Fingolimod neuraxpharm ist als krankheits- modifizierende Monotherapie von hochakti- ver schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose bei folgenden Gruppen erwachsener Patienten und Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 10 Jahren angezeigt:

• Patienten mit hochaktiver Erkrankung trotz Behandlung mit einem vollständi- gen und angemessenen Zyklus mit min- destens einer krankheitsmodifizierenden Therapie (Ausnahmen und Informationen zu Auswaschphasen siehe Abschnitte 5.1).

  oder

• Patienten mit rasch fortschreitender schwerer schubförmig-remittierend ver- laufender Multipler Sklerose, definiert durch zwei oder mehr Schübe mit Behin- derungsprogression in einem Jahr und mit einer oder mehr Gadolinium anrei- chernden Läsionen im MRT des Gehirns oder mit einer signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT.

Der Beginn und die Überwachung der The- rapie ist durch einen Arzt vorzunehmen, der Erfahrung in der Behandlung der Multiplen Sklerose besitzt.

Dosierung

Bei Erwachsenen ist die empfohlene Dosie- rung von Fingolimod neuraxpharm die ein- mal tägliche Einnahme einer Hartkapsel zu 0,5 mg.

Bei Kindern und Jugendlichen (ab dem Alter von 10 Jahren) hängt die empfohlene Dosierung vom Körpergewicht ab:

- Kinder und Jugendliche mit einem Kör- pergewicht ≤ 40 kg: 0,25 mg einmal täglich.

Fingolimod neuraxpharm 0,5 mg Hart- kapseln sind für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht ≤ 40 kg nicht

geeignet. Andere Arzneimittel mit dem Wirkstoff Fingolimod sind in einer gerin- geren Stärke (als 0,25 mg Hartkapseln) erhältlich.

- Kinder und Jugendliche mit einem Kör- pergewicht > 40 kg: 0,5 mg einmal täg- lich.

Kinder und Jugendliche, die mit 0,25 mg beginnen und später ein stabiles Körper- gewicht über 40 kg erreichen, sollten auf 0,5 mg umgestellt werden.

Bei der Umstellung von der 0,25 mg Tages- dosis auf eine 0,5 mg Tagesdosis wird bei Gabe der ersten Dosis dieselbe Überwa- chung wie bei Therapiebeginn empfohlen.

Genau wie bei Therapiebeginn wird eine Überwachung wie bei Erstgabe empfohlen, wenn die Therapie unterbrochen wird für:

• einen Tag oder mehrere Tage während der ersten zwei Behandlungswochen.

• mehr als sieben Tage während der dritten und vierten Behandlungswoche.

• mehr als zwei Wochen nach einem Behandlungsmonat.

Falls die Unterbrechung der Behandlung kürzer ist als oben dargestellt, ist die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten:

Bei Patienten ab 65 Jahren sollte Fingoli- mod neuraxpharm mit Vorsicht angewen- det werden, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörungen: Die Anwendung von Fingolimod bei Patien- ten mit Nierenfunktionsstörungen wurde

in den Zulassungsstudien zur Multiplen

Sklerose nicht untersucht. Basierend auf Studien zur klinischen Pharmakologie ist bei Patienten mit leichten bis schweren Nierenfunktionsstörungen keine Dosisan- passung erforderlich.

Leberfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizi- enz (Child-Pugh-Klasse C) darf Fingolimod neuraxpharm nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fingo- limod bei Kindern im Alter unter 10 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrun- gen zur Anwendung bei Kindern im Alter von 10 bis 12 Jahren vor (siehe Abschnitte 5.1).

Mai 2024

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist zum Einnehmen bestimmt.

Fingolimod neuraxpharm kann entweder zu den oder außerhalb der Mahlzeiten ein- genommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Hartkapseln sollten immer im Ganzen geschluckt werden, ohne sie zu öffnen.

• Immundefizienzsyndrom.

• Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, einschließ- lich immungeschwächte Patienten (ein- schließlich derer, die derzeit eine immun- suppressive Therapie erhalten oder durch eine vorhergehende Therapie immunge- schwächt sind).

• Schwere aktive Infektionen, aktive chroni- sche Infektionen (Hepatitis, Tuberkulose).

• Aktive maligne Erkrankungen.

• Schwere Leberfunktionsstörungen (Child- Pugh-Klasse C).

• Patienten, die in den letzten 6 Mona- ten einen Myokardinfarkt (MI), instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizi- enz (stationäre Behandlung erforderlich) oder eine Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III/IV hatten (siehe Abschnitt 4.4).

• Patienten mit schweren Herzrhythmus- störungen, die eine anti-arrhythmische Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia oder Klasse III erfordern (siehe Abschnitt 4.4).

• Patienten mit einem AV-Block 2. Grades Mobitz Typ II oder einem AV-Block 3. Gra- des oder Sick-Sinus-Syndrom, wenn sie keinen Herzschrittmacher tragen (siehe Abschnitt 4.4).

• Patienten mit einem bestehenden QTc- Intervall ≥ 500 ms (siehe Abschnitt 4.4).

• Während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwen- den (siehe Abschnitte 4.6).

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genann- ten sonstigen Bestandteile.

Bradyarrhythmie

Der Therapiebeginn mit Fingolimod resul- tiert in einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und könnte zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulä- ren Überleitung, einschließlich einzelner Berichte über vorübergehende, sich spon- tan zurückbildende komplette AV-Blocks, assoziiert sein (siehe Abschnitte 5.1).

Nach der ersten Einnahme von Fingoli- mod neuraxpharm setzt die Senkung der Herzfrequenz innerhalb einer Stunde ein und erreicht die niedrigsten Werte inner- halb der ersten 6 Stunden. Dieser Effekt nach der Einnahme tritt weiterhin auf in den folgenden Tagen, wenn auch norma- lerweise in geringerer Ausprägung, und ¹

klingt meistens innerhalb der darauffol- genden Wochen ab. Bei kontinuierlicher Einnahme kehrt die durchschnittliche Herz- frequenz innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück. Dennoch kann bei einzelnen Patienten die Herzfrequenz am Ende des ersten Monats nicht auf den Aus- gangswert zurückgekehrt sein. Die Über- leitungsstörungen waren üblicherweise vorübergehend und asymptomatisch. Sie erforderten in der Regel keine Behandlung und waren innerhalb der ersten 24 Stunden nach Behandlungsbeginn abgeklungen. Falls notwendig kann die durch Fingoli- mod induzierte Abnahme der Herzfrequenz durch parenterale Gabe von Atropin oder Isoprenalin rückgängig gemacht werden.

Alle Patienten müssen vor der Erstgabe und 6 Stunden nach der ersten Dosis mit einem EKG und Blutdruckmessungen überwacht werden. Alle Patienten müssen für den Zeitraum von 6 Stunden mit stündlichen Messungen von Puls und Blutdruck auf Zeichen und Symptome einer Bradykardie überwacht werden. Es wird eine kontinu- ierliche (Echtzeit-)EKG-Überwachung wäh- rend dieser ersten 6 Stunden empfohlen.

Dieselben Vorsichtsmaßnahmen wie bei der ersten Einnahme werden auch emp- fohlen, wenn Patienten von der 0,25 mg Tagesdosis auf die 0,5 mg Tagesdosis umgestellt werden.

Falls nach Einnahme von Fingolimod Symp- tome ähnlich denen einer Bradyarrhythmie auftreten sollten, sind gegebenenfalls ent- sprechende Maßnahmen einzuleiten, und der Patient sollte bis zum Rückgang der Symptome überwacht werden. Sollte der Patient eine pharmakologische Behand- lung während der Überwachungsphase der Erstgabe benötigen, dann sollte die Überwachung über Nacht in einer Klinik erfolgen, und die Überwachung wie bei der Erstdosis sollte auch nach der zweiten Dosis von Fingolimod wiederholt werden.

Wenn die Herzfrequenz 6 Stunden nach der ersten Gabe am niedrigsten ist (und vermu- tet wird, dass sich der maximale pharmako- dynamische Effekt am Herzen noch nicht manifestiert hat), sollte die Überwachung für mindestens 2 weitere Stunden fortge- führt werden, bis die Herzfrequenz wieder steigt. Wenn 6 Stunden nach der ersten Gabe die Herzfrequenz bei Erwachsenen

< 45 Schläge pro Minute, bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren

< 55 Schläge pro Minute oder bei Kindern im Alter von 10 bis unter 12 Jahren < 60 Schläge pro Minute ist oder wenn das EKG neu aufgetretene AV-Blocks 2. Grades oder höhergradige AV-Blockierungen zeigt oder wenn ein QTc-Intervall ≥ 500 ms auftritt, ist zusätzlich eine Fortführung der Überwa- chung (mindestens über Nacht) und bis zur Rückbildung erforderlich. Eine verlängerte Überwachung (mindestens über Nacht) sollte auch erfolgen, wenn ein AV-Block

3. Grades zu jeglichem Zeitpunkt während

der Überwachungsphase nach der ersten Dosis auftritt.

Die Auswirkungen auf die Herzfrequenz und die AV-Überleitung können abhängig

von der Dauer der Unterbrechung und der Zeit seit Beginn der Behandlung bei einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Fin- golimod erneut auftreten. Genau wie bei Therapiebeginn wird eine Überwachung wie bei Erstgabe empfohlen, wenn die Therapie unterbrochen wird für:

• einen Tag oder mehrere Tage während der ersten zwei Behandlungswochen.

• mehr als sieben Tage während der dritten und vierten Behandlungswoche.

• mehr als zwei Wochen nach einem Behandlungsmonat.

Falls die Unterbrechung der Behandlung kürzer ist als oben dargestellt, ist die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortzusetzen.

Es wurden sehr seltene Fälle von T-Wel- len-Inversion bei erwachsenen Patienten berichtet, die mit Fingolimod behandelt wurden. Im Falle einer T-Wellen-Inversion sollte der behandelnde Arzt sicherstellen, dass keine damit in Zusammenhang ste- henden Anzeichen oder Symptome einer myokardialen Ischämie vorliegen. Bei Ver- dacht auf myokardiale Ischämie wird emp- fohlen, einen Kardiologen zu konsultieren.

Aufgrund des Risikos von schwerwiegen- den Herzrhythmusstörungen oder einer erheblichen Bradykardie sollte Fingolimod nicht bei Patienten mit sinusatrialen Blo- ckierungen, mit anamnestisch bekannter symptomatischer Bradykardie, wieder- kehrenden Synkopen oder Herzstillstand, Patienten mit signifikanter QT-Verlänge- rung (QTc > 470 ms [erwachsene Frauen], QTc > 460 ms [Mädchen] oder > 450 ms [Männer und Jungen]) oder Patienten mit unkontrollierter Hypertonie oder schwerer Schlafapnoe angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei diesen Patienten sollte eine Behandlung mit Fingolimod nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt und vor Behandlungsbeginn ein Kardiologe konsultiert wurde, um die am besten geeignete Überwachung festzule- gen. Hierbei wird eine verlängerte Über- wachung, mindestens über Nacht, für den Therapiebeginn empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Fingolimod wurde nicht untersucht bei Pati- enten mit Arrhythmien, die eine Behand- lung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol) erfordern. Anti- arrhythmika der Klasse Ia und der Klasse III wurden bei Patienten mit Bradykardie in Zusammenhang mit Fällen von Torsades de pointes gebracht (siehe Abschnitt 4.3).

Mai 2024

Die Erfahrungen bei der Anwendung von Fingolimod sind begrenzt bei Patienten, die gleichzeitig mit Beta-Blockern, Kalzium- kanal-Blockern, die eine Abnahme der Herz- frequenz herbeiführen (z. B. Verapamil oder Diltiazem), oder anderen Wirkstoffen, die die Herzfrequenz verlangsamen können (z. B. Ivabradin, Digoxin, Cholinesterase- hemmern oder Pilocarpin), behandelt werden. Da die Therapieinitiierung mit Fingolimod auch mit einer Verlangsamung

der Herzfrequenz assoziiert ist (siehe auch Abschnitt 4.8 Bradyarrhythmie), kann die gleichzeitige Gabe dieser Wirkstoffe wäh- rend des Therapiebeginns mit schweren Bradykardien und Herzblockaden assozi- iert sein. Aufgrund des potenziell additi- ven Effekts auf die Herzfrequenz sollte die Therapie mit Fingolimod nicht bei Patienten initiiert werden, die gleichzeitig mit diesen Wirkstoffen behandelt werden (siehe auch Abschnitt 4.5). Bei diesen Patienten sollte eine Behandlung mit Fingolimod nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Wird bei diesen Patienten die Behandlung mit Fingolimod in Betracht gezogen, sollte vor Behandlungsbeginn die Konsultation eines Kardiologen erfolgen, um auf ein Arzneimittel zu wechseln, das keine Abnahme der Herzfrequenz herbei- führt. Wenn die Medikation zur Abnahme der Herzfrequenz nicht abgesetzt werden kann, sollte ein Kardiologe konsultiert wer- den, um eine geeignete Überwachung wäh- rend des Therapiebeginns zu gewährleis- ten. Hierbei wird eine verlängerte Überwa- chung, mindestens über Nacht, empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

QT-Intervall

In einer ausführlichen QT-Intervall-Studie führten Dosierungen von 1,25 mg bzw. 2,5 mg Fingolimod im Steady-state, wenn noch ein negativ-chronotroper Effekt durch Fingolimod vorhanden war, zu einer Ver- längerung des QTcI mit einem oberen Grenzwert des 90 %-Konfidenzintervalls

≤ 13,0 ms. Es existiert keine Dosis- oder Expositions-Wirkungsbeziehung zwischen Fingolimod und der QTcI-Verlängerung. In Zusammenhang mit der Fingolimod-Thera- pie gibt es keine einheitlichen Anzeichen für eine erhöhte Inzidenz von QTcI-Ausreißern, weder hinsichtlich des Absolutwerts noch hinsichtlich einer Veränderung gegenüber dem Ausgangswert.

Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist nicht bekannt. In Studien zur Multiplen Sklerose trat keine klinisch relevante Ver- längerung des QTc-Intervalls auf, allerdings waren Risikopatienten für QT-Verlängerung in die klinischen Studien nicht eingeschlos- sen.

Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlän- gern können, sollten bei Patienten mit relevanten Risikofaktoren, z. B. Hypokali- ämie oder angeborene QT-Verlängerung, vermieden werden.

Immunsuppressive Wirkung

Fingolimod hat eine immunsuppressive Wirkung, die bei Patienten ein Infektions- risiko begünstigt, einschließlich opportunis- tischer Infektionen, die tödlich sein können, und erhöht das Risiko zur Entwicklung von Lymphomen und anderer Malignitäten, ins- besondere der Haut. Ärzte sollten Patien- ten sorgfältig überwachen, insbesondere solche mit Begleiterscheinungen oder bekannten Risikofaktoren wie einer vorher- gehenden immunsuppressiven Therapie. Wenn dieses Risiko vermutet wird, sollte die Beendigung der Therapie durch den ²

Arzt im Einzelfall in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4 „Infektionen“ und „Kutane Neoplasien“ und Abschnitt 4.8

„Lymphome“).

Infektionen

Ein zentraler pharmakodynamischer Effekt von Fingolimod ist die dosisabhängige Reduktion der peripheren Lymphozyten- zahl bis auf 20 % bis 30 % vom Ausgangs- wert. Dies ist auf das reversible Zurück- halten (Sequestrierung) von Lymphozyten im Lymphgewebe zurückzuführen (siehe Abschnitt 5.1).

Vor Therapiebeginn mit Fingolimod sollte ein aktuelles (d. h. nicht älter als 6 Monate oder nach Absetzen der vorherigen Thera- pie erstelltes) großes Blutbild (CBC) vor- liegen. Zusätzlich wird empfohlen, Unter- suchungen des CBC regelmäßig während der Behandlung, bei Monat 3 und danach mindestens jährlich, und bei Anzeichen einer Infektion durchzuführen. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl von

< 0,2 x 10⁹/l sollte die Behandlung bis zur Besserung pausiert werden, da in klini- schen Studien eine Gesamtlymphozyten- zahl von < 0,2 x 10⁹/l zu einer Unterbre- chung der Fingolimod-Behandlung führte.

Bei Patienten mit schweren aktiven Infek- tionen sollte der Behandlungsbeginn mit Fingolimod verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist.

Die Wirkung von Fingolimod auf das Immunsystem kann das Risiko von Infek- tionen, einschließlich opportunistischer Infektionen, erhöhen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Symptomen einer Infek- tion während der Therapie sind effektive diagnostische und therapeutische Maßnah- men anzuwenden. Bei der Bewertung eines Patienten mit einer vermuteten Infektion, die schwerwiegend sein könnte, sollte die Überweisung an einen in der Behandlung von Infektionen erfahrenen Arzt in Betracht gezogen werden. Patienten sollten ange- wiesen werden, ihrem Arzt während der Behandlung Symptome einer Infektion sofort zu melden.

Falls bei einem Patienten eine schwere Infektion auftritt, sollte ein Absetzen von Fingolimod in Betracht gezogen werden und vor Wiederaufnahme der Behandlung eine Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenom- men werden.

Die Elimination von Fingolimod nach Beendigung der Therapie kann bis zu zwei Monate dauern und die Überwachung auf Infektionen sollte demzufolge über diesen Zeitraum fortgesetzt werden. Die Patien- ten sollten angewiesen werden, bis zu 2 Monate nach Absetzen von Fingolimod Anzeichen einer Infektion zu melden.

Herpes-Virusinfektion:

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Schwerwiegende, lebensbedrohliche und manchmal tödliche Fälle einer Enzephali- tis, Meningitis oder Meningoenzephalitis, die durch Herpes Simplex und Varizella- Zoster-Viren verursacht wurden, traten zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung mit Fingolimod auf. Falls eine

Herpes-Enzephalitis, Herpes-Meningitis oder Herpes-Meningoenzephalitis auftritt, sollte Fingolimod abgesetzt und eine geeig- nete Behandlung für die jeweilige Infektion eingeleitet werden.

Vor Therapiebeginn mit Fingolimod müssen Patienten auf ihre Immunität gegen Vari- zellen (Windpocken) überprüft werden. Es wird empfohlen, dass Patienten ohne eine ärztlich bestätigte anamnestische Wind- pockenerkrankung oder ohne Dokumenta- tion einer vollständigen Impfung mit einem Varizellen-Impfstoff vor dem Beginn einer Therapie mit Fingolimod einen Antikörper- Test auf Varizella-Zoster-Virus (VZV) durch- führen lassen. Bei Patienten mit negati- vem Antikörpertest sollte vor Beginn einer Therapie mit Fingolimod ein vollständiger Impfdurchlauf mit einem Varizellen-Impf- stoff erfolgen (siehe Abschnitt 4.8). Der Behandlungsbeginn mit Fingolimod sollte danach um einen Monat aufgeschoben werden, damit die Impfung ihre volle Wir- kung entfalten kann.

Kryptokokkenmeningitis:

Fälle von Kryptokokkenmeningitis (eine Pilz- infektion), manche mit tödlichem Ausgang, wurden in der Postmarketing-Phase nach etwa 2 bis 3 Jahren Behandlung berichtet, obwohl ein genauer Zusammenhang mit der Behandlungsdauer nicht bekannt ist (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die Symptome und Anzeichen aufweisen, die auf eine Kryptokokkenmeningitis hindeuten (z. B. Kopfschmerzen, die mit psychischen Veränderungen wie Verwirrtheit, Halluzinati- onen und/oder Veränderungen der Persön- lichkeit einhergehen), sollten umgehend diagnostische Maßnahmen eingeleitet wer- den. Wenn eine Kryptokokkenmeningitis diagnostiziert wird, sollte Fingolimod abge- setzt und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Eine multidisziplinäre Konsultation (z. B. mit Spezialisten für Infek- tionskrankheiten) sollte, bei begründeter Wiederaufnahme der Behandlung mit Fin- golimod, einberufen werden.

Progressive Multifokale Leukenzephalopathie:

Nach Markteinführung wurde unter Fingoli- mod-Therapie Progressive Multifokale Leuk- enzephalopathie (PML) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). PML ist eine opportunisti- sche Infektion, die durch das John-Cunning- ham-Virus (JCV) verursacht wird und tödlich verlaufen oder zu schweren Behinderungen führen kann. Fälle von PML ohne vorhe- rige Natalizumab-Exposition sind nach etwa 2 bis 3 Jahren Monotherapie aufgetreten, obwohl ein genauer Zusammenhang mit der Behandlungsdauer nicht bekannt ist. Weitere PML-Fälle sind bei Patienten auf- getreten, die mit Natalizumab vorbehandelt wurden, welches einen bekannten Zusam- menhang mit PML aufweist. PML kann nur bei einer vorliegenden JCV-Infektion auftre- ten. Wird ein JCV-Test durchgeführt, sollte berücksichtigt werden, dass der Einfluss einer Lymphopenie auf die Genauigkeit der anti-JCV-Antikörper-Tests bei Fingolimod- behandelten Patienten nicht untersucht

wurde. Es sollte auch darauf hingewiesen werden, dass ein negativer anti-JCV-Anti- körper-Test die Möglichkeit einer anschlie- ßenden JCV-Infektion nicht ausschließt. Vor Beginn einer Fingolimod-Behandlung sollte eine MRT-Aufnahme (in der Regel innerhalb von 3 Monaten vor Behandlungsbeginn) als Referenz vorliegen. Bei Routine-MRT- Untersuchungen (gemäß den nationalen und lokalen Empfehlungen) sollten Ärzte auf Läsionen achten, die auf eine PML hindeuten könnten. Die MRT-Bildgebung sollte als Teil einer engen Überwachung von Patienten mit einem erhöhten PML- Risiko erwogen werden. Bei mit Fingoli- mod behandelten Patienten wurden Fälle von asymptomatischer PML berichtet, die auf MRT-Befunden und positiven JCV-DNA- Tests im Liquor basierten. Wird eine PML- Infektion vermutet, sollte zu diagnostischen Zwecken sofort eine MRT-Untersuchung durchgeführt und die Behandlung mit Fin- golimod ausgesetzt werden, bis eine PML- Infektion ausgeschlossen werden konnte.

Infektionen mit humanem Papillomavirus: Infektionen mit humanem Papillomavirus (HPV), einschließlich Papillom, Dysplasie,

Warzen und HPV-bedingte Krebserkran-

kungen, wurden unter der Behandlung mit Fingolimod nach der Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von Fingolimod sollte vor Therapiebeginn mit Fingolimod eine Impfung gegen HPV unter Berücksichtigung der Impfempfehlungen in Betracht gezogen werden. Eine Krebsvor- sorge, einschließlich Pap-Test, wird gemäß Versorgungsstandard empfohlen.

Makulaödem

Bei 0,5 % der mit Fingolimod 0,5 mg behan- delten Patienten wurde über Makulaödeme mit oder ohne visuelle Symptome berich- tet, die vorwiegend in den ersten 3 bis 4 Behandlungsmonaten auftraten (siehe Abschnitt 4.8). Aus diesem Grund wird 3 bis 4 Monate nach Behandlungsbeginn eine ophthalmologische Beurteilung empfoh- len. Falls Patienten im Laufe der Behand- lung über Sehstörungen berichten, sollte eine Funduskopie unter Einbeziehung der Makula durchgeführt werden.

Bei Patienten mit anamnestisch bekann- ter Uveitis oder Diabetes mellitus besteht ein erhöhtes Risiko von Makulaödemen (siehe Abschnitt 4.8). Zur Anwendung von Fingolimod bei Multiple-Sklerose-Patienten mit Diabetes mellitus liegen keine Unter- suchungen vor. Es wird empfohlen, bei Multiple-Sklerose-Patienten mit Diabetes mellitus oder anamnestisch bekannter Uveitis vor Behandlungsbeginn eine oph- thalmologische Untersuchung durchzufüh- ren und diese im Laufe der Behandlung zu wiederholen.

Die Weiterbehandlung mit Fingolimod bei Patienten mit Makulaödem wurde nicht untersucht. Es wird empfohlen, dass Fin- golimod nach dem Auftreten eines Maku- laödems abgesetzt wird. Die Entscheidung für oder gegen die Wiederaufnahme der

Behandlung mit Fingolimod nach dem ³

Abklingen des Makulaödems muss unter Abwägung des potenziellen Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten erfolgen.

Leberschäden

Erhöhte Leberenzyme, insbesondere Ala- nin-Aminotransaminase (ALT) aber auch Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und Aspartat-Transaminase (AST) wurden bei Patienten mit Multipler Sklerose, die mit Fingolimod behandelt wurden, berichtet. Es wurde auch über einige Fälle von akutem Leberversagen, die eine Lebertransplanta- tion erforderten, und klinisch relevanten Leberschäden berichtet. Anzeichen einer Leberschädigung, einschließlich deutlich erhöhter Leberenzymwerte im Serum und erhöhtem Gesamtbilirubin, traten bereits 10 Tage nach der ersten Dosis auf und wur- den auch nach längerer Einnahme berich- tet. Im Rahmen klinischer Studien kam es bei 8,0 % der erwachsenen Patienten unter Fingolimod 0,5 mg gegenüber 1,9 % der Placebo-Patienten zu einem Anstieg der ALT auf das 3-Fache der Obergrenze des Normalwerts (ULN) und darüber. Ein Anstieg auf mehr als das 5-Fache der ULN trat bei 1,8 % der Fingolimod- und 0,9 % der Placebo-Patienten auf. In klinischen Stu- dien wurde Fingolimod abgesetzt, falls der Anstieg das 5-Fache des ULN überstieg. Bei erneuter Exposition gegenüber Fingolimod traten bei einigen Patienten erneut erhöhte Lebertransaminasen-Werte auf, was auf einen Zusammenhang mit Fingolimod hindeutet. Im Rahmen klinischer Studien kam es zu allen Zeitpunkten während der Behandlung zu erhöhten Transaminase- Werten, wenngleich die meisten Fälle wäh- rend der ersten 12 Monate auftraten. Die Serumtransaminase-Werte normalisierten sich innerhalb von rund 2 Monaten nach Absetzen von Fingolimod.

Fingolimod wurde bei Patienten mit beste- henden schweren Leberschäden (Child- Pugh-Klasse C) nicht untersucht und darf daher bei diesen Patienten nicht angewen- det werden (siehe Abschnitt 4.3).

Aufgrund der immunsuppressiven Eigen- schaften von Fingolimod ist mit dem Beginn der Behandlung bei Patienten mit aktiver viraler Hepatitis abzuwarten, bis diese abgeklungen ist.

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Vor Beginn der Behandlung sollten aktuelle (d. h. aus den letzten 6 Monaten) Transami- nasen- und Bilirubin-Werte verfügbar sein. Die Lebertransaminasen-Spiegel sollten, in Abwesenheit klinischer Symptome, in den Monaten 1, 3, 6, 9 und 12 der Thera- pie und regelmäßig danach bis 2 Monate nach Absetzen von Fingolimod überprüft werden. Wenn die Lebertransaminasen größer als das 3-Fache, aber kleiner als das 5-Fache der ULN sind ohne gleichzeitige Erhöhung des Serumbilirubins und ohne klinische Symptome, sollte eine häufigere Überwachung einschließlich der Messung von Serumbilirubin und alkalischer Phos- phatase (ALP) eingeleitet werden, um fest- zustellen, ob weitere Erhöhungen auftreten und abzuklären, ob eine alternative Ätio-

logie der Leberfunktionsstörung vorliegt. Wenn die Lebertransaminasen auf mehr als das 5-Fache der ULN oder auf mehr als das 3-Fache der ULN mit gleichzeitigem Anstieg des Serumbilirubins ansteigen, sollte die Behandlung mit Fingolimod unter- brochen werden. Die Überwachung der Leberfunktion sollte fortgesetzt werden. Wenn sich die Serumspiegel wieder nor- malisieren (einschließlich der Entdeckung einer alternativen Ursache für die Leber- funktionsstörung), kann Fingolimod auf der Grundlage einer sorgfältigen Nutzen- Risiko-Bewertung für den Patienten wieder gestartet werden.

Bei Patienten mit Anzeichen einer Leber- funktionsstörung, z. B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit oder Gelbsucht und/oder dunkel verfärbter Urin, sollten die Leberen- zymwerte und Bilirubin sofort getestet wer- den, und die Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn sich eine signifikante Schä- digung der Leber bestätigt. Die Behandlung sollte nicht wieder aufgenommen werden, wenn keine plausible alternative Ätiologie für die Anzeichen und Symptome der Leberschädigung festgestellt werden kann.

Obwohl keine Daten vorliegen, die bele- gen, dass Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung einem erhöhten Risiko für den Anstieg der Leberfunktionswerte unter Einnahme von Fingolimod unterlie- gen, sollte Fingolimod bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung in der Vorge- schichte mit besonderer Vorsicht angewen- det werden.

Auswirkungen auf den Blutdruck

Patienten mit nicht medikamentös einge- stellter Hypertonie waren von der Teilnahme an klinischen Studien vor der Zulassung ausgeschlossen. Fingolimod ist bei Pati- enten mit unkontrolliertem Bluthochdruck nur mit besonderer Vorsicht anzuwenden.

In klinischen Studien zu MS zeigten Patien- ten, die mit Fingolimod 0,5 mg behandelt wurden, einen durchschnittlichen Anstieg des systolischen Blutdrucks um etwa 3 mmHg und um etwa 1 mmHg des dia- stolischen Drucks, der erstmals ca. einen Monat nach Behandlungsbeginn festzu- stellen war und während der Behandlung anhielt. In der zweijährigen placebokon- trollierten Studie wurde Hypertonie als Nebenwirkung bei 6,5 % der mit Fingoli- mod 0,5 mg und 3,3 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Aus diesem Grund sollte der Blutdruck während der Behandlung mit Fingolimod regelmäßig kontrolliert werden.

Auswirkungen auf die Atemwege

Geringfügige, dosisabhängige Reduktio- nen der Werte für die Einsekundenkapazität (FEV1) und Diffusionskapazität für Kohlen- monoxid (DLCO) traten nach einmonatiger Behandlung mit Fingolimod auf und blieben im weiteren Verlauf stabil. Bei Patienten mit schwerer Atemwegserkrankung, Lungen- fibrose oder chronisch-obstruktiver Lun- generkrankung sollte Fingolimod nur mit

besonderer Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom

Es wurde in klinischen Studien und nach Markteinführung über seltene Fälle eines posterioren reversiblen Enzephalopathie- syndroms (PRES) bei einer Dosis von 0,5 mg berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die berichteten Symptome umfassten plötzli- ches Auftreten von starken Kopfschmer- zen, Übelkeit, Erbrechen, veränderter mentaler Status, Sehstörungen und Anfälle. Die Symptome von PRES sind üblicher- weise reversibel, können sich aber auch zu einem ischämischen Schlaganfall oder einer zerebralen Hämorrhagie entwickeln. Verzögerung bei Diagnose und Therapie kann zu fortdauernden neurologischen Fol- geerscheinungen führen. Bei Verdacht auf PRES sollte Fingolimod abgesetzt werden.

Vorherige Behandlung mit Immunsuppressiva oder immun- modulatorischen Therapien

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Fingolimod bei Patienten zu untersuchen, die von Teriflunomid, Dimethylfumarat oder Alemtuzumab auf Fingolimod umgestellt wurden. Bei der Umstellung von Patienten von einer anderen krankheitsmodifizie- renden Therapie auf Fingolimod müssen die Halbwertszeit und Wirkungsweise der anderen Therapie berücksichtigt werden, um einen additiven Immuneffekt zu ver- meiden und gleichzeitig das Risiko einer Krankheitsreaktivierung zu minimieren. Ein großes Blutbild wird vor der Initiierung mit Fingolimod empfohlen, um sicher zu gehen, dass Immuneffekte der vorherigen Therapie (z. B. Zytopenie) abgeklungen sind.

Mit Fingolimod kann generell sofort nach Absetzen von Interferon oder Glatiramer- acetat begonnen werden.

Für Dimethylfumarat sollte die Auswasch- phase ausreichend bemessen werden, damit das große Blutbild wiederhergestellt wird, bevor die Behandlung mit Fingolimod begonnen wird.

Wegen der langen Halbwertszeit von Nata- lizumab dauert die Elimination normaler- weise bis zu 2 bis 3 Monate nach Absetzen. Teriflunomid wird ebenfalls langsam aus dem Plasma eliminiert. Ohne ein Verfah- ren zur beschleunigten Elimination kann die Clearance von Teriflunomid aus dem Plasma einige Monate bis 2 Jahre dauern. Ein Verfahren zur beschleunigten Eliminie- rung, wie es in der Fachinformation von Teriflunomid definiert ist, wird empfohlen, oder alternativ sollte die Auswaschphase nicht kürzer als 3,5 Monate sein. Deshalb ist bei der Umstellung von Natalizumab oder Teriflunomid auf Fingolimod beson- dere Vorsicht aufgrund der potenziellen gleichzeitigen Immuneffekte geboten.

Alemtuzumab hat schwere und anhaltende immunsuppressive Effekte. Da die tatsäch- liche Dauer dieser Effekte unbekannt ist,

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wird der Beginn einer Behandlung mit Fin- golimod nach Alemtuzumab nicht empfoh- len, es sei denn, der Nutzen dieser Behand- lung überwiegt eindeutig die Risiken für den individuellen Patienten.

Eine Entscheidung für eine längere gleich- zeitige Behandlung mit Kortikosteroiden sollte nach sorgfältiger Abwägung erfol- gen.

Anwendung zusammen mit potenten CYP450-Induktoren Die Kombination von Fingolimod mit poten-

ten CYP450-Induktoren sollte mit Vorsicht

angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung mit echtem Johanniskraut wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Maligne Erkrankungen

Kutane maligne Erkrankungen:

Bei Patienten, die Fingolimod einneh- men, wurden Basalzellkarzinome (BCC) und andere kutane Neoplasien berichtet (siehe Abschnitt 4.8), einschließlich malig- nem Melanom, Plattenepithelkarzinom, Kaposi-Sarkom und Merkelzellkarzinom. Eine Überwachung von Hautläsionen muss gewährleistet sein und eine medizinische Beurteilung der Haut wird bei Behandlungs- beginn und danach alle 6 bis 12 Monate empfohlen, unter Berücksichtigung einer klinischen Bewertung. Der Patient sollte an einen Dermatologen überwiesen wer- den, wenn verdächtige Läsionen entdeckt werden.

Da es ein potentielles Risiko für maligne Hautveränderungen gibt, sollten Patien- ten, die mit Fingolimod behandelt werden, vor ungeschützter Exposition gegenüber Sonnenstrahlung gewarnt werden. Diese Patienten sollten keine gleichzeitige Pho- totherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA- Photochemotherapie erhalten.

Lymphome:

In klinischen Studien und nach Marktein- führung wurden Fälle von Lymphomen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die gemeldeten Fälle waren heterogener Natur, hauptsächlich Non-Hodgkin-Lymphome, einschließlich B-Zell- und T-Zell-Lympho- men. Fälle von kutanem T-Zell-Lymphom (Mycosis fungoides) wurden beobachtet. Es wurde auch ein tödlicher Fall eines Epstein-Barr-Virus (EBV)-positiven B-Zell- Lymphoms beobachtet. Bei Verdacht auf ein Lymphom sollte Fingolimod abgesetzt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Mai 2024

Aufgrund des Risikos für den Fötus ist Fingolimod während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert. Vor Beginn der Behandlung müssen Frauen im gebär- fähigen Alter über dieses Risiko für den Fötus aufgeklärt werden, einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und wäh- rend der Behandlung und für 2 Monate nach Absetzen der Behandlung eine zuver- lässige Verhütungsmethode anwenden

(siehe Abschnitte 4.6 und die Ärzte- information (RMP-Schulungsmaterial)).

Tumefactive Läsionen

In der Postmarketing-Phase wurden in seltenen Fällen tumefactive Läsionen im Zusammenhang mit einem MS-Schub berichtet. Bei schweren Schüben sollte ein MRT durchgeführt werden, um tumefac- tive Läsionen ausschließen zu können. Der Abbruch der Behandlung sollte vom Arzt von Fall zu Fall unter Berücksichtigung des individuellen Nutzens und Risikos erwogen werden.

Rückkehr von Krankheitsaktivität nach Absetzen von Fingolimod

Nach Beendigung von Fingolimod wurde bei einigen Patienten in seltenen Fällen eine schwerwiegende Krankheitsverschlimme- rung in der Postmarketing-Phase beob- achtet. Im Allgemeinen wurde dies inner- halb von 12 Wochen nach Absetzen von Fingolimod beobachtet, aber auch bis zu 24 Wochen nach Absetzen von Fingolimod berichtet. Beim Absetzen einer Fingolimod- Therapie ist daher Vorsicht geboten. Wenn das Absetzen von Fingolimod als notwen- dig erachtet wird, sollte die Möglichkeit des Wiederauftretens einer außergewöhnlich hohen Krankheitsaktivität berücksichtigt werden und die Patienten sollten auf rele- vante Anzeichen und Symptome überwacht und bei Bedarf eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe unten „Beendi- gung der Behandlung“).

Beendigung der Behandlung

Wenn entschieden wurde, die Behandlung mit Fingolimod zu beenden, ist, basierend auf der Halbwertszeit, ein 6-wöchiges Inter- vall ohne Behandlung nötig, um Fingolimod aus dem Blutkreislauf zu entfernen (siehe Abschnitt 5.1), obwohl eine voll- ständige Wiederherstellung bei manchen Patienten deutlich länger dauern kann. Die Einleitung anderer Arzneimitteltherapien in diesem Zeitraum führt zu einer gleichzeiti- gen Exposition mit Fingolimod. Die Gabe von Immunsuppressiva kurz nach Absetzen von Fingolimod kann einen additiven Effekt auf das Immunsystem haben und Vorsicht ist dementsprechend angebracht.

Auch aufgrund eines möglichen Risikos der Rückkehr von Krankheitsaktivität (siehe oben „Rückkehr von Krankheitsaktivität nach Absetzen von Fingolimod“) ist bei der Beendigung der Fingolimodtherapie Vorsicht geboten. Wenn das Absetzen von Fingolimod erforderlich ist, sollten Patien- ten während dieser Zeit auf maßgebliche Anzeichen einer möglichen Rückkehr von Krankheitsaktivität überwacht werden.

Beeinträchtigung serologischer Untersuchungen

Da Fingolimod die Lymphozytenzahl im Blut über die Umverteilung in sekundäre Lymphorgane reduziert, kann bei Patien-

ten unter Behandlung mit Fingolimod die Lymphozytenzahl im peripheren Blut nicht zur Statusbeurteilung der Lymphozyten- Untergruppen herangezogen werden. Da die Anzahl der zirkulierenden Lymphozyten reduziert ist, erfordern Laboruntersuchun- gen der zirkulierenden mononukleären Zel- len größere Blutmengen.

Kinder und Jugendliche

Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen ist mit dem bei Erwachsenen vergleichbar, weshalb die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für Erwachsene auch für Kinder und Jugendliche gelten.

Bei Verordnung von Fingolimod neurax- pharm an Kinder und Jugendliche sollte insbesondere Folgendes beachtet werden:

• Bei der Gabe der ersten Dosis sind Vor- sichtsmaßnahmen zu befolgen (siehe

  „Bradyarrhythmie“ oben). Dieselben Vor- sichtsmaßnahmen wie bei der ersten Ein- nahme werden auch empfohlen, wenn Patienten von der 0,25 mg Tagesdosis auf die 0,5 mg Tagesdosis umgestellt werden.

• In der kontrollierten pädiatrischen Studie D2311 wurden Krampfanfälle, Angstzu- stände, depressive Verstimmung und Depressionen bei den mit Fingolimod behandelten Patienten häufiger berich- tet als bei den mit Interferon beta-1a behandelten Patienten. Daher ist in die- ser Untergruppe von Patienten beson- dere Vorsicht geboten (siehe „Kinder und Jugendliche“ in Abschnitt 4.8).

• Bei Kindern und Jugendlichen unter Fin- golimod wurden leichte isolierte Anstiege der Bilirubinwerte festgestellt.

• Es wird empfohlen, dass Kinder und Jugendliche vor Therapiebeginn mit Fingolimod alle Impfungen gemäß den geltenden Impfempfehlungen erhalten sollten (siehe „Infektionen“ oben).

• Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung bei Kindern im Alter von 10 bis 12 Jahren, Kindern mit weniger als 40 kg oder Kindern im Tanner-Stadium

  < 2 vor (siehe Abschnitte 5.1). Aufgrund der sehr begrenzten Erkennt- nisse aus der klinischen Studie ist bei diesen Untergruppen von Kindern und Jugendlichen besondere Vorsicht gebo- ten.

• Langzeitsicherheitsdaten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.

Antineoplastische, immunmodulatorische oder immunsuppressive Therapien

Die gleichzeitige Anwendung antineo- plastischer, immunmodulatorischer oder immunsuppressiver Therapien sollte nicht erfolgen, da ein Risiko von additiven Effek- ten auf das Immunsystem besteht (siehe Abschnitte 4.4).

Vorsicht ist auch geboten, wenn Patienten von lang wirksamen Substanzen umgestellt werden, die das Immunsystem beeinflus- ⁵

sen, wie z. B. Natalizumab, Teriflunomid oder Mitoxantron (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose war die gleichzeitige Anwendung einer kurzfristigen Kortikosteroidtherapie zur Schubbehandlung nicht mit einer erhöhten Infektionsrate assoziiert.

Impfungen

Während und bis zu zwei Monate nach einer Behandlung mit Fingolimod kann die Wirksamkeit von Impfungen beeinträch- tigt sein. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen kann ein Infektionsri- siko beinhalten und sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitte 4.8).

Bradykardie-induzierende Substanzen

Fingolimod ist in Kombination mit Atenolol und Diltiazem untersucht worden. Wenn Fingolimod in einer Interaktionsstudie an gesunden Probanden zusammen mit Atenolol angewendet wurde, kam es bei Beginn der Fingolimod-Behandlung zu einer zusätzlichen Reduktion der Herzfrequenz um 15 %. Bei der Kombination mit Diltia- zem wurde dieser Effekt nicht beobach- tet. Die Behandlung mit Fingolimod sollte nicht bei Patienten initiiert werden, die mit Beta-Blockern oder anderen Substanzen, die die Herzfrequenz verringern können, wie Antiarrhythmika der Klassen Ia und III, Kalziumkanal-Blockern (wie z. B. Vera- pamil oder Diltiazem), Ivabradin, Digoxin, Cholinesterasehemmern oder Pilocarpin, behandelt werden, aufgrund des poten- ziell additiven Effekts auf die Herzfrequenz (siehe Abschnitte 4.8).

Wird bei diesen Patienten die Behandlung mit Fingolimod in Betracht gezogen, sollte vor Behandlungsbeginn die Konsultation eines Kardiologen erfolgen, um auf ein Arz- neimittel zu wechseln, das keine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführt, oder um eine geeignete Überwachung während des The- rapiebeginns zu gewährleisten. Hierbei wird mindestens die Überwachung über Nacht empfohlen, wenn die Medikation zur Verlangsamung der Herzfrequenz nicht abgesetzt werden kann.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen von anderen Wirkstoffen auf Fingolimod Fingolimod wird vorwiegend durch CYP4F2

metabolisiert. Andere Enzyme wie CYP3A4

tragen möglicherweise ebenfalls zu sei- ner Metabolisierung bei, insbesondere im Falle einer starken Induktion von CYP3A4. Es ist nicht zu erwarten, dass potente Inhibitoren von Transporterproteinen die Disposition von Fingolimod beeinflussen. Die gleichzeitige Gabe von Fingolimod und Ketoconazol resultierte in einer 1,7-fachen Erhöhung der Exposition (AUC) von Fingo- limod und Fingolimod-Phosphat durch die Inhibition von CYP4F2. Besondere Vorsicht ist angebracht bei Wirkstoffen, die CYP3A4 hemmen können (Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, einige Makrolide wie Clarithromycin oder Telithromycin).

Die gleichzeitige Anwendung von Carbama- zepin 600 mg zweimal täglich bei Steady- state und einer Einzeldosis von Fingolimod

2 mg reduzierte die AUC von Fingolimod und seinem Metaboliten um ca. 40 %. Andere starke CYP3A4 Enzyminduktoren,

z. B. Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Efavirenz und echtes Johanniskraut, kön- nen die AUC von Fingolimod und seinem Metaboliten mindestens in diesem Aus- maß reduzieren. Aufgrund der potenziellen Beeinträchtigung der Wirksamkeit sollte ihre gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht erfolgen. Die gleichzeitige Gabe von ech- tem Johanniskraut wird jedoch nicht emp- fohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen von Fingolimod auf andere Wirkstoffe

Es ist unwahrscheinlich, dass Fingolimod mit Wirkstoffen interagiert, die hauptsäch- lich durch die CYP450-Enzyme oder durch Substrate der wichtigsten Transportprote- ine eliminiert werden.

Die gleichzeitige Gabe von Fingolimod und Ciclosporin führte zu keiner Veränderung der Ciclosporin- oder Fingolimod-Exposi- tion. Es ist daher nicht zu erwarten, dass Fingolimod die Pharmakokinetik von Arz- neimitteln verändert, die CYP3A4-Substrate sind.

Die gleichzeitige Gabe von Fingolimod und oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) hatte keinen Einfluss auf die Exposition der oralen Kontrazeptiva. Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit oralen Kontrazeptiva, die andere Gesta- gene enthalten, durchgeführt, eine Beein- flussung der Exposition durch Fingolimod ist jedoch nicht zu erwarten.

Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption bei Frauen

Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwen- den, ist Fingolimod kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Maßnahmen sind in der Ärzte- information (RMP-Schulungsmaterial) zu finden. Diese Maßnahmen müssen vor der Verordnung von Fingolimod an weibliche Patienten und während der Behandlung durchgeführt werden.

Mai 2024

Wird die Fingolimod-Therapie zum Zweck der Schwangerschaftsplanung abgesetzt, sollte die mögliche Rückkehr von Krank- heitsaktivität in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Erfahrungen an Patienten nach Markt- einführung deuten darauf hin, dass die Anwendung von Fingolimod bei Anwen- dung während der Schwangerschaft mit einem 2-fach erhöhten Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (2 % bis 3 %; EUROCAT) assoziiert ist.

Die folgenden schweren Fehlbildungen wurden am häufigsten berichtet:

• Angeborene Herzkrankheiten wie atriale und ventrikuläre Septumdefekte, Fallot- Tetralogie

• Fehlbildungen der Nieren

• Fehlbildungen des Muskel-Skelett-Sys- tems

Zur Auswirkung von Fingolimod auf Wehen- tätigkeit und Geburtsvorgang liegen keine Daten vor.

Tierexperimentelle Studien haben Repro- duktionstoxizität gezeigt, darunter Fehlge- burten und Organdefekte, insbesondere persistierender Truncus arteriosus und ven- trikulärer Septumdefekt (siehe Abschnitt 5.3). Darüber hinaus ist bekannt, dass der durch Fingolimod modulierte Rezeptor (Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor) während der Embryogenese an der Gefäßbildung beteiligt ist.

Demzufolge ist Fingolimod während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss Fingolimod abge- setzt werden. Es sollte eine medizinische Beratung über das Risiko von schädlichen Auswirkungen auf den Fötus als Folge der Behandlung stattfinden und es sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden.

Stillzeit

Fingolimod wird bei säugenden Mutter- tieren in die Muttermilch ausgeschie- den (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund des potenziellen Risikos von schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Säuglingen durch Fin- golimod sollten Frauen unter Behandlung mit Fingolimod neuraxpharm nicht stillen.

Fertilität

Daten aus präklinischen Studien liefern keine Hinweise darauf, dass Fingolimod mit einem erhöhten Risiko einer reduzier- ten Fertilität verbunden sein könnte (siehe Abschnitt 5.3).

Fingolimod neuraxpharm hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Nach Einleitung der Behandlung mit Fingo- limod neuraxpharm können jedoch biswei- len Schwindel oder Müdigkeit auftreten. Bei Einleitung einer Fingolimod-Therapie

6

wird daher empfohlen, die Patienten für einen Zeitraum von 6 Stunden zu beobach- ten (siehe Abschnitt 4.4, Bradyarrhythmie).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen bei einer Dosis von 0,5 mg (Inzidenz ≥10 %) waren Kopfschmerzen (24,5 %), Erhöhung der Leberenzyme (15,2 %), Diarrhö (12,6 %), Husten (12,3 %), Influenza (11,4 %), Sinusi- tis (10,9 %) und Rückenschmerzen (10 %).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen von Fingolimod 0,5 mg, die in Studie D2301 (FREEDOMS) und Stu- die D2309 (FREEDOMS II) auftraten, sind nachstehend angeführt. Nebenwirkungen aus Spontanberichten und Literatur, die aus der Post-Marketing Erfahrung mit Fingoli- mod stammen, werden ebenfalls berich- tet. Die Häufigkeiten wurden entsprechend der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); sel- ten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeits- gruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Siehe Tabelle auf dieser und auf der nächs- ten Seite.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Infektionen:

In klinischen Studien zur Multiplen Skle- rose war die Gesamtrate von Infektionen (65,1 %) unter der 0,5 mg-Dosierung ähn- lich wie unter Placebo. Infektionen der unteren Atemwege, vor allem Bronchitis und zu einem geringeren Ausmaß Herpes- infektionen und Pneumonien, traten jedoch häufiger bei den mit Fingolimod behandel- ten Patienten auf.

Einige Fälle von disseminierten Herpes- infektionen, einschließlich tödlicher Fälle, wurden noch bei einer Dosierung von 0,5 mg berichtet.

Nach der Markteinführung sind Fälle von Infektionen mit opportunistischen Pathoge- nen, wie virale (z. B. Varizella Zoster Virus [VZV], John Cunningham Virus [JCV], das Progressive Multifokale Leukenzephalopa- thie auslöst, Herpes Simplex Virus [HSV]), mykotische (z. B. Kryptokokken, einschließ- lich Kryptokokken-Meningitis) oder bakteri- elle Keime (z. B. atypische Mykobakterien) berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4), manche mit tödlichem Ausgang.

Mai 2024

Infektionen mit humanem Papillomavirus (HPV), einschließlich Papillom, Dysplasie, Warzen und HPV-bedingte Krebserkran- kungen, wurden unter der Behandlung mit Fingolimod nach der Markteinführung berichtet. Aufgrund der immunsuppressi- ven Eigenschaften von Fingolimod sollte vor Therapiebeginn mit Fingolimod eine Impfung gegen HPV unter Berücksichti- gung der Impfempfehlungen in Betracht gezogen werden. Eine Krebsvorsorge, ⁷

menhang zwischen diesen Ereignissen und Fingolimod ist nicht erwiesen.

Blutdruck:

In klinischen Studien zur Multiplen Skle- rose war Fingolimod 0,5 mg mit einer durchschnittlichen Erhöhung des mittleren systolischen Blutdrucks um 3 mmHg und um rund 1 mmHg des diastolischen Blut- drucks assoziiert, die sich ungefähr einen Monat nach Therapiebeginn manifestierte.

r Diese Erhöhung blieb über den Verlauf der

l Behandlung bestehen. Hypertonie wurde

i bei 6,5 % der Patienten unter Fingolimod

0,5 mg und bei 3,3 % der Patienten unter Placebo berichtet. Nach Markteinführung wurde über Fälle von Hypertonie innerhalb des ersten Monats nach Therapiebeginn und am ersten Behandlungstag berichtet, die eine Behandlung mit Antihypertonika oder einen Abbruch der Therapie mit Fingo- limod erforderlich machen könnten (siehe auch Abschnitt 4.4, Auswirkungen auf den Blutdruck).

Leberfunktion:

Erhöhte Leberenzymwerte wurden bei mit Fingolimod behandelten erwachsenen und pädiatrischen Multiple-Sklerose-Patienten berichtet. In klinischen Studien zur Multi- plen Sklerose kam es bei den mit Fingo- limod 0,5 mg behandelten erwachsenen Patienten bei 8,0 % zu einem asympto- matischen Anstieg der Serumspiegel von ALT auf ≥ 3 x ULN (ULN: Obergrenze des Normalwerts) bzw. bei 1,8 % auf ≥ 5 x ULN. Nach erneuter Exposition wurde bei einigen Patienten wiederholt eine Erhöhung der Lebertransaminasen-Spiegel beobachtet, was auf einen Zusammenhang mit dem Arzneimittel schließen lässt. Im Rahmen klinischer Studien kam es zu allen Zeitpunk- ten während der Behandlung zu erhöhten Transaminase-Werten, obwohl die meis- ten Fälle während der ersten 12 Monate auftraten. Etwa 2 Monate nach Absetzen von Fingolimod normalisierten sich die ALT- Spiegel wieder. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten (N = 10 unter 1,25 mg, N = 2 unter 0,5 mg), die einen Anstieg der ALT auf ≥ 5 x ULN aufwiesen und bei welchen die Fingolimod-Therapie fortgesetzt wurde, normalisierten sich die ALT-Werte innerhalb von ca. 5 Monaten (siehe auch Abschnitt 4.4, Leberfunktion).

Erkrankungen des Nervensystems:

In klinischen Studien traten bei einer Fin- golimod-Behandlung mit höheren Dosen (1,25 mg oder 5,0 mg) seltene Ereignisse von Erkrankungen des Nervensystems auf, die ischämische und hämorrhagische Schlaganfälle und atypische neurologische Erkrankungen, wie Ereignisse ähnlich einer akuten disseminierten Enzephalomyelitis (ADEM), umfassen.

Mai 2024

Krampfanfälle, einschließlich Status epi- lepticus, wurden bei der Anwendung von Fingolimod in klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet.

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Gefäßerkrankungen:

Bei Patienten, die mit höheren Dosen Fin- golimod (1,25 mg) behandelt wurden, tra- ten seltene Fälle von peripherer arterieller Verschlusskrankheit auf.

Respiratorisches System:

Unter Fingolimod wurde eine geringfügige, dosisabhängige Reduktion der Werte für die Einsekundenkapazität (FEV1) und die Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) beobachtet, die in Monat 1 begann und danach stabil blieb. Nach 24 Monaten betrug die Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert (ausgedrückt als Prozent- satz des Sollwertes für FEV1) 2,7 % unter Fingolimod 0,5 mg und 1,2 % unter Pla- cebo; dieser Unterschied war nach dem Absetzen des Arzneimittels nicht mehr vor- handen. Die Reduktion der DLCO in Monat 24 betrug 3,3 % unter Fingolimod 0,5 mg und 2,7 % unter Placebo.

Lymphome: Sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung gab es Fälle von Lympho-

men verschiedener Typen, einschließlich

eines tödlichen Falles des Epstein-Barr- Virus (EBV)-positiven BZell-Lymphoms. Die Inzidenz von Fällen von Non-Hodgkin’s Lymphomen (B-Zellen und T-Zellen) war in den klinischen Studien höher als in der All- gemeinbevölkerung erwartet. Es wurden auch einige Fälle von T-Zell-Lymphomen, darunter Fälle von kutanen T-Zell-Lympho- men (Mycosis fungoides), nach Marktein- führung berichtet.

Hämophagozytisches Syndrom:

Sehr selten wurden Fälle eines Hämopha- gozytischen Syndroms (HPS) mit tödlichem Ausgang bei Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, im Kontext einer Infek- tion berichtet. HPS ist eine seltene Erkran- kung, die im Zusammenhang mit Infektio- nen, Immunsuppression und einer Reihe von Autoimmunerkrankungen beschrieben wurde.

Kinder und Jugendliche:

In der kontrollierten pädiatrischen Stu- die D2311 (siehe Abschnitt 5.1) war das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patien- ten (10 bis unter 18 Jahre alt), die einmal täglich Fingolimod 0,25 mg oder 0,5 mg erhielten, insgesamt vergleichbar mit dem bei erwachsenen Patienten. In der Studie wurden jedoch mehr neurologische und psychiatrische Erkrankungen beobachtet. Aufgrund der sehr begrenzten Erkennt- nisse aus der klinischen Studie ist bei die- ser Untergruppe von Patienten besondere Vorsicht geboten.

In der pädiatrischen Studie wurden Krampf- anfälle bei 5,6 % der mit Fingolimod behandelten Patienten und 0,9 % der mit Interferon beta-1a behandelten Patienten berichtet.

Mai 2024

Es ist bekannt, dass Depressionen und Angstzustände bei Patienten mit Multipler Sklerose vermehrt auftreten. Bei pädiatri- schen Patienten, die Fingolimod erhielten,

wurden ebenfalls Depressionen und Angst- zustände berichtet.

Leichte isolierte Anstiege der Bilirubinwerte wurden bei pädiatrischen Patienten unter Fingolimod festgestellt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinu- ierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Einzeldosen bis zum 80-Fachen der emp- fohlenen Dosis (0,5 mg) wurden von gesun- den erwachsenen Freiwilligen gut vertra- gen. Bei einer Dosis von 40 mg berichteten 5 von 6 Probanden über leichtes Engege- fühl in der Brust bzw. Beschwerden, die klinisch mit einer Reaktivität der kleinen Atemwege konsistent waren.

Fingolimod kann nach Therapiebeginn eine Bradykardie auslösen. Nach der ers- ten Einnahme von Fingolimod setzt die Abnahme der Herzfrequenz innerhalb einer Stunde ein und erreicht innerhalb der ers- ten 6 Stunden den niedrigsten Wert. Die negativ chronotrope Wirkung von Fingo- limod hält über 6 Stunden hinaus an und wird an den darauffolgenden Behandlungs- tagen zunehmend abgeschwächt (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn bei Erstgabe von Fingolimod eine Überdosierung stattfindet, ist es wichtig, diese Patienten mindestens während der ersten 6 Stunden mit einem kontinuierli- chen (Echtzeit-)EKG und stündlichen Mes- sungen von Puls und Blutdruck zu überwa- chen (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn außerdem 6 Stunden nach der ersten Gabe die Herzfrequenz bei Erwachsenen

< 45 Schläge pro Minute, bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren

< 55 Schläge pro Minute oder bei Kin- dern im Alter von 10 bis unter 12 Jahren

< 60 Schläge pro Minute ist, oder wenn das EKG 6 Stunden nach der ersten Gabe neu aufgetretene AV-Blocks 2. Grades oder höhergradige AV-Blockierungen zeigt, oder wenn ein QTc-Intervall ≥ 500 ms auftritt, ist zusätzlich eine Fortführung der Über- wachung bis zur Rückbildung, mindestens über Nacht, erforderlich. Wenn ein AV-Block

3. Grades zu jeglichem Zeitpunkt während

der Überwachungsphase nach der ers- ten Dosis auftritt, sollte eine verlängerte Überwachung, einschließlich über Nacht, erfolgen.

Weder Dialyse noch Plasmaaustausch füh- ren zu einer Elimination von Fingolimod aus dem Körper.