Rheumatoide Arthritis

Enbrel ist in Kombination mit Methotrexat zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen indiziert, wenn das An- sprechen auf Basistherapeutika, einschließ- lich Methotrexat (sofern nicht kontraindiziert), unzureichend ist.

Enbrel kann im Falle einer Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat oder wenn eine Fortsetzung der Behandlung mit Methotrexat nicht möglich ist, als Monotherapie ange- wendet werden.

Enbrel ist ebenfalls indiziert zur Behandlung der schweren, aktiven und progressiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind.

Enbrel reduziert als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat das Fort- schreiten der radiologisch nachweisbaren strukturellen Gelenkschädigungen und ver- bessert die körperliche Funktionsfähigkeit.

Juvenile idiopathische Arthritis

Behandlung der Polyarthritis (Rheumafaktor- positiv oder -negativ) und der erweiterten (extended) Oligoarthritis bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 2 Jahren, die unzureichend auf eine Methotrexat-Be- handlung angesprochen haben oder eine Methotrexat-Behandlung nicht vertragen.

Behandlung der Psoriasis-Arthritis (Arthritis psoriatica) bei Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren, die unzureichend auf eine Methotrexat-Behandlung angesprochen haben oder eine Methotrexat-Behandlung nicht vertragen.

Behandlung der Enthesitis-assoziierten Ar- thritis bei Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren, die unzureichend auf eine kon- ventionelle Therapie angesprochen haben oder eine konventionelle Therapie nicht vertragen.

Psoriasis-Arthritis (Arthritis psoriatica) Behandlung der aktiven und progressiven Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen, wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende Basistherapie unzureichend ist. Enbrel ver- bessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und re- duziert das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren strukturellen Schädigungen der peripheren Gelenke bei Patienten mit polyartikulären symmetrischen Subtypen der Erkrankung.

Axiale Spondyloarthritis

Morbus Bechterew (ankylosierende Spon- dylitis [AS])

Behandlung des schweren aktiven Morbus Bechterew bei Erwachsenen, die unzurei- chend auf eine konventionelle Behandlung angesprochen haben.

Nicht-röntgenologische axiale Spondyloar- thritis

Behandlung Erwachsener mit schwerer nicht-röntgenologischer axialer Spondyloar- thritis, mit objektiven, durch erhöhtes C-re- aktives Protein (CRP) und/ oder Magnetre- sonanztomographie (MRT) nachgewiesenen Anzeichen einer Entzündung, die unzurei- chend auf eine Behandlung mit nichtsteroi- dalen Antirheumatika (NSARs) angesprochen haben.

Plaque-Psoriasis

Behandlung Erwachsener mit mittelschwe- rer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die auf eine andere systemische Therapie wie Ciclosporin, Methotrexat oder Psoralen und UVA-Licht (PUVA) nicht angesprochen haben oder bei denen eine Kontraindika- tion oder Unverträglichkeit einer solchen Therapie vorliegt (siehe Abschnitt 5.1).

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugend- lichen

Behandlung der chronischen schweren Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugend- lichen ab dem Alter von 6 Jahren, die un- zureichend auf eine andere systemische Therapie oder Lichttherapie angesprochen haben oder sie nicht vertragen.

Die Behandlung mit Enbrel sollte von einem Facharzt eingeleitet und überwacht wer- den, der über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der juvenilen idiopathischen Arthritis, der Psoriasis-Arthritis, des Morbus Bechterew, der nicht-röntgenologischen axialen Spon- dyloarthritis, der Plaque-Psoriasis oder der Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugend- lichen verfügt. Enbrel-Patienten sollte der Patientenpass ausgehändigt werden.

Der Enbrel-Fertigpen ist in Stärken von 25 mg und 50 mg erhältlich. Weitere Dar- reichungsformen von Enbrel sind in den Stärken 10 mg, 25 mg und 50 mg erhältlich.

Dosierung

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Dosis beträgt zweimal wö- chentlich 25 mg Enbrel. Alternativ dazu zeigte sich, dass 50 mg Enbrel, einmal wöchentlich gegeben, sicher und wirksam sind (siehe Abschnitt 5.1).

Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew und nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis

Die empfohlene Dosis beträgt zweimal wö- chentlich 25 mg Enbrel oder einmal wö- chentlich 50 mg Enbrel.

Für alle oben genannten Indikationen wei- sen die verfügbaren Daten darauf hin, dass ein klinisches Ansprechen gewöhnlich in- nerhalb von 12 Wochen nach Behand- lungsbeginn erreicht wird. Bei Patienten, die innerhalb dieses Zeitraums nicht ange- sprochen haben, sollte eine Fortführung der Therapie sorgfältig abgewogen werden.

Plaque-Psoriasis

Die empfohlene Enbrel-Dosis beträgt zwei- mal wöchentlich 25 mg oder einmal wö- chentlich 50 mg. Alternativ kann zweimal wöchentlich 50 mg für bis zu 12 Wochen verabreicht werden, falls erforderlich ge- folgt von einer Dosis von zweimal wöchent- lich 25 mg oder einmal wöchentlich 50 mg. Die Behandlung mit Enbrel sollte bis zum Erreichen der Remission für bis zu 24 Wo- chen fortgesetzt werden. Für einige er- wachsene Patienten kann eine Fortführung der Therapie über 24 Wochen hinaus an- gebracht sein (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten, die nach 12 Wochen nicht an- gesprochen haben, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Falls eine erneute Behandlung mit Enbrel indiziert ist, sollte die gleiche Anleitung zur Behandlungsdau- er befolgt werden. Die Dosis sollte zweimal wöchentlich 25 mg oder einmal wöchent- lich 50 mg betragen.

Besondere Patientengruppen

Nieren- und Leberfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Die Dosierung sowie die Anwendung ent- sprechen den Angaben für Erwachsene im Alter von 18 bis 64 Jahren.

Kinder und Jugendliche

Die Enbrel-Dosierung basiert auf dem Kör- pergewicht von Kindern und Jugendlichen. Bei Patienten mit einem Gewicht unter 62,5 kg sollte unter Verwendung der Dar- reichungsform „Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung“ oder der Darreichungsform „Pulver zur Herstel- lung einer Injektionslösung“ die genaue Dosis auf mg/kg-Basis festgelegt werden (Dosierung bei den spezifischen Indikationen siehe unten). Patienten, die 62,5 kg oder mehr wiegen, können die Dosis mittels einer Fertigspritze oder eines Fertigpens mit feststehender Dosis erhalten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enbrel bei Kindern im Alter unter 2 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Juvenile idiopathische Arthritis

Die empfohlene Dosis beträgt 0,4 mg/kg Körpergewicht (bis zu maximal 25 mg pro Dosis), verabreicht als eine zweimal wö- chentliche subkutane Injektion mit einem Zeitabstand von 3 bis 4 Tagen zwischen den einzelnen Enbrel-Injektionen oder ein- mal wöchentlich 0,8 mg/kg (bis zu maximal 50 mg pro Dosis). Bei Patienten, die nach 4 Monaten nicht auf die Behandlung an-

sprechen, sollte eine Beendigung der Be- handlung erwogen werden.

Für die Verabreichung an Kinder mit JIA und einem Gewicht unter 25 kg kann die Durchstechflasche mit der Stärke 10 mg besser geeignet sein.

Es wurden keine formalen klinischen Stu- dien an Kindern im Alter von 2 bis 3 Jahren durchgeführt. In begrenztem Umfang vor- liegende Sicherheitsdaten aus einem Pa- tientenregister legen jedoch nahe, dass bei einer wöchentlichen subkutanen Dosis von 0,8 mg/kg das Sicherheitsprofil bei Kindern im Alter von 2 bis 3 Jahren demjenigen bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 4 Jahren und älter ähnlich ist (siehe Ab- schnitt 5.1).

Im Allgemeinen gibt es bei Kindern im Alter unter 2 Jahren in der Indikation juvenile idiopathische Arthritis keine geeignete An- wendung von Enbrel.

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugend- lichen (ab 6 Jahren)

Die empfohlene Dosis beträgt einmal wö- chentlich 0,8 mg/kg Körpergewicht (bis zu maximal 50 mg pro Dosis) für bis zu 24 Wo- chen. Bei Patienten, die nach 12 Wochen nicht angesprochen haben, sollte die Be- handlung abgebrochen werden.

Falls eine erneute Behandlung mit Enbrel indiziert ist, sollte die oben beschriebene Anleitung zur Behandlungsdauer befolgt werden. Die Dosis sollte einmal wöchent- lich 0,8 mg/kg Körpergewicht (bis zu maxi- mal 50 mg pro Dosis) betragen.

Im Allgemeinen gibt es bei Kindern im Alter unter 6 Jahren in der Indikation Plaque- Psoriasis keine geeignete Anwendung von Enbrel.

Art der Anwendung

Enbrel wird als subkutane Injektion verab- reicht (siehe Abschnitt 6.6).

Eine umfassende Anleitung zur Anwendung wird in der Packungsbeilage, Abschnitt 7

„Gebrauch des MYCLIC Fertigpens zur Injek- tion von Enbrel“ gegeben. Detaillierte An- weisungen bezüglich einer versehentlichen Dosierung oder Abweichungen vom Dosie- rungsschema, einschließlich versäumter Dosen, finden sich in Abschnitt 3 der Pa- ckungsbeilage.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

Sepsis oder Risiko einer Sepsis

Eine Behandlung mit Enbrel sollte bei Pa- tienten mit aktiven Infektionen, einschließ- lich chronischer oder lokalisierter Infektio- nen, nicht begonnen werden.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig in der Patientenakte dokumentiert (oder eingetragen) werden.

Infektionen

Patienten sollten vor, während und nach einer Behandlung mit Enbrel auf Infektionen hin untersucht werden, wobei die durch- schnittliche Eliminationshalbwertszeit von Etanercept mit ca. 70 Stunden (von 7 bis 300 Stunden) zu berücksichtigen ist.

Unter Anwendung von Enbrel wurden schwerwiegende Infektionen, Sepsis, Tu- berkulose und opportunistische Infektio- nen, einschließlich invasiver Pilzinfektionen, Listeriose und Legionellose beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Infektionen wurden durch Bakterien, Mykobakterien, Pilze, Viren und Parasiten (einschließlich Protozoen) verursacht. In einigen Fällen, insbesondere bei Pilz- und anderen oppor- tunistischen Infektionen, wurde die Infek- tion nicht erkannt. Dies führte zu einer Ver- zögerung einer geeigneten Behandlung und manchmal zum Tod. Bei der Untersu- chung auf Infektionen sollte das Risiko für Patienten hinsichtlich relevanter opportu- nistischer Infektionen (z. B. Exposition ge- genüber endemischen Mykosen) in Be- tracht gezogen werden.

Patienten, die während der Enbrel-Behand- lung eine neue Infektion entwickeln, sollten engmaschig beobachtet werden. Die An- wendung von Enbrel sollte abgebrochen werden, wenn der Patient eine schwerwie- gende Infektion entwickelt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enbrel bei Patienten mit chronischen Infektionen wurden nicht untersucht. Ärzte sollten Vorsicht walten lassen, wenn sie die Anwendung von Enbrel bei Patienten mit wiederkehrenden oder chronischen Infektionen in der Vorge- schichte oder mit Begleiterkrankungen, die Infektionen begünstigen können, wie z. B. fortgeschrittener oder schlecht eingestellter Diabetes, in Betracht ziehen.

Tuberkulose

Bei mit Enbrel behandelten Patienten wur- den Fälle von aktiver Tuberkulose ein- schließlich Miliartuberkulose und extrapul- monaler Tuberkulose beobachtet.

Vor Beginn einer Behandlung mit Enbrel müssen alle Patienten sowohl auf eine ak- tive, als auch auf eine inaktive („latente“) Tuberkulose hin untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine eingehende Anamnese bezüglich einer Tuberkulosevor- erkrankung des Patienten oder möglichen früheren Tuberkulosekontakten sowie be- züglich einer früheren bzw. derzeitigen Be- handlung mit Immunsuppressiva einschlie- ßen. Bei allen Patienten sollten entspre- chende Voruntersuchungen, wie Tuberkulin- Hauttest und Röntgen-Thorax-Aufnahme, durchgeführt werden (nationale Empfeh- lungen sollten befolgt werden). Es wird empfohlen, die Durchführung dieser Tests im Patientenpass zu dokumentieren. Ver- ordnende Ärzte sollen die Risiken falsch- negativer Ergebnisse der Tuberkulin-Haut- tests, insbesondere bei schwer erkrankten oder immunsupprimierten Patienten, be- rücksichtigen.

Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, darf eine Enbrel-Therapie nicht eingeleitet werden. Wird eine inaktive („latente“) Tu- berkulose diagnostiziert, muss die Anti-Tu- berkulose-Therapie vor der ersten Gabe

von Enbrel entsprechend nationalen Emp- fehlungen durchgeführt werden. In diesem Fall sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Enbrel-Therapie sehr sorgfältig abgewogen werden.

Alle Patienten sind anzuweisen, ärztlichen Rat einzuholen, falls während oder nach einer Enbrel-Therapie Symptome auftreten, die auf eine Tuberkulose hinweisen (z. B. anhalten- der Husten, Kräfteschwund/ Gewichtsver- lust, leicht erhöhte Körpertemperatur).

Hepatitis-B-Reaktivierung

Eine Reaktivierung der Hepatitis-B-Erkran- kung wurde bei Patienten berichtet, die zu- vor mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert waren und gleichzeitig TNF-Antagonisten, einschließlich Enbrel, erhielten. Hierunter waren auch Berichte über eine Hepatitis-B- Reaktivierung bei Patienten, die Anti-HBc- positiv, aber HBsAg-negativ waren. Vor Einleiten einer Enbrel-Therapie sollten die Patienten auf eine HBV-Infektion getestet werden. Für Patienten, bei denen der HBV- Test positiv ausfällt, wird die Vorstellung bei einem Arzt empfohlen, der über Erfahrung in der Behandlung von Hepatitis B verfügt. Vorsicht ist geboten, wenn Enbrel bei Pa- tienten angewendet wird, die bereits eine HBV-Infektion hatten. In diesem Fall sollten die Patienten während der gesamten Therapie und noch mehrere Wochen nach deren Beendigung auf Krankheitszeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion hin überwacht werden. Es liegen keine aus- reichenden Daten zur Behandlung von HBV-Infizierten mit antiviraler Therapie und gleichzeitiger Therapie mit TNF-Antagonis- ten vor. Wenn bei einem Patienten eine HBV-Infektion auftritt, sollte Enbrel abge- setzt werden und es sollte eine wirksame antivirale Therapie mit geeigneter unter- stützender Behandlung eingeleitet werden.

Verschlechterung einer Hepatitis C

Bei mit Enbrel behandelten Patienten wur- de von einer Hepatitis-C-Verschlechterung berichtet. Bei Patienten mit einer Hepatitis C in der Anamnese muss Enbrel mit Vorsicht angewendet werden.

Gleichzeitige Behandlung mit Anakinra

Die gleichzeitige Anwendung von Enbrel und Anakinra wurde im Vergleich zu einer Behandlung mit Enbrel allein mit einem er- höhten Risiko von schwerwiegenden Infek- tionen und Neutropenie in Zusammenhang gebracht. Diese Kombination zeigte keinen zusätzlichen klinischen Nutzen. Daher wird die kombinierte Anwendung von Enbrel und Anakinra nicht empfohlen (siehe Ab- schnitte 4.5 und 4.8).

Gleichzeitige Behandlung mit Abatacept

In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Abatacept und Enbrel zu einem vermehrten Auftreten von schwer- wiegenden Nebenwirkungen. Diese Kom- bination zeigte keinen zusätzlichen klini- schen Nutzen. Daher wird diese Anwen- dung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Allergische Reaktionen

Unter der Anwendung von Enbrel wurden häufig allergische Reaktionen beobachtet. Die allergischen Reaktionen schlossen An- gioödem und Urtikaria ein; außerdem traten schwerwiegende Reaktionen auf. Bei Auf- treten von schwerwiegenden allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen sollte

die Enbrel-Behandlung unverzüglich abge- brochen und eine geeignete Therapie ein- geleitet werden.

Die Kanülenkappe des Fertigpens enthält Latex (Trockenkautschuk), der Überempfind- lichkeitsreaktionen verursachen kann, wenn Enbrel von Personen mit bekannter oder möglicher Latex-Überempfindlichkeit gehand- habt oder bei diesen angewendet wird.

Immunsuppression

Es ist möglich, dass TNF-Antagonisten, einschließlich Enbrel, die Wirtsabwehr von Infektionen und malignen Erkrankungen beeinflussen, da TNF Entzündungsprozes- se auslöst und zelluläre Immunreaktionen verändert. In einer Studie mit 49 erwachse- nen Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Enbrel behandelt wurden, wurden keine Hinweise auf eine Reduktion allergi- scher Spätreaktionen, eine Verminderung der Immunglobulinspiegel oder eine Grö- ßenänderung der Effektor-Zell-Population festgestellt.

2 Patienten mit juveniler idiopathischer Ar- thritis entwickelten eine Varizelleninfektion und die Krankheitszeichen und Symptome einer aseptischen Meningitis, die ohne Spätfolgen abheilten. Patienten mit einer signifikanten Varizella-Viren-Exposition sollten die Enbrel-Behandlung vorübergehend un- terbrechen, und es sollte eine Prophylaxe mit Varizella-Zoster-Immunglobulin erwogen werden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enbrel bei Patienten mit Immunsuppression wur- den nicht untersucht.

Maligne und lymphoproliferative Erkran- kungen

Solide Tumoren und hämatopoetische maligne Erkrankungen (außer Hautkrebs) In der Zeit nach Markteinführung wurden Berichte über verschiedene maligne Er- krankungen (einschließlich Brust- und Lun- genkarzinom sowie Lymphom) bekannt (siehe Abschnitt 4.8).

Innerhalb kontrollierter Studien wurden bei Patienten unter TNF-Antagonisten im Ver- gleich zu Kontrollpatienten mehr Fälle von Lymphomen beobachtet. Allerdings war das Auftreten selten, und das Follow-up von Placebo-Patienten war kürzer als das von Patienten mit einer TNF-Antagonisten- Therapie. Nach Markteinführung wurden Fälle von Leukämie bei Patienten gemeldet, die mit TNF-Antagonisten behandelt wor- den waren. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und langjährig bestehender hoch- aktiver entzündlicher Erkrankung ist das Grundrisiko für Lymphome und Leukämie erhöht, wodurch die Risikoeinschätzung erschwert wird.

Basierend auf dem derzeitigen Kenntnis- stand kann ein mögliches Risiko für die Entwicklung von Lymphomen, Leukämie oder anderen hämatopoetischen malignen Erkrankungen oder soliden Tumoren bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten be- handelt werden, nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist geboten, wenn bei Patienten mit einer malignen Erkrankung in der Anamnese eine Therapie mit TNF-Anta- gonisten in Erwägung gezogen wird. Ebenso ist eine Weiterbehandlung bei Patienten,

die eine maligne Erkrankung entwickeln, mit Vorsicht abzuwägen.

Nach Markteinführung wurden bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis zu einem Alter von 22 Jahren), die mit TNF- Antagonisten (Initiierung der Therapie

≤ 18 Jahre), einschließlich Enbrel, behan- delt wurden, maligne Erkrankungen ge- meldet, davon einige mit tödlichem Aus- gang. Etwa die Hälfte der Fälle waren Lym- phome. Die übrigen Fälle repräsentierten ein Spektrum an unterschiedlichen malig- nen Erkrankungen und schlossen seltene maligne Erkrankungen, die üblicherweise mit einer Immunsuppression einhergehen, ein. Ein Risiko für die Entwicklung von ma- lignen Erkrankungen bei mit TNF-Antago- nisten behandelten Kindern und Jugend- lichen kann nicht ausgeschlossen werden.

Hautkrebs

Bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten, einschließlich Enbrel, behandelt wurden, wurde über Melanome und nicht melanozy- tären Hautkrebs (NMSC) berichtet. Bei mit Enbrel behandelten Patienten wurde seit Markteinführung sehr selten über Fälle von Merkelzellkarzinomen berichtet. Für alle Patienten, insbesondere für diejenigen mit einem Risikofaktor für Hautkrebs, werden regelmäßige Hautuntersuchungen empfohlen.

Die Zusammenfassung der Ergebnisse kontrollierter klinischer Studien ergab mehr Fälle von NMSC bei mit Enbrel behandelten Patienten als bei den Kontrollpatienten – insbesondere bei Patienten mit Psoriasis.

Impfungen

Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Enbrel verabreicht werden. Es sind keine Daten hinsichtlich der Sekundärübertra- gung von Infektionen durch Lebendimpf- stoffe bei mit Enbrel behandelten Patienten vorhanden. In einer doppelblinden, place- bokontrollierten randomisierten klinischen Studie erhielten 184 erwachsene Patienten mit Psoriasis-Arthritis in Woche 4 zusätzlich einen multivalenten Pneumokokkenpoly- saccharid-Impfstoff. In dieser Studie waren die meisten der Psoriasis-Arthritis-Patienten, die Enbrel erhielten, in der Lage, eine effek- tive B-Zell-Immunantwort auf den Pneumo- kokkenpolysaccharid-Impfstoff aufzubauen. Allerdings waren die Titer in der Summe geringgradig niedriger. Einige Patienten wiesen im Vergleich zu den Patienten, die kein Enbrel erhalten hatten, einen doppelt so hohen Titeranstieg auf. Die klinische Relevanz dieses Befunds ist nicht bekannt.

Autoantikörperbildung

Die Behandlung mit Enbrel kann die Bildung von Autoantikörpern hervorrufen (siehe Ab- schnitt 4.8).

Hämatologische Reaktionen

Bei Patienten, die mit Enbrel behandelt wurden, wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von Panzytopenie und in sehr seltenen Fällen über aplastische Anämie berichtet, von denen einige einen tödlichen Ausgang hatten. Daher sollte Enbrel mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Blutdyskrasie (fehlerhafter Blutzusam- mensetzung) in der Anamnese. Alle Patien- ten und Eltern/Pflegepersonen sollten da- rauf hingewiesen werden, dass sie sofort ihren Arzt aufsuchen sollten, wenn beim

Patienten während der Enbrel-Therapie Krankheitszeichen und Symptome auftre- ten, die auf eine Blutdyskrasie oder Infek- tion hindeuten (z. B. anhaltendes Fieber, Halsentzündung, Blutergüsse, Blutungen, Blässe). Diese Patienten sollten umgehend untersucht werden, einschließlich des Dif- ferenzialblutbilds; falls hierdurch Blutdys- krasien bestätigt werden, ist Enbrel abzu- setzen.

Neurologische Erkrankungen

In seltenen Fällen wurde über entmyelinisie- rende Erkrankungen des ZNS bei mit Enbrel behandelten Patienten berichtet (siehe Ab- schnitt 4.8). Außerdem gab es selten Be- richte über periphere demyelinisierende Polyneuropathien (einschließlich Guillain- Barré-Syndrom, chronisch-entzündliche de- myelinisierende Polyneuropathie, demyeli- nisierende Polyneuropathie und multifokale motorische Neuropathie). Obwohl keine klinischen Studien mit Enbrel an Patienten mit multipler Sklerose durchgeführt wur- den, haben klinische Studien mit anderen TNF-Antagonisten bei Patienten mit multi- pler Sklerose einen Anstieg der Krankheits- aktivität gezeigt. Bei Patienten mit vorbe- stehender oder kürzlich neu aufgetretener Entmarkungskrankheit oder bei Patienten, bei denen in Betracht gezogen werden muss, dass ein erhöhtes Risiko für die Ent- wicklung einer Entmarkungskrankheit be- steht, sollte Enbrel daher nur nach sorgfäl- tiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhält- nisses, einschließlich einer neurologischen Untersuchung, angewendet werden.

Kombinationsbehandlung

In einer 2-jährigen kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit rheumatoider Ar- thritis ergaben sich bei der Kombination von Enbrel und Methotrexat keine unerwar- teten Befunde zur Sicherheit. Das Sicher- heitsprofil von Enbrel, verabreicht in Kom- bination mit Methotrexat, ähnelte den Profi- len in Studien, in denen Enbrel und Metho- trexat als Monotherapie verabreicht worden waren. Langzeitstudien zur Bewertung der Sicherheit der Kombinationstherapie dauern an. Es gibt keine gesicherten Erkenntnisse über die Langzeitsicherheit von Enbrel bei gleichzeitiger Gabe mit anderen antirheu- matischen Basistherapeutika (disease mo- difying antirheumatic drugs, DMARD).

Die Anwendung von Enbrel in Kombination mit anderen systemischen Therapien oder der Lichttherapie zur Behandlung von Pso- riasis ist nicht untersucht worden.

Nieren- und Leberfunktionsstörung Basierend auf den pharmakokinetischen Daten (siehe Abschnitt 5.2) ist eine Dosis- anpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht erforder- lich; die klinische Erfahrung mit diesen Pa- tienten ist begrenzt.

Kongestive Herzinsuffizienz

Der Arzt sollte Enbrel bei Patienten mit kon- gestiver Herzinsuffizienz (CHF) mit Vorsicht anwenden. Nach Markteinführung gab es Berichte über eine Verschlechterung einer CHF bei mit Enbrel behandelten Patienten mit und ohne nachweisbare prädisponie- rende Faktoren. Es gab außerdem selten (< 0,1 %) Berichte von neu auftretender CHF, einschließlich CHF bei Patienten ohne

bekannte bereits bestehende Herz-Kreis- lauf-Erkrankung. Einige dieser Patienten waren jünger als 50 Jahre. Zwei groß an- gelegte klinische Studien zur Anwendung von Enbrel bei der Behandlung der CHF wurden frühzeitig aufgrund fehlender Wirk- samkeit beendet. Obwohl nicht eindeutig belegbar, deuten die Daten einer dieser Studien auf eine mögliche Verschlechte- rung der CHF bei mit Enbrel behandelten Patienten hin.

Alkoholhepatitis

In einer randomisierten placebokontrollier- ten Phase-II-Studie mit 48 hospitalisierten Patienten, die entweder Enbrel oder Place- bo zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Alkoholhepatitis erhielten, war Enbrel nicht wirksam und die Mortalitätsra- te nach 6 Monaten war bei mit Enbrel be- handelten Patienten signifikant höher. Da- her darf Enbrel nicht bei Patienten zur Be- handlung einer Alkoholhepatitis angewen- det werden. Ärzte sollten Enbrel mit Vor- sicht bei Patienten anwenden, die auch an mittelschwerer bis schwerer Alkoholhepatitis leiden.

Wegener-Granulomatose

Die Ergebnisse einer placebokontrollierten klinischen Studie mit 89 erwachsenen Pa- tienten, die zusätzlich zu ihrer laufenden Standardtherapie (einschließlich Cyclophos- phamid oder Methotrexat und Glukokorti- koiden) für die mediane Dauer von 25 Mo- naten mit Enbrel behandelt wurden, zeigten nicht, dass Enbrel eine wirksame Behand- lungsoption der Wegener-Granulomatose ist. Die Inzidenz verschiedener maligner Erkrankungen, die nicht die Haut betreffen, war bei den mit Enbrel behandelten Patien- ten signifikant höher als in der Kontroll- gruppe. Enbrel wird zur Behandlung der Wegener-Granulomatose nicht empfohlen.

Hypoglykämie bei Patienten unter gleich- zeitiger Diabetesbehandlung

Nach Einleitung einer Enbrel-Therapie bei Patienten unter gleichzeitiger medikamen- töser Diabetesbehandlung wurden Fälle von Hypoglykämie berichtet, die bei einigen dieser Patienten die Reduktion der Anti- Diabetes-Medikation erforderlich machten.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

In den Phase-III-Studien zur rheumatoiden Arthritis, Psoriasis-Arthritis und zum Mor- bus Bechterew wurde bei Enbrel-Patienten ab 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Pa- tienten insgesamt kein Unterschied hinsicht- lich unerwünschter Ereignisse, schwerwie- gender unerwünschter Ereignisse und schwerwiegender Infektionen beobachtet. Trotzdem ist Vorsicht bei der Behandlung älterer Patienten geboten, und es sollte be- sonders auf das Auftreten von Infektionen geachtet werden.

Kinder und Jugendliche

Impfungen

Es wird empfohlen, bei Kindern und Ju- gendlichen, soweit möglich, vor Einleiten der Enbrel-Behandlung alle nach geltenden Impfempfehlungen notwendigen Impfungen durchzuführen (siehe oben, „Impfungen“).

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis. Patien- ten unter einer natriumarmen Diät können informiert werden, dass dieses Arzneimittel nahezu „natriumfrei“ ist.

Gleichzeitige Behandlung mit Anakinra

Bei erwachsenen Patienten, die gleichzeitig mit Anakinra und Enbrel behandelt wurden, wurde im Vergleich zu Patienten, die ent- weder nur mit Enbrel oder mit Anakinra be- handelt wurden (historische Daten), eine höhere Anzahl schwerwiegender Infektio- nen beobachtet.

Außerdem wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit erwachse- nen Patienten, die Methotrexat als Basis- therapie erhielten, beobachtet, dass bei Patienten, die gleichzeitig mit Enbrel und Anakinra behandelt wurden, eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen (7 %) und Neutropenie auftrat als bei Pa- tienten, die mit Enbrel allein behandelt wur- den (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Zudem zeigte die Kombination von Enbrel und Anakinra keinen zusätzlichen klinischen Nutzen und wird deshalb nicht empfohlen.

Gleichzeitige Behandlung mit Abatacept

In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Abatacept und Enbrel zu einem vermehrten Auftreten von schwer- wiegenden Nebenwirkungen. Diese Kombi- nation zeigte keinen zusätzlichen klinischen Nutzen. Daher wird diese Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Behandlung mit Sulfasalazin In einer klinischen Studie erhielten erwach- sene Patienten übliche Sulfasalazin-Dosen und zusätzlich Enbrel. Im Vergleich zu den nur mit Enbrel bzw. Sulfasalazin behandel- ten Patientengruppen kam es bei Patienten in der Kombinationsgruppe zu einem sta- tistisch signifikanten Abfall der mittleren Anzahl weißer Blutkörperchen. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt. Ärzte sollten Vorsicht walten las- sen, wenn sie eine Kombinationstherapie mit Sulfasalazin in Betracht ziehen.

Keine Wechselwirkungen

In klinischen Studien wurden bei der gleich- zeitigen Anwendung von Enbrel und Gluko- kortikoiden, Salicylaten (Ausnahme Sul- fasalazin), nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs), Analgetika oder Methotrexat kei- ne Wechselwirkungen festgestellt. Siehe Abschnitt 4.4 mit Hinweisen zu Impfungen.

In Studien wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Methotrexat, Digoxin oder Warfarin beob- achtet.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten wäh- rend der Enbrel-Behandlung und für 3 Wo- chen nach Beendigung der Therapie die Anwendung einer geeigneten Verhütungs-

methode in Betracht ziehen, um das Ein- treten einer Schwangerschaft zu vermeiden.

Schwangerschaft

Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf Schädigungen des Fetus bzw. der neugebo- renen Ratte durch Etanercept. Die Auswir- kungen von Etanercept auf den Schwanger- schaftsausgang wurden in zwei Kohorten- Beobachtungsstudien untersucht. In einer Anwendungsbeobachtung wurde eine höhe- re Rate schwerer Geburtsfehler bei Schwan- gerschaften gefunden, in denen Etanercept während des ersten Trimesters angewendet wurde (n = 370), verglichen mit Schwanger- schaften, in denen kein Etanercept oder an- dere TNF-Antagonisten angewendet wurden (n = 164) (adjustierte Odds Ratio 2,4, 95 %-KI: 1,0 – 5,5). Die Arten schwerer Geburtsfehler entsprachen denen, die auch in der Allge- meinbevölkerung am häufigsten berichtet werden, wobei ein bestimmtes Muster von Anomalien nicht erkennbar war. Es wurde keine Änderung der Rate an spontanen Aborten, Totgeburten oder weniger schwe- ren Missbildungen beobachtet. In einer an- deren Register-Beobachtungsstudie in meh- reren Ländern, in der das Risiko für einen ungünstigen Schwangerschaftsausgang bei Frauen mit Exposition gegenüber Etanercept in den ersten 90 Tagen der Schwangerschaft (n = 425) verglichen wurde mit Frauen mit Exposition gegenüber nicht-biologischen Arzneimitteln (n = 3.497), wurde kein erhöh- tes Risiko für schwere Geburtsfehler gefun- den (nicht bereinigte Odds Ratio [OR] = 1,22, 95 %-KI: 0,79–1,90; adjustierte OR = 0,96,

95 %-KI: 0,58–1,60 nach Adjustierung für Land, Erkrankung der Mutter, Parität, Alter der Mutter und Rauchen in der Frühschwan- gerschaft). In dieser Studie zeigte sich auch kein erhöhtes Risiko für weniger schwere Geburtsfehler, Frühgeburten, Totgeburten oder Infektionen im ersten Lebensjahr bei Säuglingen von Müttern mit Exposition ge- genüber Etanercept in der Schwangerschaft. Enbrel sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist.

Etanercept passiert die Plazenta und ist im Serum von Säuglingen weiblicher Patienten nachgewiesen worden, die während der Schwangerschaft mit Enbrel behandelt wurden. Die klinische Auswirkung hiervon ist nicht bekannt, jedoch können die Säug- linge ein erhöhtes Infektionsrisiko haben. Im Allgemeinen wird eine Gabe von Le- bendimpfstoffen an Säuglinge für einen Zeitraum von 16 Wochen nach der letzten Enbrel-Dosis der Mutter nicht empfohlen.

Stillzeit

Es liegen Berichte vor, dass Etanercept nach subkutaner Gabe beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Bei säugenden Ratten ging Etanercept nach subkutaner Gabe in die Milch über und konnte im Se- rum der Jungtiere nachgewiesen werden. Da Immunglobuline, wie auch viele andere Arzneimittel, in die Muttermilch übergehen können, muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Enbrel zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Präklinische Daten zur peri- und postnata- len Toxizität von Etanercept sowie zum Ein- fluss von Etanercept auf die Fertilität und die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit liegen nicht vor.

Enbrel hat keinen oder einen zu vernach- lässigenden Einfluss auf die Verkehrstüch- tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die am häufigsten gemeldeten Nebenwir- kungen sind Reaktionen an der Injektions- stelle (wie Schmerzen, Schwellung, Juck- reiz, Rötung und Blutung an der Einstich- stelle), Infektionen (wie Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Blasenent- zündungen und Hautinfektionen), Kopf- schmerzen, allergische Reaktionen, Ent- wicklung von Autoantikörpern, Juckreiz und Fieber.

Außerdem wurden für Enbrel schwerwie- gende Nebenwirkungen berichtet. TNF-An- tagonisten, wie Enbrel, beeinflussen das Immunsystem, und ihre Anwendung kann das körpereigene Abwehrsystem gegen In- fektionen und Krebs beeinflussen. Schwer- wiegende Infektionen betreffen weniger als 1 von 100 mit Enbrel behandelte Patienten.

Die Berichte schlossen Infektionen und Sepsis mit tödlichem und lebensbedroh- lichem Verlauf ein. Außerdem wurden ver- schiedene maligne Erkrankungen unter der Anwendung von Enbrel berichtet, einschließ- lich Brust-, Lungen-, Haut- und Lymphdrü- sen(Lymphom)-krebs.

Ferner wurden schwerwiegende hämatolo- gische, neurologische und Autoimmunre- aktionen berichtet. Diese schließen seltene Fälle von Panzytopenie und sehr seltene Fälle von aplastischer Anämie ein. Bei der Anwendung von Enbrel wurden selten zen- trale und sehr selten periphere demyelini- sierende Ereignisse beobachtet. Es gab seltene Fälle von Lupus, Lupus-ähnlichen Zuständen und Vaskulitis.

Tabellarische Auflistung unerwünschter Er- eignisse

Die nachfolgend aufgeführten Nebenwir- kungen basieren auf Beobachtungen aus klinischen Studien sowie auf Berichten nach Markteinführung.

Die Nebenwirkungen sind nach Organsys- temen und entsprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl von Patienten, bei denen eine Re- aktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis

< 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Siehe Tabelle

Beschreibung spezieller Nebenwirkungen

Maligne und lymphoproliferative Erkrankungen

Bei 4.114 Patienten mit rheumatoider Ar- thritis, die in klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren mit Enbrel be- handelt wurden, einschließlich 231 Patien- ten, die in der 2-jährigen wirkstoffkontrol- lierten Studie mit Enbrel in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, traten 129 neue maligne Erkrankungen unterschied- lichen Typs auf. Die in diesen klinischen Studien beobachteten Raten und Inziden- zen waren den für die untersuchte Popula- tion zu erwartenden ähnlich. Insgesamt wurden in klinischen Studien über einen Zeitraum von 2 Jahren bei 240 mit Enbrel behandelten, an Psoriasis-Arthritis erkrank- ten Patienten 2 maligne Erkrankungen ge- meldet. In klinischen Studien, die in einem Zeitraum von mehr als 2 Jahren mit 351 an Morbus Bechterew erkrankten und mit Enbrel behandelten Patienten durchgeführt worden sind, wurden 6 maligne Erkran- kungen gemeldet. In doppelblinden und offenen Studien über einen Zeitraum von bis zu 2,5 Jahren traten in einer Gruppe von 2.711 mit Enbrel behandelten Plaque- Psoriasis-Patienten 30 maligne Erkrankun- gen und 43 Fälle von nicht-melanozytärem Hautkrebs auf.

In klinischen Studien wurden in einer Gruppe von 7.416 an rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew und Psoriasis erkrankten und mit Enbrel behan- delten Patienten 18 Lymphome gemeldet.

Fortsetzung auf Seite 6

Fortsetzung Tabelle

≥ 1/10

≥ 1/100 bis

≥ 1/1.000 bis

≥ 1/10.000 bis

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen Entmyelinisierende

Prozesse des ZNS mit Verdacht auf multiple Sklerose oder lokalisierte entmyelinisierende Zustände wie Neuritis nervi optici und Querschnitts- myelitis (siehe Abschnitt 4.4), periphere demyelinisierende Ereignisse ein- schließlich Guillain- Barré-Syndrom, chronisch- entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie, demyelinisierende Polyneuropathie und multifokale motorische Neuro- pathie (siehe Ab- schnitt 4.4), Anfälle

Augenerkrankungen Uveitis, Skleritis

Herzerkrankungen Verschlechterung

einer kongestiven Herzinsuffizienz (siehe Ab-

schnitt 4.4)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Erstmanifestation einer kongestiven Herzinsuffizienz (siehe Ab-

schnitt 4.4) Interstitielle Lungenerkrankung

(einschließlich

Pneumonitis und pulmonale Fibrose)*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Leber- und Gallen-

erkrankungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- gewebes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankun- gen und Beschwerden am Verabreichungsort

Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Blu- tung, Bluterguss, Erythem, Juckreiz, Schmerzen, Schwellung)*

Pruritus, Hautausschlag

Pyrexie

Entzündliche Darmerkrankungen Erhöhte

Leberenzyme*

Angioödem, Pso- riasis (einschließ- lich Erstmanifes- tation oder Verschlechterung und pustulöse Formen, primär Handflächen und Fußsohlen), Urtika- ria, psoriasisartiger Hautausschlag

Autoimmun- hepatitis*

Stevens-Johnson- Syndrom, kutane Vaskulitis (einschließlich Hypersensibili- tätsvaskulitis), Erythema multiforme, lichenoide Reaktionen

Kutaner Lupus erythematodes, subakuter kutaner Lupus erythemato- des, Lupus-ähn- liches Syndrom

Toxisch-epider- male Nekrolyse

* siehe unten, Beschreibung spezieller Nebenwirkungen.

Berichte über verschiedene Malignome (einschließlich Brust- und Lungenkarzinom sowie Lymphom) wurden ebenfalls in der Zeit nach Markteinführung bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Reaktionen an der Injektionsstelle

Im Vergleich zu Placebo traten bei Patien- ten mit rheumatischen Erkrankungen, die mit Enbrel behandelt wurden, Reaktionen an der Injektionsstelle signifikant häufiger auf (36 % vs. 9 %). Die Reaktionen an der Injektionsstelle traten gewöhnlich innerhalb des 1. Behandlungsmonats auf. Sie gingen nach durchschnittlich etwa 3 bis 5 Tagen zurück. In den meisten Fällen wurden die Reaktionen an der Injektionsstelle in der Enbrel-Behandlungsgruppe nicht behan- delt. Die Mehrheit der behandelten Patien- ten erhielt topische Präparate, wie z. B. Kortikosteroide oder orale Antihistaminika. Des Weiteren kam es bei einigen Patienten zu „Recall“-Reaktionen an der Injektionsstelle, die durch Hautreaktionen an der zuletzt verwendeten Injektionsstelle mit gleichzeiti- gem Auftreten von Reaktionen an vorheri- gen Injektionsstellen gekennzeichnet waren. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen vorübergehend und traten während der Behandlung nicht erneut auf.

In kontrollierten Studien an Patienten mit Plaque-Psoriasis zeigten etwa 13,6 % der mit Enbrel behandelten Patienten innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen Reak- tionen an der Injektionsstelle gegenüber 3,4 % der mit Placebo behandelten Patienten.

Schwerwiegende Infektionen

In placebokontrollierten Studien wurde keine Zunahme der Häufigkeit von schwerwie- genden Infektionen (letale, lebensbedroh- liche oder eine stationäre Behandlung bzw. intravenöse Antibiotika-Gabe erfordernde Infektionen) beobachtet. Schwerwiegende Infektionen traten bei 6,3 % der mit Enbrel über eine Dauer von bis zu 48 Monaten be- handelten Patienten mit rheumatoider Ar- thritis auf. Diese Infektionen umfassten Abs- zess (an unterschiedlichen Stellen), Bakte- riämie, Bronchitis, Bursitis, Entzündung des Unterhautgewebes (z. B. Erysipel), Cholezystitis, Diarrhoe, Divertikulitis, Endo- karditis (vermutet), Gastroenteritis, Hepati- tis B, Herpes zoster, Unterschenkelge- schwür, Mundinfektion, Osteomyelitis, Oti- tis, Peritonitis, Pneumonie, Pyelonephritis, Sepsis, septische Arthritis, Sinusitis, Haut- infektion, Hautgeschwür, Harnwegsinfektion, Vaskulitis und Wundinfektion. In der 2-jähri- gen wirkstoffkontrollierten Studie, in der Patienten entweder mit Enbrel als Mono- therapie, Methotrexat als Monotherapie oder Enbrel in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, waren die Raten der schwerwiegenden Infektionen innerhalb der Behandlungsgruppen vergleichbar. Jedoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Kombination von Enbrel und Methotrexat mit einem Anstieg der Infektionsrate einhergeht.

In placebokontrollierten Studien über bis zu 24 Wochen gab es keine Unterschiede bei den Infektionsraten zwischen der mit Enbrel und der mit Placebo behandelten Patien- tengruppe mit Plaque-Psoriasis. Bei den mit Enbrel behandelten Patienten traten schwerwiegende Infektionen wie Entzündung

des Unterhautgewebes (z. B. Erysipel), Gastroenteritis, Pneumonie, Cholezystitis, Osteomyelitis, Gastritis, Appendizitis, Strepto- kokken-Fasziitis, Myositis, septischer Schock, Divertikulitis und Abszess auf. In den dop- pelblinden und offenen Studien zur Psoriasis- Arthritis wurde bei 1 Patienten eine schwer- wiegende Infektion (Pneumonie) berichtet.

Über schwerwiegende und tödlich verlau- fende Infektionen wurde bei der Anwen- dung von Enbrel berichtet; bei den berich- teten Krankheitserregern handelt es sich um Bakterien, Mykobakterien (einschließ- lich Tuberkulose), Viren und Pilze. Davon traten einige innerhalb weniger Wochen nach Beginn der Enbrel-Behandlung bei Patienten auf, bei denen neben der rheu- matoiden Arthritis noch Begleiterkrankungen vorlagen (z. B. Diabetes, kongestive Herz- insuffizienz, aktive oder chronische Infektio- nen in der Vorgeschichte) (siehe Ab- schnitt 4.4). Eine Behandlung mit Enbrel kann die Mortalität bei Patienten mit be- stehender Sepsis erhöhen.

Im Zusammenhang mit Enbrel wurden op- portunistische Infektionen, einschließlich invasiver Pilzinfektionen, parasitärer Infek- tionen (einschließlich Protozoeninfektionen), Virusinfektionen (einschließlich Herpes zoster), Bakterieninfektionen (einschließlich Listeria und Legionella) und Infektionen mit atypi- schen Mykobakterien, gemeldet. In den gepoolten Datensätzen von den 15.402 mit Enbrel in klinischen Studien behandelten Patienten betrug die Inzidenz aller opportu- nistischen Infektionen 0,09 %. Die expositi- onsbereinigte Rate betrug 0,06 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Nach Markteinfüh- rung waren etwa die Hälfte aller weltweit gemeldeten Fälle von opportunistischen Infektionen invasive Pilzinfektionen. Zu den am häufigsten gemeldeten invasiven Pilzinfek- tionen gehörten Candida-, Pneumocystis-, Aspergillus- und Histoplasma-Infektionen. Bei den Patienten, die opportunistische In- fektionen entwickelten, waren invasive Pilz- infektionen für mehr als die Hälfte der Todes- fälle verantwortlich. Die Mehrzahl der Be- richte mit tödlichem Ausgang stammte von Patienten mit Pneumocystis-Pneumonie, unspezifischen systemischen Pilzinfektio- nen und Aspergillose (siehe Abschnitt 4.4).

Autoantikörper

Zu mehreren Zeitpunkten wurden Serum- proben von erwachsenen Patienten auf Autoantikörper untersucht. Bei den Patien- ten mit rheumatoider Arthritis, die auf anti- nukleäre Antikörper (ANA) untersucht wur- den, war der Prozentsatz von Patienten mit neuen positiven ANA (≥ 1:40) bei den mit Enbrel behandelten Patienten (11 %) höher als bei den mit Placebo behandelten Pa- tienten (5 %). Ebenso wurde eine vermehrte Bildung von neuen positiven Doppelstrang- DNA-Antikörpern mittels Radioimmunoassay (15 % der mit Enbrel behandelten Patienten im Vergleich zu 4 % der mit Placebo be- handelten Patienten) und Crithidia-luciliae- Assay (3 % der Enbrel-Patienten im Ver- gleich zu 0 % der Placebo-Patienten) fest- gestellt. Der Anteil der Patienten, der unter Enbrel-Behandlung Antikardiolipin-Antikör- per entwickelte, war im Vergleich zu Place- bo-behandelten Patienten in ähnlicher Wei- se erhöht. Der Einfluss einer Langzeitbe-

handlung mit Enbrel auf die Entstehung von Autoimmunkrankheiten ist unbekannt.

In seltenen Fällen wurde über Patienten, einschließlich Rheumafaktor-positiver Pa- tienten, berichtet, die andere Autoantikörper in Verbindung mit einem Lupus-ähnlichen Syndrom oder Hautausschlägen entwickelten; dieses passte aufgrund klinischer Sympto- matik und Biopsie zu einem subakuten ku- tanen Lupus oder diskoiden Lupus.

Panzytopenie und aplastische Anämie Seit Markteinführung traten Fälle von Pan- zytopenie und aplastischer Anämie auf, von denen einige tödlich verliefen (siehe Ab- schnitt 4.4).

Interstitielle Lungenerkrankung

In kontrollierten klinischen Studien zu Eta- nercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von inter- stitieller Lungenerkrankung bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes Metho- trexat erhielten, 0,06 % (Häufigkeit selten). In den kontrollierten klinischen Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von interstitieller Lungenerkrankung 0,47 % (Häufigkeit gelegentlich). Seit Markteinfüh- rung traten Fälle von interstitieller Lungen- erkrankung (einschließlich Pneumonitis und pulmonale Fibrose) auf, einige von ihnen mit tödlichem Verlauf.

Gleichzeitige Behandlung mit Anakinra In klinischen Studien, in denen erwachsene Patienten gleichzeitig mit Enbrel und Ana- kinra behandelt wurden, wurde eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen beobachtet als bei Patienten, die mit Enbrel allein behandelt wurden. 2 % der Patienten (3/139) entwickelten eine Neutropenie (ab- solute Anzahl der neutrophilen Granulozy- ten < 1.000/mm3). Bei einem Patienten mit Neutropenie entwickelte sich eine Entzün- dung des Unterhautgewebes (z. B. Erysipel), die sich nach stationärer Behandlung wieder zurückbildete (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Erhöhte Leberenzyme

In den doppelblinden Phasen kontrollierter klinischer Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit (kumula- tive Inzidenz) von erhöhten Leberenzymen als unerwünschtem Ereignis bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes Methotrexat erhielten, 0,54 % (Häufigkeit gelegentlich). In den doppelblinden Phasen kontrollierter klinischer Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumula- tive Inzidenz) von erhöhten Leberenzymen als unerwünschtem Ereignis 4,18 % (Häu- figkeit häufig).

Autoimmunhepatitis

In kontrollierten klinischen Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von Auto- immunhepatitis bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes Methotrexat erhielten, 0,02 % (Häufigkeit selten). In den kontrol- lierten klinischen Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von Autoim- munhepatitis 0,24 % (Häufigkeit gelegentlich).

Kinder und Jugendliche

Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit juveniler idiopathischer Arthritis

Im Allgemeinen waren die bei Kindern und Jugendlichen mit juveniler idiopathischer Arthritis beobachteten unerwünschten Er- eignisse bezüglich Häufigkeit und Art ähn- lich denjenigen, die bei erwachsenen Pa- tienten beobachtet wurden. Unterschiede zu den Erwachsenen und andere besondere Gesichtspunkte werden in den folgenden Abschnitten beschrieben.

Die bei Patienten mit juveniler idiopathi- scher Arthritis im Alter von 2 bis 18 Jahren beobachteten Infektionen waren im Allgemei- nen leicht bis mittelschwer und entsprachen denen, die üblicherweise bei ambulant be- handelten Kindern und Jugendlichen beob- achtet werden. Schwerwiegende uner- wünschte Ereignisse umfassten Varizellen- infektionen mit den Krankheitszeichen und Symptomen einer aseptischen Meningitis, die ohne Folgeschäden überstanden wur- den (siehe auch Abschnitt 4.4), Blinddarm- entzündung, Gastroenteritis, Depression/ Persönlichkeitsstörung, Hautgeschwür, Öso- phagitis/ Gastritis, septischer Schock (her- vorgerufen durch Gruppe A-Streptokokken), Diabetes mellitus Typ I, Weichteilinfektion und postoperative Wundinfektion.

In einer Studie mit Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis im Alter von 4 bis 17 Jahren entwickelten 43 von 69 Kindern (62 %) während der Enbrel-Behandlung in den ersten 3 Studienmonaten (Phase I, of- fen) eine Infektion. Häufigkeit und Schwere der Infektionen waren bei den 58 Patienten, die 12 Monate an der offenen Folgestudie teilnahmen, ähnlich. Art und Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis waren den in klinischen Studien mit Enbrel bei Er- wachsenen mit rheumatoider Arthritis be- obachteten unerwünschten Ereignissen ähn- lich, die Mehrheit davon verlief leicht. Einige unerwünschte Ereignisse wurden bei den 69 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis, die über 3 Monate mit Enbrel be- handelt wurden, im Vergleich zu den 349 erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis häufiger festgestellt. Diese umfass- ten Kopfschmerzen (19 % der Patienten, 1,7 Ereignisse pro Patientenjahr), Übelkeit (9 %, 1,0 Ereignis pro Patientenjahr), Bauch- schmerzen (19 %, 0,74 Ereignisse pro Pa- tientenjahr) und Erbrechen (13 %, 0,74 Er- eignisse pro Patientenjahr).

Es lagen 4 Berichte über ein Makrophagen- aktivierungssyndrom in klinischen Studien zu juveniler idiopathischer Arthritis vor.

Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis

In einer 48-wöchigen Studie mit 211 Kin- dern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren mit Plaque-Psoriasis waren die berichteten Nebenwirkungen denjenigen ähnlich, die in vorangegangenen Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis be- obachtet wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-

liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

Österreich

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse 5

1200 WIEN ÖSTERREICH

Fax: +43 (0) 50 555 36207

Website: www.basg.gv.at/

In klinischen Studien mit an rheumatoider Arthritis erkrankten Patienten wurde keine dosislimitierende Toxizität beobachtet. Die höchste untersuchte Dosis war die intrave- nöse Gabe von 32 mg/m² gefolgt von zwei- mal wöchentlichen subkutanen Gaben von 16 mg/m². Ein Patient mit rheumatoider Ar- thritis verabreichte sich selber versehentlich zweimal wöchentlich 62 mg Enbrel subkutan über einen Zeitraum von 3 Wochen, ohne Auftreten von Nebenwirkungen. Ein Antidot für Enbrel ist nicht bekannt.