Rybelsus 7 mg BB Farma Tabletten
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Rybelsus 7 mg
Rybelsus wird zur Behandlung des unzureichend kontrollierten Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle als Zusatz zu Diät und körperlicher Aktivität angewendet
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als Monotherapie, wenn die Anwendung von Metformin ungeeignet ist
-
in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes mellitus.
Für Studienergebnisse hinsichtlich Kombinationen, Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle und kardiovaskuläre Ereignisse, sowie untersuchte Populationen, siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1.
Dosierung
Die Anfangsdosis beträgt 3 mg Semaglutid einmal täglich für einen Monat. Nach einem Monat sollte die Dosis auf eine Erhaltungsdosis von 7 mg einmal täglich erhöht werden. Bei Bedarf kann die Dosis nach mindestens einem Monat mit der aktuellen Dosis auf die nächsthöhere Dosis erhöht werden. Die empfohlenen einmal täglichen Erhaltungsdosen betragen 7 mg, 14 mg, 25 mg und 50 mg.
Die tägliche maximale Einzeldosis von Semaglutid beträgt 50 mg. Rybelsus sollte immer als eine Tablette pro Tag eingenommen werden. Die Einnahme von mehr als einer Tablette pro Tag zur Erzielung der Wirkung einer höheren Dosis sollte nicht erfolgen.
Umstellung von subkutanem auf orales Semaglutid
Die Wirkung eines Wechsels zwischen oralem und subkutanem Semaglutid kann nur schwer vorausgesagt werden, da orales Semaglutid im Vergleich zu subkutanem Semaglutid eine höhere pharmakokinetische Variabilität in der Absorption aufweist.
Patienten, die mit subkutanem Semaglutid 0,5 mg einmal wöchentlich behandelt werden, können auf orales Semaglutid 7 mg oder 14 mg einmal täglich umgestellt werden.
Patienten, die mit subkutanem Semaglutid 1 mg einmal wöchentlich behandelt werden, können auf orales Semaglutid 14 mg oder 25 mg einmal täglich umgestellt werden.
Patienten, die mit subkutanem Semaglutid 2 mg einmal wöchentlich behandelt werden, können auf orales Semaglutid 25 mg oder 50 mg einmal täglich umgestellt werden.
Die Patienten können mit oralem Semaglutid (Rybelsus) eine Woche nach ihrer letzten Dosis von subkutanem Semaglutid beginnen.
Wenn Semaglutid in Kombination mit Metformin und/oder einem Natrium-Glucose-
Cotransporter-2-Inhibitor (SGLT2i) oder Thiazolidindion gegeben wird, kann die bestehende Dosis von Metformin und/oder SGLT2i oder Thiazolidindion beibehalten werden.
Wenn Semaglutid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin angewendet wird, kann eine Dosisreduktion von Sulfonylharnstoff oder Insulin erwogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Eine Blutzuckerselbstkontrolle durch den Patienten zur Anpassung der Dosis von Semaglutid ist nicht erforderlich. Eine Selbstkontrolle des Blutzuckers durch den Patienten ist erforderlich, um die Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins anzupassen. Dies gilt insbesondere bei Beginn der Behandlung mit Semaglutid und bei einer Reduktion der Insulindosis. Es wird empfohlen, die Insulindosis schrittweise zu senken.
Ausgelassene Dosis
Falls eine Dosis ausgelassen wird, sollte die ausgelassene Dosis übersprungen werden und die nächste Dosis sollte am nachfolgenden Tag eingenommen werden.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sind begrenzt. Bei der Behandlung dieser Patienten mit oralem Semaglutid ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion sind begrenzt. Bei der Behandlung dieser Patienten mit Semaglutid ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rybelsus bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Rybelsus ist eine Tablette für die einmal tägliche orale Anwendung.
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Dieses Arzneimittel sollte auf nüchternen Magen nach einer empfohlenen Nüchternzeit von mindestens 8 Stunden (siehe Abschnitt 5.2) eingenommen werden.
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Es sollte unzerkaut mit einem Schluck Wasser (bis zu einem halben Glas Wasser entsprechend 120 ml) eingenommen werden. Die Tabletten dürfen nicht zerteilt, zerdrückt oder gekaut werden, weil nicht bekannt ist, ob dies die Absorption von Semaglutid beeinflusst.
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Patienten sollten vor dem Essen, Trinken oder der Einnahme anderer oraler Arzneimittel mindestens 30 Minuten warten. Wird kürzer als 30 Minuten gewartet, verringert dies die Absorption von Semaglutid (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Allgemeines
Semaglutid darf nicht zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden. Es liegen Berichte über diabetische Ketoazidose bei insulinabhängigen Patienten nach raschem Absetzen oder einer schnellen Dosisreduktion von Insulin vor, wenn die Behandlung mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten begonnen wird (siehe Abschnitt 4.2).
Es gibt keine therapeutischen Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz des New York Heart Association (NYHA)-Stadium IV, daher wird die Anwendung von Semaglutid bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Es gibt keine therapeutischen Erfahrungen mit Semaglutid bei Patienten nach bariatrischer Chirurgie. Aspiration in Verbindung mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung
Bei Patienten, die GLP-1-Rezeptor-Agonisten erhielten und sich einer Vollnarkose oder einer tiefen Sedierung unterzogen, wurden Fälle von Aspirationspneumonie berichtet. Daher sollte das erhöhte Risiko von verbliebenen Resten von Mageninhalt aufgrund einer verzögerten Magenentleerung (siehe Abschnitt 4.8) bedacht werden vor der Durchführung von Eingriffen mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung.
Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt und Dehydrierung
Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten kann mit gastrointestinalen Nebenwirkungen verbunden sein. Dies sollte bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion berücksichtigt werden, da Übelkeit, Erbrechen und Durchfall zu Dehydrierung führen können, die in seltenen Fällen zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen kann (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten, die mit Semaglutid behandelt werden, müssen auf das potenzielle Risiko einer Dehydrierung im Zusammenhang mit gastrointestinalen Nebenwirkungen hingewiesen werden und Vorkehrungen gegen Flüssigkeitsverlust treffen.
Akute Pankreatitis
Akute Pankreatitis wurde unter der Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Semaglutid abzusetzen; wird diese bestätigt, ist die Behandlung mit Semaglutid nicht wieder aufzunehmen.
Hypoglykämie
Patienten, die mit Semaglutid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin behandelt werden, können ein erhöhtes Risiko für eine Hypoglykämie haben (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko einer Hypoglykämie kann durch Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder der Insulindosis bei Beginn der Behandlung mit Semaglutid gesenkt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Diabetische Retinopathie
Bei Patienten mit diabetischer Retinopathie, die mit Insulin und subkutanem Semaglutid behandelt werden, wurde ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Komplikationen der diabetischen
Retinopathie beobachtet, ein Risiko, das für oral verabreichtes Semaglutid nicht ausgeschlossen werden kann (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit diabetischer Retinopathie ist Vorsicht geboten. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen und gemäß klinischer Leitlinien zu behandeln. Eine rasche Verbesserung der Blutzuckerkontrolle ist mit einer vorübergehenden Verschlechterung der diabetischen Retinopathie assoziiert worden, jedoch können andere Mechanismen nicht ausgeschlossen werden. Eine langfristige glykämische Kontrolle vermindert das Risiko einer diabetischen Retinopathie.
Es liegen keine Erfahrungen mit oralem Semaglutid 25 mg und 50 mg bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit unkontrollierter oder potenziell instabiler diabetischer Retinopathie vor.
Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)
Daten aus epidemiologischen Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION) während der Behandlung mit Semaglutid hin. Es gibt kein bestimmtes Zeitintervall, in dem sich eine NAION nach Beginn der Behandlung entwickeln kann. Bei plötzlichem Verlust des Sehvermögens sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen, falls eine NAION bestätigt wird, sollte die Behandlung mit Semaglutid abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten mit Gastroparese
Bei Patienten, die mit Semaglutid behandelt werden und an Gastroparese leiden, kann es zu schwereren oder schwerwiegenderen gastrointestinalen Nebenwirkungen kommen. Semaglutid sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden und Semaglutid wird nicht empfohlen, wenn die Gastroparese schwerwiegend ist (siehe Abschnitt 4.8).
Behandlungseffekt
Für die optimale Wirkung von Semaglutid wird die Einhaltung des Dosierungsschemas empfohlen. Wenn der Behandlungseffekt mit Semaglutid geringer ist als erwartet, sollte sich der behandelnde Arzt darüber bewusst sein, dass die Absorption von Semaglutid äußerst variabel und möglicherweise minimal ist (2-4 % der Patienten werden keinerlei Exposition aufweisen) und, dass die absolute Bioverfügbarkeit von Semaglutid gering ist.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält 23 mg Natrium pro Tablette, entsprechend 1 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Semaglutid verzögert die Magenentleerung, wodurch die Resorption anderer oraler Arzneimittel beeinflusst werden kann.
Wirkungen von Semaglutid auf andere Arzneimittel
Thyroxin
Die Gesamtexposition (Area Under the Curve (AUC)) von Thyroxin (angepasst an endogene Konzentrationen) stieg nach Gabe einer Einzeldosis von Levothyroxin um 33 % an. Die Maximalexposition (Cmax) blieb unverändert. Bei gleichzeitiger Behandlung von Patienten mit Semaglutid und Levothyroxin sollte eine Überwachung der Schilddrüsenparameter erwogen werden.
Warfarin und andere Cumarin-Derivate
Nach Gabe einer Einzeldosis Warfarin veränderte Semaglutid die AUC oder die Cmax von R- und S-Warfarin nicht und die pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin gemessen an der International Normalised Ratio (INR), wurden nicht in klinisch relevantem Maße beeinflusst.
Dennoch wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Acenocoumarol und Semaglutid Fälle von INR-Senkungen berichtet. Bei Patienten, die mit Warfarin oder anderen Cumarin-Derivaten behandelt werden, wird zu Beginn der Behandlung mit Semaglutid eine häufige Überwachung der INR empfohlen.
Rosuvastatin
Die AUC von Rosuvastatin stieg bei gleichzeitiger Anwendung mit Semaglutid um 41 % [90 % KI: 24; 60] an. Aufgrund des breiten therapeutischen Bereichs von Rosuvastatin wird das Ausmaß der Expositionsveränderungen nicht als klinisch relevant erachtet.
Digoxin, orale Kontrazeptiva, Metformin, Furosemid
Es wurde keine klinisch relevante Veränderung der AUC oder Cmax von Digoxin, oralen Kontrazeptiva (welche Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthalten), Metformin oder Furosemid bei gleichzeitiger Anwendung mit Semaglutid beobachtet.
Interaktionen mit Arzneimitteln mit sehr geringer Bioverfügbarkeit (1 %) wurden nicht untersucht. Wirkungen anderer Arzneimittel auf Semaglutid
Omeprazol
Es wurde keine klinisch relevante Veränderung der AUC oder Cmax von Semaglutid bei gleichzeitiger Einnahme mit Omeprazol beobachtet.
In einer Studie zur Pharmakokinetik von Semaglutid bei gleichzeitiger Anwendung mit fünf anderen Tabletten nahm die AUC von Semaglutid um 34 % und die Cmax um 32 % ab. Dies legt nahe, dass das Vorhandensein mehrerer Tabletten im Magen die Resorption von Semaglutid beeinflusst, wenn es zusammen zur gleichen Zeit angewendet wird. Nach Verabreichung von Semaglutid sollten Patienten 30 Minuten warten, bevor sie andere orale Arzneimittel anwenden (siehe Abschnitt 4.2).
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Semaglutid eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Semaglutid bei Schwangeren vor. Daher darf Semaglutid während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Möchte eine Patientin schwanger werden oder tritt eine Schwangerschaft ein, muss Semaglutid abgesetzt werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit (siehe Abschnitt 5.2) muss Semaglutid mindestens 2 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden.
Stillzeit
Es wurden keine messbaren Konzentrationen von Semaglutid in der Muttermilch stillender Frauen gefunden. Natriumsalcaprozat war in der Muttermilch vorhanden und einige seiner Metaboliten wurden in geringen Konzentrationen in die Muttermilch ausgeschieden. Da ein Risiko für ein gestilltes Kind nicht ausgeschlossen werden kann, darf Rybelsus während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
Es ist nicht bekannt, ob Semaglutid eine Auswirkung auf die menschliche Fertilität hat. Semaglutid beeinträchtigte die Fertilität männlicher Ratten nicht. Bei weiblichen Ratten wurde bei Dosen, die mit
einem mütterlichen Gewichtsverlust einhergingen, eine Verlängerung des Östrus und eine geringe Abnahme der Anzahl der Ovulationen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
Semaglutid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Schwindel kann jedoch vor allem während der Dosiseskalation auftreten. Das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen sollten mit Vorsicht ausgeübt werden, wenn Schwindel auftritt.
Bei Anwendung in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin sollten Patienten angewiesen werden, Maßnahmen zur Hypoglykämievermeidung bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder während des Bedienens von Maschinen zu ergreifen (siehe Abschnitt 4.4).
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In 10 Phase-3a-Studien wurden 5 707 Patienten mit Semaglutid allein oder in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln behandelt. Die Behandlungsdauer reichte von 26 Wochen bis 78 Wochen. Die am häufigsten bei klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Störungen, darunter Übelkeit (sehr häufig), Durchfall (sehr häufig) und Erbrechen (häufig).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
In Tabelle 1 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die in Phase-3-Studien (nähere Beschreibung siehe Abschnitt 5.1) und Meldungen nach der Markteinführung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 ermittelt wurden. Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen (außer Komplikationen bei diabetischer Retinopathie und Dysästhesie, siehe Fußnoten in Tabelle 1) basieren auf einem Pool der
Phase-3a-Studien mit Ausnahme der kardiovaskulären Endpunktstudie.
Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig: (≥ 1/10); häufig: (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich: (≥ 1/1 000, < 1/100); selten: (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten: (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeitsbereiche werden die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge bezüglich ihres Schweregrads angegeben.
Tabelle 1 Häufigkeit der Nebenwirkungen von oralem Semaglutid
| Systemorgan-klasse gemäß MedDRA | Sehr häufig | Häufig | Gelegent-lich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt |
| Erkrankung | Über- | Anaphy | ||||
| en des | empfind- | - | ||||
| Immun- | lichkeitc | laktisch | ||||
| systems | e | |||||
| Reaktio | ||||||
| n | ||||||
| Stoffwechsel- | Hypoglykä- | Hypoglykä- | ||||
| und | mie bei | mie bei | ||||
| Ernährungs- | gleichzeitig | gleichzeitige | ||||
| störungen | er | r | ||||
| Anwendung | Anwendung | |||||
| mit Insulin | mit anderen | |||||
| oder | oralen |
| Systemorgan-klasse gemäß MedDRA | Sehr häufig | Häufig | Gelegent-lich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt |
| Sulfonyl- | antidiabeti- | |||||
| harnstoffa | schen | |||||
| Produktena | ||||||
| Verminderte | ||||||
| r Appetit | ||||||
| Erkrankungen | Schwindel | Dysgeusie | ||||
| des | Dysästhesiee | |||||
| Nervensystems | Kopfschmer | |||||
| -zen | ||||||
| Augenerkran- | Komplikatio | Nicht- | ||||
| kungen | -nen bei | arteriitisch | ||||
| diabetischer | e anteriore | |||||
| Retinopathie | ischämisch | |||||
| b | e Optikus- | |||||
| neuropathi | ||||||
| e | ||||||
| (NAION) | ||||||
| Herzerkran-kungen | ErhöhteHerzfre-quenz | |||||
| Erkrankungen | Übelkeit | Erbrechen | Erukta-tion | Akute | Darm- | |
| des | Durchfall | Abdominal- | Verzöger-te | Pankrea | verschluss | |
| Gastrointestina | schmerz | Magen- | -titis | d,f | ||
| l-trakts | Abdominell | entlee-rung | ||||
| es | ||||||
| Spannungs- | ||||||
| gefühl | ||||||
| Obstipation | ||||||
| Dyspepsie | ||||||
| Gastritis | ||||||
| Gastroöso- | ||||||
| phageale | ||||||
| Refluxkrank | ||||||
| -heit | ||||||
| Flatulenz | ||||||
| Leber- undGallenerkran-kungen | Cholelithias is | |||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs-ort | Erschöpfung | |||||
| Untersuchunge | Erhöhte | Gewicht | ||||
| n | Lipase | erniedrigt | ||||
| Erhöhte | ||||||
| Amylase |
a) Hypoglykämie ist definiert als Blutglucosewert < 3,0 mmol/l oder < 54 mg/dl.
b) Komplikationen bei diabetischer Retinopathie setzen sich zusammen aus Photokoagulation der Netzhaut, Behandlung mit intravitrealen Mitteln, Glaskörperblutung und diabetesbedingte Blindheit (gelegentlich). Die Häufigkeit basiert auf der kardiovaskulären Endpunktstudie mit subkutanem Semaglutid, aber es kann nicht ausgeschlossen werden, dass das Risiko der diabetischen Retinopathie auch für Rybelsus gilt.
c) Sammelbezeichnung auch für unerwünschte Ereignisse in Bezug auf Überempfindlichkeit, wie Hautausschlag und Urtikaria.
d) Aus Meldungen nach Markteinführung.
e) Die Häufigkeit basiert auf den Ergebnissen der PIONEER PLUS Studie für 25 mg und 50 mg. Für weitere Informationen siehe unten unter der Zwischenüberschrift Dysästhesie. In Phase‑3a‑Studien zeigten sich bei Rybelsus 3 mg, 7 mg und 14 mg keine Auffälligkeiten hinsichtlich Dysästhesie‑Ereignissen; nach der Markteinführung wurden jedoch entsprechende Fälle gemeldet.
f) Sammelbezeichnung für die bevorzugten Begriffe „Darmverschluss“, „Ileus“, „Dünndarmverschluss“.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hypoglykämie
Schwere Hypoglykämien wurden hauptsächlich beobachtet, wenn Semaglutid mit einem Sulfonylharnstoff (< 0,1 % der Patienten, < 0,001 Ereignisse/Patientenjahr) oder Insulin (1,1 % der Patienten, 0,013 Ereignisse/Patientenjahr) angewendet wurde. Wenige Hypoglykämien (0,1 % der Patienten, 0,001 Ereignisse/Patientenjahr) wurden bei Anwendung von Semaglutid in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika als Sulfonylharnstoffen beobachtet.
Gastrointestinale Nebenwirkungen
Übelkeit trat bei 15 %, Durchfall bei 10 % und Erbrechen bei 7 % der Patienten unter der Behandlung mit Semaglutid auf. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und von kurzer Dauer. Bei 4 % der Patienten führten die Ereignisse zum Abbruch der Behandlung. Am häufigsten wurden solche Ereignisse in den ersten Monaten der Behandlung berichtet.
In PIONEER PLUS trat unter der Behandlung mit Semaglutid 25 mg bzw. 50 mg Übelkeit bei jeweils 27 % bzw. 27 %, Durchfall bei 13 % bzw. 14 % und Erbrechen bei 17 % bzw. 18 % der Patienten auf. Diese Ereignisse führten bei 6 % bzw. 8 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung.
Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und von kurzer Dauer. Die Ereignisse wurden am häufigsten während der Dosiseskalation in den ersten Monaten der Behandlung berichtet.
Bei Patienten mit Gastroparese können schwerere oder schwerwiegendere gastrointestinale Auswirkungen auftreten, wenn sie mit Semaglutid behandelt werden.
Unabhängig bestätigte akute Pankreatitis wurde in Phase-3a-Studien bei Semaglutid (< 0,1 %) und Vergleichspräparat (0,2 %) berichtet. In der kardiovaskulären Endpunktstudie PIONEER 6 betrug die Häufigkeit für unabhängig bestätigte akute Pankreatitis 0,1 % für Semaglutid und 0,2 % für Placebo (siehe Abschnitt 4.4). In der kardiovaskulären Endpunktstudie SOUL der Phase 3b betrug die Häufigkeit für unabhängig bestätigte akute Pankreatitis 0,4 % für Semaglutid und 0,4 % für Placebo.
Komplikationen bei diabetischer Retinopathie
In einer 2-jährigen klinischen Studie mit subkutanem Semaglutid wurden 3 297 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit hohem kardiovaskulären Risiko, langer Diabetesdauer und schlecht eingestelltem Blutzucker untersucht. In dieser Studie traten adjudizierte Ereignisse einer Komplikation bei diabetischer Retinopathie bei mehr Patienten unter der Behandlung mit subkutanem Semaglutid
(3,0 %) als unter Placebo (1,8 %) auf. Dies wurde bei mit Insulin behandelten Patienten mit bekannter diabetischer Retinopathie beobachtet. Der Behandlungsunterschied trat früh auf und blieb während der Studie bestehen. Eine systematische Auswertung der Komplikationen bei diabetischer Retinopathie wurde nur in der kardiovaskulären Endpunktstudie mit subkutanem Semaglutid durchgeführt. In klinischen Studien mit Rybelsus von bis zu 18 Monaten Dauer mit 6 352 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden unerwünschte Ereignisse in Bezug auf eine diabetische Retinopathie unter den Patienten, die mit Semaglutid (4,2 %) und Vergleichspräparaten (3,8 %) behandelt wurden, in ähnlichen Verhältnissen gemeldet.
Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)
Die Ergebnisse mehrerer großer epidemiologischer Studien deuten darauf hin, dass die Exposition gegenüber Semaglutid bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 mit einem etwa zweifachen Anstieg des relativen Risikos für die Entwicklung einer NAION verbunden ist, was etwa einem zusätzlichen Fall pro 10 000 Behandlungsjahre entspricht.
Immunogenität
Entsprechend den potenziell immunogenen Eigenschaften von protein- oder peptidhaltigen Arzneimitteln können Patienten durch die Behandlung mit Semaglutid Antikörper bilden. Der Anteil der Patienten, deren Test auf gegen Semaglutid gerichtete Antikörper zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Behandlungsbeginn positiv war, war gering (0,5 %) und kein Patient hatte am Ende der Studie neutralisierende Antikörper gegen Semaglutid oder Antikörper gegen Semaglutid mit neutralisierender Wirkung auf endogenes GLP-1.
Erhöhung der Herzfrequenz
Eine erhöhte Herzfrequenz wurde unter GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet. In den
Phase-3a-Studien wurden mittlere Veränderungen von 0 bis 4 Schlägen pro Minute (bpm) gegenüber den Ausgangswerten von 69 bis 76 bei Patienten beobachtet, die mit Rybelsus behandelt wurden.
Dysästhesie
Ereignisse im Zusammenhang mit dem Krankheitsbild einer veränderten Hautempfindung wie Parästhesie, Hautschmerzen, empfindliche Haut, Dysästhesie und Brennen wurden bei 2,1 % bzw. 5,2 % der Patienten berichtet, die mit oralem Semaglutid 25 mg bzw. 50 mg behandelt wurden. Die Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und die meisten Patienten erholten sich während der fortgesetzten Behandlung.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Die Auswirkungen einer Überdosierung mit Semaglutid können laut Erfahrungen aus klinischen Studien mit gastrointestinalen Beschwerden in Zusammenhang stehen. Im Fall einer Überdosierung ist eine angemessene unterstützende Behandlung entsprechend den klinischen Zeichen und Symptomen des Patienten einzuleiten. Möglicherweise ist angesichts der langen Halbwertszeit von Semaglutid von ca. 1 Woche (siehe Abschnitt 5.2) ein verlängerter Beobachtungs- und Behandlungszeitraum für diese Symptome notwendig. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung mit Semaglutid.
Pharmakologische Eigenschaften - Rybelsus 7 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Glucagon-like-Peptid-1-(GLP-1)-Rezeptoragonisten, ATC-Code: A10BJ06
Wirkmechanismus
Semaglutid ist ein GLP-1-Analogon mit einer Sequenzhomologie von 94 % zum humanen GLP-1. Semaglutid wirkt als GLP-1-Rezeptoragonist, der selektiv an den GLP-1-Rezeptor, das Ziel für natives GLP-1, bindet und diesen aktiviert.
GLP-1 ist ein physiologisches Hormon, das mehrere Aufgaben bei der Glucose- und Appetitregulierung sowie im kardiovaskulären System hat. Die glucose- und appetitregulierenden Wirkungen werden gezielt über GLP-1-Rezeptoren im Pankreas und im Gehirn vermittelt.
Semaglutid senkt den Blutzuckerspiegel glucoseabhängig durch Stimulation der Insulinsekretion und Senkung der Glucagonsekretion, wenn der Blutzuckerspiegel hoch ist. Der Mechanismus der
Blutzuckersenkung geht auch mit einer leicht verlangsamten Entleerung des Magens in der frühen postprandialen Phase einher. Während einer Hypoglykämie verringert Semaglutid die Sekretion von Insulin, vermindert aber nicht die Glucagonsekretion. Der Mechanismus von Semaglutid ist unabhängig von der Art der Anwendung.
Semaglutid reduziert das Körpergewicht und die Körperfettmasse durch eine geringere Energieaufnahme, indem der Appetit insgesamt verringert wird. Zusätzlich reduziert Semaglutid die Vorliebe für stark fetthaltige Nahrungsmittel.
GLP-1-Rezeptoren sind im Herz, Gefäßsystem, Immunsystem und in den Nieren exprimiert. Semaglutid zeigt in klinischen Studien eine positive Auswirkung auf die Plasmalipide, senkt den systolischen Blutdruck und reduziert Entzündungen. In Tierstudien schwächt Semaglutid die Entwicklung von Atherosklerose durch Vorbeugung der Entwicklung aortischer Plaques und Reduzierung von Entzündungen in den Plaques ab.
Der Wirkmechanismus von Semaglutid zur kardiovaskulären Risikoreduktion ist wahrscheinlich multifaktoriell und zum Teil auf die Senkung des HbA1c und Wirkungen auf bekannte kardio-renale-metabolische Risikofaktoren einschließlich der Senkung des Blutdrucks und des Körpergewichts, Verbesserung des Lipidprofils und der Nierenfunktion, und entzündungshemmende Wirkungen, wie durch Senkungen des high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) nachgewiesen, zurückzuführen. Der genaue Mechanismus der kardiovaskulären Risikoreduktion ist noch nicht vollständig geklärt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die im Folgenden beschriebenen pharmakodynamischen Untersuchungen wurden nach 12 Wochen Behandlung mit oral verabreichtem Semaglutid durchgeführt.
Nüchternblutzucker und postprandialer Blutzucker
Semaglutid senkt die Blutzuckerkonzentrationen im nüchternen und postprandialen Zustand. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führte die Behandlung mit Semaglutid im Vergleich mit Placebo zu einer relativen Senkung des Nüchternblutzuckers von 22 % [13; 30] und des postprandialen Blutzuckers von 29 % [19; 37].
Glucagonsekretion
Semaglutid senkt die postprandialen Glucagonkonzentrationen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führte Semaglutid zu den folgenden relativen Senkungen von Glucagon gegenüber Placebo: postprandiale Glucagonreaktion um 29 % [15; 41].
Magenentleerung
Semaglutid verursacht eine leichte Verzögerung der frühen postprandialen Magenentleerung mit einer geringeren Paracetamol-Exposition (AUC0-1h) 31 % [13; 46] in der ersten Stunde nach der Mahlzeit und senkt dadurch die Geschwindigkeit, mit der Glucose postprandial in die Blutbahn gelangt.
Nüchternlipide und postprandiale Lipide
Semaglutid senkte im Vergleich mit Placebo die Konzentrationen der Triglyceride und des VLDL-(very low density lipoprotein)-Cholesterins um 19 % [8; 28] bzw. 20 % [5; 33] im
Nüchternzustand. Die postprandiale Triglycerid- und VLDL-Cholesterin-Antwort auf eine fettreiche Mahlzeit war um 24 % [9; 36] bzw. 21 % [7; 32] verringert. ApoB48 war sowohl im nüchternen als
auch im postprandialen Zustand um 25 % [2; 42] bzw. 30 % [15; 43] verringert. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rybelsus wurden in acht globalen, randomisierten, kontrollierten Phase-3a-Studien untersucht. Die Phase-3a-Studien wurden mit Tabletten durchgeführt, die 3 mg,
7 mg und 14 mg Semaglutid enthielten, welche bioäquivalent zu 1,5 mg, 4 mg bzw. 9 mg Semaglutid sind. In sieben Studien war die Beurteilung der glykämischen Wirksamkeit das primäre Ziel; in einer Studie (PIONEER 6) war die Beurteilung kardiovaskulärer Endpunkte das primäre Ziel.
In die Studien wurden 8 842 randomisierte Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 eingeschlossen
(5 169 mit Semaglutid behandelt), darunter waren 1 165 Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion. Das durchschnittliche Alter der Patienten betrug 61 Jahre (Bereich 18 bis
92 Jahre), mit 40 % im Alter von ≥ 65 Jahren und 8 % im Alter von ≥ 75 Jahren. Die Wirksamkeit von Semaglutid wurde mit Placebo oder aktiver Kontrollbehandlung (Sitagliptin, Empagliflozin und Liraglutid) verglichen.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Semaglutid 25 mg und 50 mg einmal täglich wurden in einer Phase-3b-Studie (PIONEER PLUS) mit 1 606 randomisierten Patienten untersucht.
Eine kardiovaskuläre Endpunktstudie der Phase 3b (SOUL) mit 9 650 Patienten wurde durchgeführt um zu zeigen, dass orales Semaglutid bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkankung und/oder chronischer Nierenerkrankung das Risiko schwerer unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) im Vergleich zu Placebo zusätzlich zur Standardbehandlung senkt.
Die Wirksamkeit von Semaglutid wurde nicht durch das Alter bei Behandlungsbeginn, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht, BMI, Dauer des Diabetes, Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts und Grad der Nierenfunktion beeinflusst.
PIONEER 1 – Monotherapie
In einer 26-wöchigen, doppelblinden Studie wurden 703 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, deren Blutzuckereinstellung durch Diät und körperliche Aktivität unzureichend war, auf 3 mg Semaglutid, 7 mg Semaglutid, 14 mg Semaglutid oder Placebo einmal täglich randomisiert.
Tabelle 2 Ergebnisse einer 26-wöchigen Monotherapiestudie zum Vergleich von Semaglutid mit Placebo (PIONEER 1)
| 7 mg Semaglutid | 14 mg Semaglutid | Placebo | |
| Full analysis set (N) | 175 | 175 | 178 |
| HbA1c (%) | |||
| Ausgangswert | 8,0 | 8,0 | 7,9 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -1,2 | -1,4 | -0,3 |
| Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] | -0,9 [-1,1; -0,6]* | -1,1 [-1,3; -0,9]* | - |
| Patienten (%), die einen HbA1c-Wert< 7,0 % erreichten | 69§ | 77§ | 31 |
| Nüchternplasmaglucose (mmol/l) | |||
| Ausgangswert | 9,0 | 8,8 | 8,9 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -1,5 | -1,8 | -0,2 |
| Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] | -1,4 [-1,9; -0,8]§ | -1,6 [-2,1; -1,2]§ | - |
| Körpergewicht (kg) | |||
| Ausgangswert | 89,0 | 88,1 | 88,6 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -2,3 | -3,7 | -1,4 |
| Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] | -0,9 [-1,9; 0,1] | -2,3 [-3,1; -1,5]* | - |
1 Unabhängig von Behandlungsabbruch oder Gabe von Notfallmedikation (Pattern-Mixture-Modell mit multipler Imputation). * p < 0,001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit, multiplizitätskontrolliert. § p < 0,05, nicht multiplizitätskontrolliert; für „Patienten, die einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichten“, gilt der p-Wert für das Odds Ratio.
PIONEER 2 – Semaglutid gegenüber Empagliflozin, beides in Kombination mit Metformin
In einer 52-wöchigen, unverblindeten Studie wurden 822 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auf 14 mg Semaglutid einmal täglich oder 25 mg Empagliflozin einmal täglich randomisiert, beides in Kombination mit Metformin.
Tabelle 3 Ergebnisse einer 52-wöchigen Studie zum Vergleich von Semaglutid mit Empagliflozin (PIONEER 2)
| 14 mg Semaglutid | 25 mg Empagliflozin | |
| Full analysis set (N) | 411 | 410 |
| Woche 26 | ||
| HbA1c (%) | ||
| Ausgangswert | 8,1 | 8,1 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -1,3 | -0,9 |
| Unterschied gegenüber Empagliflozin1 [95 % KI] | -0,4 [-0,6; -0,3]* | - |
| Patienten (%), die einen HbA1c-Wert< 7,0 % erreichten | 67§ | 40 |
| Nüchternplasmaglucose (mmol/l) | ||
| Ausgangswert | 9,5 | 9,7 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -2,0 | -2,0 |
| Unterschied gegenüber Empagliflozin1 [95 % KI] | 0,0 [-0,2; 0,3] | - |
| Körpergewicht (kg) | ||
| Ausgangswert | 91,9 | 91,3 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -3,8 | -3,7 |
| Unterschied gegenüber Empagliflozin1 [95 % KI] | -0,1 [-0,7; 0,5] | - |
| Woche 52 | ||
| HbA1c (%) | ||
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -1,3 | -0,9 |
| Unterschied gegenüber Empagliflozin1 [95 % KI] | -0,4 [-0,5; -0,3]§ | - |
| Patienten (%), die einen HbA1c-Wert< 7,0 % erreichten | 66§ | 43 |
| Körpergewicht (kg) | ||
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -3,8 | -3,6 |
| Unterschied gegenüber Empagliflozin1 [95 % KI] | -0,2 [-0,9; 0,5] | - |
1 Unabhängig von Behandlungsabbruch oder Gabe von Notfallmedikation (Pattern-Mixture-Modell mit multipler Imputation). * p < 0,001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit, multiplizitätskontrolliert. § p < 0,05, nicht multiplizitätskontrolliert; für „Patienten, die einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichten“, gilt der p-Wert für das Odds Ratio.
PIONEER 3 – Semaglutid gegenüber Sitagliptin, beides in Kombination mit Metformin oder Metformin mit Sulfonylharnstoff
In einer 78-wöchigen, doppelblinden Double-Dummy-Studie wurden 1 864 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auf 3 mg Semaglutid, 7 mg Semaglutid, 14 mg Semaglutid oder 100 mg Sitagliptin einmal täglich randomisiert, alle in Kombination mit Metformin allein oder mit Metformin und Sulfonylharnstoff. Die Senkungen des HbA1c-Werts und Körpergewichts wurden über die gesamte Studiendauer von 78 Wochen aufrechterhalten.
Tabelle 4 Ergebnisse einer 78-wöchigen Studie zum Vergleich von Semaglutid mit Sitagliptin (PIONEER 3)
| 7 mg Semaglutid | 14 mg Semaglutid | 100 mg Sitagliptin | |
| Full analysis set (N) | 465 | 465 | 467 |
| Woche 26 | |||
| HbA1c (%) | |||
| Ausgangswert | 8,4 | 8,3 | 8,3 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -1,0 | -1,3 | -0,8 |
| Unterschied gegenüber Sitagliptin1 [95 % KI] | -0,3 [-0,4; -0,1]* | -0,5 [-0,6; -0,4]* | - |
| Patienten (%), die einen HbA1c-Wert< 7,0 % erreichten | 44§ | 56§ | 32 |
| Nüchternplasmaglucose (mmol/l) | |||
| Ausgangswert | 9,4 | 9,3 | 9,5 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -1,2 | -1,7 | -0,9 |
| Unterschied gegenüber Sitagliptin1 [95 % KI] | -0,3 [-0,6; 0,0]§ | -0,8 [-1,1; -0,5]§ | - |
| Körpergewicht (kg) | |||
| Ausgangswert | 91,3 | 91,2 | 90,9 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -2,2 | -3,1 | -0,6 |
| Unterschied gegenüber Sitagliptin1 [95 % KI] | -1,6 [-2,0; -1,1]* | -2,5 [-3,0; -2,0]* | - |
| Woche 78 | |||
| HbA1c (%) | |||
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -0,8 | -1,1 | -0,7 |
| Unterschied gegenüber Sitagliptin1 [95 % KI] | -0,1 [-0,3; 0,0] | -0,4 [-0,6; -0,3]§ | - |
| Patienten (%), die einen HbA1c-Wert< 7,0 % erreichten | 39§ | 45§ | 29 |
| Körpergewicht (kg) | |||
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -2,7 | -3,2 | -1,0 |
| Unterschied gegenüber Sitagliptin1 [95 % KI] | -1,7 [-2,3; -1,0]§ | -2,1 [-2,8; -1,5]§ | - |
1 Unabhängig von Behandlungsabbruch oder Gabe von Notfallmedikation (Pattern-Mixture-Modell mit multipler Imputation). * p < 0,001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit, multiplizitätskontrolliert. § p < 0,05, nicht multiplizitätskontrolliert; für „Patienten, die einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichten“, gilt der p-Wert für das Odds Ratio.
PIONEER 4 – Semaglutid gegenüber Liraglutid und Placebo, alle in Kombination mit Metformin oder Metformin mit einem SGLT2-Inhibitor
In einer 52-wöchigen, doppelblinden Double-Dummy-Studie wurden 711 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auf 14 mg Semaglutid, 1,8 mg Liraglutid subkutane Injektion oder Placebo einmal täglich randomisiert, alle in Kombination mit Metformin oder mit Metformin und einem
SGLT2-Inhibitor.
Tabelle 5 Ergebnisse einer 52-wöchigen Studie zum Vergleich von Semaglutid mit Liraglutid und Placebo (PIONEER 4)
| 14 mg Semaglutid | 1,8 mg Liraglutid | Placebo | |
| Full analysis set (N) | 285 | 284 | 142 |
| Woche 26 | |||
| HbA1c (%) | |||
| Ausgangswert | 8,0 | 8,0 | 7,9 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -1,2 | -1,1 | -0,2 |
| Unterschied gegenüber Liraglutid1 [95 % KI] | -0,1 [-0,3; 0,0] | - | - |
| Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] | -1,1 [-1,2; -0,9]* | - | - |
| Patienten (%), die einen HbA1c-Wert< 7,0 % erreichten | 68§,a | 62 | 14 |
| Nüchternplasmaglucose (mmol/l) | |||
| Ausgangswert | 9,3 | 9,3 | 9,2 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -2,0 | -1,9 | -0,4 |
| Unterschied gegenüber Liraglutid1 [95 % KI] | -0,1 [-0,4; 0,1] | - | - |
| Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] | -1,6 [-2,0; -1,3]§ | - | - |
| Körpergewicht (kg) | |||
| Ausgangswert | 92,9 | 95,5 | 93,2 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -4,4 | -3,1 | -0,5 |
| Unterschied gegenüber Liraglutid1 [95 % KI] | -1,2 [-1,9; -0,6]* | - | - |
| Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] | -3,8 [-4,7; -3,0]* | - | - |
| Woche 52 | |||
| HbA1c (%) | |||
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -1,2 | -0,9 | -0,2 |
| Unterschied gegenüber Liraglutid1 [95 % KI] | -0,3 [-0,5; -0,1]§ | - | - |
| Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] | -1,0 [-1,2; -0,8]§ | - | - |
| Patienten (%), die einen HbA1c-Wert< 7,0 % erreichten | 61§,a | 55 | 15 |
| Körpergewicht (kg) | |||
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -4,3 | -3,0 | -1,0 |
| Unterschied gegenüber Liraglutid1 [95 % KI] | -1,3 [-2,1; -0,5]§ | - | - |
| Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] | -3,3 [-4,3; -2,4]§ | - | - |
1 Unabhängig von Behandlungsabbruch oder Gabe von Notfallmedikation (Pattern-Mixture-Modell mit multipler Imputation). * p < 0,001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit, multiplizitätskontrolliert. § p < 0,05, nicht multiplizitätskontrolliert; für „Patienten, die einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichten“, gilt der p-Wert für das Odds-Ratio. a gegenüber Placebo.
PIONEER 5 – Semaglutid gegenüber Placebo, beides in Kombination mit Basalinsulin allein, Metformin und Basalinsulin oder Metformin und/oder Sulfonylharnstoff bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion
In einer 26-wöchigen, doppelblinden Studie wurden 324 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2) auf 14 mg Semaglutid oder Placebo einmal täglich randomisiert. Das Prüfpräparat wurde zusätzlich zum stabilen antidiabetischen Behandlungsschema des Patienten angewendet.
Tabelle 6 Ergebnisse einer 26-wöchigen Studie zum Vergleich von Semaglutid mit Placebo bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (PIONEER 5)
| 14 mg Semaglutid | Placebo | |
| Full analysis set (N) | 163 | 161 |
| HbA1c (%) | ||
| Ausgangswert | 8,0 | 7,9 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -1,0 | -0,2 |
| Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] | -0,8 [-1,0; -0,6]* | - |
| Patienten (%), die einen HbA1c-Wert< 7,0 % erreichten | 58§ | 23 |
| Nüchternplasmaglucose (FPG (mmol/l)) | ||
| Ausgangswert | 9,1 | 9,1 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -1,5 | -0,4 |
| Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] | -1,2 [-1,7; -0,6]§ | - |
| Körpergewicht (kg) | ||
| Ausgangswert | 91,3 | 90,4 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -3,4 | -0,9 |
| Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] | -2,5 [-3,2; -1,8]* | - |
1 Unabhängig von Behandlungsabbruch oder Gabe von Notfallmedikation (Pattern-Mixture-Modell mit multipler Imputation). * p < 0,001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit, multiplizitätskontrolliert. § p < 0,05, nicht multiplizitätskontrolliert; für „Patienten, die einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichten“, gilt der p-Wert für das Odds Ratio.
PIONEER 7 – Semaglutid gegenüber Sitagliptin, beides in Kombination mit Metformin,
SGLT2-Inhibitoren, Sulfonylharnstoff oder Thiazolidindionen. Studie mit flexibler Dosisanpassung In einer 52-wöchigen, unverblindeten Studie wurden 504 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auf Semaglutid (flexible Dosisanpassung von 3 mg, 7 mg oder 14 mg einmal täglich) oder 100 mg Sitagliptin einmal täglich, alle in Kombination mit 1-2 oralen, blutzuckersenkenden Arzneimitteln (Metformin, SGLT2-Inhibitoren, Sulfonylharnstoff oder Thiazolidindione) randomisiert. Die Dosis von Semaglutid wurde alle 8 Wochen basierend auf der glykämischen Antwort und Verträglichkeit des Patienten angepasst. Die Sitagliptin-Dosis war auf 100 mg festgelegt. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Semaglutid wurden in Woche 52 beurteilt.
In Woche 52 betrug der Anteil der Patienten, die mit 3 mg, 7 mg bzw. 14 mg Semaglutid behandelt wurden, ungefähr 10 %, 30 % bzw. 60 %.
Tabelle 7 Ergebnisse einer 52-wöchigen Studie mit flexibler Dosisanpassung zum Vergleich von Semaglutid mit Sitagliptin (PIONEER 7)
| Semaglutid Flexible Dosis | 100 mg Sitagliptin | |
| Full analysis set (N) | 253 | 251 |
| HbA1c (%) | ||
| Ausgangswert | 8,3 | 8,3 |
| Patienten (%), die einen HbA1c-Wert< 7,0 % erreichten1 | 58* | 25 |
| Körpergewicht (kg) | ||
| Ausgangswert | 88,9 | 88,4 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -2,6 | -0,7 |
| Unterschied gegenüber Sitagliptin1 [95 % KI] | -1,9 [-2,6; -1,2]* | - |
1 Unabhängig von Behandlungsabbruch (16,6 % der Patienten mit Semaglutid mit flexibler Dosis und 9,2 % mit Sitagliptin, von denen 8,7 % bzw. 4,0 % auf unerwünschten Ereignissen beruhten) oder Gabe von Notfallmedikation
(Pattern-Mixture-Modell mit multipler Imputation). * p < 0,001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit, multiplizitätskontrolliert (für „Patienten, die einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichten“, gilt der p-Wert für das Odds Ratio).
PIONEER 8 – Semaglutid gegenüber Placebo, beide in Kombination mit Insulin mit oder ohne Metformin
In einer 52-wöchigen, doppelblinden Studie wurden 731 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, deren Blutzucker unzureichend mittels Insulin (Basal, Basal/Bolus oder Mischpräparat) mit oder ohne Metformin eingestellt war, auf Semaglutid 3 mg, Semaglutid 7 mg, Semaglutid 14 mg oder Placebo einmal täglich randomisiert.
Tabelle 8 Ergebnisse einer 52-wöchigen Studie zum Vergleich von Semaglutid mit Placebo in Kombination mit Insulin (PIONEER 8)
| 7 mg Semaglutid | 14 mg Semaglutid | Placebo | |
| Full analysis set (N) | 182 | 181 | 184 |
| Woche 26 (Insulindosis durfte Ausgangswert nicht überschreiten) | |||
| HbA1c (%) | |||
| Ausgangswert | 8,2 | 8,2 | 8,2 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -0,9 | -1,3 | -0,1 |
| Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] | -0,9 [-1,1; -0,7]* | -1,2 [-1,4; -1,0]* | - |
| Patienten (%), die einen HbA1c-Wert< 7,0 % erreichten | 43§ | 58§ | 7 |
| Nüchternplasmaglucose (mmol/l) | |||
| Ausgangswert | 8,5 | 8,3 | 8,3 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -1,1 | -1,3 | 0,3 |
| Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] | -1,4 [-1,9; -0,8]§ | -1,6 [-2,2; -1,1]§ | - |
| Körpergewicht (kg) | |||
| Ausgangswert | 87,1 | 84,6 | 86,0 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -2,4 | -3,7 | -0,4 |
| Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] | -2,0 [-3,0; -1,0]* | -3,3 [-4,2; -2,3]* | - |
| Woche 52 (Insulindosis nicht beschränkt)+ | |||
| HbA1c (%) | |||
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -0,8 | -1,2 | -0,2 |
| Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] | -0,6 [-0,8; -0,4]§ | -0,9 [-1,1; -0,7]§ | - |
| Patienten (%), die einen HbA1c-Wert< 7,0 % erreichten | 40§ | 54§ | 9 |
| Körpergewicht (kg) | |||
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -2,0 | -3,7 | 0,5 |
| Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] | -2,5 [-3,6; -1,4]§ | -4,3 [-5,3; -3,2]§ | - |
1 Unabhängig von Behandlungsabbruch oder Gabe von Notfallmedikation (Pattern-Mixture-Modell mit multipler Imputation). * p < 0,001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit, multiplizitätskontrolliert. § p < 0,05, nicht multiplizitätskontrolliert; für „Patienten, die einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichten“, gilt der p-Wert für das Odds-Ratio.
+ Die tägliche Insulin-Gesamtdosis war in Woche 52 unter Semaglutid statistisch signifikant geringer als unter Placebo.
PIONEER PLUS – Wirksamkeit und Sicherheit von Semaglutid 25 mg und 50 mg im Vergleich zu Semaglutid 14 mg einmal täglich bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
In einer 68-wöchigen doppelblinden klinischen Studie wurden 1 606 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die stabile Dosen von 1 - 3 oralen Antidiabetika (Metformin, Sulfonylharnstoffe, SGLT2-Inhibitoren oder DPP-4-Inhibitoren*) einnahmen, randomisiert und erhielten einmal täglich Erhaltungsdosen von Semaglutid 14 mg, Semaglutid 25 mg oder Semaglutid 50 mg.
*DPP-4-Inhibitoren sollten bei der Randomisierung abgesetzt werden.
HbA1c (%)
Körpergewicht (kg)
Die Behandlung mit Semaglutid 25 mg und 50 mg einmal täglich war in der Senkung von HbA1c und Körpergewicht im Vergleich zu Semaglutid 14 mg überlegen (siehe Tabelle 9). Die Daten von Woche 68 belegen eine anhaltende Wirkung von oralem Semaglutid 14 mg, 25 mg und 50 mg auf HbA1c und Körpergewicht (siehe Abbildung 1).
Zeit seit Randomisierung (Wochen)
Sema oral 14 mg
Sema oral 25 mg
Sema oral 50 mg
Zeit seit Randomisierung (Wochen)
Sema oral 14 mg
Sema oral 25 mg
Sema oral 50 mg
Abbildung 1 Mittlerer HbA1c und mittleres Körpergewicht (kg) vom Ausgangswert bis Woche 68
Tabelle 9 Ergebnisse einer 52-wöchigen Studie zum Vergleich von Semaglutid 25 mg und 50 mg mit Semaglutid 14 mg (PIONEER PLUS)
| Semaglutid 14 mg2(Bioäquivalent zu 9 mg) | Semaglutid 25 mg | Semaglutid 50 mg | |
| Full analysis set (N) | 536 | 535 | 535 |
| Woche 52 | |||
| HbA1c (%) | |||
| Ausgangswert | 8,9 | 9,0 | 8,9 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -1,5 | -1,8 | -2,0 |
| Unterschied gegenüber Rybelsus 14 mg1 [95 % KI] | -0,27[-0,42; -0,12]* | -0,53[-0,68; -0,38]* | |
| Patienten (%), die einen HbA1c-Wert< 7,0 % erreichten | 39,0§ | 50,5§ | 63,0§ |
| Patienten (%), die einen HbA1c-Wert≤ 6,5 % erreichten | 25,8§ | 39,6§ | 51,2§ |
| Nüchternplasmaglucose (mmol/l) | |||
| Ausgangswert | 10,8 | 11,0 | 10,8 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -2,3 | -2,8 | -3,2 |
| Unterschied gegenüber Rybelsus 14 mg1 [95 % KI] | -0,46[-0,79; -0,13]§ | -0,82[-1,15; -0,49]§ | |
| Körpergewicht (kg) | |||
| Ausgangswert | 96,4 | 96,6 | 96,1 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert1 | -4,4 | -6,7 | -8,0 |
| Unterschied gegenüber Rybelsus 14 mg1 [95 % KI] | -2,32[-3,11; -1,53]* | -3,63[-4,42; -2,84]* |
1 Unabhängig von Behandlungsabbruch oder Gabe von Notfallmedikation (Pattern-Mixture-Modell mit multipler Imputation). * p < 0,001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit, multiplizitätskontrolliert. § p < 0,05, nicht multiplizitätskontrolliert; für „Patienten, die einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichten“, gilt der p-Wert für das Odds-Ratio. 2 Die Bioäquivalenz zwischen den Dosen 9 mg und 14 mg wurde bestätigt, siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften.
Kardiovaskuläre Ergebnisse
SOUL: Kardiovaskuläre Endpunktstudie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
In einer doppelblinden, placebokontrollierten, ereignisgesteuerten Studie wurden 9 650 Patienten im Alter von 50 Jahren oder älter mit Diabetes mellitus Typ 2 und hohem kardiovaskulärem Risiko,
welches definiert war als bestehende kardiovaskuläre Erkrankung und/oder chronische Nierenerkrankung, randomisiert und erhielten entweder 14 mg Semaglutid einmal täglich oder Placebo einmal täglich zusätzlich zur Standardbehandlung.
Insgesamt hatten 5 468 Patienten (56,7 %) eine bestehende kardiovaskuläre Erkrankung ohne chronische Nierenerkrankung, 1 241 (12,9 %) nur eine chronische Nierenerkrankung und 2 620 (27,2 %) sowohl eine kardiovaskuläre Erkrankung als auch eine Nierenerkrankung. Das Durchschnittsalter zu Studienbeginn betrug 66,1 Jahre und 71,1 % der Patienten waren Männer. Die
mittlere Dauer des Diabetes betrug 15,4 Jahre, der mittlere HbA1c 8,0 %, der mittlere BMI 31,1 kg/m2 und die mittlere eGFR 73,8 ml/min/1,73 m2. In der medizinischen Vorgeschichte fanden sich Schlaganfall (15,4 %), Myokardinfarkt (40,0 %) und periphere arterielle Verschlusskrankheit
(15,7 %). Zu Studienbeginn wurden 26,9 % der Patienten mit Natrium-Glucose-Cotransporter-2 (SGLT2)-Inhibitoren behandelt.
Der primäre Endpunkt war die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE): kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall. Der primäre Endpunkt, die Zeit bis zum ersten MACE, trat bei 1 247 der 9 650 eingeschlossenen Patienten auf, 579 erste MACE (12,0 %) wurden bei den 4 825 mit Semaglutid behandelten Patienten registriert, verglichen mit 668 ersten MACE (13,8 %) bei den 4 825 mit Placebo behandeten Patienten.
Die Überlegenheit von Semaglutid gegenüber Placebo für MACE wurde mit einer Hazard Ratio von 0,86 [0,77; 0,96] 95 % KI bestätigt, was einer relativen Risikoreduktion in MACE von 14 % entspricht (siehe Abbildung 2). Die Reduktion von MACE mit Semaglutid war in allen Subgruppen von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, BMI zu Studienbeginn oder Grad der Nierenfunktionsstörung konsistent.
Die Analyse des ersten kombinierten Nierenereignisses (der erste konfirmatorische sekundäre Endpunkt) ergab eine Hazard Ratio von 0,91 [0,80; 1,05] 95 % KI.
Patienten mit Ereignis (%)
Placebo Orales Semaglutid HR: 0,8695 % KI [0,77 – 0,96]
Zeit seit Randomisierung (Monate)
Risikopatienten Orales Semaglutid PlaceboDaten aus dem Studienzeitraum und basierend auf dem vollständigen Analysesatz. Die kumulativen Inzidenzschätzungen basieren auf der Zeit seit Randomisierung bis zum ersten EAC-bestätigten MACE, wobei Nicht-CV-Todesfälle als konkurrierendes Risiko unter Verwendung des Aalen-Johansen Estimator modelliert wurden. Patienten ohne Ereignisse von Interesse wurden am Ende ihres Studienbeobachtungszeitraums zensiert. Die Zeit seit Randomisierung bis zum ersten MACE wurde unter Verwendung eines Cox Proportional Hazard Modells mit Behandlung als kategorialem Fixfaktor analysiert. Die Hazard Ratio und das Konfidenzintervall sind für das sequenzielle Gruppendesign unter Verwendung von Likelihood Ratio Ordering angepasst.
CV: kardiovaskulär (cardiovascular), EAC: Event Adjudication Committee, MACE: major adverse cardiovascular event.
Abbildung 2: Zeit von der Randomisierung bis zum ersten MACE Kumulative Inzidenzfunktions-Kurve
Primärer Endpunkt und Komponenten
Andere sekundäre Endpunkte
Kombinierte Nierenereignisse
0,91 [0,80; 1,05]
403/4 825; 435/4 825
MALE
0,71 [0,52; 0,96]
71/4 825; 99/4 825
Todesfälle jeglicher Ursache
Begünstigt Semaglutid
Begünstigt Placebo
0,91 [0,80; 1,02]
528/4 825; 577/4 825
HR [95 % KI]
Anzahl an Ereignissen/ analysierte Patienten
(Orales Semaglutid; Placebo)
| Primärer Endpunkt (MACE) | 0,86 [0,77; 0,96] | 579/4 825; 668/4 825 |
| CV Tod | 0,93 [0,80; 1,09] | 301/4 825; 320/4 825 |
| Nicht-tödlicher MI | 0,74 [0,61; 0,89] | 191/4 825; 253/4 825 |
| Nicht-tödlicher Schlaganfall | 0,88 [0,70; 1,11] | 144/4 825; 161/4 825 |
0,6 0,8 1,0
Daten aus dem Studienzeitraum und basierend auf dem vollständigen Analysesatz. Die Zeit seit Randomisierung bis zu jedem Endpunkt wurde unter Verwendung eines Cox Proportional Hazard Modells mit Behandlung als kategorialem Fixfaktor analysiert. Patienten ohne Ereignisse von Interesse wurden am Ende ihres Studienzeitraums zensiert. Für den primären Endpunkt wurden HR und KI für das sequenzielle Gruppendesign unter Verwendung von Likelihood Ratio Ordering angepasst. CV Tod umfasst sowohl den kardiovaskulären Tod als auch ungeklärte Todesursache.
HR: Hazard Ratio KI: Konfidenzintervall CV: kardiovaskulär (cardiovascular), MI: Myokardinfarkt.
Kombinierte Nierenereignisse: Endpunkt bestehend aus kardiovaskulärem Tod, Nierentod, Beginn einer persistierenden ≥ 50%igen Verringerung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (CKD-EPI) im Vergleich zum Ausgangswert, Beginn einer persistierenden eGFR (CKD-EPI) < 15 ml/min/1,73 m2 oder Beginn einer chronischen Nierenersatztherapie (Dialyse oder Nierentransplantation).
MALE: schwere unerwünschte Ereignisse der Gliedmaßen (major adverse limb events); zusammengesetzter Endpunkt bestehend aus Krankenhausaufenthalt wegen akuter oder chronischer Ischämie der Gliedmaßen.
Abbildung 3: Behandlungseffekt für den primären Endpunkt, seine Komponenten und andere sekundäre Endpunkte (SOUL)
PIONEER 6: Kardiovaskuläre Endpunktstudie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
In einer doppelblinden Studie (PIONEER 6) wurden 3 183 Patienten im Alter von 50 Jahren oder älter mit Diabetes mellitus Typ 2 und hohem kardiovaskulären Risiko auf Semaglutid 14 mg einmal täglich oder Placebo zusätzlich zu einer Standardtherapie randomisiert. Die mediane Beobachtungsdauer betrug 16 Monate. PIONEER 6 war eine vor der Zulassung durchgeführte kardiovaskuläre Endpunktstudie (CVOT), die entwickelt wurde, um die kardiovaskuläre Sicherheit nachzuweisen.
Der primäre Endpunkt war die Zeit seit der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE): kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall.
Die Gesamtzahl der ersten MACE betrug 137: 61 (3,8 %) unter Semaglutid und 76 (4,8 %) unter Placebo. Die Analyse der Zeit bis zum ersten MACE ergab ein HR von 0,79 [0,57; 1,11]95%KI.
Körpergewicht
Unter Semaglutid hatten 27–65,7 % der Patienten bei Behandlungsende einen Gewichtsverlust von
≥ 5 % und 6–34,7 % einen Gewichtsverlust von ≥ 10 % erreicht, verglichen mit 12–39 % bzw. 2–8 % unter den aktiven Vergleichspräparaten.
In der kardiovaskulären Endpunktstudie SOUL wurde eine Reduktion des Körpergewichts vom Ausgangswert bis Woche 104 mit Semaglutid im Vergleich zu Placebo zusätzlich zur Standardbehandlung beobachtet (-4,22 kg gegenüber -1,27 kg).
Blutdruck
Die Behandlung mit Semaglutid hat den systolischen Blutdruck um 2–7 mmHg gesenkt. Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rybelsus eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei Diabetes mellitus Typ 2 gewährt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Es gibt zwei Formulierungen der Tabletten von Semaglutid:
-
1,5 mg, 4 mg und 9 mg (runde Tabletten)
-
3 mg, 7 mg und 14 mg (ovale Tabletten)
Für beide Formulierungen kann eine ähnliche Wirksamkeit und Sicherheit erwartet werden. Bioäquivalente Dosen der beiden Formulierungen sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
Tabelle 10 Gleiche Wirkung der beiden oralen Formulierungen
| Dosis | Eine runde Tablette | Eine ovale Tablette | |
| Anfangsdosis | 1,5 mg | Gleiche Wirkung wie | 3 mg |
| Erhaltungsdosen | 4 mg | Gleiche Wirkung wie | 7 mg |
| 9 mg | Gleiche Wirkung wie | 14 mg |
Absorption
Oral verabreichtes Semaglutid hat eine geringe absolute Bioverfügbarkeit und eine variable Absorption. Die tägliche Einnahme entsprechend der empfohlenen Dosierung in Kombination mit der langen Halbwertszeit reduziert die Fluktuation der Exposition von Tag zu Tag.
Die Pharmakokinetik von Semaglutid wurde umfassend bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 beschrieben. Die maximale Plasmakonzentration von Semaglutid trat ungefähr 1 Stunde nach der oralen Verabreichung auf. Der Steady State war nach 4–5 Wochen mit einmal täglicher Verabreichung erreicht. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 waren die durchschnittlichen Steady State Konzentrationen in etwa wie nachstehend aufgeführt:
7 mg: Die durchschnittliche Konzentration betrug 7 nmol/l, wobei 90 % der mit Semaglutid 7 mg behandelten Patienten eine durchschnittliche Konzentration zwischen 2 und 22 nmol/l aufwiesen.
14 mg: Die durchschnittliche Konzentration betrug 15 nmol/l, wobei 90 % der mit Semaglutid 14 mg behandelten Patienten eine durchschnittlich Konzentration zwischen 4 und 45 nmol/l aufwiesen.
25 mg: Die durchschnittliche Konzentration betrug 47 nmol/l, wobei 90 % der mit Semaglutid 25 mg behandelten Patienten eine durchschnittliche Konzentration zwischen 11 und 142 nmol/l aufwiesen. 50 mg: Die durchschnittliche Konzentration betrug 92 nmol/l, wobei 90 % der mit Semaglutid 50 mg behandelten Patienten eine durchschnittliche Konzentration zwischen 23 und 279 nmol/l aufwiesen.
Die systemische Semaglutid-Exposition stieg dosisproportional innerhalb der Formulierungen an (d. h. zwischen 7 mg und 14 mg, sowie zwischen 25 mg und 50 mg), wobei die Bioverfügbarkeit für die Stärken 25 und 50 mg höher war.
In vitro Daten zeigen, dass Natriumsalcaprozat die Resorption von Semaglutid ermöglicht. Die Absorption von Semaglutid findet überwiegend im Magen statt.
Die geschätzte Bioverfügbarkeit von Semaglutid nach oraler Gabe beträgt ungefähr 1 % für die Stärken 3 mg, 7 mg und 14 mg, sowie bis zu 2 % für die Stärken 25 mg und 50 mg. Die Variabilität bezüglich der Absorption zwischen den Probanden war hoch (der Variationskoeffizient betrug ungefähr 100 %). Die Schätzung der Variabilität bezüglich der Bioverfügbarkeit innerhalb der Probanden war nicht zuverlässig.
Die Absorption von Semaglutid nimmt ab, wenn es mit Nahrung oder größeren Mengen von Wasser eingenommen wird. Es wurden unterschiedliche Dosierungsschemata von Semaglutid untersucht.
Studien zeigen, dass eine längere Nüchternzeit vor und nach der Einnahme zu einer höheren Absorption führt (siehe Abschnitt 4.2).
Verteilung
Das geschätzte absolute Verteilungsvolumen beträgt bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 ungefähr 8 l. Semaglutid ist stark an Plasmaproteine gebunden (> 99 %).
Biotransformation
Semaglutid wird durch proteolytische Spaltung des Peptid-Rückgrats und sequentielle beta-Oxidation der Fettsäure-Seitenkette verstoffwechselt. Es wird davon ausgegangen, dass an der Verstoffwechselung von Semaglutid das Enzym Neutrale Endopeptidase (NEP) beteiligt ist.
Elimination
Die primären Ausscheidungswege für Semaglutid-verwandte Stoffe sind Urin und Fäzes. Etwa 3 % der absorbierten Dosis werden als intaktes Semaglutid über den Urin ausgeschieden.
Bei einer Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 1 Woche wird Semaglutid noch ungefähr 5 Wochen nach der letzten Dosis in der Blutbahn vorhanden sein. Die Clearance von Semaglutid bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 beträgt ungefähr 0,04 l/h.
Spezielle Populationen
Ältere Patienten
Das Alter hatte gemäß der Daten aus klinischen Studien mit Patienten im Alter von bis zu 92 Jahren keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Semaglutid.
Geschlecht
Das Geschlecht hatte keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Semaglutid.
Ethnische Zugehörigkeit
Die ethnische Zugehörigkeit (weiß, schwarz oder afroamerikanisch, asiatisch, hispanisch oder lateinamerikanisch, nicht-hispanisch oder -lateinamerikanisch) hatte keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Semaglutid.
Körpergewicht
Das Körpergewicht wirkte sich auf die Semaglutid-Exposition aus. Ein höheres Körpergewicht war mit einer geringeren Exposition assoziiert. Semaglutid führte in einem Bereich von 40–212 kg Körpergewicht, der in den klinischen Studien untersucht wurde, zu einer adäquaten systemischen Exposition.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Einschränkung der Nierenfunktion beeinflusste die Pharmakokinetik von Semaglutid nicht in klinisch relevantem Maße. Die Pharmakokinetik von Semaglutid wurde in einer Studie mit einmal täglicher Verabreichung von Semaglutid an 10 aufeinanderfolgenden Tagen bei Patienten mit leichter,
mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sowie dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion untersucht. Dies zeigte sich auch anhand der Daten von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und eingeschränkter Nierenfunktion aus Phase-3a-Studien.
Eingeschränkte Leberfunktion
Eine eingeschränkte Leberfunktion beeinflusste die Pharmakokinetik von Semaglutid nicht in klinisch relevantem Maße. Die Pharmakokinetik von Semaglutid wurde in einer Studie mit einmal täglicher Verabreichung von Semaglutid an 10 aufeinanderfolgenden Tagen bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion untersucht.
Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts
Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts (chronische Gastritis und/oder gastroösophageale Refluxkrankheit) beeinflussten die Pharmakokinetik von Semaglutid nicht in klinisch relevantem Maße. Die Pharmakokinetik wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit oder ohne Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts anhand einer einmal täglichen Verabreichung von Semaglutid an 10 aufeinanderfolgenden Tagen untersucht. Dies zeigte sich auch anhand der Daten von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts aus
Phase-3a-Studien.
Kinder und Jugendliche
Semaglutid wurde nicht bei pädiatrischen Patienten untersucht.
Pharmazeutische Angaben - Rybelsus 7 mg
3 mg, 7 mg und 14 mg:
Natriumsalcaprozat Povidon K90
Cellulose, mikrokristalline Magnesiumstearat
25 mg und 50 mg:
Natriumsalcaprozat Magnesiumstearat
3 mg: 2 Jahre.
7 mg: 30 Monate.
14 mg: 30 Monate.
25 mg: 3 Jahre.
50 mg: 3 Jahre.
In der Original-Blisterpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen. Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Aufbewahrungsbedingungen erforderlich.
Alu/Alu-Blisterpackungen.
Packungsgrößen von: 10, 30, 60, 90 und 100 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.