC-Code: N03AX14. Der Wirkstoff Levetiracetam ist ein Pyrrolidon-Derivat (S-Enantiomer des α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid) und chemisch nicht mit bekannten Antiepileptika verwandt.
Wirkmechanismus
Der Wirkmechanismus von Levetiracetam muss noch vollständig aufgeklärt werden. In vitro und in vivo Experimente deuten darauf hin, dass Levetiracetam grundlegende Zellfunktionen und die normale Neurotransmission nicht verändert. In vitro Studien zeigen, dass Levetiracetam die intraneuronalen Ca2+-Spiegel beeinflusst, indem der durch N-Typ-Kanäle vermittelte Ca2+-Strom partiell inhibiert sowie die Freisetzung von Ca2+ aus intraneuronalen Speichern vermin-dert wird. Weiterhin kehrt es partiell die Reduktion der GABA- und Glycin-gesteuerten Ströme um, die durch Zink und β-Carboline induziert wird. Darüber hinaus wurde in in vitro Studien gezeigt, dass Levetiracetam an eine spezifische Stelle im Hirngewebe von Nagern bindet. Bei dieser Bindungsstelle handelt es sich um das synaptische Vesikelprotein 2A, von dem angenom-men wird, dass es an der Vesikelfusion und der Exozytose von Neurotransmittern beteiligt ist.
Levetiracetam und verwandte Analoga weisen bei der Bindungsaffinität zum synaptischen Vesi-kelprotein 2A eine Rangfolge auf, die im audiogenen Epilepsie-Modell an der Maus mit der Po-tenz ihres antikonvulsiven Schutzes korreliert ist. Dieser Befund weist darauf hin, dass die Inter-aktion zwischen Levetiracetam und dem synaptischen Vesikelprotein 2A zu dem antiepilepti-schen Wirkmechanismus des Arzneimittels beizutragen scheint.
Pharmakodynamische Wirkungen
Levetiracetam gewährt in einer Vielzahl von Tiermodellen für partielle und primär generali-sierte Anfälle einen Anfallsschutz, ohne einen prokonvulsiven Effekt zu haben. Der primäre Metabolit ist inaktiv. Das breite pharmakologische Profil von Levetiracetam wurde durch die Aktivität sowohl bei partiellen als auch bei generalisierten Epilepsien (epileptiforme Entladung / photoparoxysmale Response) beim Menschen bestätigt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Zusatzbehandlung partieller Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung bei Erwachse-nen, Jugendlichen, Kindern und Säuglingen ab 1 Monat mit Epilepsie
Bei Erwachsenen wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in 3 doppelblinden, placebokon-trollierten Studien mit 1000 mg, 2000 mg oder 3000 mg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen, und einer Behandlungsdauer von bis zu 18 Wochen nachgewiesen.
In einer zusammenfassenden Analyse betrug der prozentuale Anteil der Patienten, bei dem auf stabiler Dosis (12/14 Wochen) eine Anfallsfrequenzreduktion partieller Anfälle pro Woche von 50 % oder mehr im Vergleich zur Baseline erzielt wurde, 27,7 % bei Patienten mit 1000 mg, 31,6 % bei Patienten mit 2000 mg bzw. 41,3 % bei Patienten mit 3000 mg Levetiracetam und 12,6 % bei Patienten, die Placebo erhielten.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern (4 bis 16 Jahre) wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 198 Patienten und einer Behandlungsdauer von 14 Wochen nachgewiesen. In dieser Studie erhielten die Patienten Levetiracetam in einer festen Dosierung von 60 mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2 Einzeldosen). Bei 44,6 % der mit Levetiracetam und 19,6 % der mit Placebo behandelten Patienten war die Häufigkeit der partiellen Anfälle pro Woche im Vergleich zur Baseline um 50 % oder mehr reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung wa-ren 11,4 % der Patienten für mindestens 6 Monate und 7,2 % für mindestens 1 Jahr anfallsfrei. Bei pädiatrischen Patienten (1 Monat bis unter 4 Jahren) wurde die Wirksamkeit von Levetira-cetam in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 116 Patienten und einer Behand-lungsdauer von 5 Tagen nachgewiesen. In dieser Studie erhielten die Patienten in Übereinstim-mung mit ihrer altersabhängigen Dosierungsempfehlung eine Tagesdosis von 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg oder 50 mg/kg der Lösung zum Einnehmen. In dieser Studie wurde bei Säug-lingen ab 1 Monat bis unter 6 Monaten eine Dosis von 20 mg/kg/Tag, die auf 40 mg/kg/Tag ge-steigert wurde, verwendet. Bei Säuglingen und Kleinkindern ab 6 Monaten bis unter 4 Jahren wurde eine Dosis von 25 mg/kg/Tag, die bis auf 50 mg/kg/Tag gesteigert wurde, verwendet. Die gesamte Tagesdosis wurde auf 2 Einzeldosen aufgeteilt.
Die primäre Wirksamkeitsvariable war der prozentuale Anteil der Patienten, die im Vergleich zum Ausgangswert eine Reduktion der Anfallsfrequenz von täglichen partiellen Anfällen von mindestens 50 % hatten. Diese wurde durch einen verblindeten, zentralen Befunder auf der Ba-sis von 48-Stunden Video-EEGs ausgewertet. Die Bewertung der Wirksamkeit basierte auf den 24-Stunden Video-EEGs von 109 Patienten, die zu Beginn und zu den Beobachtungszeitpunk-ten aufgezeichnet wurden. 43,6 % der mit Levetiracetam behandelten Patienten und 19,6 % der Patienten, die Placebo erhielten, sprachen auf die Behandlung an. Die Ergebnisse sind konsis-tent über die verschiedenen Altersgruppen. Wurde die Behandlung über einen längeren Zeit-raum weitergeführt, waren 8,6 % der Patienten für mindestens 6 Monate und 7,8 % der Patien-ten für mindestens 1 Jahr anfallsfrei.
35 Kleinkinder unter 1 Jahr mit partiellen Anfällen wurden im Rahmen placebokontrollierter klinischer Studien behandelt. Hiervon waren nur 13 jünger als 6 Monate.
Monotherapie partieller Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie
Die Wirksamkeit von Levetiracetam als Monotherapie wurde in einer Nicht-Unterlegenheits-Studie im Vergleich zu kontrolliert freigesetztem Carbamazepin (controlled release, CR) in ei-nem doppelblinden Parallelgruppen-Design bei 576 Patienten ab 16 Jahren mit neu oder kürz-lich diagnostizierter Epilepsie nachgewiesen. Die Patienten mussten entweder nicht-provozierte partielle Anfälle oder generalisierte tonisch-klonische Anfälle aufweisen. Die Patienten wurden auf 400 – 1200 mg Carbamazepin CR/Tag oder auf 1000 – 3000 mg Levetiracetam/Tag rando-misiert. Die Dauer der Behandlung betrug je nach Ansprechen bis zu 121 Wochen. Bei 73,0 % der mit Levetiracetam und 72,8 % der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten wurde An-fallsfreiheit von 6 Monaten erreicht; der berechnete absolute Unterschied zwischen den Behand-lungen betrug 0,2 % (95 % KI: -7,8 8,2). Mehr als die Hälfte der Patienten blieb für 12 Monate anfallsfrei (56,6 % der mit Levetiracetam bzw. 58,5 % der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten).
In einer Studie, die die Anwendung in der klinischen Praxis widerspiegelte, konnte bei einer begrenzten Anzahl von Patienten, die auf eine Zusatztherapie mit Levetiracetam ansprachen, die antiepileptische Komedikation abgesetzt werden (36 von 69 erwachsenen Patienten).
Zusatzbehandlung myoklonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie
Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 16 Wochen bei Patienten ab 12 Jahren, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie mit myoklonischen Anfällen litten, nachgewiesen. Die Mehrzahl der Patienten hatte juvenile myoklonische Epilepsie. In dieser Studie betrug die Le-vetiracetam-Dosis 3000 mg/Tag, die auf 2 Einzeldosen aufgeteilt wurde. Bei 58,3 % der mit Le-vetiracetam und 23,3 % der mit Placebo behandelten Patienten wurden die Tage mit myokloni-schen Anfällen pro Woche um mindestens 50 % reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 28,6 % der Patienten für mindestens 6 Monate und 21,0 % der Patienten für mindestens 1 Jahr frei von myoklonischen Anfällen.
Zusatzbehandlung primär generalisierter tonisch-klonischer Anfälle bei Erwachsenen und Ju-gendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie
Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, placebokon-trollierten Studie nachgewiesen, die Erwachsene, Jugendliche und eine begrenzte Anzahl von Kindern einschloss, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie mit primär generalisierten tonisch-klonischen (PGTC) Anfällen (juvenile myoklonische Epilep-sie, Juvenile Absencen-Epilepsie, Absencen-Epilepsie des Kindesalters oder Epilepsie mit Auf-wach-Grand-Mal) litten. In dieser Studie betrug die Levetiracetam-Dosis für Erwachsene und Jugendliche 3000 mg/Tag und für Kinder 60 mg/kg/Tag, jeweils aufgeteilt auf 2 Einzeldosen. Bei 72,2 % der mit Levetiracetam und 45,2 % der mit Placebo behandelten Patienten wurde die Häufigkeit der PGTC-Anfälle pro Woche um 50 % oder mehr reduziert. Bei fortgesetzter Lang-zeitbehandlung waren 47,4 % der Patienten für mindestens 6 Monate und 31,5 % der Patienten für mindestens 1 Jahr frei von tonisch-klonischen Anfällen.
Levetiracetam ist eine sehr gut lösliche und membrangängige Substanz. Das pharmakokineti-sche Profil ist dosislinear bei geringer intra- und interindividueller Variabilität. Die Clearance verändert sich nach wiederholter Anwendung nicht. Es gibt keinen Hinweis auf relevante ge-schlechts- oder rassenspezifische Unterschiede oder zirkadiane Schwankungen. Das pharmako-kinetische Profil bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Epilepsie ist vergleichbar. Auf-grund der vollständigen und linearen Resorption von Levetiracetam ist es möglich, die Plasma-spiegel anhand der oralen Dosis (mg/kg Körpergewicht) vorherzusagen. Es ist daher nicht not-wendig, die Plasmaspiegel von Levetiracetam zu überwachen. Bei Erwachsenen und Kindern wurde eine signifikante Korrelation zwischen den Speichel- und Plasmakonzentrationen gezeigt (das Verhältnis der Speichel-/Plasmakonzentration betrug 1 bis 1,7 für die orale Tablettenfor-mulierung und 4 Stunden nach Einnahme der Dosis für die Lösung).
Erwachsene und Jugendliche
Resorption
Levetiracetam wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Die orale absolute Bioverfügbarkeit be-trägt nahezu 100 %. Maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden 1,3 Stunden nach der Ein-nahme erzielt. Bei einer zweimal täglichen Gabe wird die Steady-State-Konzentration nach 2 Tagen erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) betragen etwa 31 bzw. 43 μg/ml nach einer Einmalgabe von 1000 mg bzw. nach der wiederholten Gabe von 1000 mg zweimal täglich.
Das Ausmaß der Resorption ist dosisunabhängig und wird durch Nahrungsmittel nicht beein-flusst.
Verteilung
Zur Verteilung von Levetiracetam im menschlichen Gewebe liegen keine Daten vor.
Weder Levetiracetam noch sein primärer Metabolit werden signifikant an Plasmaproteine ge-bunden (< 10 %). Das Verteilungsvolumen von Levetiracetam beträgt annähernd 0,5 bis 0,7 l/kg, ein Wert, der nahe am Volumen des Gesamtkörperwassers liegt.
Biotransformation
Im Menschen wird Levetiracetam nicht extensiv metabolisiert. Der Hauptmetabolisierungsweg ist die enzymatische Hydrolyse der Acetamidgruppe von Levetiracetam (24 % der Dosis). Bei der Bildung des primären Metaboliten, ucb L057, sind keine Isoformen des Cytochrom P450-Systems der Leber beteiligt. Die Hydrolyse der Acetamidgruppe erfolgt in vielen verschiedenen Geweben einschließlich der zellulären Blutbestandteile. Der Metabolit ucb L057 ist pharmako-logisch inaktiv.
Weiterhin wurden zwei Nebenmetaboliten identifiziert. Der eine entsteht durch Hydroxylierung des Pyrrolidonrings (1,6 % der Dosis), der andere durch Öffnung des Pyrrolidonrings (0,9 % der Dosis). Weitere, nicht-identifizierte Abbauprodukte haben einen Anteil von lediglich 0,6 % der Dosis.
Weder für Levetiracetam noch für seinen primären Metaboliten wurde in vivo eine Umwand-lung der Enantiomere ineinander festgestellt.
In vitro hemmte Levetiracetam sowie sein primärer Metabolit weder die wichtigsten menschli-chen Cytochrom P450-Isoformen der Leber (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 1A2) noch die Glucuronyltransferase (UGT1A1 und UGT1A6) oder die Aktivität der Epoxidhydro-xylase. Weiterhin beeinflusst Levetiracetam nicht die in vitro-Glucuronidierung von Valproin-säure. In Kulturen menschlicher Hepatozyten hatte Levetiracetam eine geringe oder keine Wir-kung auf CYP1A2, SULT1E1 oder UGT1A1. Levetiracetam verursachte eine leichte Induktion von CYP2B6 und CYP3A4. Die in vitro-Daten und die in vivo-Interaktionsdaten nach oral ver-abreichten Kontrazeptiva, Digoxin und Warfarin zeigen, dass in vivo keine signifikante Enzym-induktion zu erwarten ist. Deshalb sind Wechselwirkungen zwischen Levetiracetam und ande-ren Arzneimitteln oder umgekehrt unwahrscheinlich.
Elimination
Die Plasmahalbwertszeit bei Erwachsenen beträgt 7±1 Stunden und wird weder durch die Dosis noch durch die Art der Anwendung oder wiederholte Anwendung beeinflusst. Die mittlere Ge-samtkörperclearance beträgt 0,96 ml/min/kg. Die Ausscheidung erfolgt mit ca. 95 % der Dosis hauptsächlich über den Urin (annähernd 93 % der Dosis werden innerhalb von 48 Stunden aus-geschieden). Lediglich 0,3 % der Dosis werden mit den
Faeces ausgeschieden. Die kumulierte renale Ausscheidung von Levetiracetam und seinem pri-mären Metaboliten innerhalb der ersten 48 Stunden liegt bei 66 % bzw. 24 % der verabreichten Dosis. Die renale Clearance von Levetiracetam und ucb L057 beträgt 0,6 bzw. 4,2 ml/min/kg. Diese Werte deuten darauf hin, dass Levetiracetam über glomeruläre Filtration mit anschließen-der tubulärer Rückresorption ausgeschieden wird, während der primäre Metabolit glomerulär filtriert und zusätzlich noch aktiv tubulär sezerniert wird. Die Elimination von Levetiracetam korreliert mit der Kreatinin-Clearance.
Ältere Patienten
Die Halbwertszeit von Levetiracetam verlängert sich bei älteren Patienten um etwa 40 % (10 bis 11 Stunden). Dies hängt mit der verminderten Nierenfunktion in dieser Personengruppe zusam-men (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Gesamtkörperclearance von Levetiracetam und seinem primären Metaboliten korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Es wird daher empfohlen, die tägliche Erhaltungsdosis von Levetirace-tam Holsten entsprechend der Kreatinin-Clearance bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nie-renfunktionsstörung anzupassen (siehe Abschnitt 4.2). Bei anurischen erwachsenen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium beträgt die Halbwertszeit ca. 25 Stunden zwischen zwei Dialysevorgängen bzw. 3,1 Stunden während einer Dialyse. Während einer typischen, 4-stündigen Dialyse werden 51 % der Levetiracetam-Dosis aus dem Plasma entfernt.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist die Clearance von Levetiracetam nur unwesentlich verändert. Dagegen ist bei den meisten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung aufgrund einer gleichzeitig vorliegenden Beeinträchtigung der Nieren-funktion die Clearance von Levetiracetam um mehr als 50 % herabgesetzt (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche
Kinder (4 bis 12 Jahre)
Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 20 mg/kg bei Kindern mit Epilepsie (6 bis 12 Jahre) beträgt die Halbwertszeit von Levetiracetam 6,0 Stunden. Die Gesamtkörperclearance ist um etwa 30 % höher als bei erwachsenen Epilepsiepatienten. Nach wiederholter oraler Anwen-dung (20 mg bis 60 mg/kg/Tag) bei Kindern mit Epilepsie (4 bis 12 Jahre) wurde Levetiracetam schnell resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen wurden 0,5 bis 1,0 Stunde nach der Dosis-gabe beobachtet. Bezüglich der maximalen Plasmakonzentrationen und der AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) wurden lineare und dosis-proportionale Anstiege beobachtet. Die Elimina-tionshalbwertszeit betrug etwa 5 Stunden. Die scheinbare Körperclearance betrug 1,1 ml/min/kg.
Säuglinge und Kinder (1 Monat bis unter 4 Jahre)
Nach Anwendung einer Einzeldosis (20 mg/kg) einer 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen bei Kindern mit Epilepsie (1 Monat bis 4 Jahre) wurde Levetiracetam schnell resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen wurden etwa 1 Stunde nach der Dosisgabe beobachtet. Die pharmakoki-netischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Halbwertszeit kürzer (5,3 h) als bei Erwachse-nen (7,2 h) und die scheinbare Clearance schneller (1,5 ml/min/kg) als bei Erwachsenen (0,96 ml/min/kg) war.
In populationspharmakokinetischen Untersuchungen bei Patienten ab 1 Monat bis zu 16 Jahren korrelierte das Körpergewicht signifikant mit der scheinbaren Körperclearance (die Clearance wurde mit zunehmendem Körpergewicht größer) und dem scheinbaren Verteilungsvolumen.
Das Alter hatte ebenfalls Einfluss auf beide Parameter. Dieser Effekt war besonders ausgeprägt bei Säuglingen, ließ mit zunehmendem Alter nach und wurde vernachlässigbar ab dem Alter von ungefähr 4 Jahren. In beiden populationspharmakokinetischen Untersuchungen wurde eine 20 %ige Steigerung der scheinbaren Körperclearance von Levetiracetam beobachtet, wenn es zusammen mit einem enzyminduzierenden Antiepileptikum verabreicht wurde.
Pharmazeutische Angaben - Levetiracetam 500 mg
Tablettenkern:
Maisstärke Povidon K 30
Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph. Eur.) Talkum
Levetiracetam Holsten 250 mg: Filmüberzug Opadry 85F20694: Macrogol 3350
Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132) Polyvinylalkohol
Titandioxid (E 171) Talkum
Levetiracetam Holsten 500 mg: Filmüberzug Opadry 85F32004: Macrogol 3350
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) Polyvinylalkohol
Titandioxid (E 171)
Talkum
Levetiracetam Holsten 750 mg:
Filmüberzug Opadry 85F23452:
Macrogol 3350 Eisen(III)-oxid (E172) Gelborange S (E 110) Polyvinylalkohol Titandioxid (E 171) Talkum
Levetiracetam Holsten 1000 mg:
Filmüberzug Opadry 85F18422:
Macrogol 3350 Polyvinylalkohol Titandioxid (E 171) Talkum
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Levetiracetam Holsten 250 mg Filmtabletten sind in PVC/Al-Blisterpackungen zu 20, 30, 50, 60,100 und 200 Filmtabletten in Faltschachteln verpackt, Bündelpackungen mit 2 x 50
(100) und 4 x 50 (200) Filmtabletten
Levetiracetam Holsten 500 mg Filmtabletten sind in PVC/Al-Blisterpackungen zu 10, 20, 30, 50, 60,100, 120 und 200 Filmtabletten in Faltschachteln verpackt, Bündelpackungen mit
2 x 50 (100) und 4 x 50 (200) Filmtabletten.
Levetiracetam Holsten 750 mg Filmtabletten sind in PVC/Al-Blisterpackungen zu 20, 30, 50, 60, 80, 100 und 200 Filmtabletten in Faltschachteln verpackt, Bündelpackung mit 4 x 50
(200) Filmtabletten.
Levetiracetam Holsten 1000 mg Filmtabletten sind in PVC/Al-Blisterpackungen zu 10, 20, 30, 50, 60,100 und 200 Filmtabletten in Faltschachteln verpackt, Bündelpackungen mit 2 x
50 (100) und 4 x 50 (200) Filmtabletten.
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