Pharmakotherapeutische Gruppe: Virusta- tikum, Neuraminidasehemmer

ATC-Code: J05AH01

Wirkungsmechanismus

Zanamivir ist ein selektiver Hemmstoff der Neuraminidase, des Enzyms, das sich auf der Oberfläche des Influenza-Virus befindet. Die Neuraminidase-Hemmung setzte in vitro bei sehr geringen Zanamivir-Konzentrationen ein (50 %-Hemmung bei 0,64 nM – 7,9 nM gegen Influenza-A- und Influenza-B-Stäm- me).

Die virale Neuraminidase unterstützt die Freisetzung von neu gebildeten Viren aus infizierten Zellen und scheint den Zugang des Virus durch den Mucus zur Oberfläche der Epithelzellen zu erleichtern, um eine Vi- rusinfektion von anderen Zellen zu ermögli- chen. Die Hemmung dieses Enzyms wird sowohl durch die in-vitro- als auch durch die in-vivo-Aktivität gegen die Influenza-A- und Influenza-B-Virusreplikation gezeigt und sie trifft für alle bekannten Neuraminidase-Sub- typen der Influenza-A-Viren zu.

Die Aktivität von Zanamivir ist extrazellulär. Zanamivir reduziert die Vermehrung der In- fluenza-A- und der Influenza-B-Viren durch Hemmung der Freisetzung von infektiösen Influenza-Virionen von den Epithelzellen des Respirationstraktes. Die Replikation der In- fluenza-Viren findet in den oberflächlichen Epithelzellen des Respirationstraktes statt. Die Wirksamkeit der lokalen Anwendung von Zanamivir an diesem Ort ist durch kli- nische Studien bestätigt worden.

Resistenzen

Resistenzselektion während der Behand- lung mit Zanamivir ist selten. Eine vermin- derte Empfindlichkeit gegenüber Zanamivir ist mit Mutationen verbunden, die zu Amino- säureveränderungen in der viralen Neura- minidase, dem viralen Hämagglutinin oder beiden führen. Folgende Neuraminidase- Substitutionen, die zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Zanamivir füh- ren, sind während der Behandlung mit Za- namivir bei humanen Viren und solchen mit zoonotischem Potential aufgetreten: E119D, E119G, I223R, R368G, G370D, N434S (A/H1N1); N294S, T325I (A/H3N2); R150K

(B); R292K (A/H7N9). Die Neuraminidase- Substitution Q136K (A/H1N1 und A/H3N2) führt zu einer hochgradigen Resistenz ge- genüber Zanamivir, wird jedoch ausschließ- lich während der Anpassung an die Zell- kultur selektiert und nicht während der Be- handlung.

Die klinische Bedeutung einer verminderten Empfindlichkeit bei diesen Viren ist unbe- kannt und die Auswirkungen spezifischer Substitutionen auf die Empfindlichkeit des Virus gegenüber Zanamivir können vom Virusstamm abhängig sein.

Kreuzresistenzen

Eine Kreuzresistenz zwischen Zanamivir und Oseltamivir oder Peramivir wurde in Neura- minidasehemmtests beobachtet. Einige Neu- raminidase-Aminosäuresubstitutionen, die während einer Behandlung mit Oseltamivir

Vergleich der mittleren Zeit (Tage) bis zur Besserung der Influenza-Symptome (Influenza- positive Population)

oder Peramivir auftreten, führen zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Zanamivir. Die klinische Bedeutung der Substitutionen, die mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Zanamivir und anderen Neuraminidasehemmern einher- gehen, ist variabel und kann vom Virus- stamm abhängig sein.

Die H275Y-Substitution ist die häufigste Neuraminidase-Resistenzsubstitution und ist mit einer verminderten Empfindlichkeit ge- genüber Peramivir und Oseltamivir assoziiert. Diese Substitution hat keinen Einfluss auf Zanamivir; daher behalten Viren mit der H275Y-Substitution die volle Empfindlich- keit gegenüber Zanamivir.

Klinische Erfahrung

Behandlung der Influenza

493009PD007I

Relenza bessert die Symptome der Influenza und reduziert bei Erwachsenen ihre Dauer im Mittel um 1,5 Tage (zwischen 1,0 und 2,5 Tage) wie in der Tabelle auf Seite 3 dargestellt. Die mittlere Zeit bis zur Besse- rung der Influenza-Symptome bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) und bei Kindern im Alter von 5 bis 6 Jahren wurde nicht signifi- kant reduziert. Die Wirksamkeit von Relen- za wurde bei erwachsenen Patienten ohne weitere Begleiterkrankungen gezeigt, so- fern die Behandlung innerhalb von 48 Stun- den nach dem Einsetzen der Symptome begonnen worden ist. Die Wirksamkeit von Relenza bei Kindern ohne weitere Begleit- erkrankungen wurde gezeigt, sofern die Behandlung innerhalb von 36 Stunden nach dem Einsetzen der Symptome be- gonnen worden ist. Ein Behandlungserfolg für Patienten mit afebrilem Krankheitsbild (< 37,8 °C) ist nicht dokumentiert worden.

Es wurden sechs multizentrische, randomi- sierte und Placebo-kontrollierte Phase-III- Studien (NAIB3001, NAIA3002, NAIB3002, NAI30008, NAI30012 und NAI30009) mit

parallelen Gruppen durchgeführt, in denen Zanamivir zur Behandlung der natürlich er- worbenen Influenza A und B untersucht wurde. Für die Studie NAI30008 wurden nur Patienten mit Asthma bronchiale (n = 399), COPD (n = 87) oder Asthma bronchiale und COPD (n = 32) rekrutiert. Für die Studie NAI30012 wurden nur ältere Patienten (≥ 65 Jahre) rekrutiert (n = 358). Für die Studie NAI30009 (n = 471) wurden Kinder im Alter von 5 bis 12 Jahren rekru- tiert. Die Intent-to-Treat-Population dieser sechs Studien bestand aus 2 942 Patien- ten, von denen 1 490 2-mal täglich 10 mg Zanamivir zur Inhalation erhielten.

Der primäre Endpunkt, d. h. die Zeit bis zur Besserung der klinisch relevanten Anzei- chen und Symptome der Influenza, war für alle sechs Phase-III-Studien identisch.

Für alle sechs Phase-III-Studien wurde die Besserung wie folgt definiert: kein Fieber,

d. h. Temperatur < 37,8 °C und Fiebrig- keitsgrad von „Null“ (gleichzusetzen mit

„normal/Null“ bei NAI30012), und Doku- mentation von Kopfschmerzen, Muskel- schmerzen, Husten und Halsschmerzen als „Null“ (gleichzusetzen mit „normal/Null“ bei NAI30012) oder „leicht“. Die Besserung musste über 24 Stunden anhalten.

Siehe Tabelle

In der Intent-to-Treat-Population (ITT) war der Zeitunterschied bis zur Besserung der Symptome bei der kombinierten Analyse von NAIB3001, NAIA3002 und NAIB3002

1,0 Tag (95 % KI: 0,5 bis 1,5), bei der Stu-

die NAI30008 1,0 Tag (95 % KI: 0 bis 2), bei der Studie NAI30012 1,0 Tag (95 % KI: – 1,0

bis 3,0) und bei der Studie NAI30009 0,5 Ta- ge (95 % KI: 0 bis 1,5). Es liegen begrenzte Daten zu Kindern mit hohem Risiko vor.

Bei der kombinierten Analyse von Patienten mit Influenza B (n = 163), einschließlich 79 mit Zanamivir behandelte Patienten, ergab sich ein Vorteil von 2 Tagen (95 % KI: 0,50 bis 3,50) bei der Besserung der Symptome für die mit Zanamivir behandelten Patienten.

In der gepoolten Analyse von 3 Phase-III- Studien bei Influenza-positiven, hauptsäch- lich gesunden Erwachsenen, ergab sich eine Inzidenz von Komplikationen von 152/

558 bei den Placebo-Anwendern (27 %) und von 119/609 (20 %) bei den Zanamivir- Anwendern (relatives Risiko Zanamivir vs. Placebo 0,73; 95 % KI: 0,59 bis 0,90; p = 0,004). Bei der Studie NAI30008 mit Einschluss von Asthma bronchiale- und COPD-Patienten ergab sich eine Inzidenz von Komplikationen von 56/153 (37 %) bei den Influenza-positiven Placebo-Anwen- dern und von 52/160 (33 %) bei den In- fluenza-positiven Zanamivir-Anwendern (relatives Risiko Zanamivir vs. Placebo 0,89; 95 % KI: 0,65 bis 1,21; p = 0,520).

In der Studie NAI30012, an der ältere Patienten (≥ 65 Jahre) teilnahmen, betrug die Inzidenz von Komplikationen 46/114 (40 %) bei den Influenza-positiven Placebo- Anwendern und 39/120 (33 %) bei den Influenza-positiven Zanamivir-Anwendern (relatives Risiko Zanamivir vs. Placebo 0,80; 95 % KI: 0,57 bis 1,13; p = 0,256). In

der Kinderstudie NAI30009 betrug die Inzi- denz von Komplikationen 41/182 (23 %) bei

den Influenza-positiven Placebo-Anwendern und 26/164 (16 %) bei den Influenza-positi- ven Zanamivir-Anwendern (relatives Risiko Zanamivir vs. Placebo 0,70; 95 % KI: 0,45

bis 1,10; p = 0,151).

In einer Placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit überwiegend leichtem bis mittelschwerem Asthma bronchiale und/ oder chronisch obstruktiver Atemwegser- krankung (COPD) ergab sich kein klinisch bedeutsamer Unterschied zwischen Zana- mivir und Placebo bei der forcierten expira- torischen Ein-Sekunden-Kapazität (FEV1) oder dem expiratorischen Spitzenfluss (PEFR), gemessen während oder nach der Behandlung.

Prophylaxe der Influenza

Die Wirksamkeit von Relenza zur Prophylaxe der natürlich vorkommenden Influenza konnte in zwei Postexpositions-Prophylaxe- studien in Haushalten gezeigt werden so- wie in zwei saisonalen Prophylaxestudien während eines Influenzaausbruchs in der Bevölkerung. Der primäre Wirksamkeits- endpunkt dieser Studien war das Auftreten von symptomatischer, labordiagnostisch bestätigter Influenza, definiert anhand des Vorkommens von mindestens zwei der fol- genden Symptome: Temperatur 37,8 °C (oral gemessen) oder Fiebrigkeit, Husten, Kopfschmerzen, Halsentzündung und Muskelschmerzen sowie labordiagnostisch bestätigte Influenza durch Blutkultur, PCR oder Serokonversion (definiert als während der Rekonvaleszenz auftretender 4-facher Anstieg des Antikörpertiters vom Aus- gangswert).

Postexpositions-Prophylaxe

In zwei Studien zur Postexpositions-Pro- phylaxe wurden innerhalb eines Haushalts Kontakte eines Indexfalls untersucht. Inner- halb von 1,5 Tagen nach Auftreten der Symptome bei einem Indexfall wurde jeder Haushalt (einschließlich aller Familienmit- glieder ab 5 Jahren) randomisiert für die Inhalation von Relenza 10 mg oder von Pla- cebo 1-mal täglich über einen Zeitraum von 10 Tagen. Nur in der ersten Studie wurde jeder Indexfall derselben Behandlung (Re- lenza oder Placebo) wie die anderen Mit- glieder des Haushalts zugeordnet.

In dieser Studie wurde der Anteil von Haus- halten mit mindestens einem neuen Fall einer symptomatischen Influenza von 19 % (32 von 168 Haushalten) unter Placebo auf 4 % (7 von 169 Haushalten) unter Relenza reduziert (79 % vorbeugende Wirksamkeit; 95 % KI: 57 % bis 89 %; p < 0,001).

In der zweiten Studie wurden die Indexfälle nicht behandelt und die Inzidenz von symp- tomatischer Influenza wurde von 19 % (46 von 242 Haushalten) unter Placebo auf 4 % (10 von 245 Haushalten) unter Relenza re- duziert (81 % vorbeugende Wirksamkeit; 95 % KI: 64 % bis 90 %; p < 0,001). Die Er-

gebnisse waren ähnlich für die Subgruppen mit Influenza A oder B.

In diesen Studien, in die insgesamt 2 128 Kontaktfälle eingeschlossen wurden, waren 553 Kinder im Alter von 5 bis 11 Jahren, 123 Kinder davon im Alter von 5 bis 6 Jahren. Die Inzidenz der labordiag- nostisch bestätigten symptomatischen In- fluenza war in der Gruppe der 5- bis 6-Jäh- rigen (Placebo versus Relenza) 4/33 (12 %)

gegenüber 1/28 (4 %) in der ersten Studie und 4/26 (15 %) gegenüber 1/36 (3 %) in der zweiten Studie, was konsistent mit den anderen Altersgruppen (d. h. älteren Kin- dern) zu sein scheint. Da die Studien je- doch nicht das Ziel hatten, die protektive Wirksamkeit in unterschiedlichen Alters- gruppen zu zeigen, ist eine formale Sub- gruppenanalyse nicht durchgeführt worden.

Saisonale Prophylaxe

In zwei Studien zur saisonalen Prophylaxe wurde während eines Influenzaausbruchs in der Bevölkerung die 1-mal tägliche Inha- lation von Relenza 10 mg gegenüber Pla- cebo über einen Zeitraum von 28 Tagen untersucht.

In der ersten Studie, die nicht geimpfte, ansonsten gesunde Erwachsene ab 18 Jahren einschloss, wurde die Inzidenz der symptomatischen Influenza von 6,1 % (34 von 554) unter Placebo auf 2,0 % (11 von 553) unter Relenza reduziert (67 % vor- beugende Wirksamkeit; 95 % KI: 39 % bis 83 %; p < 0,001).

Die zweite Studie schloss Bewohner von Gemeinschaftsunterkünften ab 12 Jahren mit einem hohen Risiko von Komplikationen durch Influenza ein, von denen 67 % der Teilnehmer in der Studiensaison geimpft worden waren. ,Hohes Risiko‘ war definiert wie folgt: Teilnehmer ab 65 Jahren und Teil- nehmer mit chronischen Erkrankungen der Atemwege oder des Herz-Kreislauf-Systems oder mit Diabetes mellitus. In dieser Studie wurde die Inzidenz der symptomatischen Influenza von 1,4 % (23 von 1 685) unter

Placebo auf 0,2 % (4 von 1 678) unter Re- lenza reduziert (83 % vorbeugende Wirksam- keit; 95 % KI: 56 % bis 93 %; p < 0,001).

Aufgrund begrenzter und nicht schlüssiger Daten ließ sich die Wirksamkeit von Relen- za zur Prophylaxe der Influenza in Pflege- heimen nicht nachweisen.

Resorption: Pharmakokinetische Studien am Menschen haben gezeigt, dass die ab- solute orale Bioverfügbarkeit des Wirkstof- fes gering ist. Im Durchschnitt beträgt sie 2 % (min. 1 %, max. 5 %). Vergleichbare Studien, in denen Zanamivir inhaliert wur- de, weisen darauf hin, dass ungefähr 4 bis 17 % der Dosis systemisch resorbiert wer- den, mit maximalen Serumkonzentrationen im Allgemeinen innerhalb von 1 bis 2 Stun- den. Die geringe Resorption des Wirkstof- fes führt zu niedrigen systemischen Kon- zentrationen. Deshalb wurden signifikante systemische Wirkstoffspiegel nach Inhala- tion nicht festgestellt. Es gibt keinen Hin- weis auf eine Änderung der Kinetik nach wiederholter Inhalation.

Verteilung: Zanamivir ist nicht proteinge- bunden (< 10 %). Das Verteilungsvolumen von Zanamivir bei Erwachsenen beträgt ca. 16 Liter, was ungefähr dem Volumen des extrazellulären Wassers entspricht. Nach Inhalation verteilt sich Zanamivir großflächig in hohen Konzentrationen innerhalb des Respirationstraktes, sodass der Wirkstoff an die Stelle der Influenza-Infektion gelangt.

Biotransformation: Es hat sich gezeigt, dass Zanamivir unverändert renal ausge- schieden und nicht metabolisiert wird.

Elimination: Die Serumhalbwertszeit von Zanamivir nach Inhalation liegt zwischen 2,6 und 5,05 Stunden. Es wird vollständig durch renale Filtration eliminiert. Die totale Clearance liegt zwischen 2,5 und 10,9 l/h, geschätzt anhand der renalen Clearance. Die renale Elimination ist innerhalb von 24 Stunden abgeschlossen.

Patienten mit Nierenfunktionseinschrän- kung: Nach Inhalation werden ungefähr 4 bis 17 % der inhalierten Zanamivirdosis re- sorbiert. In der Untersuchungsgruppe mit schweren Nierenfunktionsstörungen wur- den in der i. v.-Einmalgabe-Studie Proban- den nach einer Dosis von 2 mg entspre- chend der doppelt bzw. vierfach so hohen Konzentration, die sonst durch Inhalation erreicht würde, untersucht. Bei der emp- fohlenen Dosierung (2-mal täglich 10 mg) ist die zu erwartende Exposition 40-mal niedriger am Tag 5 als diejenige, die von Probanden nach wiederholter i. v.-Gabe gut vertragen wurde. Ausgehend von der Be- deutung lokaler Konzentrationen, der ge- ringen systemischen Exposition und der vorliegenden Verträglichkeit viel höherer Konzentrationen wird keine Dosisanpas- sung empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Leber- funktion: Zanamivir wird nicht metaboli- siert, aus diesem Grund ist keine Dosisan- passung bei Patienten mit Leberfunktions- einschränkung notwendig.

Ältere Patienten: Bei der therapeutisch empfohlenen Dosis von täglich 20 mg ist die Bioverfügbarkeit gering (4 bis 17 %). Daraus resultiert, dass Zanamivir nicht in si- gnifikantem Ausmaß systemisch aufge- nommen wird. Jede Änderung der Pharma- kokinetik, die sich aufgrund fortgeschritte- nen Alters ergibt, scheint klinisch nicht rele- vant zu sein und erfordert keine Dosisan- passung.

Kinder und Jugendliche: In einer offenen Studie wurden die pharmakokinetischen Ei- genschaften von Zanamivir bei Einmalgabe als Pulverinhalation (10 mg, Diskhaler) bei 16 Kindern im Alter zwischen 6 und 12 Jah- ren untersucht. Die systemische Verfügbar- keit ähnelte der, die bei Erwachsenen nach Pulverinhalation von 10 mg gemessen wur- de, wobei die Variabilität in allen Altersgrup- pen groß war, besonders bei den jüngsten Kindern. Fünf Patienten wurden ausge- schlossen, weil bei ihnen zu allen Zeitpunk- ten bzw. 1,5 Stunden nach der Anwendung keine Serumkonzentrationen nachweisbar waren. Dies lässt darauf schließen, dass keine ausreichende Wirkstoffzufuhr erreicht wurde.