GANFORT® 0,3 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, im Einzeldosisbehältnis
Laktose: Nein
Senkung des erhöhten Augeninnendrucks bei erwachsenen Patienten mit Offenwinkel- glaukom oder okulärer Hypertension, die auf die topische Anwendung von Betablockern oder Prostaglandinanaloga nur unzureichend ansprechen.
Dosierung
Empfohlene Dosierung bei Erwachsenen (einschließlich älterer Patienten)
Es wird empfohlen, einmal täglich entweder morgens oder abends einen Tropfen GAN- FORT Einzeldosis in das/die betroffene(n) Auge(n) einzutropfen. Die Anwendung soll jeden Tag zur gleichen Zeit erfolgen.
Vorhandene Literaturdaten von GANFORT (Multidosis-Formulierung) weisen darauf hin, dass die abendliche Anwendung eine hö- here augeninnendrucksenkende Wirkung als die morgendliche Anwendung hat. Bei der Überlegung, ob die Anwendung mor- gens oder abends erfolgen soll, ist jedoch auch die Wahrscheinlichkeit der Therapie- treue (Compliance) zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 5.1).
Das Einzeldosisbehältnis ist nur zur einma- ligen Verwendung bestimmt; ein Behältnis reicht zur Behandlung beider Augen aus. Nicht verwendete Lösung ist sofort zu ver- werfen. Wird eine Anwendung vergessen, ist die Therapie mit der nächsten planmäßigen Dosis fortzusetzen. Pro Auge darf nicht mehr als ein Tropfen pro Tag eingetropft werden.
Eingeschränkte Nieren- und Leberfunk- tion
GANFORT Einzeldosis wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nieren- funktion nicht untersucht und darf daher bei diesen Patienten nur mit Vorsicht ein- gesetzt werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von GAN- FORT Einzeldosis bei Kindern im Alter unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen kei- ne Daten vor.
Art der Anwendung
Juni 2022
Vorsichtsmaßnahmen während der Anwendung des Arzneimittels
Wird mehr als ein topisches Augenarznei- mittel verabreicht, müssen die Verabrei- chungen der einzelnen Mittel mindestens fünf Minuten auseinander liegen.
Bei Anwendung eines nasolakrimalen Ver- schlusses oder Schließen der Augenlider für zwei Minuten wird die systemische Resorp- tion verringert. Dies kann zu einer Reduzie- rung der systemischen Nebenwirkungen und zu einer höheren lokalen Wirksamkeit führen.
■ Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genann- ten sonstigen Bestandteile.
■ Reaktive Atemwegserkrankungen ein- schließlich Bronchialasthma oder anam- nestisch bekanntem Bronchialasthma, schwere chronisch obstruktive Lungen- erkrankung.
■ Sinusbradykardie, Sick-Sinus-Syndrom, sinuatrialer Block, atrioventrikulärer Block zweiten und dritten Grades, der nicht durch einen Herzschrittmacher kontrol- liert wird. Manifeste Herzinsuffizienz, kardiogener Schock.
Wie andere topisch applizierte Augenarznei- mittel können auch die Wirkstoffe (Timolol/ Bimatoprost) von GANFORT Einzeldosis systemisch resorbiert werden. Eine ver- mehrte systemische Resorption der Einzel- wirkstoffe wurde bei GANFORT (Multido- sis-Formulierung) nicht beobachtet.
Aufgrund der beta-adrenergen Komponente Timolol können die gleichen kardiovaskulä- ren, pulmonalen und anderen Nebenwirkun- gen auftreten wie bei systemisch eingesetz- ten Betablockern. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach der topischen oph- thalmischen Verabreichung ist niedriger als bei einer systemischen Verabreichung. In- formationen zur Reduzierung der systemi- schen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.
Herzerkrankungen
Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkran- kungen (z. B. koronarer Herzerkrankung, Prinzmetal-Angina und Herzinsuffizienz) sowie bei Hypotonie muss die Behandlung mit Betablockern kritisch überprüft und es sollte eine Behandlung mit anderen Wirk- stoffen in Erwägung gezogen werden. Pa- tienten mit kardiovaskulären Erkrankungen müssen auf Anzeichen einer Verschlechte- rung dieser Erkrankungen sowie auf Ne- benwirkungen hin überwacht werden.
Aufgrund der negativen Auswirkungen auf die Leitungszeit dürfen Betablocker Patien- ten mit einem Herzblock 1. Grades nur mit Vorsicht verabreicht werden.
Gefäßerkrankungen
Patienten mit schweren peripheren Kreis- laufstörungen bzw. -erkrankungen (z. B. schwere Formen der Raynaud-Erkrankung bzw. des Raynaud-Syndroms) müssen mit Vorsicht behandelt werden.
Atemwegserkrankungen
Die Atemwege betreffende Nebenwirkun- gen, einschließlich Tod durch Broncho- spasmus bei Asthmapatienten, wurden nach der Verabreichung einiger ophthalmi- scher Betablocker berichtet.
Bei Patienten mit leichter/moderater chro- nisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) ist GANFORT Einzeldosis mit Vorsicht und
nur dann anzuwenden, wenn der mögliche Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.
Endokrine Erkrankungen
Betablocker dürfen bei Patienten mit Nei- gung zu spontaner Hypoglykämie oder bei Patienten mit labilem Diabetes nur mit Vor- sicht angewendet werden, da sie die An- zeichen und Symptome eines akuten Blut- zuckerabfalls maskieren können.
Betablocker können auch Anzeichen von Hyperthyreose maskieren.
Hornhauterkrankungen
Ophthalmische Betablocker können zu Au- gentrockenheit führen. Patienten mit Horn- hauterkrankungen sind mit Vorsicht zu be- handeln.
Andere Betablocker
Die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemi- schen Betablockade können bei Patienten, die bereits einen systemischen Betablocker erhalten, durch die Gabe von Timolol ver- stärkt werden. Die Reaktion dieser Patienten muss sorgfältig überwacht werden. Die An- wendung von zwei topischen Betablockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Anaphylaktische Reaktionen
Unter einer Behandlung mit Betablockern reagieren Atopiker und Patienten mit schwe- ren anaphylaktischen Reaktionen auf ver- schiedene Allergene in der Vorgeschichte möglicherweise stärker auf wiederholte Kon- takte mit solchen Allergenen, während sie möglicherweise nicht bzw. nur unzureichend auf die zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen üblicherweise eingesetzte Do- sierung von Adrenalin ansprechen.
Aderhautablösung
Bei der Behandlung mit Substanzen, die die Kammerwassersekretion hemmen (z. B. Timolol, Acetazolamid), wurde nach filtrie- renden Verfahren über Aderhautablösung berichtet.
Chirurgische Anästhesie Ophthalmologische Betablocker können die systemische Wirkung von Beta-Agonisten,
z. B. Adrenalin, blockieren. Der Anästhesist muss informiert werden, wenn der Patient Timolol erhält.
Leber
Bei Patienten mit anamnestisch bekannter leichter Leberinsuffizienz oder anormalen Ala- ninaminotransferase- (ALT), Aspartatamino- transferase- (AST) und/oder Bilirubin-Aus- gangswerten hatten Bimatoprost Augen- tropfen über 24 Monate keine Nebenwir- kungen auf die Leberfunktion. Bei der Anwendung von Timolol am Auge sind Nebenwirkungen auf die Leberfunktion nicht bekannt.
Augen
Patienten sollten vor Behandlungsbeginn über die Möglichkeit eines verstärkten Wim- pernwachstums sowie einer Hyperpigmen- tation der periorbitalen Haut informiert wer- den, da diese Veränderungen während der Behandlung mit GANFORT Einzeldosis be- obachtet wurden. Eine verstärkte braune Irispigmentierung wurde unter Behandlung mit GANFORT (Multidosis-Formulierung) ebenfalls beobachtet. Die verstärkte Irispig- mentierung wird wahrscheinlich bestehen
bleiben und kann – wenn nur ein Auge behandelt wird – ein unterschiedliches Aus- sehen der Augen zur Folge haben. Die Iris- pigmentierung kann auch nach Absetzen von GANFORT im Sinne einer bleibenden Veränderung fortbestehen. Nach 12-mona- tiger Behandlung mit GANFORT (Multidosis- Formulierung) lag die Häufigkeit einer Iris- pigmentierung bei 0,2 %. Nach 12-monatiger Therapie mit Augentropfen, die als Wirkstoff ausschließlich Bimatoprost enthielten, betrug die Häufigkeit 1,5 % und erhöhte sich nach 3-jähriger Behandlung nicht. Die veränderte Pigmentierung wird durch einen erhöhten Melaningehalt in den Melanozyten und nicht durch eine Erhöhung der Melanozytenzahl verursacht. Die Langzeiteffekte einer ver- stärkten Irispigmentierung sind nicht be- kannt. Veränderungen der Irisfarbe aufgrund einer ophthalmischen Anwendung von Bi- matoprost sind möglicherweise erst nach mehreren Monaten oder Jahren wahrnehm- bar. Weder Nävi noch Flecken der Iris schei- nen von der Behandlung beeinflusst zu werden. Eine periorbitale Gewebepigmen- tierung wurde bei einigen Patienten als re- versibel berichtet.
Das Auftreten von Makulaödemen, ein- schließlich zystoider Makulaödeme, unter GANFORT (Multidosis-Formulierung) wurde berichtet. GANFORT Einzeldosis sollte da- her bei aphaken Patienten, pseudophaken Patienten mit Ruptur des hinteren Kapsel- sacks oder Patienten mit bekannten Risiko- faktoren für ein Makulaödem (z. B. intraoku- läre Operationen, retinale Venenverschlüsse, entzündliche Augenerkrankungen und dia- betische Retinopathie) nur mit Vorsicht an- gewendet werden.
Die Anwendung von GANFORT sollte bei Patienten mit akuten intraokulären Entzün- dungen (z. B. Uveitis) mit Vorsicht erfolgen, da sie die Entzündung verschlimmern kann.
Haut
In Bereichen, in denen GANFORT Lösung wiederholt mit der Hautoberfläche in Kontakt kommt, besteht die Möglichkeit von Haar- wachstum. Daher ist es wichtig, GANFORT nur anweisungsgemäß anzuwenden und zu vermeiden, dass Flüssigkeit über die Wange oder andere Hautbereiche läuft.
Sonstige Erkrankungen
GANFORT Einzeldosis wurde bei Patienten mit entzündlichen Augenerkrankungen, neo- vaskulärem, entzündlichem Winkelblock-, Kongenital- oder Engwinkelglaukom nicht untersucht.
Studien zu Bimatoprost 0,3 mg/ml bei Pa- tienten mit Glaukom oder okulärer Hyperto- nie haben gezeigt, dass die häufigere Ex- position des Auges gegenüber mehr als einer Bimatoprost-Dosis täglich die IOD- senkende Wirkung vermindern kann. Patien- ten, die GANFORT in Kombination mit ande- ren Prostaglandinanaloga verwenden, müs- sen auf Änderungen des Augeninnendrucks hin überwacht werden.
Es wurden keine spezifischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit der
festen Kombination Bimatoprost/Timolol durchgeführt.
Wird eine ophthalmische Betablocker-Lö- sung gleichzeitig mit oral verabreichten Calcium-Kanal-Blockern, Guanethidin, beta- adrenergen blockierenden Substanzen, Parasympathikomimetika, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron) und Digitalisgly- kosiden angewendet, kann es zu additiven Wirkungen mit der Gefahr eines Blutdruck- abfalls und/oder einer ausgeprägten Bra- dykardie kommen.
Eine verstärkte systemische Betablockade (z. B. verlangsamter Puls, Depression) wurde während der kombinierten Behandlung mit CYP2D6-Hemmern (z. B. Quinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol berichtet.
Gelegentlich wurde eine Mydriasis auf- grund der gleichzeitigen Anwendung von ophthalmischen Betablockern und Adrena- lin (Epinephrin) berichtet.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine hinreichenden Erfah- rungen mit der Anwendung der fixen Kombi- nation von Bimatoprost/Timolol bei Schwan- geren vor. GANFORT Einzeldosis darf wäh- rend der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erfor- derlich. Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.
Bimatoprost
Es liegen keine hinreichenden klinischen Daten von exponierten Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben Repro- duktionstoxizität bei hohen maternal-toxi- schen Dosen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Timolol
Epidemiologische Studien haben keine Hinweise auf Missbildungen ergeben, aber bei oraler Gabe von Betablockern ein Risiko für intrauterine Wachstumsverzögerungen gezeigt. Darüber hinaus wurden beim Neu- geborenen Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z. B. Bradykardie, Blutdruck- abfall, Atemnot und Hypoglykämie) beob- achtet, wenn Betablocker bis zur Entbin- dung verabreicht wurden. Wenn GANFORT Einzeldosis bis zur Entbindung angewendet wird, ist das Neugeborene in den ersten Lebenstagen sorgfältig zu überwachen. Tierexperimentelle Studien mit Timolol ha- ben bei Dosen, die signifikant über den in der klinischen Praxis zur Anwendung kom- menden lagen, Reproduktionstoxizität ge- zeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Timolol
Betablocker werden in die Muttermilch aus- geschieden. Bei den therapeutischen Dosen von Timolol in Augentropfen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass ausreichende Men- gen in die Muttermilch gelangen, um beim Säugling klinische Symptome einer Beta- blockade hervorrufen zu können. Informa- tionen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.
Bimatoprost
Es ist nicht bekannt, ob Bimatoprost beim Menschen in die Muttermilch ausgeschie-
den wird. Bei säugenden Ratten wird Bima- toprost jedoch in die Milch sezerniert. GAN- FORT Einzeldosis soll in der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
Es liegen keine Studien zu den Auswirkun- gen von GANFORT Einzeldosis auf die menschliche Fertilität vor.
GANFORT Einzeldosis hat einen zu ver- nachlässigenden Einfluss auf die Verkehrs- tüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Falls es nach dem Eintrop- fen zu vorübergehend verschwommenem Sehen kommt, sollte wie auch bei anderen topischen Augenarzneimitteln der Patient abwarten, bis er wieder klar sehen kann, bevor er am Straßenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient.
GANFORT Einzeldosis
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die in der klinischen Studie mit GANFORT Einzeldosis berichteten Nebenwirkungen beschränkten sich auf die bereits für die in GANFORT (Multidosis-Formulierung) oder für die einzelnen Wirkstoffe Bimatoprost und Timolol berichteten Nebenwirkungen. Es wurden keine neuen, für GANFORT Ein- zeldosis spezifischen Nebenwirkungen in klinischen Studien beobachtet.
Die meisten Nebenwirkungen, die für GAN- FORT Einzeldosis berichtet wurden, betra- fen die Augen und waren leichter Ausprä- gung. Keine Nebenwirkung war schwer- wiegend. Basierend auf Daten einer klini- schen Studie über einen Zeitraum von 12 Wochen, in der GANFORT Einzeldosis einmal täglich verabreicht wurde, war die am häufigsten berichtete Nebenwirkung von GANFORT Einzeldosis eine Hyperämie der Bindehaut (meistens geringgradig bis leicht ausgeprägt und vermutlich von nicht- entzündlicher Art) bei ca. 21 % der Patien- ten und führte bei 1,4 % der Patienten zum Therapieabbruch.
Tabelle der Nebenwirkungen
In Tabelle 1 auf Seite 3 sind die Neben- wirkungen zusammengefasst, die in klini- schen Studien mit sowohl GANFORT Ein- zeldosis- als auch GANFORT Multidosis- Formulierungen oder nach der Marktein- führung beobachtet wurden (wobei inner- halb der jeweiligen Häufigkeitsgruppe die schwerwiegendsten Nebenwirkungen zu- erst und die am wenigsten schwerwie- genden zuletzt genannt werden).
| Sehr häufig | ≥ 1/10 |
| Häufig | ≥ 1/100 bis < 1/10 |
| Gelegentlich | ≥ 1/1.000 bis < 1/100 |
| Selten | ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000 |
| Sehr selten | < 1/10.000 |
| Nicht bekannt | Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar |
Die Häufigkeit der unten aufgeführten mög- lichen Nebenwirkungen wird anhand der folgenden Konvention definiert:
Wie andere topisch applizierte Augenarz- neimittel wird GANFORT (Bimatoprost/Ti- molol) in den Blutkreislauf resorbiert. Die Resorption von Timolol kann ähnliche Ne- benwirkungen wie bei systemischen Beta- blockern verursachen. Die Inzidenz syste- mischer Nebenwirkungen nach der topi- schen ophthalmischen Verabreichung ist niedriger als bei einer systemischen Verab- reichung. Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Ab- schnitt 4.2.
Zusätzliche Nebenwirkungen, die für einen der beiden Wirkstoffe (Bimatoprost oder Timolol) beobachtet wurden und mög- licherweise auch mit GANFORT auftreten können, sind nachfolgend in Tabelle 2 auf Seite 4 aufgeführt:
Berichtete Nebenwirkungen von phosphat- haltigen Augentropfen
Sehr selten wurden Fälle von Hornhautkal- zifizierung unter der Therapie mit phos- phathaltigen Augentropfen bei einigen Pa- tienten mit ausgeprägten Hornhautdefek- ten berichtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.
Eine topische Überdosierung bei der Be- handlung mit GANFORT Einzeldosis ist nicht zu erwarten oder mit Toxizität in Ver- bindung zu bringen.
Bimatoprost
Falls GANFORT Einzeldosis versehentlich oral eingenommen wird, kann die folgende Information hilfreich sein: Bei zweiwöchiger oraler Verabreichung an Mäusen und Rat- ten hatten Bimatoprost-Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag keine toxischen Wirkungen; dies entspricht einer Äquivalentdosis beim Menschen von 8,1 bzw. 16,2 mg/kg. Diese Dosen sind mindestens um das 7,5-fache höher als die Menge an Bimatoprost, die bei versehentlicher Einnahme des gesam-
Tabelle 1
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Erkrankungen des Immunsystems | Nicht bekannt | Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anzeichen oder Symp- tome von allergischer Dermatitis, Angioödem, Augenallergie |
| Psychiatrische Erkrankungen | Nicht bekannt | Schlaflosigkeit2, Albträume2 |
| Erkrankungen des Nervensystems | Häufig | Kopfschmerzen |
| Nicht bekannt | Geschmacksstörung2, Schwindel | |
| Augenerkrankungen | Sehr häufig | Hyperämie der Bindehaut |
| Häufig | Keratitis punctata, Hornhauterosion2, Augenbrennen2, Bindehautreizung1, Augenjucken, Augenstechen2, Fremdkörpergefühl, trockenes Auge, Erythem des Augenlids, Augen- schmerzen, Lichtscheu, Augen- sekret, Sehstörungen2, Juckreiz am Augenlid, Verschlechterung der Seh- schärfe2, Blepharitis2, Augenlidödem, Augenreizung, Tränensekretion ver- stärkt, Wimpernwachstum | |
| Gelegentlich | Iritis2, Bindehautödem2, Lidschmer- zen2, anomale Sinnesempfindung des Auges1, Asthenopie, Trichiasis2, verstärkte Irispigmentierung2, periorbitale Veränderungen und Lidveränderungen im Zusammen- hang mit periorbitaler Atrophie des Fettgewebes und Hautspannen mit resultierender Vertiefung der Augen- lidfurche, Augenlidptosis, Enophthal- mus, Lagophtalmus und Augenlidre- traktion1&2, Verfärbung von Wimpern (Dunkelverfärbung)1 | |
| Nicht bekannt | Zystoides Makulaödem2, Schwellung des Auges, verschwommenes Sehen2, Augenbeschwerden | |
| Herzerkrankungen | Nicht bekannt | Bradykardie |
| Gefäßerkrankungen | Nicht bekannt | Hypertonie |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Häufig | Rhinitis2 |
| Gelegentlich | Dyspnoe | |
| Nicht bekannt | Bronchospasmus (vor allem bei Patienten mit vorbestehender bronchospastischer Erkrankung)2, Asthma | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Häufig | Lidpigmentierung2, Hirsutismus2, Hauthyperpigmentierung (periokular) |
| Nicht bekannt | Alopezie, Hautverfärbung (periokular) | |
| Allgemeine Erkrankungen und Be- schwerden am Verabreichungsort | Nicht bekannt | Ermüdung |
1 Nebenwirkungen, die nur bei Anwendung der GANFORT Einzeldosis-Formulierung beob- achtet wurden
2 Nebenwirkungen, die nur bei Anwendung der GANFORT Multidosis-Formulierung beobachtet wurden
ten Inhalts einer Packung GANFORT Au- gentropfen im Einzeldosisbehältnis (90 Ein- zeldosisbehältnisse mit je 0,4 ml; 36 ml) durch ein Kind mit 10 kg Körpergewicht ein- genommen werden würde [(36 ml × 0,3 mg/ ml Bimatoprost)/10 kg; 1,08 mg/kg].
Timolol
Juni 2022
Symptome einer systemischen Timolol- Überdosierung umfassen: Bradykardie, Blutdruckabfall, Bronchospasmus, Kopf- schmerzen, Schwindel, Kurzatmigkeit und Herzstillstand. In einer Studie an Patienten mit Niereninsuffizienz konnte gezeigt wer-
den, dass Timolol bei Patienten nicht leicht dialysierbar ist.
Im Falle einer Überdosierung sollte symp- tomatisch und durch unterstützende Maß- nahmen behandelt werden.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthal- mika – Betablocker – ATC-Code: S01ED51
Wirkmechanismus und pharmakodynami- sche Wirkungen
GANFORT Einzeldosis enthält zwei Wirk- stoffe, Bimatoprost und Timolol. Diese beiden Komponenten senken einen erhöh- ten Augeninnendruck über komplementäre Wirkmechanismen, wobei die kombinierte Wirkung eine im Vergleich zu einer allein verabreichten Komponente stärkere Sen- kung des Augeninnendrucks bewirkt. GANFORT Einzeldosis zeichnet sich durch einen raschen Wirkungseintritt aus.
Bimatoprost ist ein Wirkstoff mit potenter augeninnendrucksenkender Wirkung. Es ist ein synthetisches Prostamid, das zwar eine strukturelle Ähnlichkeit zu Prostaglandin F2α (PGF2α) aufweist, jedoch nicht über die bekannten Prostaglandinrezeptoren wirkt. Bimatoprost ahmt selektiv die Wirkungen von vor kurzem entdeckten körpereigenen Substanzen, so genannten Prostamiden, nach. Die Struktur des Prostamidrezeptors wurde jedoch noch nicht identifiziert. Der Mechanismus, über den Bimatoprost beim Menschen eine Senkung des Augeninnen- drucks bewirkt, ist eine Verstärkung des Kammerwasserabflusses über das Trabe- kelwerk sowie eine Erhöhung des uveo- skleralen Abflusses.
Timolol ist ein nichtselektiver adrenerger β1- und β2-Rezeptorenblocker ohne nen- nenswerte sympathikomimetische Eigen- wirkung, ohne direkte myokarddepressori- sche Wirkung und ohne lokalanästhetische (membranstabilisierende) Eigenschaften. Timolol senkt den Augeninnendruck durch eine Verminderung der Kammerwasser- produktion. Der genaue Wirkmechanismus ist zwar nicht eindeutig geklärt, doch ist eine Hemmung der gesteigerten cAMP- Synthese infolge endogener β-adrenerger Stimulation wahrscheinlich.
Klinische Wirksamkeit
In einer 12-wöchigen randomisierten, doppel- blinden Parallelgruppenstudie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von GANFORT Einzeldosis mit der von GANFORT Multi- dosis-Formulierung bei Patienten mit Glau- kom oder okulärer Hypertension verglichen. GANFORT Einzeldosis war der GANFORT Multidosis-Formulierung im Hinblick auf die augeninnendrucksenkende Wirkung nicht unterlegen: Die Obergrenze des 95%igen Konfidenzintervalls für den Unterschied zwischen den Behandlungen lag zu jedem untersuchten Zeitpunkt (0, 2 und 8 Stun-
Tabelle 2
| Systemorganklasse | Nebenwirkung |
| Erkrankungen des Immunsystems | Systemische allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie1 |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Hypoglykämie1 |
| Psychiatrische Erkrankungen | Depression1, Gedächtnisverlust1, Halluzination1 |
| Erkrankungen des Nervensystems | Synkope1, Apoplexie1, Verstärkung der Anzeichen und Symptome einer Myasthenia gravis1, Parästhesien1, zerebrale Ischämie1 |
| Augenerkrankungen | Verminderte Empfindlichkeit der Hornhaut1, Doppelbilder1, Ptosis1, Aderhautablösung nach Filtrationschirurgie (siehe Abschnitt 4.4)1, Keratitis1, Blepharospasmus2, Netzhaut- blutung2, Uveitis2 |
| Herzerkrankungen | Atrioventrikulärer Block1, Herzstillstand1, Herzrhythmusstörungen1, Herzinsuffizienz1, dekompensierte Herzinsuffizienz1, Brust- schmerzen1, Palpitationen1, Ödem1 |
| Gefäßerkrankungen | Blutdruckabfall1, Raynaud-Phänomen1, kalte Hände und Füße1 |
| Erkrankungen der Atemwege,des Brustraums und Mediastinums | Asthma Exazerbation2, COPD Exazerbation2, Husten1 |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Übelkeit1, 2, Durchfall1, Dyspepsie1, Mundtro- ckenheit1, Abdominalschmerzen1, Erbrechen1 |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Psoriasisartiger Ausschlag1 oder Verschlim- merung der Psoriasis1, Hautausschlag1 |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Myalgie1 |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Sexuelle Dysfunktion1, verminderte Libido1 |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Asthenie1, 2 |
| Untersuchungen | Anormale Leberfunktionstests |
1 Nebenwirkungen, die bei Timolol beobachtet wurden
2 Nebenwirkungen, die bei Bimatoprost beobachtet wurden
den) in Woche 12 (bei der Primäranalyse) innerhalb der vordefinierten Spanne von 1,5 mm Hg sowie auch in den Wochen 2 und 6 für die mittlere Senkung des Augen- innendrucks des schlechteren Auges ge- genüber dem Ausgangswert (Augeninnen- druck des schlechteren Auges bezieht sich auf das Auge mit dem höheren mittleren tageszyklischen Augeninnendruck zum Ausgangswert). Tatsächlich wurde für die Obergrenze des 95%igen Konfidenzinter- valls ein Wert von 0,14 mm Hg in Woche 12 nicht überschritten.
Bei beiden Behandlungsgruppen ergab sich gegenüber dem Ausgangswert eine statis- tisch und klinisch signifikante mittlere Sen- kung des Augeninnendrucks des schlech- teren Auges zu allen im Verlauf der Studie untersuchten Zeitpunkten (p < 0,001). Die mittlere Änderung des Augeninnendrucks des schlechteren Auges gegenüber dem Ausgangwert lag während des gesamten 12-wöchigen Studienzeitraums im Bereich von – 9,16 bis – 7,98 mm Hg bei der Gruppe mit der GANFORT Einzeldosis und im Bereich von – 9,03 bis – 7,72 mm Hg bei der Gruppe mit GANFORT Multidosis-Formulierung.
GANFORT Einzeldosis erzielte – verglichen mit der GANFORT Multidosis-Formulierung – zu allen untersuchten Zeitpunkten in Wo-
che 2, 6 und 12 eine äquivalente Senkung des Augeninnendrucks unabhängig vom behandelten Auge (Durchschnitt beider Augen oder schlechteres Auge).
Wie sich aus Studien mit GANFORT (Multi- dosis-Formulierung) ergab, ist die augenin- nendrucksenkende Wirkung von GANFORT der Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von Bimatoprost (einmal täglich) und Timo- lol (zweimal täglich) nicht unterlegen.
Vorhandene Literaturdaten zu GANFORT (Multidosis-Formulierung) weisen darauf hin, dass die abendliche Anwendung eine höhere augeninnendrucksenkende Wirkung als die morgendliche Anwendung hat. Bei der Überlegung, ob die Anwendung morgens oder abends erfolgen soll, ist jedoch auch die Wahrscheinlichkeit der Therapietreue (Compliance) zu berücksichtigen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von GAN- FORT Einzeldosis bei Kindern im Alter unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
GANFORT Arzneimittel:
Die Bimatoprost- und Timolol-Plasmakon- zentrationen wurden in einer Crossover- Studie bestimmt, in der die monotherapeu-
tische Anwendung der beiden Komponen- ten bei gesunden Probanden mit GAN- FORT (Multidosis-Formulierung) verglichen wurde. Dabei war die systemische Resorp- tion der beiden Einzelkomponenten mini- mal und wurde durch die gemeinsame Ap- plikation in einer einzigen Formulierung nicht beeinflusst.
In zwei 12-Monatsstudien bzgl. GANFORT (Multidosis-Formulierung) wurde die syste- mische Resorption bestimmt. Dabei fand sich für keine der beiden Einzelkomponen- ten eine Wirkstoffkumulation.
Bimatoprost
Bimatoprost penetriert in vitro gut durch die menschliche Cornea und Sklera. Bei der Anwendung am Auge ist die systemische Belastung durch Bimatoprost sehr gering, wobei eine Wirkstoffkumulation ausbleibt. Nach einmal täglicher Gabe von je einem Tropfen 0,03 % Bimatoprost in beide Augen über einen Zeitraum von zwei Wochen wur- den innerhalb von 10 Minuten nach der Verabreichung die Plasmaspitzenspiegel erreicht. Innerhalb von 1,5 Stunden nach der Anwendung sank die Konzentration im Blut unter die Nachweisgrenze (0,025 ng/ ml). Die Durchschnittswerte von Cmax und AUC0 – 24 h waren an Tag 7 und Tag 14 ähn- lich (0,08 ng/ml bzw. 0,09 ng · h/ml). Dies
lässt darauf schließen, dass sich in der ersten Woche der Anwendung am Auge ein Fließgleichgewicht eingestellt hatte.
Die Verteilung von Bimatoprost in die Kör- pergewebe ist mäßig, das systemische Verteilungsvolumen beim Menschen be- trägt im Fließgleichgewicht 0,67 l/kg. Im menschlichen Blut wird Bimatoprost vor allem im Plasma gefunden. Die Plasma- proteinbindung von Bimatoprost liegt bei ca. 88 %.
Nach der Anwendung am Auge wird im zirkulierenden Blut vor allem unverändertes Bimatoprost gefunden. Die Metabolisierung von Bimatoprost erfolgt danach durch Oxi- dation, N-Deethylierung und Glukuronidie- rung zu einer Vielzahl unterschiedlicher Metaboliten.
Bimatoprost wird vorwiegend renal ausge- schieden. Bei gesunden Probanden wur- den bis zu 67 % einer intravenös verab- reichten Dosis über den Urin und 25 % der Dosis über die Fäzes ausgeschieden. Die nach intravenöser Gabe bestimmte Elimi- nationshalbwertszeit betrug ca. 45 Minu- ten; die Gesamt-Clearance aus dem Blut lag bei 1,5 l/h/kg.
Charakteristika bei älteren Patienten
Nach zweimal täglicher Applikation von Bi- matoprost 0,3 mg/ml lag die mittlere AUC0 – 24 h bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) mit 0,0634 ng · h/ml signifikant höher als bei jungen gesunden Erwachsenen (0,0218 ng · h/ml). Dieser Befund ist jedoch klinisch nicht relevant, weil bei Älteren ebenso wie bei Jüngeren die systemische Exposition nach Anwendung am Auge sehr gering war. Es fanden sich keine Anzeichen einer Akkumulation von Bimatoprost im Blut, und das Sicherheitsprofil war bei älte- ren und jüngeren Patienten gleich.
Timolol
Nach Anwendung von 0,5-prozentigen Au- gentropfen am Auge von Patienten, die sich einer Kataraktoperation unterzogen, betrug eine Stunde nach der Anwendung die Timolol-Spitzenkonzentration im Kam- merwasser 898 ng/ml. Ein Teil der Dosis wird systemisch resorbiert und dann um- fangreich in der Leber metabolisiert. Die Plasmahalbwertszeit von Timolol beträgt ca. 4 bis 6 Stunden. Timolol wird in der Leber teilweise metabolisiert und als Timolol und dessen Metabolite über die Niere aus- geschieden. Die Plasmaproteinbindung von Timolol ist gering.