Präparate

Enbrel® 25 mg Injektionslösung im Fertigpen (MYCLIC)

Verschreibungsinformationen
BAHN-BKK | BAHN-BKK (108434875, 108539520, 108734889, 108939535, 108939546, 109531272, 109531283, 109920525, 109920536, 109920547, 109928636, 109929249, 109939489, 109939490) | BARMER | BERGISCHE KRANKENKASSE | BIG direkt gesund | BIG direkt gesund (…
Mehr...
Rezeptpflichtig
Keine Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Enbrel® 25 mg Injektionslösung im Fertigpen (MYCLIC)
Gluten: Nein
Laktose: Nein
Injektionslsg.
Pfizer Pharma GmbH
SmPC
Die Registrierung ist kostenlos und bietet Ihnen unbegrenzten Zugang zu allen Fachinformationen, Tools und der ICD-10-Klassifikation.
Registrieren
Anwendungsgebiete

Rheumatoide Arthritis

Enbrel ist in Kombination mit Methotrexat zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen indiziert, wenn das An- sprechen auf Basistherapeutika, einschließ- lich Methotrexat (sofern nicht kontraindiziert), unzureichend ist.

Enbrel kann im Falle einer Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat oder wenn eine Fortsetzung der Behandlung mit Methotrexat nicht möglich ist, als Monotherapie ange- wendet werden.

Enbrel ist ebenfalls indiziert zur Behandlung der schweren, aktiven und progressiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind.

Enbrel reduziert als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat das Fort- schreiten der radiologisch nachweisbaren strukturellen Gelenkschädigungen und ver- bessert die körperliche Funktionsfähigkeit.

Juvenile idiopathische Arthritis

Behandlung der Polyarthritis (Rheumafaktor- positiv oder -negativ) und der erweiterten (extended) Oligoarthritis bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 2 Jahren, die unzureichend auf eine Methotrexat-Be- handlung angesprochen haben oder eine Methotrexat-Behandlung nicht vertragen.

Mai 2022 spcde-2v31eb-fp-0

Behandlung der Psoriasis-Arthritis (Arthritis psoriatica) bei Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren, die unzureichend auf eine Methotrexat-Behandlung angesprochen haben oder eine Methotrexat-Behandlung nicht vertragen.

Behandlung der Enthesitis-assoziierten Ar- thritis bei Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren, die unzureichend auf eine kon- ventionelle Therapie angesprochen haben oder eine konventionelle Therapie nicht vertragen.

Psoriasis-Arthritis (Arthritis psoriatica) Behandlung der aktiven und progressiven Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen, wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende Basistherapie unzureichend ist. Enbrel ver- bessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und re- duziert das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren strukturellen Schädigungen der peripheren Gelenke bei Patienten mit polyartikulären symmetrischen Subtypen der Erkrankung.

Axiale Spondyloarthritis

Morbus Bechterew (ankylosierende Spon- dylitis [AS])

Behandlung des schweren aktiven Morbus Bechterew bei Erwachsenen, die unzurei- chend auf eine konventionelle Behandlung angesprochen haben.

Nicht-röntgenologische axiale Spondyloar- thritis

Behandlung Erwachsener mit schwerer nicht-röntgenologischer axialer Spondyloar- thritis, mit objektiven, durch erhöhtes C-re- aktives Protein (CRP) und/ oder Magnetre- sonanztomographie (MRT) nachgewiesenen Anzeichen einer Entzündung, die unzurei- chend auf eine Behandlung mit nichtsteroi- dalen Antirheumatika (NSARs) angesprochen haben.

Plaque-Psoriasis

Behandlung Erwachsener mit mittelschwe- rer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die auf eine andere systemische Therapie wie Ciclosporin, Methotrexat oder Psoralen und UVA-Licht (PUVA) nicht angesprochen haben oder bei denen eine Kontraindika- tion oder Unverträglichkeit einer solchen Therapie vorliegt (siehe Abschnitt 5.1).

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugend- lichen

Behandlung der chronischen schweren Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugend- lichen ab dem Alter von 6 Jahren, die un- zureichend auf eine andere systemische Therapie oder Lichttherapie angesprochen haben oder sie nicht vertragen.

Dosierung

Die Behandlung mit Enbrel sollte von einem Facharzt eingeleitet und überwacht wer- den, der über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der juvenilen idiopathischen Arthritis, der Psoriasis-Arthritis, des Morbus Bechterew, der nicht-röntgenologischen axialen Spon- dyloarthritis, der Plaque-Psoriasis oder der Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugend- lichen verfügt. Enbrel-Patienten sollte der Patientenpass ausgehändigt werden.

Der Enbrel-Fertigpen ist in Stärken von 25 mg und 50 mg erhältlich. Weitere Dar- reichungsformen von Enbrel sind in den Stärken 10 mg, 25 mg und 50 mg erhältlich.

Dosierung

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Dosis beträgt zweimal wö- chentlich 25 mg Enbrel. Alternativ dazu zeigte sich, dass 50 mg Enbrel, einmal wöchentlich gegeben, sicher und wirksam sind (siehe Abschnitt 5.1).

Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew und nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis

Die empfohlene Dosis beträgt zweimal wö- chentlich 25 mg Enbrel oder einmal wö- chentlich 50 mg Enbrel.

Für alle oben genannten Indikationen wei- sen die verfügbaren Daten darauf hin, dass ein klinisches Ansprechen gewöhnlich in- nerhalb von 12 Wochen nach Behand- lungsbeginn erreicht wird. Bei Patienten, die innerhalb dieses Zeitraums nicht ange- sprochen haben, sollte eine Fortführung der Therapie sorgfältig abgewogen werden.

Plaque-Psoriasis

Die empfohlene Enbrel-Dosis beträgt zwei- mal wöchentlich 25 mg oder einmal wö- chentlich 50 mg. Alternativ kann zweimal wöchentlich 50 mg für bis zu 12 Wochen verabreicht werden, falls erforderlich ge- folgt von einer Dosis von zweimal wöchent- lich 25 mg oder einmal wöchentlich 50 mg. Die Behandlung mit Enbrel sollte bis zum Erreichen der Remission für bis zu 24 Wo- chen fortgesetzt werden. Für einige er- wachsene Patienten kann eine Fortführung der Therapie über 24 Wochen hinaus an- gebracht sein (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten, die nach 12 Wochen nicht an- gesprochen haben, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Falls eine erneute Behandlung mit Enbrel indiziert ist, sollte die gleiche Anleitung zur Behandlungsdau- er befolgt werden. Die Dosis sollte zweimal wöchentlich 25 mg oder einmal wöchent- lich 50 mg betragen.

Besondere Patientengruppen

Nieren- und Leberfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Die Dosierung sowie die Anwendung ent- sprechen den Angaben für Erwachsene im Alter von 18 bis 64 Jahren.

Kinder und Jugendliche

Die Enbrel-Dosierung basiert auf dem Kör- pergewicht von Kindern und Jugendlichen. Bei Patienten mit einem Gewicht unter 62,5 kg sollte unter Verwendung der Dar- reichungsform „Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung“ oder der Darreichungsform „Pulver zur Herstel- lung einer Injektionslösung“ die genaue Dosis auf mg/kg-Basis festgelegt werden (Dosierung bei den spezifischen Indikationen siehe unten). Patienten, die 62,5 kg oder mehr wiegen, können die Dosis mittels einer Fertigspritze oder eines Fertigpens mit feststehender Dosis erhalten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enbrel bei Kindern im Alter unter 2 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Juvenile idiopathische Arthritis

Die empfohlene Dosis beträgt 0,4 mg/kg Körpergewicht (bis zu maximal 25 mg pro Dosis), verabreicht als eine zweimal wö- chentliche subkutane Injektion mit einem Zeitabstand von 3 bis 4 Tagen zwischen den einzelnen Enbrel-Injektionen oder ein- mal wöchentlich 0,8 mg/kg (bis zu maximal 50 mg pro Dosis). Bei Patienten, die nach 4 Monaten nicht auf die Behandlung an-

sprechen, sollte eine Beendigung der Be- handlung erwogen werden.

Für die Verabreichung an Kinder mit JIA und einem Gewicht unter 25 kg kann die Durchstechflasche mit der Stärke 10 mg besser geeignet sein.

Es wurden keine formalen klinischen Stu- dien an Kindern im Alter von 2 bis 3 Jahren durchgeführt. In begrenztem Umfang vor- liegende Sicherheitsdaten aus einem Pa- tientenregister legen jedoch nahe, dass bei einer wöchentlichen subkutanen Dosis von 0,8 mg/kg das Sicherheitsprofil bei Kindern im Alter von 2 bis 3 Jahren demjenigen bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 4 Jahren und älter ähnlich ist (siehe Ab- schnitt 5.1).

Im Allgemeinen gibt es bei Kindern im Alter unter 2 Jahren in der Indikation juvenile idiopathische Arthritis keine geeignete An- wendung von Enbrel.

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugend- lichen (ab 6 Jahren)

Die empfohlene Dosis beträgt einmal wö- chentlich 0,8 mg/kg Körpergewicht (bis zu maximal 50 mg pro Dosis) für bis zu 24 Wo- chen. Bei Patienten, die nach 12 Wochen nicht angesprochen haben, sollte die Be- handlung abgebrochen werden.

Falls eine erneute Behandlung mit Enbrel indiziert ist, sollte die oben beschriebene Anleitung zur Behandlungsdauer befolgt werden. Die Dosis sollte einmal wöchent- lich 0,8 mg/kg Körpergewicht (bis zu maxi- mal 50 mg pro Dosis) betragen.

Im Allgemeinen gibt es bei Kindern im Alter unter 6 Jahren in der Indikation Plaque- Psoriasis keine geeignete Anwendung von Enbrel.

Art der Anwendung

Enbrel wird als subkutane Injektion verab- reicht (siehe Abschnitt 6.6).

Eine umfassende Anleitung zur Anwendung wird in der Packungsbeilage, Abschnitt 7

„Gebrauch des MYCLIC Fertigpens zur Injek- tion von Enbrel“ gegeben. Detaillierte An- weisungen bezüglich einer versehentlichen Dosierung oder Abweichungen vom Dosie- rungsschema, einschließlich versäumter Dosen, finden sich in Abschnitt 3 der Pa- ckungsbeilage.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

Sepsis oder Risiko einer Sepsis

Eine Behandlung mit Enbrel sollte bei Pa- tienten mit aktiven Infektionen, einschließ- lich chronischer oder lokalisierter Infektio- nen, nicht begonnen werden.

Warnhinweise

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig in der Patientenakte dokumentiert (oder eingetragen) werden.

Infektionen

Patienten sollten vor, während und nach einer Behandlung mit Enbrel auf Infektionen hin untersucht werden, wobei die durch- schnittliche Eliminationshalbwertszeit von Etanercept mit ca. 70 Stunden (von 7 bis 300 Stunden) zu berücksichtigen ist.

Unter Anwendung von Enbrel wurden schwerwiegende Infektionen, Sepsis, Tu- berkulose und opportunistische Infektio- nen, einschließlich invasiver Pilzinfektionen, Listeriose und Legionellose beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Infektionen wurden durch Bakterien, Mykobakterien, Pilze, Viren und Parasiten (einschließlich Protozoen) verursacht. In einigen Fällen, insbesondere bei Pilz- und anderen oppor- tunistischen Infektionen, wurde die Infek- tion nicht erkannt. Dies führte zu einer Ver- zögerung einer geeigneten Behandlung und manchmal zum Tod. Bei der Untersu- chung auf Infektionen sollte das Risiko für Patienten hinsichtlich relevanter opportu- nistischer Infektionen (z. B. Exposition ge- genüber endemischen Mykosen) in Be- tracht gezogen werden.

Patienten, die während der Enbrel-Behand- lung eine neue Infektion entwickeln, sollten engmaschig beobachtet werden. Die An- wendung von Enbrel sollte abgebrochen werden, wenn der Patient eine schwerwie- gende Infektion entwickelt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enbrel bei Patienten mit chronischen Infektionen wurden nicht untersucht. Ärzte sollten Vorsicht walten lassen, wenn sie die Anwendung von Enbrel bei Patienten mit wiederkehrenden oder chronischen Infektionen in der Vorge- schichte oder mit Begleiterkrankungen, die Infektionen begünstigen können, wie z. B. fortgeschrittener oder schlecht eingestellter Diabetes, in Betracht ziehen.

Tuberkulose

Bei mit Enbrel behandelten Patienten wur- den Fälle von aktiver Tuberkulose ein- schließlich Miliartuberkulose und extrapul- monaler Tuberkulose beobachtet.

Vor Beginn einer Behandlung mit Enbrel müssen alle Patienten sowohl auf eine ak- tive, als auch auf eine inaktive („latente“) Tuberkulose hin untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine eingehende Anamnese bezüglich einer Tuberkulosevor- erkrankung des Patienten oder möglichen früheren Tuberkulosekontakten sowie be- züglich einer früheren bzw. derzeitigen Be- handlung mit Immunsuppressiva einschlie- ßen. Bei allen Patienten sollten entspre- chende Voruntersuchungen, wie Tuberkulin- Hauttest und Röntgen-Thorax-Aufnahme, durchgeführt werden (nationale Empfeh- lungen sollten befolgt werden). Es wird empfohlen, die Durchführung dieser Tests im Patientenpass zu dokumentieren. Ver- ordnende Ärzte sollen die Risiken falsch- negativer Ergebnisse der Tuberkulin-Haut- tests, insbesondere bei schwer erkrankten oder immunsupprimierten Patienten, be- rücksichtigen.

Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, darf eine Enbrel-Therapie nicht eingeleitet werden. Wird eine inaktive („latente“) Tu- berkulose diagnostiziert, muss die Anti-Tu- berkulose-Therapie vor der ersten Gabe

von Enbrel entsprechend nationalen Emp- fehlungen durchgeführt werden. In diesem Fall sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Enbrel-Therapie sehr sorgfältig abgewogen werden.

Alle Patienten sind anzuweisen, ärztlichen Rat einzuholen, falls während oder nach einer Enbrel-Therapie Symptome auftreten, die auf eine Tuberkulose hinweisen (z. B. anhalten- der Husten, Kräfteschwund/ Gewichtsver- lust, leicht erhöhte Körpertemperatur).

Hepatitis-B-Reaktivierung

Eine Reaktivierung der Hepatitis-B-Erkran- kung wurde bei Patienten berichtet, die zu- vor mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert waren und gleichzeitig TNF-Antagonisten, einschließlich Enbrel, erhielten. Hierunter waren auch Berichte über eine Hepatitis-B- Reaktivierung bei Patienten, die Anti-HBc- positiv, aber HBsAg-negativ waren. Vor Einleiten einer Enbrel-Therapie sollten die Patienten auf eine HBV-Infektion getestet werden. Für Patienten, bei denen der HBV- Test positiv ausfällt, wird die Vorstellung bei einem Arzt empfohlen, der über Erfahrung in der Behandlung von Hepatitis B verfügt. Vorsicht ist geboten, wenn Enbrel bei Pa- tienten angewendet wird, die bereits eine HBV-Infektion hatten. In diesem Fall sollten die Patienten während der gesamten Therapie und noch mehrere Wochen nach deren Beendigung auf Krankheitszeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion hin überwacht werden. Es liegen keine aus- reichenden Daten zur Behandlung von HBV-Infizierten mit antiviraler Therapie und gleichzeitiger Therapie mit TNF-Antagonis- ten vor. Wenn bei einem Patienten eine HBV-Infektion auftritt, sollte Enbrel abge- setzt werden und es sollte eine wirksame antivirale Therapie mit geeigneter unter- stützender Behandlung eingeleitet werden.

Verschlechterung einer Hepatitis C

Bei mit Enbrel behandelten Patienten wur- de von einer Hepatitis-C-Verschlechterung berichtet. Bei Patienten mit einer Hepatitis C in der Anamnese muss Enbrel mit Vorsicht angewendet werden.

Gleichzeitige Behandlung mit Anakinra

Die gleichzeitige Anwendung von Enbrel und Anakinra wurde im Vergleich zu einer Behandlung mit Enbrel allein mit einem er- höhten Risiko von schwerwiegenden Infek- tionen und Neutropenie in Zusammenhang gebracht. Diese Kombination zeigte keinen zusätzlichen klinischen Nutzen. Daher wird die kombinierte Anwendung von Enbrel und Anakinra nicht empfohlen (siehe Ab- schnitte 4.5 und 4.8).

Gleichzeitige Behandlung mit Abatacept

In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Abatacept und Enbrel zu einem vermehrten Auftreten von schwer- wiegenden Nebenwirkungen. Diese Kom- bination zeigte keinen zusätzlichen klini- schen Nutzen. Daher wird diese Anwen- dung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Allergische Reaktionen

Unter der Anwendung von Enbrel wurden häufig allergische Reaktionen beobachtet. Die allergischen Reaktionen schlossen An- gioödem und Urtikaria ein; außerdem traten schwerwiegende Reaktionen auf. Bei Auf- treten von schwerwiegenden allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen sollte

die Enbrel-Behandlung unverzüglich abge- brochen und eine geeignete Therapie ein- geleitet werden.

Die Kanülenkappe des Fertigpens enthält Latex (Trockenkautschuk), der Überempfind- lichkeitsreaktionen verursachen kann, wenn Enbrel von Personen mit bekannter oder möglicher Latex-Überempfindlichkeit gehand- habt oder bei diesen angewendet wird.

Immunsuppression

Es ist möglich, dass TNF-Antagonisten, einschließlich Enbrel, die Wirtsabwehr von Infektionen und malignen Erkrankungen beeinflussen, da TNF Entzündungsprozes- se auslöst und zelluläre Immunreaktionen verändert. In einer Studie mit 49 erwachse- nen Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Enbrel behandelt wurden, wurden keine Hinweise auf eine Reduktion allergi- scher Spätreaktionen, eine Verminderung der Immunglobulinspiegel oder eine Grö- ßenänderung der Effektor-Zell-Population festgestellt.

2 Patienten mit juveniler idiopathischer Ar- thritis entwickelten eine Varizelleninfektion und die Krankheitszeichen und Symptome einer aseptischen Meningitis, die ohne Spätfolgen abheilten. Patienten mit einer signifikanten Varizella-Viren-Exposition sollten die Enbrel-Behandlung vorübergehend un- terbrechen, und es sollte eine Prophylaxe mit Varizella-Zoster-Immunglobulin erwogen werden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enbrel bei Patienten mit Immunsuppression wur- den nicht untersucht.

Maligne und lymphoproliferative Erkran- kungen

Solide Tumoren und hämatopoetische maligne Erkrankungen (außer Hautkrebs) In der Zeit nach Markteinführung wurden Berichte über verschiedene maligne Er- krankungen (einschließlich Brust- und Lun- genkarzinom sowie Lymphom) bekannt (siehe Abschnitt 4.8).

Innerhalb kontrollierter Studien wurden bei Patienten unter TNF-Antagonisten im Ver- gleich zu Kontrollpatienten mehr Fälle von Lymphomen beobachtet. Allerdings war das Auftreten selten, und das Follow-up von Placebo-Patienten war kürzer als das von Patienten mit einer TNF-Antagonisten- Therapie. Nach Markteinführung wurden Fälle von Leukämie bei Patienten gemeldet, die mit TNF-Antagonisten behandelt wor- den waren. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und langjährig bestehender hoch- aktiver entzündlicher Erkrankung ist das Grundrisiko für Lymphome und Leukämie erhöht, wodurch die Risikoeinschätzung erschwert wird.

Mai 2022 spcde-2v31eb-fp-0

Basierend auf dem derzeitigen Kenntnis- stand kann ein mögliches Risiko für die Entwicklung von Lymphomen, Leukämie oder anderen hämatopoetischen malignen Erkrankungen oder soliden Tumoren bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten be- handelt werden, nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist geboten, wenn bei Patienten mit einer malignen Erkrankung in der Anamnese eine Therapie mit TNF-Anta- gonisten in Erwägung gezogen wird. Ebenso ist eine Weiterbehandlung bei Patienten,

die eine maligne Erkrankung entwickeln, mit Vorsicht abzuwägen.

Nach Markteinführung wurden bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis zu einem Alter von 22 Jahren), die mit TNF- Antagonisten (Initiierung der Therapie

≤ 18 Jahre), einschließlich Enbrel, behan- delt wurden, maligne Erkrankungen ge- meldet, davon einige mit tödlichem Aus- gang. Etwa die Hälfte der Fälle waren Lym- phome. Die übrigen Fälle repräsentierten ein Spektrum an unterschiedlichen malig- nen Erkrankungen und schlossen seltene maligne Erkrankungen, die üblicherweise mit einer Immunsuppression einhergehen, ein. Ein Risiko für die Entwicklung von ma- lignen Erkrankungen bei mit TNF-Antago- nisten behandelten Kindern und Jugend- lichen kann nicht ausgeschlossen werden.

Hautkrebs

Bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten, einschließlich Enbrel, behandelt wurden, wurde über Melanome und nicht melanozy- tären Hautkrebs (NMSC) berichtet. Bei mit Enbrel behandelten Patienten wurde seit Markteinführung sehr selten über Fälle von Merkelzellkarzinomen berichtet. Für alle Patienten, insbesondere für diejenigen mit einem Risikofaktor für Hautkrebs, werden regelmäßige Hautuntersuchungen empfohlen.

Die Zusammenfassung der Ergebnisse kontrollierter klinischer Studien ergab mehr Fälle von NMSC bei mit Enbrel behandelten Patienten als bei den Kontrollpatienten – insbesondere bei Patienten mit Psoriasis.

Impfungen

Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Enbrel verabreicht werden. Es sind keine Daten hinsichtlich der Sekundärübertra- gung von Infektionen durch Lebendimpf- stoffe bei mit Enbrel behandelten Patienten vorhanden. In einer doppelblinden, place- bokontrollierten randomisierten klinischen Studie erhielten 184 erwachsene Patienten mit Psoriasis-Arthritis in Woche 4 zusätzlich einen multivalenten Pneumokokkenpoly- saccharid-Impfstoff. In dieser Studie waren die meisten der Psoriasis-Arthritis-Patienten, die Enbrel erhielten, in der Lage, eine effek- tive B-Zell-Immunantwort auf den Pneumo- kokkenpolysaccharid-Impfstoff aufzubauen. Allerdings waren die Titer in der Summe geringgradig niedriger. Einige Patienten wiesen im Vergleich zu den Patienten, die kein Enbrel erhalten hatten, einen doppelt so hohen Titeranstieg auf. Die klinische Relevanz dieses Befunds ist nicht bekannt.

Autoantikörperbildung

Die Behandlung mit Enbrel kann die Bildung von Autoantikörpern hervorrufen (siehe Ab- schnitt 4.8).

Hämatologische Reaktionen

Bei Patienten, die mit Enbrel behandelt wurden, wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von Panzytopenie und in sehr seltenen Fällen über aplastische Anämie berichtet, von denen einige einen tödlichen Ausgang hatten. Daher sollte Enbrel mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Blutdyskrasie (fehlerhafter Blutzusam- mensetzung) in der Anamnese. Alle Patien- ten und Eltern/Pflegepersonen sollten da- rauf hingewiesen werden, dass sie sofort ihren Arzt aufsuchen sollten, wenn beim

Patienten während der Enbrel-Therapie Krankheitszeichen und Symptome auftre- ten, die auf eine Blutdyskrasie oder Infek- tion hindeuten (z. B. anhaltendes Fieber, Halsentzündung, Blutergüsse, Blutungen, Blässe). Diese Patienten sollten umgehend untersucht werden, einschließlich des Dif- ferenzialblutbilds; falls hierdurch Blutdys- krasien bestätigt werden, ist Enbrel abzu- setzen.

Neurologische Erkrankungen

In seltenen Fällen wurde über entmyelinisie- rende Erkrankungen des ZNS bei mit Enbrel behandelten Patienten berichtet (siehe Ab- schnitt 4.8). Außerdem gab es selten Be- richte über periphere demyelinisierende Polyneuropathien (einschließlich Guillain- Barré-Syndrom, chronisch-entzündliche de- myelinisierende Polyneuropathie, demyeli- nisierende Polyneuropathie und multifokale motorische Neuropathie). Obwohl keine klinischen Studien mit Enbrel an Patienten mit multipler Sklerose durchgeführt wur- den, haben klinische Studien mit anderen TNF-Antagonisten bei Patienten mit multi- pler Sklerose einen Anstieg der Krankheits- aktivität gezeigt. Bei Patienten mit vorbe- stehender oder kürzlich neu aufgetretener Entmarkungskrankheit oder bei Patienten, bei denen in Betracht gezogen werden muss, dass ein erhöhtes Risiko für die Ent- wicklung einer Entmarkungskrankheit be- steht, sollte Enbrel daher nur nach sorgfäl- tiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhält- nisses, einschließlich einer neurologischen Untersuchung, angewendet werden.

Kombinationsbehandlung

In einer 2-jährigen kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit rheumatoider Ar- thritis ergaben sich bei der Kombination von Enbrel und Methotrexat keine unerwar- teten Befunde zur Sicherheit. Das Sicher- heitsprofil von Enbrel, verabreicht in Kom- bination mit Methotrexat, ähnelte den Profi- len in Studien, in denen Enbrel und Metho- trexat als Monotherapie verabreicht worden waren. Langzeitstudien zur Bewertung der Sicherheit der Kombinationstherapie dauern an. Es gibt keine gesicherten Erkenntnisse über die Langzeitsicherheit von Enbrel bei gleichzeitiger Gabe mit anderen antirheu- matischen Basistherapeutika (disease mo- difying antirheumatic drugs, DMARD).

Die Anwendung von Enbrel in Kombination mit anderen systemischen Therapien oder der Lichttherapie zur Behandlung von Pso- riasis ist nicht untersucht worden.

Nieren- und Leberfunktionsstörung Basierend auf den pharmakokinetischen Daten (siehe Abschnitt 5.2) ist eine Dosis- anpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht erforder- lich; die klinische Erfahrung mit diesen Pa- tienten ist begrenzt.

Kongestive Herzinsuffizienz

Der Arzt sollte Enbrel bei Patienten mit kon- gestiver Herzinsuffizienz (CHF) mit Vorsicht anwenden. Nach Markteinführung gab es Berichte über eine Verschlechterung einer CHF bei mit Enbrel behandelten Patienten mit und ohne nachweisbare prädisponie- rende Faktoren. Es gab außerdem selten (< 0,1 %) Berichte von neu auftretender CHF, einschließlich CHF bei Patienten ohne

bekannte bereits bestehende Herz-Kreis- lauf-Erkrankung. Einige dieser Patienten waren jünger als 50 Jahre. Zwei groß an- gelegte klinische Studien zur Anwendung von Enbrel bei der Behandlung der CHF wurden frühzeitig aufgrund fehlender Wirk- samkeit beendet. Obwohl nicht eindeutig belegbar, deuten die Daten einer dieser Studien auf eine mögliche Verschlechte- rung der CHF bei mit Enbrel behandelten Patienten hin.

Alkoholhepatitis

In einer randomisierten placebokontrollier- ten Phase-II-Studie mit 48 hospitalisierten Patienten, die entweder Enbrel oder Place- bo zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Alkoholhepatitis erhielten, war Enbrel nicht wirksam und die Mortalitätsra- te nach 6 Monaten war bei mit Enbrel be- handelten Patienten signifikant höher. Da- her darf Enbrel nicht bei Patienten zur Be- handlung einer Alkoholhepatitis angewen- det werden. Ärzte sollten Enbrel mit Vor- sicht bei Patienten anwenden, die auch an mittelschwerer bis schwerer Alkoholhepatitis leiden.

Wegener-Granulomatose

Die Ergebnisse einer placebokontrollierten klinischen Studie mit 89 erwachsenen Pa- tienten, die zusätzlich zu ihrer laufenden Standardtherapie (einschließlich Cyclophos- phamid oder Methotrexat und Glukokorti- koiden) für die mediane Dauer von 25 Mo- naten mit Enbrel behandelt wurden, zeigten nicht, dass Enbrel eine wirksame Behand- lungsoption der Wegener-Granulomatose ist. Die Inzidenz verschiedener maligner Erkrankungen, die nicht die Haut betreffen, war bei den mit Enbrel behandelten Patien- ten signifikant höher als in der Kontroll- gruppe. Enbrel wird zur Behandlung der Wegener-Granulomatose nicht empfohlen.

Hypoglykämie bei Patienten unter gleich- zeitiger Diabetesbehandlung

Nach Einleitung einer Enbrel-Therapie bei Patienten unter gleichzeitiger medikamen- töser Diabetesbehandlung wurden Fälle von Hypoglykämie berichtet, die bei einigen dieser Patienten die Reduktion der Anti- Diabetes-Medikation erforderlich machten.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

In den Phase-III-Studien zur rheumatoiden Arthritis, Psoriasis-Arthritis und zum Mor- bus Bechterew wurde bei Enbrel-Patienten ab 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Pa- tienten insgesamt kein Unterschied hinsicht- lich unerwünschter Ereignisse, schwerwie- gender unerwünschter Ereignisse und schwerwiegender Infektionen beobachtet. Trotzdem ist Vorsicht bei der Behandlung älterer Patienten geboten, und es sollte be- sonders auf das Auftreten von Infektionen geachtet werden.

Kinder und Jugendliche

Impfungen

Es wird empfohlen, bei Kindern und Ju- gendlichen, soweit möglich, vor Einleiten der Enbrel-Behandlung alle nach geltenden Impfempfehlungen notwendigen Impfungen durchzuführen (siehe oben, „Impfungen“).

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis. Patien- ten unter einer natriumarmen Diät können informiert werden, dass dieses Arzneimittel nahezu „natriumfrei“ ist.

Wechselwirkungen

Gleichzeitige Behandlung mit Anakinra

Bei erwachsenen Patienten, die gleichzeitig mit Anakinra und Enbrel behandelt wurden, wurde im Vergleich zu Patienten, die ent- weder nur mit Enbrel oder mit Anakinra be- handelt wurden (historische Daten), eine höhere Anzahl schwerwiegender Infektio- nen beobachtet.

Außerdem wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit erwachse- nen Patienten, die Methotrexat als Basis- therapie erhielten, beobachtet, dass bei Patienten, die gleichzeitig mit Enbrel und Anakinra behandelt wurden, eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen (7 %) und Neutropenie auftrat als bei Pa- tienten, die mit Enbrel allein behandelt wur- den (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Zudem zeigte die Kombination von Enbrel und Anakinra keinen zusätzlichen klinischen Nutzen und wird deshalb nicht empfohlen.

Gleichzeitige Behandlung mit Abatacept

In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Abatacept und Enbrel zu einem vermehrten Auftreten von schwer- wiegenden Nebenwirkungen. Diese Kombi- nation zeigte keinen zusätzlichen klinischen Nutzen. Daher wird diese Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Behandlung mit Sulfasalazin In einer klinischen Studie erhielten erwach- sene Patienten übliche Sulfasalazin-Dosen und zusätzlich Enbrel. Im Vergleich zu den nur mit Enbrel bzw. Sulfasalazin behandel- ten Patientengruppen kam es bei Patienten in der Kombinationsgruppe zu einem sta- tistisch signifikanten Abfall der mittleren Anzahl weißer Blutkörperchen. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt. Ärzte sollten Vorsicht walten las- sen, wenn sie eine Kombinationstherapie mit Sulfasalazin in Betracht ziehen.

Keine Wechselwirkungen

In klinischen Studien wurden bei der gleich- zeitigen Anwendung von Enbrel und Gluko- kortikoiden, Salicylaten (Ausnahme Sul- fasalazin), nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs), Analgetika oder Methotrexat kei- ne Wechselwirkungen festgestellt. Siehe Abschnitt 4.4 mit Hinweisen zu Impfungen.

In Studien wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Methotrexat, Digoxin oder Warfarin beob- achtet.

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten wäh- rend der Enbrel-Behandlung und für 3 Wo- chen nach Beendigung der Therapie die Anwendung einer geeigneten Verhütungs-

methode in Betracht ziehen, um das Ein- treten einer Schwangerschaft zu vermeiden.

Schwangerschaft

Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf Schädigungen des Fetus bzw. der neugebo- renen Ratte durch Etanercept. Die Auswir- kungen von Etanercept auf den Schwanger- schaftsausgang wurden in zwei Kohorten- Beobachtungsstudien untersucht. In einer Anwendungsbeobachtung wurde eine höhe- re Rate schwerer Geburtsfehler bei Schwan- gerschaften gefunden, in denen Etanercept während des ersten Trimesters angewendet wurde (n = 370), verglichen mit Schwanger- schaften, in denen kein Etanercept oder an- dere TNF-Antagonisten angewendet wurden (n = 164) (adjustierte Odds Ratio 2,4, 95 %-KI: 1,0 – 5,5). Die Arten schwerer Geburtsfehler entsprachen denen, die auch in der Allge- meinbevölkerung am häufigsten berichtet werden, wobei ein bestimmtes Muster von Anomalien nicht erkennbar war. Es wurde keine Änderung der Rate an spontanen Aborten, Totgeburten oder weniger schwe- ren Missbildungen beobachtet. In einer an- deren Register-Beobachtungsstudie in meh- reren Ländern, in der das Risiko für einen ungünstigen Schwangerschaftsausgang bei Frauen mit Exposition gegenüber Etanercept in den ersten 90 Tagen der Schwangerschaft (n = 425) verglichen wurde mit Frauen mit Exposition gegenüber nicht-biologischen Arzneimitteln (n = 3.497), wurde kein erhöh- tes Risiko für schwere Geburtsfehler gefun- den (nicht bereinigte Odds Ratio [OR] = 1,22, 95 %-KI: 0,79–1,90; adjustierte OR = 0,96,

95 %-KI: 0,58–1,60 nach Adjustierung für Land, Erkrankung der Mutter, Parität, Alter der Mutter und Rauchen in der Frühschwan- gerschaft). In dieser Studie zeigte sich auch kein erhöhtes Risiko für weniger schwere Geburtsfehler, Frühgeburten, Totgeburten oder Infektionen im ersten Lebensjahr bei Säuglingen von Müttern mit Exposition ge- genüber Etanercept in der Schwangerschaft. Enbrel sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist.

Etanercept passiert die Plazenta und ist im Serum von Säuglingen weiblicher Patienten nachgewiesen worden, die während der Schwangerschaft mit Enbrel behandelt wurden. Die klinische Auswirkung hiervon ist nicht bekannt, jedoch können die Säug- linge ein erhöhtes Infektionsrisiko haben. Im Allgemeinen wird eine Gabe von Le- bendimpfstoffen an Säuglinge für einen Zeitraum von 16 Wochen nach der letzten Enbrel-Dosis der Mutter nicht empfohlen.

Stillzeit

Es liegen Berichte vor, dass Etanercept nach subkutaner Gabe beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Bei säugenden Ratten ging Etanercept nach subkutaner Gabe in die Milch über und konnte im Se- rum der Jungtiere nachgewiesen werden. Da Immunglobuline, wie auch viele andere Arzneimittel, in die Muttermilch übergehen können, muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Enbrel zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Präklinische Daten zur peri- und postnata- len Toxizität von Etanercept sowie zum Ein- fluss von Etanercept auf die Fertilität und die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit liegen nicht vor.

Fahrtüchtigkeit

Enbrel hat keinen oder einen zu vernach- lässigenden Einfluss auf die Verkehrstüch- tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die am häufigsten gemeldeten Nebenwir- kungen sind Reaktionen an der Injektions- stelle (wie Schmerzen, Schwellung, Juck- reiz, Rötung und Blutung an der Einstich- stelle), Infektionen (wie Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Blasenent- zündungen und Hautinfektionen), Kopf- schmerzen, allergische Reaktionen, Ent- wicklung von Autoantikörpern, Juckreiz und Fieber.

Mai 2022 spcde-2v31eb-fp-0

Außerdem wurden für Enbrel schwerwie- gende Nebenwirkungen berichtet. TNF-An- tagonisten, wie Enbrel, beeinflussen das Immunsystem, und ihre Anwendung kann das körpereigene Abwehrsystem gegen In- fektionen und Krebs beeinflussen. Schwer- wiegende Infektionen betreffen weniger als 1 von 100 mit Enbrel behandelte Patienten.

Die Berichte schlossen Infektionen und Sepsis mit tödlichem und lebensbedroh- lichem Verlauf ein. Außerdem wurden ver- schiedene maligne Erkrankungen unter der Anwendung von Enbrel berichtet, einschließ- lich Brust-, Lungen-, Haut- und Lymphdrü- sen(Lymphom)-krebs.

Ferner wurden schwerwiegende hämatolo- gische, neurologische und Autoimmunre- aktionen berichtet. Diese schließen seltene Fälle von Panzytopenie und sehr seltene Fälle von aplastischer Anämie ein. Bei der Anwendung von Enbrel wurden selten zen- trale und sehr selten periphere demyelini- sierende Ereignisse beobachtet. Es gab seltene Fälle von Lupus, Lupus-ähnlichen Zuständen und Vaskulitis.

Tabellarische Auflistung unerwünschter Er- eignisse

Die nachfolgend aufgeführten Nebenwir- kungen basieren auf Beobachtungen aus klinischen Studien sowie auf Berichten nach Markteinführung.

Die Nebenwirkungen sind nach Organsys- temen und entsprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl von Patienten, bei denen eine Re- aktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis

< 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Siehe Tabelle

Beschreibung spezieller Nebenwirkungen

Maligne und lymphoproliferative Erkrankungen

Bei 4.114 Patienten mit rheumatoider Ar- thritis, die in klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren mit Enbrel be- handelt wurden, einschließlich 231 Patien- ten, die in der 2-jährigen wirkstoffkontrol- lierten Studie mit Enbrel in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, traten 129 neue maligne Erkrankungen unterschied- lichen Typs auf. Die in diesen klinischen Studien beobachteten Raten und Inziden- zen waren den für die untersuchte Popula- tion zu erwartenden ähnlich. Insgesamt wurden in klinischen Studien über einen Zeitraum von 2 Jahren bei 240 mit Enbrel behandelten, an Psoriasis-Arthritis erkrank- ten Patienten 2 maligne Erkrankungen ge- meldet. In klinischen Studien, die in einem Zeitraum von mehr als 2 Jahren mit 351 an Morbus Bechterew erkrankten und mit Enbrel behandelten Patienten durchgeführt worden sind, wurden 6 maligne Erkran- kungen gemeldet. In doppelblinden und offenen Studien über einen Zeitraum von bis zu 2,5 Jahren traten in einer Gruppe von 2.711 mit Enbrel behandelten Plaque- Psoriasis-Patienten 30 maligne Erkrankun- gen und 43 Fälle von nicht-melanozytärem Hautkrebs auf.

Systemorganklasse Sehr häufig≥ 1/10 Häufig≥ 1/100 bis< 1/10 Gelegentlich≥ 1/1.000 bis< 1/100 Selten≥ 1/10.000 bis< 1/1.000 Sehr selten< 1/10.000 Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Da- ten nicht ab- schätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion (einschließlich Infektion der obe- ren Atemwege, Bronchitis, Zystitis, Hautinfektion)* Schwere Infektio- nen (einschließlich Pneumonie, Entzündung des Unterhautgewebes [z. B. Erysipel], bakterielle Arthritis, Sepsis und para- sitäre Infektion)* Tuberkulose, opportunistische Infektion (einschließlich invasiver Pilz-, Protozoen-, Bak- terien-, atypischer Mykobakterien- und Virusinfek- tionen sowie Legionellose)* Hepatitis B-Virus- Reaktivierung, Listeriose
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Nicht melanozy- tärer Hautkrebs* (siehe Ab- schnitt 4.4) Malignes Melanom (siehe Ab-schnitt 4.4), Lym- phom, Leukämie Merkelzellkarzinom (siehe Ab-schnitt 4.4), Kaposi-Sarkom
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Thrombozyto- penie, Anämie, Leukozytopenie, Neutropenie Panzytopenie* Aplastische Anämie* Histiozytose hämophagozytisch (Makrophagen- aktivierungs- syndrom)*
Erkrankungen des Immunsystems Allergische Reak- tionen (siehe Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewe- bes), Bildung von Autoantikörpern* Vaskulitis (ein- schließlichAnti-Neutrophilen- zytoplasmatische- Antikörper-positive Vaskulitis) Schwere allergi- sche/ anaphylak- tische Reaktionen (einschließlich Angioödem, Bronchospasmus), Sarkoidose Verschlechterung der Symptome einer Dermato- myositis

In klinischen Studien wurden in einer Gruppe von 7.416 an rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew und Psoriasis erkrankten und mit Enbrel behan- delten Patienten 18 Lymphome gemeldet.

Fortsetzung auf Seite 6

Fortsetzung Tabelle

Systemorganklasse Sehr häufig

≥ 1/10

Häufig

≥ 1/100 bis

< 1/10 Gelegentlich

≥ 1/1.000 bis

< 1/100 Selten

≥ 1/10.000 bis

< 1/1.000 Sehr selten < 1/10.000 Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Da- ten nicht ab- schätzbar)

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen Entmyelinisierende

Prozesse des ZNS mit Verdacht auf multiple Sklerose oder lokalisierte entmyelinisierende Zustände wie Neuritis nervi optici und Querschnitts- myelitis (siehe Abschnitt 4.4), periphere demyelinisierende Ereignisse ein- schließlich Guillain- Barré-Syndrom, chronisch- entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie, demyelinisierende Polyneuropathie und multifokale motorische Neuro- pathie (siehe Ab- schnitt 4.4), Anfälle

Augenerkrankungen Uveitis, Skleritis

Herzerkrankungen Verschlechterung

einer kongestiven Herzinsuffizienz (siehe Ab-

schnitt 4.4)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Erstmanifestation einer kongestiven Herzinsuffizienz (siehe Ab-

schnitt 4.4) Interstitielle Lungenerkrankung

(einschließlich

Pneumonitis und pulmonale Fibrose)*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Leber- und Gallen-

erkrankungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- gewebes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankun- gen und Beschwerden am Verabreichungsort

Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Blu- tung, Bluterguss, Erythem, Juckreiz, Schmerzen, Schwellung)*

Pruritus, Hautausschlag

Pyrexie

Entzündliche Darmerkrankungen Erhöhte

Leberenzyme*

Angioödem, Pso- riasis (einschließ- lich Erstmanifes- tation oder Verschlechterung und pustulöse Formen, primär Handflächen und Fußsohlen), Urtika- ria, psoriasisartiger Hautausschlag

Autoimmun- hepatitis*

Stevens-Johnson- Syndrom, kutane Vaskulitis (einschließlich Hypersensibili- tätsvaskulitis), Erythema multiforme, lichenoide Reaktionen

Kutaner Lupus erythematodes, subakuter kutaner Lupus erythemato- des, Lupus-ähn- liches Syndrom

Toxisch-epider- male Nekrolyse

* siehe unten, Beschreibung spezieller Nebenwirkungen.

Berichte über verschiedene Malignome (einschließlich Brust- und Lungenkarzinom sowie Lymphom) wurden ebenfalls in der Zeit nach Markteinführung bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Reaktionen an der Injektionsstelle

Im Vergleich zu Placebo traten bei Patien- ten mit rheumatischen Erkrankungen, die mit Enbrel behandelt wurden, Reaktionen an der Injektionsstelle signifikant häufiger auf (36 % vs. 9 %). Die Reaktionen an der Injektionsstelle traten gewöhnlich innerhalb des 1. Behandlungsmonats auf. Sie gingen nach durchschnittlich etwa 3 bis 5 Tagen zurück. In den meisten Fällen wurden die Reaktionen an der Injektionsstelle in der Enbrel-Behandlungsgruppe nicht behan- delt. Die Mehrheit der behandelten Patien- ten erhielt topische Präparate, wie z. B. Kortikosteroide oder orale Antihistaminika. Des Weiteren kam es bei einigen Patienten zu „Recall“-Reaktionen an der Injektionsstelle, die durch Hautreaktionen an der zuletzt verwendeten Injektionsstelle mit gleichzeiti- gem Auftreten von Reaktionen an vorheri- gen Injektionsstellen gekennzeichnet waren. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen vorübergehend und traten während der Behandlung nicht erneut auf.

In kontrollierten Studien an Patienten mit Plaque-Psoriasis zeigten etwa 13,6 % der mit Enbrel behandelten Patienten innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen Reak- tionen an der Injektionsstelle gegenüber 3,4 % der mit Placebo behandelten Patienten.

Schwerwiegende Infektionen

Mai 2022 spcde-2v31eb-fp-0

In placebokontrollierten Studien wurde keine Zunahme der Häufigkeit von schwerwie- genden Infektionen (letale, lebensbedroh- liche oder eine stationäre Behandlung bzw. intravenöse Antibiotika-Gabe erfordernde Infektionen) beobachtet. Schwerwiegende Infektionen traten bei 6,3 % der mit Enbrel über eine Dauer von bis zu 48 Monaten be- handelten Patienten mit rheumatoider Ar- thritis auf. Diese Infektionen umfassten Abs- zess (an unterschiedlichen Stellen), Bakte- riämie, Bronchitis, Bursitis, Entzündung des Unterhautgewebes (z. B. Erysipel), Cholezystitis, Diarrhoe, Divertikulitis, Endo- karditis (vermutet), Gastroenteritis, Hepati- tis B, Herpes zoster, Unterschenkelge- schwür, Mundinfektion, Osteomyelitis, Oti- tis, Peritonitis, Pneumonie, Pyelonephritis, Sepsis, septische Arthritis, Sinusitis, Haut- infektion, Hautgeschwür, Harnwegsinfektion, Vaskulitis und Wundinfektion. In der 2-jähri- gen wirkstoffkontrollierten Studie, in der Patienten entweder mit Enbrel als Mono- therapie, Methotrexat als Monotherapie oder Enbrel in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, waren die Raten der schwerwiegenden Infektionen innerhalb der Behandlungsgruppen vergleichbar. Jedoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Kombination von Enbrel und Methotrexat mit einem Anstieg der Infektionsrate einhergeht.

In placebokontrollierten Studien über bis zu 24 Wochen gab es keine Unterschiede bei den Infektionsraten zwischen der mit Enbrel und der mit Placebo behandelten Patien- tengruppe mit Plaque-Psoriasis. Bei den mit Enbrel behandelten Patienten traten schwerwiegende Infektionen wie Entzündung

des Unterhautgewebes (z. B. Erysipel), Gastroenteritis, Pneumonie, Cholezystitis, Osteomyelitis, Gastritis, Appendizitis, Strepto- kokken-Fasziitis, Myositis, septischer Schock, Divertikulitis und Abszess auf. In den dop- pelblinden und offenen Studien zur Psoriasis- Arthritis wurde bei 1 Patienten eine schwer- wiegende Infektion (Pneumonie) berichtet.

Über schwerwiegende und tödlich verlau- fende Infektionen wurde bei der Anwen- dung von Enbrel berichtet; bei den berich- teten Krankheitserregern handelt es sich um Bakterien, Mykobakterien (einschließ- lich Tuberkulose), Viren und Pilze. Davon traten einige innerhalb weniger Wochen nach Beginn der Enbrel-Behandlung bei Patienten auf, bei denen neben der rheu- matoiden Arthritis noch Begleiterkrankungen vorlagen (z. B. Diabetes, kongestive Herz- insuffizienz, aktive oder chronische Infektio- nen in der Vorgeschichte) (siehe Ab- schnitt 4.4). Eine Behandlung mit Enbrel kann die Mortalität bei Patienten mit be- stehender Sepsis erhöhen.

Im Zusammenhang mit Enbrel wurden op- portunistische Infektionen, einschließlich invasiver Pilzinfektionen, parasitärer Infek- tionen (einschließlich Protozoeninfektionen), Virusinfektionen (einschließlich Herpes zoster), Bakterieninfektionen (einschließlich Listeria und Legionella) und Infektionen mit atypi- schen Mykobakterien, gemeldet. In den gepoolten Datensätzen von den 15.402 mit Enbrel in klinischen Studien behandelten Patienten betrug die Inzidenz aller opportu- nistischen Infektionen 0,09 %. Die expositi- onsbereinigte Rate betrug 0,06 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Nach Markteinfüh- rung waren etwa die Hälfte aller weltweit gemeldeten Fälle von opportunistischen Infektionen invasive Pilzinfektionen. Zu den am häufigsten gemeldeten invasiven Pilzinfek- tionen gehörten Candida-, Pneumocystis-, Aspergillus- und Histoplasma-Infektionen. Bei den Patienten, die opportunistische In- fektionen entwickelten, waren invasive Pilz- infektionen für mehr als die Hälfte der Todes- fälle verantwortlich. Die Mehrzahl der Be- richte mit tödlichem Ausgang stammte von Patienten mit Pneumocystis-Pneumonie, unspezifischen systemischen Pilzinfektio- nen und Aspergillose (siehe Abschnitt 4.4).

Autoantikörper

Zu mehreren Zeitpunkten wurden Serum- proben von erwachsenen Patienten auf Autoantikörper untersucht. Bei den Patien- ten mit rheumatoider Arthritis, die auf anti- nukleäre Antikörper (ANA) untersucht wur- den, war der Prozentsatz von Patienten mit neuen positiven ANA (≥ 1:40) bei den mit Enbrel behandelten Patienten (11 %) höher als bei den mit Placebo behandelten Pa- tienten (5 %). Ebenso wurde eine vermehrte Bildung von neuen positiven Doppelstrang- DNA-Antikörpern mittels Radioimmunoassay (15 % der mit Enbrel behandelten Patienten im Vergleich zu 4 % der mit Placebo be- handelten Patienten) und Crithidia-luciliae- Assay (3 % der Enbrel-Patienten im Ver- gleich zu 0 % der Placebo-Patienten) fest- gestellt. Der Anteil der Patienten, der unter Enbrel-Behandlung Antikardiolipin-Antikör- per entwickelte, war im Vergleich zu Place- bo-behandelten Patienten in ähnlicher Wei- se erhöht. Der Einfluss einer Langzeitbe-

handlung mit Enbrel auf die Entstehung von Autoimmunkrankheiten ist unbekannt.

In seltenen Fällen wurde über Patienten, einschließlich Rheumafaktor-positiver Pa- tienten, berichtet, die andere Autoantikörper in Verbindung mit einem Lupus-ähnlichen Syndrom oder Hautausschlägen entwickelten; dieses passte aufgrund klinischer Sympto- matik und Biopsie zu einem subakuten ku- tanen Lupus oder diskoiden Lupus.

Panzytopenie und aplastische Anämie Seit Markteinführung traten Fälle von Pan- zytopenie und aplastischer Anämie auf, von denen einige tödlich verliefen (siehe Ab- schnitt 4.4).

Interstitielle Lungenerkrankung

In kontrollierten klinischen Studien zu Eta- nercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von inter- stitieller Lungenerkrankung bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes Metho- trexat erhielten, 0,06 % (Häufigkeit selten). In den kontrollierten klinischen Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von interstitieller Lungenerkrankung 0,47 % (Häufigkeit gelegentlich). Seit Markteinfüh- rung traten Fälle von interstitieller Lungen- erkrankung (einschließlich Pneumonitis und pulmonale Fibrose) auf, einige von ihnen mit tödlichem Verlauf.

Gleichzeitige Behandlung mit Anakinra In klinischen Studien, in denen erwachsene Patienten gleichzeitig mit Enbrel und Ana- kinra behandelt wurden, wurde eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen beobachtet als bei Patienten, die mit Enbrel allein behandelt wurden. 2 % der Patienten (3/139) entwickelten eine Neutropenie (ab- solute Anzahl der neutrophilen Granulozy- ten < 1.000/mm3). Bei einem Patienten mit Neutropenie entwickelte sich eine Entzün- dung des Unterhautgewebes (z. B. Erysipel), die sich nach stationärer Behandlung wieder zurückbildete (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Erhöhte Leberenzyme

In den doppelblinden Phasen kontrollierter klinischer Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit (kumula- tive Inzidenz) von erhöhten Leberenzymen als unerwünschtem Ereignis bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes Methotrexat erhielten, 0,54 % (Häufigkeit gelegentlich). In den doppelblinden Phasen kontrollierter klinischer Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumula- tive Inzidenz) von erhöhten Leberenzymen als unerwünschtem Ereignis 4,18 % (Häu- figkeit häufig).

Autoimmunhepatitis

In kontrollierten klinischen Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von Auto- immunhepatitis bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes Methotrexat erhielten, 0,02 % (Häufigkeit selten). In den kontrol- lierten klinischen Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von Autoim- munhepatitis 0,24 % (Häufigkeit gelegentlich).

Kinder und Jugendliche

Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit juveniler idiopathischer Arthritis

Im Allgemeinen waren die bei Kindern und Jugendlichen mit juveniler idiopathischer Arthritis beobachteten unerwünschten Er- eignisse bezüglich Häufigkeit und Art ähn- lich denjenigen, die bei erwachsenen Pa- tienten beobachtet wurden. Unterschiede zu den Erwachsenen und andere besondere Gesichtspunkte werden in den folgenden Abschnitten beschrieben.

Die bei Patienten mit juveniler idiopathi- scher Arthritis im Alter von 2 bis 18 Jahren beobachteten Infektionen waren im Allgemei- nen leicht bis mittelschwer und entsprachen denen, die üblicherweise bei ambulant be- handelten Kindern und Jugendlichen beob- achtet werden. Schwerwiegende uner- wünschte Ereignisse umfassten Varizellen- infektionen mit den Krankheitszeichen und Symptomen einer aseptischen Meningitis, die ohne Folgeschäden überstanden wur- den (siehe auch Abschnitt 4.4), Blinddarm- entzündung, Gastroenteritis, Depression/ Persönlichkeitsstörung, Hautgeschwür, Öso- phagitis/ Gastritis, septischer Schock (her- vorgerufen durch Gruppe A-Streptokokken), Diabetes mellitus Typ I, Weichteilinfektion und postoperative Wundinfektion.

In einer Studie mit Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis im Alter von 4 bis 17 Jahren entwickelten 43 von 69 Kindern (62 %) während der Enbrel-Behandlung in den ersten 3 Studienmonaten (Phase I, of- fen) eine Infektion. Häufigkeit und Schwere der Infektionen waren bei den 58 Patienten, die 12 Monate an der offenen Folgestudie teilnahmen, ähnlich. Art und Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis waren den in klinischen Studien mit Enbrel bei Er- wachsenen mit rheumatoider Arthritis be- obachteten unerwünschten Ereignissen ähn- lich, die Mehrheit davon verlief leicht. Einige unerwünschte Ereignisse wurden bei den 69 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis, die über 3 Monate mit Enbrel be- handelt wurden, im Vergleich zu den 349 erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis häufiger festgestellt. Diese umfass- ten Kopfschmerzen (19 % der Patienten, 1,7 Ereignisse pro Patientenjahr), Übelkeit (9 %, 1,0 Ereignis pro Patientenjahr), Bauch- schmerzen (19 %, 0,74 Ereignisse pro Pa- tientenjahr) und Erbrechen (13 %, 0,74 Er- eignisse pro Patientenjahr).

Es lagen 4 Berichte über ein Makrophagen- aktivierungssyndrom in klinischen Studien zu juveniler idiopathischer Arthritis vor.

Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis

In einer 48-wöchigen Studie mit 211 Kin- dern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren mit Plaque-Psoriasis waren die berichteten Nebenwirkungen denjenigen ähnlich, die in vorangegangenen Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis be- obachtet wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-

liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

Österreich

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse 5

1200 WIEN ÖSTERREICH

Fax: +43 (0) 50 555 36207

Website: www.basg.gv.at/

Überdosierung

In klinischen Studien mit an rheumatoider Arthritis erkrankten Patienten wurde keine dosislimitierende Toxizität beobachtet. Die höchste untersuchte Dosis war die intrave- nöse Gabe von 32 mg/m² gefolgt von zwei- mal wöchentlichen subkutanen Gaben von 16 mg/m². Ein Patient mit rheumatoider Ar- thritis verabreichte sich selber versehentlich zweimal wöchentlich 62 mg Enbrel subkutan über einen Zeitraum von 3 Wochen, ohne Auftreten von Nebenwirkungen. Ein Antidot für Enbrel ist nicht bekannt.

Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakodynamik

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immun- suppressiva, Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)-Inhibitoren, ATC-Code: L04AB01

Tumornekrosefaktor (TNF) ist ein dominantes Zytokin im Entzündungsprozess der rheu- matoiden Arthritis. Erhöhte TNF-Spiegel wurden ebenfalls in der Synovialis und den psoriatischen Plaques von Patienten mit Psoriasis-Arthritis sowie im Serum und im synovialen Gewebe von Patienten mit Mor- bus Bechterew gefunden. Bei der Plaque- Psoriasis führt die Infiltration durch Entzün- dungszellen – einschließlich T-Zellen – im Vergleich zu nicht betroffenen Hautarealen zu erhöhten TNF-Spiegeln in psoriatischen Läsionen. Etanercept ist ein kompetitiver Inhibitor der Bindung von TNF an seine Zelloberflächenrezeptoren und hemmt da- durch die biologische Aktivität von TNF. TNF und Lymphotoxin sind proinflammato- rische Zytokine, die an zwei unterschied- liche Zelloberflächenrezeptoren binden: die 55-Kilodalton (p55)- und 75-Kilodalton (p75)- Tumornekrosefaktor-Rezeptoren (TNFRs). Beide TNFRs kommen physiologisch in membrangebundener und löslicher Form vor. Es wird angenommen, dass die löslichen TNFRs die biologische Aktivität von TNF regulieren.

TNF und Lymphotoxin kommen überwie- gend als Homotrimere vor, deren biologi- sche Aktivität von der Quervernetzung der Zelloberflächen-TNFRs abhängig ist. Dimere lösliche Rezeptoren, wie Etanercept, haben

eine höhere Affinität zu TNF als monomere Rezeptoren und sind deshalb potentere kompetitive Inhibitoren der TNF-Bindung an dessen Zellrezeptoren. Des Weiteren führt die Verwendung einer Immunglobulin- Fc-Region als Verbindungselement bei der Konstruktion dimerer Rezeptoren zu einer längeren Serumhalbwertszeit.

Wirkmechanismus

Ein Großteil der Gelenkpathologie bei rheu- matoider Arthritis und Morbus Bechterew sowie der Hautpathologie bei Plaque-Pso- riasis wird durch proinflammatorische Mo- leküle hervorgerufen, die Bestandteil eines durch TNF kontrollierten Netzwerkes sind. Man geht davon aus, dass der Wirkmecha- nismus von Etanercept auf der kompetitiven Hemmung der Bindung von TNF an seine Zelloberflächen-TNFRs beruht, was zu einer biologischen Inaktivität von TNF und somit zu einer Verhinderung der durch TNF hervor- gerufenen Zellreaktionen führt. Etanercept kann auch biologische Reaktionen modu- lieren, die durch zusätzliche Moleküle der Entzündungskaskade (z. B. Zytokine, Ad- häsionsmoleküle oder Proteinasen) kon- trolliert und durch TNF hervorgerufen oder reguliert werden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In diesem Abschnitt werden die Daten aus vier randomisierten, kontrollierten Studien bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthri- tis, einer Studie bei Erwachsenen mit Pso- riasis-Arthritis, einer Studie bei Erwachse- nen mit Morbus Bechterew, zwei Studien bei Erwachsenen mit nicht-röntgenologi- scher axialer Spondyloarthritis, vier Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis, drei Studien zur juvenilen idiopathischen Arthritis und einer Studie bei Kindern und Jugend- lichen mit Plaque-Psoriasis dargestellt.

Erwachsene Patienten mit rheumatoider Arthritis

Die Wirksamkeit von Enbrel wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo- kontrollierten Studie untersucht. In diese Studie wurden 234 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, bei denen die Therapie mit mindestens einem, aber höchstens vier Basistherapeutika (disease- modifying antirheumatic drugs, DMARDs) versagt hatte, eingeschlossen. Dosen von 10 bzw. 25 mg Enbrel oder Placebo wurden über eine Dauer von 6 aufeinanderfolgen- den Monaten zweimal wöchentlich subku- tan verabreicht. Die Ergebnisse dieser kon- trollierten Studie wurden als prozentuale Verbesserung der rheumatoiden Arthritis unter Verwendung der Ansprechkriterien des American College of Rheumatology (ACR) ausgedrückt.

Nach 3 und 6 Monaten waren die Raten des ACR-20- und ACR-50-Ansprechens bei den mit Enbrel behandelten Patienten höher als bei Patienten, die mit Placebo be- handelt wurden (ACR 20: Enbrel 62 % und 59 %, Placebo 23 % und 11 % jeweils nach

3 und 6 Monaten; ACR 50: Enbrel 41 % und 40 %, Placebo 8 % und 5 % jeweils nach 3 und 6 Monaten; p < 0,01 Enbrel gegenüber Placebo zu jedem Zeitpunkt so- wohl für Raten des ACR-20- als auch des ACR-50-Ansprechens).

Etwa 15 % der mit Enbrel behandelten Pa- tienten erzielten ein ACR-70-Ansprechen in Monat 3 bzw. Monat 6, verglichen mit we- niger als 5 % der Patienten in der Placebo- Gruppe. Die mit Enbrel behandelten Pa- tienten sprachen gewöhnlich innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Beginn der Therapie an; nach 3 Monaten kam es in fast allen Fällen zu einem klinischen Ansprechen. Es wurde beobachtet, dass das Ansprechen von der verabreichten Dosis abhing; Ergeb- nisse mit 10 mg lagen zwischen den mit Placebo und 25 mg erhaltenen Ergebnissen. Enbrel war bzgl. aller ACR-Kriterien sowie anderer nicht in den ACR-Kriterien enthal- tenen Parameter zur Bestimmung der Krankheitsaktivität der rheumatoiden Arthri- tis, wie z. B. Morgensteifigkeit, signifikant besser als Placebo. Ein Fragebogen zur Bewertung des Gesundheitsstatus (Health Assessment Questionnaire, HAQ), in dem

u.a. auch physische Einschränkungen, Vitali- tät, geistige Gesundheit, der allgemeine Gesundheitszustand sowie Einzelaspekte der mit Arthritis assoziierten Beeinträchti- gungen des Gesundheitszustandes abge- fragt werden, wurde während der Studie alle 3 Monate ausgefüllt. In allen Punkten des Fragebogens wurde bei Patienten, die mit Enbrel behandelt wurden, im Vergleich zur Kontrollgruppe nach 3 und 6 Monaten eine Verbesserung festgestellt.

Nach Absetzen von Enbrel traten die Symptome einer Arthritis im Allgemeinen innerhalb 1 Monats wieder auf. Die Ergeb- nisse aus offenen Studien zeigten, dass bei Wiederaufnahme der Enbrel-Behandlung nach einer Unterbrechung von bis zu 24 Monaten die gleichen Ansprechraten erzielt wurden wie bei Patienten, die ohne Unterbrechung mit Enbrel behandelt wur- den. In offenen Langzeit-Anschlussstudien zur fortgesetzten Enbrel-Behandlung wur- de bei den Patienten unter kontinuierlicher Enbrel-Behandlung ein bis zu 10 Jahre an- dauerndes Ansprechen beobachtet.

Die Wirksamkeit von Enbrel wurde in einer randomisierten wirkstoffkontrollierten Studie mit verblindeter radiologischer Auswertung als primärem Endpunkt mit Methotrexat verglichen. In diese Studie waren 632 er- wachsene Patienten mit aktiver rheuma- toider Arthritis (< 3-jährige Dauer) einge- schlossen, die zuvor nicht mit Methotrexat

Score < 0,5). Dieser Erfolg hielt auch im

2. Studienjahr an.

In dieser Studie wurde die Schädigung der Gelenkstruktur radiologisch beurteilt und als Änderung des Total Sharp Score (TSS) und seiner Komponenten „Ausmaß der Erosionen“ und „Ausmaß der Verkleinerung des Gelenkspalts (Joint Space Narrowing [JSN] Score)“ ausgedrückt. Röntgenbilder von Händen/ Handgelenken und Füßen wurden zu Studienbeginn und nach einer Behandlungsdauer von 6, 12 und 24 Mo- naten ausgewertet. Dabei hatte die Gabe von 10 mg Enbrel durchgehend weniger Wirkung auf die Gelenkschäden als die 25-mg-Dosis. Enbrel 25 mg war hinsichtlich des Ausmaßes der Erosionen Methotrexat signifikant überlegen, sowohl 12 als auch 24 Monate nach Studienbeginn. Die Unter- schiede hinsichtlich TSS und JSN waren zwischen Methotrexat und Enbrel 25 mg nicht statistisch signifikant. Die Ergebnisse der Röntgenuntersuchungen sind in der nachfolgenden Grafik dargestellt.

In einer weiteren wirkstoffkontrollierten, doppelblinden, randomisierten Studie wur- den die klinische Wirksamkeit, die Sicher- heit und die radiologische Progression bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Enbrel als Monotherapie (25 mg zweimal wöchentlich) oder Methotrexat als Monothe- rapie (7,5 bis 20 mg wöchentlich, mediane Dosis: 20 mg) behandelt wurden, und die gleichzeitig gestartete Kombinationsthera- pie von Enbrel und Methotrexat verglichen. In die Studie waren 682 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis von 6-monatiger bis 20-jähriger Dauer (Median 5 Jahre) eingeschlossen, die ein weniger als zufriedenstellendes Ansprechen auf mindestens 1 Basistherapeutikum (DMARD), außer Methotrexat, aufwiesen.

Patienten unter Kombinationstherapie mit Enbrel und Methotrexat zeigten bedeutend besseres ACR-20-, ACR-50-, ACR-70-An-

sprechen und eine Verbesserung des Disease Activity Score (DAS) und des HAQ- Score nach 24 und 52 Wochen als Patien- ten in einer der Monotherapiegruppen (Er- gebnisse siehe Tabelle auf Seite 10). Nach 24 Monaten wurden ebenfalls signifikante Vorteile der Kombinationstherapie mit Enbrel und Methotrexat gegenüber einer

Monotherapie mit Enbrel oder Methotrexat beobachtet.

Nach 12 Monaten war die radiologische Progression in der Enbrel-Gruppe signifi- kant geringer als in der Methotrexat-Gruppe, während die Kombinationstherapie bei der Verlangsamung der radiologischen Pro- gression signifikant besser war als beide Monotherapien (siehe Grafik auf Seite 10).

Nach 24 Monaten wurden ebenfalls signifi- kante Vorteile der Kombinationstherapie mit Enbrel und Methotrexat gegenüber einer Monotherapie mit Enbrel oder Methotrexat beobachtet. In ähnlicher Weise wurden nach 24 Monaten auch signifikante Vorteile einer Monotherapie mit Enbrel im Vergleich zu einer Monotherapie mit Methotrexat beobachtet.

In der Analyse wurden alle Patienten, die die Studie aus irgendeinem Grund abbra- chen, als Patienten mit Progression ange- sehen, wobei der Prozentsatz von Patienten ohne Progression (TSS-Änderung < 0,5) nach 24 Monaten in den mit Enbrel in Kom- bination mit Methotrexat behandelten Pa- tientengruppen im Vergleich zu denen, die nur mit Enbrel oder nur mit Methotrexat be- handelt wurden (62 %, 50 % bzw. 36 %; p < 0,05), größer war. Der Unterschied zwischen einer Monotherapie mit Enbrel oder Methotrexat war ebenfalls signifikant (p < 0,05). Bei Patienten, die die gesamte Therapie von 24 Monaten absolvierten, lagen die Raten der Nicht-Progression bei jeweils 78 %, 70 % bzw. 61 %.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von 50 mg Enbrel (2 s.c.-Injektionen zu je 25 mg) ein- mal wöchentlich wurden in einer doppel- blinden, placebokontrollierten Studie bei 420 Patienten mit aktiver rheumatoider Ar- thritis bewertet. In dieser Studie erhielten 53 Patienten Placebo, 214 Patienten einmal wöchentlich 50 mg Enbrel sowie 153 Pa- tienten zweimal wöchentlich 25 mg Enbrel. Die Wirksamkeits- und Sicherheitsprofile der beiden Behandlungsregime für Enbrel waren in der 8. Woche bezüglich des Effekts auf Krankheitszeichen und Symptome der rheu- matoiden Arthritis vergleichbar. Die Daten der 16. Woche zeigten keine Vergleichbar- keit (Nicht-Unterlegenheit) der beiden Be- handlungsregime. Eine einzige Injektion mit 50 mg Enbrel pro ml war bioäquivalent zu

Mai 2022 spcde-2v31eb-fp-0

behandelt worden waren. Dosen von 10 bzw. 25 mg Enbrel wurden für bis zu 24 Monate zweimal wöchentlich subkutan (s.c.) verabreicht. Die Methotrexat-Dosen wurden von 7,5 mg/Woche bis maximal 20 mg/Woche innerhalb der ersten 8 Stu- dienwochen erhöht und danach für bis zu 24 Monate beibehalten. Die mit 25 mg Enbrel erzielte klinische Besserung sowie das An- sprechen auf die Therapie innerhalb von 2 Wochen entsprachen den Beobachtun- gen in den vorherigen Studien und hielten bis zu 24 Monate an. Bei Studienbeginn war die Bewegungsfreiheit der Patienten mittelmäßig eingeschränkt, mit einem mitt- leren HAQ-Score von 1,4 bis 1,5. Die Be- handlung mit 25 mg Enbrel führte nach 12 Monaten zu einer erheblichen Verbes- serung. Dabei erzielten etwa 44 % der Pa- tienten einen Wert im Normbereich (HAQ-

Radiologische Progression: Vergleich von Enbrel vs. Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis von < 3-jähriger Erkrankungsdauer Ergebnisse der klinischen Wirksamkeit nach 12 Monaten: Vergleich von Enbrel vs. Methotrexat vs. Enbrel in Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis von 6-monatiger bis 20-jähriger Erkrankungsdauer

Enbrel +

zweimal wöchentlich subkutan verabreicht. Am Ende der doppelblinden Studie konn- ten die Patienten an einer offenen Langzeit- Anschlussstudie mit einer Gesamtlaufzeit

Endpunkt Methotrexat (n = 228) ACR-Ansprechena

Enbrel (n = 223)

Methotrexat (n = 231)

von bis zu 2 Jahren teilnehmen.

Das klinische Ansprechen wurde als Prozent- satz der Patienten, die ein Ansprechen von

ACR 20 58,8 % 65,5 % 74,5 %†,φ

ACR 50 36,4 % 43,0 % 63,2 %†,φ

ACR 70 16,7 % 22,0 % 39,8 %†,φ

DAS
Ausgangswertb 5,5 5,7 5,5
Woche 52b 3,0 3,0 2,3†,φ
Remissionc 14 % 18 % 37 %†,φ
HAQ

Ausgangswert 1,7 1,7 1,8

Woche 52 1,1 1,0 0,8†,φ

ACR 20, 50 oder 70 erreichten, und als Pro- zentsatz der Patienten mit einer Besserung der Psoriasis-Arthritis-Ansprechkriterien (Pso- riatic Arthritis Response Criteria, PsARC) ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

Ansprechen der Patienten mit Psoriasis-Arthritis in placebo- kontrollierten Studien

Prozentsatz der Patienten

a: Patienten, die die 12 Monate in der Studie nicht beendeten, wurden als Non-Responder

Ansprechen der

Placebo

Enbrela

angesehen.

b: Werte für Disease Activity Score (DAS) sind Mittelwerte. c: Remission wird definiert als DAS < 1,6.

Paarweiser Vergleich der p-Werte: † = p < 0,05 für den Vergleich von Enbrel + Methotrexat vs. Methotrexat und φ = p < 0,05 für den Vergleich von Enbrel + Methotrexat vs. Enbrel.

Radiologische Progression: Vergleich von Enbrel vs. Methotrexat vs. Enbrel in Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis von 6-monatiger bis 20-jähriger Erkrankungsdauer (12-Monats-Ergebnisse)

Paarweiser Vergleich der p-Werte: * = p < 0,05 für den Vergleich von Enbrel vs. Methotrexat,

† = p < 0,05 für den Vergleich von Enbrel + Methotrexat vs. Methotrexat und φ = p < 0,05 für den Vergleich von Enbrel + Methotrexat vs. Enbrel

Psoriasis-Arthritis n = 104 n = 101

ACR 20
Monat 3 15 59b
Monat 6 13 50b
ACR 50
Monat 3 4 38b
Monat 6 4 37b
ACR 70
Monat 3 0 11b
Monat 6 1 9c
PsARCMonat 3 31 72b
Monat 6 23 70b

a: 25 mg Enbrel s.c. zweimal wöchentlich b: p < 0,001; Enbrel vs. Placebo

c: p < 0,01; Enbrel vs. Placebo

Bei den Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit Enbrel behandelt wurden, war das kli- nische Ansprechen bereits beim ersten Be- such (nach 4 Wochen) feststellbar und hielt über die gesamte Therapiedauer von 6 Mo- naten an. Enbrel war signifikant besser als Placebo bei allen Parametern der Krankheits- aktivität (p < 0,001). Die Ansprechraten mit und ohne Methotrexat als Begleitmedikation waren miteinander vergleichbar. Die Lebens- qualität der Patienten mit Psoriasis-Arthritis wurde zu jedem Zeitpunkt mittels der im HAQ aufgeführten Fragen zu physischen Einschränkungen ermittelt. Im Vergleich zu Placebo zeigte sich bei den mit Enbrel be- handelten Patienten zu allen Zeitpunkten eine signifikante Besserung der Parameter zu physischen Einschränkungen (p < 0,001).

zwei Simultan-Injektionen mit je 25 mg Enbrel

pro ml.

Erwachsene Patienten mit Psoriasis-Arthritis

Die Wirksamkeit von Enbrel wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo- kontrollierten Studie bei 205 Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht. Die Patien- ten waren im Alter von 18 bis 70 Jahren und hatten eine aktive Psoriasis-Arthritis (≥ 3 geschwollene Gelenke, ≥ 3 druckemp- findliche Gelenke) in mindestens einer der folgenden Verlaufsformen: (1) Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP), (2) polyartikuläre Arthritis (Fehlen von Rheu- maknoten und Vorliegen einer Psoriasis),

(3) Arthritis mutilans, (4) asymmetrische

Psoriasis-Arthritis oder (5) Spondylitis-ähn-

liche Ankylose. Die Patienten hatten auch Psoriasis (Plaque-Typ), bei der die charak- teristische Zielläsion einen Durchmesser von ≥ 2 cm aufwies. Die Patienten waren zuvor mit nichtsteroidalen Antirheumatika (86 %), Basistherapeutika (80 %) und Korti- kosteroiden (24 %) behandelt worden. Die Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat behandelt wurden (konstante Dosis für

≥ 2 Monate), konnten die Methotrexat- Therapie mit der eingestellten Dosis von

≤ 25 mg Methotrexat/Woche fortsetzen. Enbrel in einer Dosierung von 25 mg (ba- sierend auf Dosisfindungsstudien bei Pa- tienten mit rheumatoider Arthritis) oder Pla- cebo wurden für die Dauer von 6 Monaten

In der Studie zur Psoriasis-Arthritis wurden radiologische Veränderungen bewertet. Röntgenbilder von Händen und Handge- lenken wurden zu Studienbeginn und nach einer Behandlungsdauer von 6, 12 und 24 Monaten ausgewertet. Der modifizierte TSS nach 12 Monaten wird in der Tabelle auf Seite 11 dargestellt. In einer Analyse wurden alle Patienten, die die Studie aus irgendeinem Grund abbrachen, als Patien- ten mit Progression angesehen, wobei der Prozentsatz von Patienten ohne Progressi- on (TSS-Veränderung ≤ 0,5) nach 12 Mo- naten in der Enbrel-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe (73 % vs. 47 % bzw. p ≤ 0,001) größer war. Die Auswirkung von

Enbrel auf die radiologische Progression blieb bei Patienten, die die Therapie wäh- rend des 2. Jahres aufrechterhielten, weiter- hin bestehen. Die Verlangsamung der peri- pheren Gelenkschäden wurde bei Patien- ten mit polyartikulärer symmetrischer Ge- lenkbeteiligung beobachtet.

Mittlere (SE) jährliche Änderung des Total Sharp Score gegenüber dem Ausgangswert

Das primäre Maß für die Wirksamkeit (ASAS 20) bestand in einer mindestens 20%igen Verbesserung von mindestens 3 der 4 „Assessment in Ankylosing Spondylitis- Ansprechkriterien“, (globale Einschätzung durch den Patienten, Rückenschmerzen,

„Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index“ (BASFI) und Entzündung) sowie dem Fehlen einer Verschlechterung in dem verbleiben- den Ansprechkriterium. Für das ASAS-50- und ASAS-70-Ansprechen wurden die glei-

randomisierten, 12-wöchigen, doppelblin- den, placebokontrollierten Studie unter- sucht. Die Studie bewertete 215 erwachse- ne Patienten (modifizierte Intent-to-Treat- Population) mit aktiver nr-AxSpa (Alter 18 bis 49 Jahre), die als solche Patienten defi- niert wurden, die die ASAS-Klassifikations- kriterien einer axialen Spondyloarthritis, nicht jedoch die modifizierten New-York- Kriterien für ankylosierende Spondylitis (AS) erfüllten. Des Weiteren mussten die Patien-

Zeit

Placebo (n = 104)

Etanercept (n = 101)

chen Kriterien mit einer 50%igen beziehungs-

weise 70%igen Verbesserung gewählt.

ten unzureichend auf eine Behandlung mit zwei oder mehr NSARs angesprochen

Monat 12 1,00

(0,29)

– 0,03 (0,09)a

Schon 2 Wochen nach Therapiebeginn führte die Behandlung mit Enbrel im Ver-

oder diese nicht vertragen haben. In der

doppelblinden Phase erhielten die Patien- ten wöchentlich 50 mg Enbrel oder Place-

SE – Standard Error = Standardfehler a. p = 0,0001

Die Enbrel-Behandlung führte zu einer Bes- serung der körperlichen Funktionsfähigkeit während der doppelblinden Phase, die während des längeren Behandlungszeit- raums von bis zu 2 Jahren anhielt.

Aufgrund der geringen Anzahl untersuchter Patienten gibt es nur unzureichende Belege der Wirksamkeit von Enbrel bei Patienten mit einer dem Morbus Bechterew ähnlichen Ver- laufsform der Psoriasis-Arthritis und bei Pa- tienten mit der Verlaufsform Arthritis mutilans.

Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis wurden keine Studien mit einem Dosierungssche- ma von einmal wöchentlich 50 mg Enbrel durchgeführt. Die Bewertung der Wirksam- keit für das Dosierungsschema der einmal wöchentlichen Gabe bei diesen Patienten basiert auf Daten aus der Studie bei Patien- ten mit Morbus Bechterew.

Erwachsene Patienten mit Morbus Bechterew

Die Wirksamkeit von Enbrel bei Morbus Bechterew wurde in 3 randomisierten, dop- pelblinden, Studien untersucht, bei denen die zweimal wöchentliche Gabe von 25 mg Enbrel vs. Placebo verglichen wurde. Von den insgesamt 401 eingeschlossenen Pa- tienten wurden 203 mit Enbrel behandelt. Die umfangreichste Studie schloss Patien- ten (n = 277) im Alter von 18 bis 70 Jahren mit aktivem Morbus Bechterew ein. Der ak- tive Morbus Bechterew war definiert durch jeweils ≥ 30 Punkte auf dem Score der vi- suellen Analogskala (VAS) für die durch- schnittliche Dauer und Intensität der Mor- gensteifigkeit sowie mit einem VAS-Wert

≥ 30 bei mindestens 2 der folgenden 3 Pa- rameter: globale Einschätzung durch den Patienten, durchschnittliche VAS-Werte für nächtliche und Rückenschmerzen gesamt, Durchschnittswert aus den 10 Fragen des

Mai 2022 spcde-2v31eb-fp-0

„Bath Ankylosing Spondylitis Functional In- dex“ (BASFI). Patienten, die auf antirheu- matische Basistherapeutika, nichtsteroida- le Antirheumatika oder Kortikosteroide ein- gestellt waren, konnten diese Behandlung in unveränderter Dosierung fortführen. Pa- tienten mit vollständiger Wirbelsäulenanky- lose wurden nicht in die Studie aufgenom- men. Für die Dauer von 6 Monaten wurde 138 Patienten Enbrel in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosisfindungs- studien bei Patienten mit rheumatoider Ar- thritis) oder Placebo zweimal wöchentlich subkutan verabreicht.

gleich zu Placebo zu einer signifikanten

Verbesserung der ASAS-20-, ASAS-50- und ASAS-70-Kriterien.

Ansprechen bei Patienten mit Morbus Bechterew in einer placebo- kontrollierten Studie
Prozentsatz der Patienten
Ansprechen des Morbus Bechterew Placebo n = 139 Enbrel n = 138
ASAS 20
2 Wochen 22 46a
3 Monate 27 60a
6 Monate 23 58a
ASAS 50
2 Wochen 7 24a
3 Monate 13 45a
6 Monate 10 42a
ASAS 70
2 Wochen 2 12b
3 Monate 7 29b
6 Monate 5 28b
a: p < 0,001; Enbrel vs. Placebo
b: p = 0,002; Enbrel vs. Placebo

Bei den mit Enbrel behandelten Patienten mit Morbus Bechterew trat das klinische Ansprechen zum Zeitpunkt des ersten Be- suchs (nach 2 Wochen) auf und blieb wäh- rend der 6-monatigen Therapie bestehen. Die Ansprechraten waren bei den Patienten vergleichbar, unabhängig davon, ob sie zum Zeitpunkt der Erstvisite eine Begleit- behandlung erhielten.

In zwei weniger umfangreichen, klinischen Morbus Bechterew-Studien wurden ähnliche Ergebnisse erzielt.

In einer vierten doppelblinden, placebokon- trollierten Studie wurden bei 356 Patienten mit aktivem Morbus Bechterew die Wirk- samkeit und Sicherheit der einmal wö- chentlichen Gabe von 50 mg Enbrel (2 sub- kutane Injektionen zu je 25 mg) gegenüber der zweimal wöchentlichen Gabe von 25 mg Enbrel untersucht. Dabei waren die Wirk- samkeits- und Sicherheitsprofile der einmal wöchentlichen Gabe von 50 mg und der zweimal wöchentlichen Gabe von 25 mg Enbrel ähnlich.

Erwachsene Patienten mit nicht-rönt- genologischer axialer Spondyloarthritis Die Wirksamkeit von Enbrel bei Patienten mit nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis (nr-AxSpa) wurde in einer

bo über 12 Wochen. Das primäre Maß für die Wirksamkeit (ASAS 40) war eine we- nigstens 40%ige Verbesserung von min- destens 3 der 4 ASAS-Ansprechkriterien sowie das Fehlen einer Verschlechterung in dem verbleibenden Ansprechkriterium. Auf die doppelblinde Phase folgte eine offene Studienphase, während der alle Patienten wöchentlich 50 mg Enbrel für bis zu weitere 92 Wochen erhielten. Zur Beurteilung der Entzündung wurden zu Studienbeginn so- wie in Woche 12 und Woche 104 Magnet- resonanzaufnahmen der Sakroiliakalgelenke und der Wirbelsäule erstellt.

Die Behandlung mit Enbrel führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der ASAS-40-, ASAS-20- und ASAS-5/6-Kriterien. Des Weiteren wur- de eine signifikante Verbesserung der par- tiellen Remission gemäß ASAS und des Krankheitsaktivitätsindex BASDAI 50 beob- achtet. Die nachfolgende Tabelle zeigt die Ergebnisse in Woche 12.

Ansprechen bezüglich der Wirksam- keit in der placebokontrollierten nr-AxSpa-Studie: Prozentsatz der Patienten mit erreichtem Endpunkt
Doppelblindes klinisches Ansprechen in Woche 12 Placebo n = 106bis 109* Enbrel n = 103bis 105*
ASAS** 40 15,7 32,4b
ASAS 20 36,1 52,4c
ASAS 5/6 10,4 33,0a
ASAS partielle Remission 11,9 24,8c
BASDAI*** 50 23,9 43,8b

* Zu einigen Patienten standen keine voll- ständigen Daten zu jedem Endpunkt zur Verfügung

** ASAS = Assessments in Spondyloarthri- tis International Society

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Ac- tivity Index

a: p < 0,001, b: < 0,01 und c: < 0,05, je-

weils im Vergleich von Enbrel mit Placebo

In Woche 12 wurde bei Patienten, die Enbrel erhielten, mittels MRT eine statistisch signifi- kante Verbesserung im SPARCC- (Spondylo- arthritis Research Consortium of Canada-) Index für die Sakroiliakalgelenke (SIG) fest- gestellt. Die adjustierte mittlere Verände- rung zum Ausgangswert betrug 3,8 für mit Enbrel behandelte Patienten (n = 95) ver- sus 0,8 für mit Placebo behandelte (n = 105) Patienten (p < 0,001). In Wo- che 104 betrug die mittels MRT gemesse-

ne mittlere Veränderung zum Ausgangs- wert im SPARCC-Index bei allen mit Enbrel behandelten Patienten 4,64 für die SIG (n = 153) und 1,40 für die Wirbelsäule (n = 154).

Im Vergleich zu Placebo zeigte Enbrel von Studienbeginn bis Woche 12 eine statis- tisch signifikant stärkere Verbesserung bei den meisten Parametern der gesundheits- bezogenen Lebensqualität und körperlichen Funktionsfähigkeit, einschließlich BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), EuroQol 5D Overall Health State Score und SF-36 Physical Component Score.

Das klinische Ansprechen von Patienten mit nr-AxSpa, die mit Enbrel behandelt wurden, war bereits beim ersten Besuch (nach 2 Wochen) feststellbar und hielt über die gesamte Therapiedauer von 2 Jahren an. Verbesserungen der gesundheitsbezo- genen Lebensqualität und der Körperfunk- tion hielten ebenfalls über die Therapie- dauer von 2 Jahren an. Die 2-Jahresdaten lieferten keine neuen sicherheitsrelevanten Erkenntnisse. In Woche 104 zeigten 8 Pa- tienten einen Verlauf hin zu einem durch Röntgen der Wirbelsäule ermittelten Wert von bilateral Grad 2, entsprechend dem modifi- zierten „New York Radiologischen Grading“, ein Hinweis auf axiale Spondyloarthropathie.

Studie 2

In dieser multizentrischen, offenen Phase-4- Studie mit 3 Studienperioden wurden das Absetzen und die Wiederaufnahme der Be- handlung mit Enbrel bei Patienten mit aktiver nr-AxSpa untersucht, die nach 24-wöchiger Behandlung ein adäquates Ansprechen er- reichten (inaktive Erkrankung, definiert durch einen Ankylosing Spondylitis Disease Acti- vity Score mit C-reaktivem Protein [ASDAS- CRP] von unter 1,3).

209 erwachsene Patienten mit aktiver nr-AxSpa (Alter 18 bis 49 Jahre), die als Patienten definiert wurden, welche die ASAS-Klassifikationskriterien einer axialen Spondyloarthritis (nicht jedoch die modifi- zierten New-York-Kriterien für ankylosie- rende Spondylitis [AS]) erfüllten, einen po- sitiven MRT-Befund (aktive Entzündung im MRT mit deutlichem Hinweis auf eine Sa- kroiliitis im Zusammenhang mit Spondylo- arthritis [SpA]) und/oder einen positiven hsCRP-Wert (definiert als hochsensitives C-reaktives Protein [hsCRP] > 3 mg/l) so- wie aktive Symptome, definiert als ein ASDAS-CRP-Wert größer oder gleich 2,1 bei der Screening-Visite, aufwiesen, erhiel- ten in Periode 1 der Studie unverblindet über einen Zeitraum von 24 Wochen 50 mg Enbrel wöchentlich sowie nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) in der optimal ver- träglichen entzündungshemmenden Dosie- rung als festdosierte Hintergrundtherapie. Die Patienten mussten zudem ein unzurei- chendes Ansprechen oder eine Unverträg- lichkeit gegenüber zwei oder mehr NSAR aufweisen. In Woche 24 hatten 119 Patien- ten (57 %) einen inaktiven Krankheitsstatus erreicht und traten in die 40-wöchige Ab- setzphase der Periode 2 der Studie ein, in der Etanercept abgesetzt, die Hintergrund- therapie mit NSAR jedoch aufrecht erhalten wurde. Das primäre Maß für die Wirksam- keit war das Auftreten eines Krankheits- schubs (definiert als ein ASDAS-BSG [Blut-

senkungsgeschwindigkeit] größer oder gleich 2,1) innerhalb von 40 Wochen nach dem Absetzen von Enbrel. Patienten mit einem Krankheitsschub wurden 12 Wo- chen lang (Periode 3 der Studie) erneut mit Enbrel 50 mg wöchentlich behandelt.

In der Periode 2 der Studie stieg der Anteil der Patienten, die mindestens 1 Schub hatten, von 22 % (25 von 112) in Woche 4

auf 67 % (77 von 115) in Woche 40. Insge-

samt hatten 75 % (86 von 115) der Patien- ten irgendwann in den 40 Wochen nach dem Absetzen von Enbrel einen Schub.

Das wesentliche sekundäre Ziel von Stu- die 2 war die Abschätzung der Zeit bis zu einem Schub nach dem Absetzen von Enbrel und zusätzlich der Vergleich der Zeit bis zu einem Schub mit den Patienten aus Studie 1, welche die Aufnahmekriterien für die Absetzphase von Studie 2 erfüllten und die Enbrel-Therapie fortsetzten.

Die mediane Zeit bis zu einem Schub nach dem Absetzen von Enbrel betrug 16 Wo- chen (95 %-KI: 13 – 24 Wochen). In dem der Periode 2 von Studie 2 entsprechenden Zeitraum von 40 Wochen trat bei weniger als 25 % der Patienten in Studie 1, bei de- nen die Behandlung nicht abgesetzt wurde, ein Krankheitsschub auf. Die Zeit bis zu einem Schub war bei Patienten mit Abset- zen der Enbrel-Behandlung (Studie 2) sta- tistisch signifikant kürzer als bei Patienten mit ununterbrochener Behandlung mit Eta- nercept (Studie 1), p < 0,0001.

Von den 87 Patienten, die in die Periode 3 eintraten und erneut 12 Wochen lang mit wöchentlich 50 mg Enbrel behandelt wur- den, erreichten 62 % (54 von 87) wieder einen inaktiven Krankheitsstatus, 50 % von ihnen innerhalb von 5 Wochen (95 %-KI: 4 – 8 Wochen).

Erwachsene Patienten mit Plaque- Psoriasis

Enbrel wird zur Anwendung bei den in Ab- schnitt 4.1 beschriebenen Patientengrup- pen empfohlen. Psoriasis-Erkrankte in der Zielpopulation, die „nicht angesprochen haben“, sind definiert durch ein unzurei- chendes Ansprechen (PASI < 50 oder PGA, Patient Global Assessment, weniger als gut) oder eine Verschlechterung der Erkrankung während der Behandlung. Dabei mussten die Patienten für eine ausreichend lange Dauer und unter adäquater Dosis mit min- destens jeder der drei maßgeblichen ver- fügbaren systemischen Therapien behan- delt worden sein, um ein Ansprechen beur- teilen zu können.

Die Wirksamkeit von Enbrel im Vergleich zu anderen systemischen Therapien bei Pa- tienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis (Ansprechen auf andere systemi- sche Therapien) wurde nicht im Rahmen von Studien untersucht, die Enbrel direkt mit anderen systemischen Therapien ver- gleichen. Stattdessen wurden die Wirk- samkeit und die Sicherheit von Enbrel in vier randomisierten, doppelblinden, place- bokontrollierten Studien untersucht. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in allen vier Studien war der Anteil an Patien- ten in jedem Behandlungsarm, der nach 12 Wochen PASI 75 (d. h. eine Verbesserung

von mindestens 75 % bezogen auf den PASI-Ausgangswert) erreicht hatte.

Bei der Studie 1 handelte es sich um eine Phase-II-Studie mit Patienten im Alter von

≥ 18 Jahren mit einer aktiven, aber klinisch stabilen Plaque-Psoriasis, von der ≥ 10 % der Körperoberfläche betroffen waren. Ein- hundertundzwölf (112) Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder zwei- mal wöchentlich eine Enbrel-Dosis von 25 mg (n = 57) oder zweimal in der Woche Placebo (n = 55) für einen Zeitraum von 24 Wochen.

In Studie 2 wurden 652 Patienten mit chro- nischer Plaque-Psoriasis beurteilt; die Ein- schlusskriterien waren mit denen der Stu- die 1 identisch. Zusätzlich musste ein Pso- riasis Area and Severity Index (PASI) von mindestens 10 während der Screening- phase vorliegen. Enbrel wurde in Dosen von 25 mg einmal bzw. zweimal in der Woche oder 50 mg zweimal in der Woche für einen Zeitraum von 6 aufeinanderfol- genden Monaten verabreicht. Während der ersten 12 Wochen der Doppelblindphase erhielten die Patienten Placebo oder eine der oben genannten drei Enbrel-Dosierungen. Nach 12 Behandlungswochen begannen die Patienten der Placebo-Gruppe eine Behand- lung mit verblindetem Enbrel (25 mg zwei- mal in der Woche); Patienten der Wirkstoff- gruppen setzten die Behandlung bis Wo- che 24 mit der bei der Randomisierung festgelegten Dosierung fort.

In Studie 3 wurden 583 Patienten beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 2 identisch. Die Patienten dieser Studie erhielten für einen Zeitraum von 12 Wochen eine wöchentliche Dosis von zweimal 25 mg oder 50 mg Enbrel bzw. Placebo. Danach erhielten alle Patienten offen zweimal wöchentlich 25 mg Enbrel für weitere 24 Wochen.

In Studie 4 wurden 142 Patienten beurteilt; die Einschlusskriterien waren denen der Studien 2 und 3 ähnlich. Die Patienten die- ser Studie erhielten für einen Zeitraum von 12 Wochen eine wöchentliche Dosis von einmal 50 mg Enbrel bzw. Placebo. Danach erhielten alle Patienten offen einmal wöchent- lich 50 mg Enbrel für weitere 12 Wochen.

In Studie 1 wies die Gruppe der Patienten, die mit Enbrel behandelt worden war, in Woche 12 eine signifikant höhere PASI-75- Ansprechrate (30 %) auf als die mit Placebo behandelte Gruppe (2 %) (p < 0,0001). Nach 24 Wochen hatten 56 % der Patien- ten in der mit Enbrel behandelten Gruppe den PASI 75 erreicht, im Vergleich zu 5 % der mit Placebo behandelten Patienten. Die wichtigsten Ergebnisse der Studien 2, 3 und 4 sind unten aufgeführt.

Siehe Tabelle auf Seite 13

Bei den Patienten mit Plaque-Psoriasis, die Enbrel erhielten, zeigten sich im Vergleich zu Placebo bereits zum Zeitpunkt des ersten Besuchs (nach 2 Wochen) signifikante An- sprechraten, die während der 24-wöchigen Behandlung aufrechterhalten wurden.

Bei Studie 2 gab es zudem einen Absetz- zeitraum, innerhalb dessen die Behandlung bei Patienten mit einem PASI-Ansprechen

Ansprechen bei Patienten mit Psoriasis in Studie 2, 3 und 4
Ansprechen (%) - - - - - - - - - -Studie 2- - - - - - - - - - - - - - - - - - - -Studie 3- - - - - - - - - - - - - - - - - - - -Studie 4- - - - - - - - - -
Placebo n = 166Woche 12 - - - - - - -Enbrel- - - - - - -25 mg 50 mg2 ×/Wo 2 ×/Won = 162 n = 162 n = 164 n = 164Woche 12 Woche 24a Woche 12 Woche 24a Placebo n = 193Woche 12 Enbrel25 mg 50 mg2 ×/Wo 2 ×/Won = 196 n = 196Woche 12 Woche 12 Placebo n = 46Woche 12 - - - - - - -Enbrel- - - - - - -50 mg 50 mg1 ×/Wo 1 ×/Won = 96 n = 90Woche 12 Woche 24a
PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83
PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71
DSGAb,befallsfrei bzw. nahezu befallsfrei 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64

*p ≤ 0,0001 im Vergleich zu Placebo

  1. In den Studien 2 und 4 wurden in Woche 24 keine statistischen Vergleiche zu Placebo durchgeführt, weil die ursprüngliche Placebo-Gruppe von Woche 13 bis Woche 24 Enbrel in einer Dosis von 25 mg zweimal wöchentlich oder 50 mg einmal wöchentlich erhalten hatte.

  2. Dermatologist Static Global Assessment. Befallsfrei bzw. nahezu befallsfrei, definiert als 0 oder 1 auf einer Skala von 0 bis 5.

von mindestens 50 % in Woche 24 beendet wurde. In der behandlungsfreien Zeit wurde bei den Patienten das Auftreten von Re- bounds (PASI ≥ 150 % des Ausgangswerts) und die Zeit bis zum Rezidiv (definiert als Verlust von mindestens der Hälfte der zwi- schen Ausgangswert und Woche 24 er- reichten Verbesserung) beobachtet. Während des Absetzzeitraums kehrten die Sympto- me der Psoriasis allmählich zurück; bis zum Rezidiv der Erkrankung vergingen median 3 Monate. Es wurden weder ein Rebound- Effekt noch Psoriasis-bedingte schwerwie- gende unerwünschte Ereignisse beobachtet. Der Nutzen einer erneuten Enbrel-Behand- lung bei Patienten, die ursprünglich auf die Behandlung angesprochen hatten, konnte belegt werden.

In Studie 3 blieb bei der Mehrzahl der Patien- ten (77 %), die ursprünglich in die Gruppe mit zweimal wöchentlich 50 mg randomi- siert worden waren und deren Enbrel-Dosis in Woche 12 auf zweimal wöchentlich 25 mg verringert wurde, die PASI 75-An- sprechrate bis Woche 36 gleich. Bei den Patienten, die während der gesamten Stu- die zweimal wöchentlich 25 mg erhielten, verbesserte sich die PASI 75-Ansprechrate weiterhin zwischen Woche 12 und 36.

In Studie 4 wies die Gruppe der Patienten, die mit Enbrel behandelt worden war, in Woche 12 eine höhere PASI-75-Ansprech- rate (38 %) auf als die mit Placebo behan- delte Gruppe (2 %) (p < 0,0001). Bei den Patienten, die während der gesamten Stu- die einmal wöchentlich 50 mg erhielten, verbesserten sich die PASI-75-Ansprechra- ten weiter bis auf 71 % in Woche 24.

Mai 2022 spcde-2v31eb-fp-0

In offenen Langzeitstudien (bis zu 34 Mo- nate), in denen Patienten ohne Unterbre- chung Enbrel erhielten, war das klinische Ansprechen anhaltend und die Sicherheit war vergleichbar mit der in kürzeren Studien.

Eine Analyse der Daten aus klinischen Stu- dien zeigte keine Krankheitscharakteristika zu Beginn der Behandlung auf, die Ärzte bei der Auswahl der geeignetsten Dosie- rungsoption (intermittierend oder konti- nuierlich) unterstützen würden. Demzufolge sollte die Therapiewahl (ob intermittierend oder kontinuierlich) basierend auf der Ein-

schätzung durch den Arzt und den indivi- duellen Bedürfnissen des Patienten erfolgen.

Antikörper gegen Enbrel

In den Seren einiger mit Etanercept be- handelter Patienten wurden Antikörper nachgewiesen. Diese Antikörper waren alle nicht neutralisierend und traten im Allge- meinen vorübergehend auf. Es scheint kein Zusammenhang zwischen der Antikörper- bildung und dem klinischen Ansprechen oder Nebenwirkungen zu bestehen.

In klinischen Studien, in denen Patienten über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten mit zugelassenen Enbrel-Dosen behandelt wurden, lag die kumulative Rate der Anti- Etanercept Antikörper bei ungefähr 6 % bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, 7,5 % bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis, 2 % bei Patienten mit Morbus Bechterew, 7 % bei Patienten mit Psoriasis, 9,7 % bei Kindern und Jugendlichen mit Psoriasis und 4,8 % bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis.

Der Anteil der Patienten, die in länger an- dauernden Studien (mit einer Dauer von bis zu 3,5 Jahren) Antikörper gegen Etaner- cept entwickelten, stieg erwartungsgemäß mit der Zeit an. Dennoch betrug, aufgrund ihres nur vorübergehenden Auftretens, die Häufigkeit der bei jeder Auswertung nach- gewiesenen Antikörper bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und bei Patienten mit Psoriasis üblicherweise weniger als 7 %.

In einer Langzeitstudie zu Psoriasis, in der Patienten zweimal wöchentlich 50 mg Eta- nercept über einen Zeitraum von 96 Wo- chen erhielten, wurde an jedem Auswer- tungszeitpunkt eine Häufigkeit von Antikör- pern von bis zu etwa 9 % beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche mit juveniler idiopathischer Arthritis

Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Enbrel wurden in einer zweiphasigen Studie an 69 Kindern mit polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis untersucht, deren Krankheitsbeginn sehr unterschied- lich war (Polyarthritis, Oligoarthritis, syste- mischer Beginn). In die Studie wurden Pa- tienten in einem Alter zwischen 4 und 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer,

polyartikulär verlaufender aktiver juveniler idiopathischer Arthritis eingeschlossen, die gegenüber einer Methotrexat-Behandlung entweder refraktär waren oder sie nicht ver- trugen. Die Patienten erhielten weiterhin eine konstante Dosis eines einzelnen nichtsteroi- dalen Antirheumatikums und/ oder Prednison (< 0,2 mg/kg/Tag oder eine Maximaldosis von 10 mg). In Teil 1 der Studie erhielten alle Patienten zweimal wöchentlich eine subkutane Gabe von 0,4 mg Enbrel/kg KG (Maximaldosis 25 mg). In Teil 2 wurden die Patienten mit einem klinischen Ansprechen an Tag 90 randomisiert, um entweder für weitere 4 Monate Enbrel oder Placebo zu erhalten, wobei auf Krankheitsschübe ge- achtet wurde. Das Ansprechen wurde an- hand des American College of Rheumato- logy Pediatric (ACR Pedi) 30-Score beur- teilt. Ein Ansprechen wird definiert als ≥ 30%ige Verbesserung bei mindestens drei der sechs und gleichzeitig ≥ 30%ige Ver- schlechterung bei nicht mehr als einem der sechs Hauptparameter der juvenilen idio- pathischen Arthritis. Die Hauptparameter umfassen die Anzahl der aktiven Gelenke, die Einschränkung der Bewegungsfreiheit, eine allgemeine Bewertung durch Arzt und Patient/Eltern, die Beurteilung der Funktio- nalität und die Blutsenkungsgeschwindig- keit. Ein Krankheitsschub wurde definiert als eine ≥ 30%ige Verschlechterung bei drei der sechs Hauptparameter der juvenilen idiopathischen Arthritis und eine ≥ 30%ige Verbesserung bei nicht mehr als einem der Hauptparameter sowie mindestens zwei aktive Gelenke.

In Teil 1 der Studie zeigten 51 von 69 Pa- tienten (74 %) ein klinisches Ansprechen und wurden in Teil 2 der Studie aufgenom- men. In Teil 2 kam es bei 6 von 25 Patien- ten (24 %), die weiterhin mit Enbrel behan- delt wurden, zu einem Krankheitsschub, verglichen mit 20 von 26 der Placebo-Pa- tienten (77 %) (p = 0,007). Von Beginn des

2. Teils an betrug die mediane Zeit bis zu einem Schub der Erkrankung ≥ 116 Tage für die mit Enbrel behandelten Patienten und 28 Tage für die Placebo-Patienten. Bei den Patienten, bei denen ein klinisches An- sprechen an Tag 90 auftrat und die in Teil 2 der Studie eintraten, setzte sich bei einigen mit Enbrel weiterbehandelten Patienten die Verbesserung zwischen dem 3. und 7. Monat

fort, während bei den Placebo-Patienten keine Verbesserung auftrat.

Bei 58 pädiatrischen Patienten (Alter bei Stu- dieneinschluss: ab 4 Jahre) aus der oben beschriebenen Studie wurde die Behand- lung mit Enbrel bis zu 10 Jahre in einer of- fenen Langzeitstudie zur Prüfung der Sicher- heit fortgesetzt. Die Häufigkeit von schwer- wiegenden Nebenwirkungen und schwer- wiegenden Infektionen nahm während der Langzeitanwendung nicht zu.

In einem Patientenregister mit 594 Kindern im Alter von 2 bis 18 Jahren mit juveniler idiopathischer Arthritis, von denen 39 Kin- der 2 bis 3 Jahre alt waren, wurde die Langzeitsicherheit einer Enbrel-Monotherapie (n = 103), von Enbrel plus Methotrexat (n = 294) oder einer Methotrexat-Mono- therapie (n = 197) über einen Zeitraum von bis zu 3 Jahren bewertet. Insgesamt wur- den bei Patienten, die mit Enbrel behandelt worden waren, häufiger Infektionen berichtet (3,8 vs. 2 %) im Vergleich zur Methotrexat- Monotherapie und die mit der Enbrel-An- wendung im Zusammenhang stehenden Infektionen waren schwerwiegender.

In einer anderen offenen einarmigen Studie (n = 127) wurden 60 Patienten mit erweiter- ter (extended) Oligoarthritis (EO) (15 Pa- tienten im Alter von 2 bis 4, 23 Patienten im Alter von 5 bis 11 und 22 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren), 38 Patienten mit En-

thesitis-assoziierter Arthritis (12 bis 17 Jah- re alt) und 29 Patienten mit Psoriasis- Arthritis (12 bis 17 Jahre alt) über 12 Wo- chen mit einer wöchentlichen Dosis von 0,8 mg/kg Enbrel (bis zu maximal 50 mg pro Dosis) behandelt. In jedem JIA-Subtyp erfüllte die Mehrzahl der Patienten die ACR-Pedi-30-Kriterien und zeigte klinische Verbesserungen in sekundären Endpunkten wie Anzahl schmerzhafter Gelenke und Ge- samtbeurteilung des Arztes. Das Sicher- heitsprofil war mit denjenigen aus anderen JIA-Studien konsistent.

Von den 127 Patienten der Hauptstudie nahmen 109 an der offenen Anschlussstu- die teil und wurden 8 Jahre lang nachbeob- achtet. Am Ende der Anschlussstudie hat- ten 84 der 109 Patienten (77 %) die Studie

abgeschlossen; 27 (25 %) nahmen aktiv Enbrel ein, 7 (6 %) hatten die Behandlung aufgrund einer geringgradigen/inaktiven Er- krankung abgebrochen, 5 (5 %) hatten nach einem früheren Behandlungsabbruch die Behandlung mit Enbrel wieder aufge- nommen und 45 (41 %) hatten Enbrel end- gültig abgesetzt (blieben jedoch unter Be- obachtung). 25 der 109 Patienten (23 %) brachen die Studie endgültig ab. Die in der Hauptstudie erzielten Verbesserungen des klinischen Zustands blieben im Allgemeinen

6 ACR-Pedi-Komponenten mit einer Ver- besserung von ≥ 30 % bei höchstens 1 der verbleibenden 6 Komponenten und min- destens 2 aktive Gelenke). Die mediane Zeit bis zum Schub nach dem Absetzen von Enbrel betrug 190 Tage. 13 Patienten wurden erneut behandelt, und die mediane Zeit bis zur erneuten Behandlung nach dem Absetzen betrug schätzungsweise 274 Tage. Aufgrund der geringen Anzahl von Datenpunkten sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

Das Sicherheitsprofil stimmte mit dem in der Hauptstudie beobachteten überein.

Es wurden keine Studien an Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis durchge- führt, um den Einfluss einer kontinuierlichen Enbrel-Behandlung bei Patienten zu beur- teilen, die nicht innerhalb von 3 Monaten nach Therapiebeginn auf Enbrel ansprechen. Es wurden ebenfalls keine Studien bei Pa- tienten mit JIA durchgeführt, um eine Re- duktion der empfohlenen Enbrel-Dosis nach Langzeitanwendung zu untersuchen.

Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis

Die Wirksamkeit von Enbrel wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo- kontrollierten Studie mit 211 Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Pso- riasis (definiert durch einen sPGA-Score von ≥ 3, einschließlich ≥ 10 % an betroffener Körperoberfläche [BSA] und einem PASI von ≥ 12) untersucht. Geeignete Patienten hatten in der Vergangenheit eine Lichtthe- rapie oder eine systemische Therapie er- halten oder hatten unzureichend auf eine topische Therapie angesprochen.

Die Patienten erhielten für einen Zeitraum von 12 Wochen einmal wöchentlich 0,8 mg Enbrel/kg Körpergewicht (bis zu 50 mg) bzw. Placebo. In Woche 12 zeigten mehr von den in die Enbrel-Gruppe randomisier- ten Patienten ein positives Ansprechen bzgl. der Wirksamkeit (z. B. PASI 75) als von den in die Placebo-Gruppe randomi- sierten Patienten.

Siehe Tabelle

Nach 12 Wochen der doppelblinden Be- handlungsphase erhielten alle Patienten einmal wöchentlich 0,8 mg Enbrel/kg Kör- pergewicht (bis zu 50 mg) für weitere 24 Wochen. Die jeweils beobachteten An- sprechraten der offenen und der doppel- blinden Studienphasen waren vergleichbar.

Während einer randomisierten Absetzpha- se entwickelten signifikant mehr Patienten, die wieder in die Placebo-Gruppe randomi-

siert worden waren, ein Krankheitsrezidiv (Verlust des PASI-75-Ansprechens) als solche Patienten, die wieder in die Enbrel-Gruppe randomisiert worden waren. Bei fortgesetzter Behandlung blieb das Therapieansprechen für bis zu 48 Wochen erhalten.

Die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit einer einmal wöchentlichen Enbrel-Dosis von 0,8 mg/kg (bis zu 50 mg) wurde in einer of- fenen Verlängerungsstudie an 181 pädiat- rischen Patienten mit Plaque-Psoriasis über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren im Anschluss an die oben genannte 48-Wo- chen-Studie untersucht. Die Langzeiterfah- rungen mit Enbrel waren im Allgemeinen mit den ursprünglichen aus der 48-Wo- chen-Studie vergleichbar und ergaben keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit.

Pharmakokinetik

Etanercept-Serumspiegel wurden mit dem enzymgekoppelten Immunadsorptionstest (ELISA) bestimmt, durch den ELISA-reaktive Abbauprodukte sowie die Ausgangssubs- tanz detektiert werden können.

Resorption

Etanercept wird langsam von der Injek- tionsstelle der subkutanen Injektion resor- biert, wobei eine maximale Konzentration ca. 48 Stunden nach Gabe einer Einzeldo- sis erreicht wird. Die absolute Bioverfüg- barkeit beträgt 76 %. Es ist zu erwarten, dass bei zweimal wöchentlicher Gabe die Steady-State-Konzentrationen ungefähr dop- pelt so hoch sind wie die Konzentrationen nach Gabe einer Einzeldosis. Nach subku- taner Einzelgabe von 25 mg Enbrel wurden in gesunden Probanden durchschnittliche maximale Serumkonzentrationen von 1,65 ± 0,66 μg/ml festgestellt; die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) betrug 235 ± 96,6 μg · h/ml.

Im Steady State betrugen die Mittelwerte des Serumkonzentrationsprofils bei Patienten mit rheumatoider Arthritis: Cmax: 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin: 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l; die partielle AUC betrug 297 mg · h/l vs. 316 mg · h/l (Angaben für einmal wöchent- lich 50 mg Enbrel [n = 21] versus zweimal wöchentlich 25 mg Enbrel [n = 16]). In einer offenen, zweiarmigen Einmaldosis- und Cross-over-Studie an gesunden Proban- den zeigte sich, dass die Gabe einer ein- maligen Injektion von 50 mg Etanercept pro ml bioäquivalent zu zwei simultanen Injek- tionen mit je 25 mg Etanercept pro ml war.

In einer Analyse der Populationspharma- kokinetik bei Patienten mit Morbus Bechte- rew betrug die Etanercept-AUC im Steady State 466 μg · h/ml für die einmal wöchent-

während des gesamten Follow-ups für alle

Wirksamkeitsendpunkte erhalten. Patien-

Ergebnisse nach 12 Wochen bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis

ten mit aktiver Einnahme von Enbrel konn- ten je nach Einstufung des klinischen An- sprechens durch den Prüfarzt während der Anschlussstudie einmalig an einer optio-

Enbrel 0,8 mg/kg einmal wöchentlich (n = 106) Placebo (n = 105)

nalen Phase mit Absetzen und Wiederauf- nahme der Behandlung mit Enbrel teilneh- men. 30 Patienten nahmen an der Absetz-

PASI 75, n (%) 60 (57 %)a 12 (11 %)

PASI 50, n (%) 79 (75 %)a 24 (23 %)

sPGA „befallsfrei“ bzw. „minimal“, n (%) 56 (53 %)a 14 (13 %)

phase teil. Bei 17 Patienten wurde ein

Schub berichtet (definiert als Verschlechte- rung um ≥ 30 % bei mindestens 3 der

Abkürzung: sPGA-static Physician Global Assessment

a. p < 0,0001 im Vergleich zu Placebo

liche Gabe von 50 mg Enbrel (n = 154) bzw. 474 μg · h/ml für die zweimal wöchent- liche Gabe von 25 mg Enbrel (n = 148).

Verteilung

Die Konzentrations-Zeit-Kurve von Etanercept verläuft biexponentiell. Für Etanercept be- trägt das zentrale Verteilungsvolumen 7,6 l, wogegen das Verteilungsvolumen unter Steady-State-Bedingungen bei 10,4 l liegt.

Elimination

Etanercept wird langsam aus dem Körper ausgeschieden. Die Halbwertszeit ist lang und liegt bei etwa 70 Stunden. Bei Patien- ten mit rheumatoider Arthritis beträgt die Clearance ungefähr 0,066 l/h und liegt da- mit ein wenig unterhalb des bei gesunden Probanden bestimmten Werts von 0,11 l/h. Ferner sind die pharmakokinetischen Ei- genschaften von Enbrel bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Morbus Bechterew und Plaque-Psoriasis ähnlich.

Ein Unterschied in der Pharmakokinetik zwischen Männern und Frauen wurde nicht beobachtet.

Linearität

Die Dosisproportionalität wurde nicht ge- zielt bestimmt, jedoch wurde innerhalb des Dosisbereichs keine Sättigung der Clearance festgestellt.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

Obwohl nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Etanercept an Patienten und Probanden eine Elimination der Radioakti- vität im Urin beobachtet wurde, konnten bei Patienten mit akutem Nierenversagen keine erhöhten Etanercept-Konzentra- tionen festgestellt werden. Bei bestehender Niereninsuffizienz sollte eine Dosisanpas- sung nicht erforderlich sein.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit akutem Leberversagen wurden keine erhöhten Etanercept-Kon- zentrationen festgestellt. Bei bestehender Leberinsuffizienz sollte eine Dosisanpas- sung nicht erforderlich sein.

Ältere Patienten

In einer Populations-Pharmakokinetik-Stu- die wurde der Einfluss des fortgeschritte- nen Alters auf die Etanercept-Serumkon- zentrationen untersucht. Die geschätzte Clearance und das geschätzte Verteilungs- volumen waren für Patienten zwischen 65 und 87 Jahren ähnlich wie die Schätzun- gen für Patienten unter 65 Jahren.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche mit juveniler idiopathischer Arthritis

Mai 2022 spcde-2v31eb-fp-0

In einer Studie zur Behandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis mit polyartikulärem Verlauf wurden 69 Patienten (zwischen 4 und 17 Jahre alt) 0,4 mg Etanercept/kg KG über einen Zeitraum von 3 Monaten zwei- mal wöchentlich verabreicht. Die Serum- konzentrationsprofile ähnelten denen, die bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet wurden. Die jüngsten Kinder (4 Jahre alt) hatten eine verringerte Clearance (erhöhte Clearance, wenn auf das Körpergewicht normalisiert wurde) im Vergleich zu älteren Kindern (12 Jahre alt) und Erwachsenen. Die Simulation der Do-

sierung legt nahe, dass die Serumspiegel bei jüngeren Kindern deutlich erniedrigt sein werden, während ältere Kinder (10 bis 17 Jahre alt) Serumspiegel aufweisen wer- den, die denen der Erwachsenen ähneln.

Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis

Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoria- sis (im Alter von 4 bis 17 Jahren) erhielten einmal wöchentlich 0,8 mg Etanercept/kg Körpergewicht (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg pro Woche) für bis zu 48 Wochen. Im Steady State reichten die mittleren Se- rumtalspiegel von 1,6 bis 2,1 μg/ml in Wo- che 12, 24 und 48. Bei Kindern und Jugend- lichen mit Plaque-Psoriasis und Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (die zweimal wöchentlich 0,4 mg Etanercept/kg Körpergewicht bis zu einer Maximaldosis von 50 mg pro Woche erhielten) waren diese mittleren Konzentrationen vergleich- bar. Diese mittleren Konzentrationen waren denjenigen von erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis ähnlich, die zweimal wö- chentlich 25 mg Etanercept erhielten.

Weblinks
Packungen
Enbrel® 25mg 4 Fertigpen MYCLIC N1
Preis
690,99 €
Zuzahlung
10,00 €
BAHN-BKK | BAHN-BKK (108434875, 108539520, 108734889, 108939535, 108939546, 109531272, 109531283, 109920525, 109920536, 109920547, 109928636, 109929249, 109939489, 109939490) | BARMER | BERG…
Mehr...
12521709
Enbrel® 25mg 8 Fertigpen MYCLIC N2
Preis
990,04 €
Zuzahlung
10,00 €
BAHN-BKK | BAHN-BKK (108434875, 108539520, 108734889, 108939535, 108939546, 109531272, 109531283, 109920525, 109920536, 109920547, 109928636, 109929249, 109939489, 109939490) | BARMER | BERG…
Mehr...
12521721
Enbrel® 25mg 24 Fertigpen MYCLIC N3
Preis
2.859,17 €
Zuzahlung
10,00 €
BAHN-BKK | BAHN-BKK (108434875, 108539520, 108734889, 108939535, 108939546, 109531272, 109531283, 109920525, 109920536, 109920547, 109928636, 109929249, 109939489, 109939490) | BARMER | BERG…
Mehr...
12521738
Ähnliche
© Mediately v.9.3.0
MEDIATELY
JournalPresseWerbungOffene Stellenangebote
© Mediately v.9.3.0
APP HERUNTERLADEN