IMDYLLTRA 1 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats und Lösung zur Herstellung einer Infusionslösung

IMDYLLTRA wird als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom im fortgeschrittenen Stadium (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC) angewendet, die nach Krankheitsprogression während oder nach einer Erstlinienbehandlung basierend auf platinhaltiger Chemotherapie eine systemische Therapie benötigen.

Die Behandlung mit IMDYLLTRA sollte unter der Anleitung und Aufsicht eines in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arztes eingeleitet und in einer geeigneten Gesundheitseinrichtung angewendet werden. Siehe Tabelle 2 für Empfehlungen zu möglichen Begleitmedikationen.

Patienten sind an Tag 1 und Tag 8 ab Beginn der Infusion für 6 bis 8 Stunden zu überwachen. Eine zusätzliche Überwachung sowie eine Überwachung bei nachfolgenden Infusionen erfolgen nach Ermessen des Arztes.

Für Tag 1 und Tag 8 sollten Patienten angewiesen werden, für 24 Stunden ab Beginn jeder Infusion zusammen mit einer Betreuungsperson in der Nähe einer geeigneten Gesundheitseinrichtung zu verbleiben.

Sowohl Patienten als auch Betreuungspersonen sind vor der Entlassung über Anzeichen und Symptome eines Zytokinfreisetzungssyndroms (cytokine release syndrome, CRS) und eines Immuneffektorzellenassoziierten Neurotoxizitätssyndroms (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) aufzuklären.

Dosierung

Das empfohlene Dosierungsschema von IMDYLLTRA besteht aus einer Anfangsdosis von 1 mg an Tag 1, gefolgt von 10 mg an den Tagen 8 und 15 sowie danach alle 2 Wochen, wie in Tabelle 1 gezeigt.

Patienten sollten bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer nicht tolerierbaren Toxizität behandelt werden.

Tabelle 1: Empfohlenes Dosierungsschema von IMDYLLTRA

Empfohlene Begleitmedikationen

Begleitmedikationen zur Anwendung von IMDYLLTRA sind wie in Tabelle 2 angegeben anzuwenden, um das Risiko eines Zytokinfreisetzungssyndroms zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 2: Begleitmedikationen für Tag 1 und Tag 8

Wiederaufnahme der IMDYLLTRA-Behandlung nach Dosisverzögerung

Wenn sich die Gabe einer IMDYLLTRA-Dosis verzögert, sollte die Therapie basierend auf den in Tabelle 3 aufgeführten Empfehlungen wiederaufgenommen und das Dosierungsschema entsprechend fortgesetzt werden. Es sollten die empfohlenen Begleitmedikationen wie in Tabelle 2 angegeben angewendet werden.

Tabelle 3: Empfehlungen für eine Wiederaufnahme der Therapie mit IMDYLLTRA nach einer Dosisverzögerung

a Empfohlene Begleitmedikationen vor und nach den IMDYLLTRA-Infusionen an Tag 1 und Tag 8 anwenden und Patienten entsprechend überwachen (siehe Tabelle 2).

Dosisänderungen und Management von Nebenwirkungen

Es wird keine Dosisreduktion für IMDYLLTRA empfohlen.

Empfohlene Maßnahmen zur Behandlung eines CRS siehe Tabelle 4, empfohlene Maßnahmen zur Behandlung eines ICANS siehe Tabelle 5 und empfohlene Maßnahmen zur Behandlung von anderen Nebenwirkungen siehe Tabelle 6.

Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)

Ein CRS ist basierend auf dem klinischen Bild zu diagnostizieren (siehe Abschnitt 4.4). Patienten sind auf andere Ursachen von Fieber, Hypoxie und Hypotonie zu untersuchen und zu managen. Bei Verdacht auf ein CRS ist dieses entsprechend den Empfehlungen in Tabelle 4 zu behandeln. Patienten mit einem CRS von Grad 2 oder höher (z. B. Hypotonie ohne Ansprechen auf Flüssigkeitsgabe oder Hypoxie mit Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff) sollten auf Anzeichen und Symptome eines CRS, einschließlich Fieber, Hypotonie und Hypoxie, je nach Befund mittels Pulsoxymetrie oder kardialer Telemetrie überwacht werden. Bei schwerem oder lebensbedrohlichem CRS werden eine Anti-IL-6-Therapie, z. B. mit Tocilizumab, sowie eine Aufnahme auf eine Intensivstation (ITS) zur supportiven Therapie empfohlen.

Tabelle 4: Leitlinien zur Einstufung, Dosisänderung und Behandlung bei Zytokinfreisetzungssyndrom^a

• IMDYLLTRA

• Symptomatische fiebersenkende Behandlung (z. B. Paracetamol) beginnen.

• 4 – 10 mg Dexamethason^c (oder ein äquivalentes Arzneimittel) oral oder intravenös erwägen.

• Fieber ≥ 38 °C,

• Hypotonie, die auf Flüssigkeitsgabe anspricht und keine Vasopressoren erfordert, und/oder

• Hypoxie, die eine Nasenkanüle mit niedrigem Durchfluss (Low-Flow) oder

• IMDYLLTRA nicht anwenden, bis das Ereignis abgeklungen ist, danach die Behandlung mit IMDYLLTRA mit der nächsten geplanten Dosis wiederaufnehmen.^b

• Hospitalisierung mit Überwachung auf Fieber, Hypotonie und Hypoxie mittels Pulsoxymetrie oder, sofern angezeigt, mittels kardialer Telemetrie empfohlen.

• Symptomatische fiebersenkende Behandlung (z. B. Paracetamol) anwenden.

• Bei Bedarf zusätzlichen Sauerstoff und intravenöse Flüssigkeiten anwenden.

• 8 mg Dexamethason^c (oder ein äquivalentes Arzneimittel) oral oder intravenös erwägen.

• Tocilizumab (oder ein äquivalentes Arzneimittel) erwägen.

• hämodynamischer Instabilität, die einen Vasopressor (mit oder ohne Vasopressin) erfordert,

• sich

• IMDYLLTRA

• Bei erneut auftretenden Ereignissen von Grad 3 IMDYLLTRA dauerhaft absetzen.

• Eine intensive Überwachung, z. B. Versorgung auf der ITS, wird empfohlen.

• Alle 8 Stunden 8 mg Dexamethason^c (oder ein äquivalentes Arzneimittel) intravenös anwenden, maximal 3 Dosen.

• Unterstützung mit Vasopressoren nach Bedarf.

• Zusätzliche Gabe von High-Flow-Sauerstoff nach Bedarf.

• Tocilizumab (oder ein äquivalentes Arzneimittel) wird empfohlen.

• Vor der nächsten Dosis Begleitmedikationen gemäß den Empfehlungen für Tag 1 und Tag 8 anwenden (siehe Tabelle 2).

• hämodynamischer Instabilität, die mehrere Vasopressoren (mit Ausnahme von Vasopressin) erfordert,

• sich

• Versorgung auf der ITS.

• Maßnahmen wie bei Grad 3.

^a CRS basierend auf Consensus Grading (2019) der American Society for Transplantation and Cellular Therapy

(ASTCT).

b Empfehlungen zur Wiederaufnahme der IMDYLLTRA-Behandlung nach Dosisverzögerung siehe Tabelle 3.

c Steroide gemäß leitliniengerechter Standardtherapie ausschleichen. ITS = Intensivstation

Immuneffektorzellenassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)

Patienten sind auf Anzeichen und Symptome eines ICANS zu überwachen. Andere Ursachen für neurologische Symptome sind auszuschließen. Bei schwerer oder lebensbedrohlicher neurologischer Toxizität sollte eine intensivmedizinische Behandlung erfolgen. Bei Verdacht auf ein ICANS ist dieses entsprechend den Empfehlungen in Tabelle 5 zu behandeln.

Tabelle 5: Leitlinien zu Einstufung, Dosisänderung und Management bei Immuneffektorzellenassoziiertem Neurotoxizitätssyndrom^a

• IMDYLLTRA bis zum Abklingen des ICANS unterbrechen, danach die Behandlung mit IMDYLLTRA mit der nächsten geplanten Dosis wiederaufnehmen.^c

• Supportive Behandlung.

• IMDYLLTRA bis zum Abklingen des ICANS unterbrechen, danach die Behandlung mit IMDYLLTRA mit der nächsten geplanten Dosis wiederaufnehmen.^c

• Supportive Behandlung.

• 8 mg – 10 mg Dexamethason^d (oder ein äquivalentes Arzneimittel) oral oder intravenös.

• Wenn sich die Symptome verschlechtern, Dexamethason alle 12 Stunden oder

• Auf neurologische Symptome hin überwachen und die Konsultation eines Neurologen und anderer Spezialisten für weitere Untersuchungen und Behandlungen erwägen.

• Patienten nach der nächsten IMDYLLTRA-

• IMDYLLTRA bis zum Abklingen des ICANS unterbrechen, danach die Behandlung mit IMDYLLTRA mit der nächsten geplanten Dosis wiederaufnehmen.^c

• Wenn nicht innerhalb von 7 Tagen eine Besserung auf Grad ≤ 1 auftritt, IMDYLLTRA dauerhaft absetzen.

• Bei erneut auftretenden Ereignissen von Grad 3 dauerhaft absetzen.

• Intensive Überwachung, z. B. Versorgung auf der ITS, empfohlen.

• Zum Schutz der Atemwege eine mechanische Beatmung erwägen. 10 mg Dexamethason^d (oder ein äquivalentes Arzneimittel) intravenös alle

• Wiederholung der Neurobildgebung (CT oder MRT) alle 2 – 3 Tage erwägen, wenn der Patient eine anhaltende Neurotoxizität

• Patienten nach der nächsten IMDYLLTRA-

• IMDYLLTRA dauerhaft absetzen.

• Versorgung auf der ITS.

• Zum Schutz der Atemwege eine mechanische Beatmung erwägen.

• Hoch dosierte Kortikosteroide wie 1 000 mg/Tag Methylprednisolon^d in geteilten Dosen intravenös über

• Wiederholung der Neurobildgebung (CT oder MRT) alle 2 – 3 Tage erwägen, wenn der Patient eine anhaltende Neurotoxizität

• Konvulsiven Status epilepticus gemäß den Leitlinien der Einrichtung behandeln.

^a ICANS basierend auf Consensus Grading (2019) der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).

^b Wenn der Patient erweckbar und in der Lage ist, sich einer Untersuchung auf Immuneffektorzellenassoziierte Enzephalopathie (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy, ICE-Bewertung) zu unterziehen, Folgendes beurteilen: Orientierung (Kenntnis von Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus = 4 Punkte); Benennen (benennt

3 Gegenstände, z. B. auf Uhr, Stift, Knopf zeigen = 3 Punkte); Befolgen von Anweisungen (z. B. „Zeigen Sie mir 2 Finger“ oder „Schließen Sie die Augen und strecken Sie die Zunge heraus“ = 1 Punkt); Schreiben (Fähigkeit, einen Standardsatz zu schreiben = 1 Punkt); und Konzentrieren (von 100 in

Zehnerschritten rückwärts zählen = 1 Punkt). Ist der Patient nicht erweckbar und nicht imstande, die ICE-Bewertung durchzuführen (ICANS Grad 4) = 0 Punkte.

c Empfehlungen zur Wiederaufnahme der IMDYLLTRA-Behandlung nach Dosisverzögerung siehe Tabelle 3.

d Steroide gemäß leitliniengerechter Standardtherapie ausschleichen.

CT = Computertomographie; EEG = Elektroenzephalogramm; ITS = Intensivstation; MRT = Magnetresonanztomographie

Neutropenie und andere Nebenwirkungen

Neutropenie und andere Nebenwirkungen sollten gemäß Tabelle 6 behandelt werden.

Tabelle 6: Empfohlene Unterbrechungen der Behandlung mit IMDYLLTRA zum Management von anderen Nebenwirkungen^a,b

• Behandlung mit IMDYLLTRA mindestens für 3 Tage und so lange unterbrechen, bis sich das Ereignis auf Grad ≤ 2 bessert, danach Behandlung mit IMDYLLTRA wiederaufnehmen.

• Behandlung mit IMDYLLTRA mindestens für 3 Tage und so lange unterbrechen, bis sich das Ereignis auf Grad ≤ 2 bessert, danach Behandlung mit IMDYLLTRA wiederaufnehmen.

• Wenn das Ereignis > 7 Tage anhält oder ein Ereignis von Grad 4 erneut auftritt, IMDYLLTRA dauerhaft absetzen.

• Behandlung mit IMDYLLTRA unterbrechen, bis Besserung auf Grad ≤ 1 erreicht wurde.

• IMDYLLTRA dauerhaft absetzen.

• IMDYLLTRA dauerhaft absetzen.

• Bei Ereignissen von Grad 4 dauerhaftes Absetzen erwägen.

^a Schweregrad basierend auf den allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 5.0.

b Empfehlungen zur Wiederaufnahme der IMDYLLTRA-Behandlung nach Dosisverzögerung siehe Tabelle 3.

c Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymen bei Therapiebeginn sollte das Vielfache der Ausgangswerte zur Beurteilung einer Lebertoxizität herangezogen werden.

ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; ULN = obere Normgrenze (upper limit of normal)

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) erforderlich.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen begrenzte Daten zu Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung vor. IMDYLLTRA wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Für Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung können keine Dosisempfehlungen gegeben werden.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). IMDYLLTRA wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung bis hin zu terminaler Niereninsuffizienz können keine Dosisempfehlungen gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet der Behandlung von kleinzelligem Lungenkarzinom keinen relevanten Nutzen von IMDYLLTRA bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

IMDYLLTRA ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen.

IMDYLLTRA muss vor der intravenösen Anwendung rekonstituiert und danach weiter verdünnt werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Die Infusionsleitung für die Prämedikation kann für IMDYLLTRA verwendet werden. Zwischen der Anwendung der Begleitmedikationen und der IMDYLLTRA-Anwendung sollte die Infusionsleitung gespült werden.

Der gesamte Inhalt von IMDYLLTRA ist über einen Zeitraum von 1 Stunde als intravenöse Infusion mit konstanter Durchflussrate mittels einer Infusionspumpe anzuwenden, siehe Tabelle 7. Die Pumpe sollte programmierbar, verriegelbar und elastomerfrei sein und über einen Alarm verfügen.

Die Infusionsleitung wird mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung ODER dem fertig zubereiteten IMDYLLTRA vorgefüllt.

Nach Abschluss der IMDYLLTRA-Infusion sollte die intravenöse Infusionsleitung 3 – 5 Minuten lang mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung gespült werden.

Tabelle 7: Informationen zur Anwendung von Tarlatamab

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)

Die Anwendung von Tarlatamab wurde mit einem CRS in Verbindung gebracht, einschließlich lebensbedrohlicher oder tödlicher Ereignisse, siehe Abschnitt 4.8. Ein CRS kann mit Symptomen wie Fieber, Hypotonie, Hypoxie, Ermüdung, Tachykardie, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Übelkeit und Erbrechen einhergehen.

Patienten und Betreuungspersonen sind über das potenzielle Auftreten eines CRS nach der Entlassung aufzuklären und anzuweisen, sich unverzüglich in ärztliche Behandlung zu begeben, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten.

Tarlatamab sollte in einer medizinischen Einrichtung angewendet werden, die über eine entsprechende Ausrüstung zur Überwachung und zum Management eines CRS verfügt. Vor Beginn der Infusionen ist sicherzustellen, dass Patienten einen ausgeglichenen Volumenhaushalt aufweisen. Patienten sind während der Einleitung der Tarlatamab-Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome eines CRS zu überwachen. Zur Minderung des CRS-Risikos ist es wichtig, die Behandlung mit Tarlatamab mit der in Tabelle 1 angegebenen empfohlenen Anfangsdosis einzuleiten.

Ein CRS ist entsprechend den Empfehlungen in Tabelle 4 zu behandeln. Immuneffektorzellenassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)

Die Anwendung von Tarlatamab wurde mit einem ICANS in Verbindung gebracht, einschließlich lebensbedrohlicher oder tödlicher Ereignisse, siehe Abschnitt 4.8. Ein ICANS kann bis mehrere Wochen nach der Anwendung von Tarlatamab auftreten. Nebenwirkungen, die mit einem ICANS einhergehen können, sind unter anderem Kopfschmerzen, Enzephalopathie, Verwirrtheit, Delirium, Krampfanfall, Ataxie, Neurotoxizität und Tremor. Patienten sind während der Tarlatamab-Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome eines ICANS zu überwachen.

Patienten und Betreuungspersonen sind über das potenzielle Auftreten eines ICANS nach der Entlassung aufzuklären und anzuweisen, sich unverzüglich in ärztliche Behandlung zu begeben, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten.

Ein ICANS ist entsprechend den Empfehlungen in Tabelle 5 zu behandeln. Neutropenie

Die Anwendung von Tarlatamab wurde mit Neutropenie in Verbindung gebracht, siehe Abschnitt 4.8. Patienten sind während der Tarlatamab-Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Neutropenie zu überwachen.

Eine Neutropenie ist entsprechend den Empfehlungen in Tabelle 6 zu behandeln.

Infektionen

Schwerwiegende Infektionen, einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher Infektionen, wurden bei mit Tarlatamab behandelten Patienten berichtet. Die häufigsten Infektionen sind unter anderem Pneumonie, Harnwegsinfektion, COVID-19, Infektion der oberen Atemwege, Infektion der Atemwege, Candida-Infektion, orale Candidose und Nasopharyngitis.

Patienten sind vor und während der Behandlung mit Tarlatamab auf Anzeichen und Symptome von Infektionen zu überwachen.

Überempfindlichkeit

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich seltener schwerwiegender Ereignisse, wurden bei mit Tarlatamab behandelten Patienten berichtet. Klinische Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeit können unter anderem Ausschlag und Bronchospasmus einschließen. Patienten sind während der Behandlung mit Tarlatamab auf Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeit zu überwachen und entsprechend dem klinischen Befund zu behandeln. Je nach der Schwere sollte eine Unterbrechung der Behandlung oder das dauerhafte Absetzen von Tarlatamab in Betracht gezogen werden, siehe Tabelle 6 zur Behandlung anderer Nebenwirkungen.

Lebertoxizität

Die Anwendung von Tarlatamab wurde mit erhöhten Leberenzymen in Verbindung gebracht. Eine Erhöhung der Leberenzyme kann mit oder ohne gleichzeitiges CRS auftreten.

Leberenzyme und Bilirubin sollten vor der Behandlung mit Tarlatamab sowie nach klinischer Indikation überwacht werden. Potenzielle Toxizitäten sind entsprechend den Empfehlungen in Tabelle 6 zu behandeln.

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption

Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Einleitung der Behandlung mit Tarlatamab zu überprüfen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und über einen Zeitraum von 2 Monaten nach der letzten Tarlatamab-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu

„natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält 0,04 mg Polysorbat 80 pro 1 mg-Durchstechflasche sowie 0,2 mg pro 10 mg-Durchstechflasche. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Die Einleitung der Tarlatamab-Behandlung verursacht eine vorübergehende Freisetzung von Zytokinen, die CYP450-Enzyme unterdrücken und zu erhöhten Expositionen gegenüber gleichzeitig angewendeten CYP-Substraten führen können. Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate erhalten, insbesondere jene mit kleinem therapeutischen Index, sollten im Hinblick auf bekannte unerwünschte Ereignisse überwacht werden. Die Dosis des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels sollte nach Bedarf angepasst werden.

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis 2 Monate nach der Behandlung mit Tarlatamab eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Tarlatamab bei Schwangeren vor.

Eine an Mäusen durchgeführte Studie zur Reproduktionstoxizität unter Verwendung des murinen Surrogatmoleküls muS757 zeigte, dass muS757 plazentagängig ist (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf seinem Wirkmechanismus und dem potenziellen Auftreten von Nebenwirkungen (wie CRS) nach Exposition gegenüber Tarlatamab kann Tarlatamab den Fötus schädigen, wenn eine Schwangere damit behandelt wird (siehe Abschnitt 5.1).

Die Anwendung von Tarlatamab während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Beginn der Behandlung mit Tarlatamab zu überprüfen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tarlatamab in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel, einschließlich Antikörper, in die Muttermilch übergehen können, kann ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkind nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Tarlatamab und für mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Fertilität

Es gibt keine klinischen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Tarlatamab auf die Fertilität.

Aufgrund des potenziellen Auftretens von mit ICANS assoziierten neurologischen Ereignissen nach der Infusion von Tarlatamab hat Tarlatamab möglicherweise großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Im Falle neurologischer Symptome sind Patienten anzuweisen, kein Fahrzeug zu führen und keinen gefährlichen Beschäftigungen oder Aktivitäten, wie z. B. dem Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen, nachzugehen, bis diese Symptome abgeklungen sind.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von IMDYLLTRA wurde bei 473 Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) untersucht, die in klinischen Studien die Tarlatamab-Zieldosis von 10 mg als Monotherapie erhielten.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind: CRS (56,7 %), verminderter Appetit (36,4 %), Fieber (31,9 %), Dysgeusie (31,3 %), Obstipation (30,4 %), Anämie (30,0 %), Ermüdung (29,8 %), Übelkeit (24,9 %),

Asthenie (19,0 %), Neutropenie (16,9 %), Hyponatriämie (16,7 %), Kopfschmerzen (16,3 %),

Lymphopenie (15,6 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind CRS (19,7 %) und Fieber (4,7 %). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien berichtet wurden, sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen basieren auf gepoolten Daten aus jeweils einer Phase I-, Phase II- und Phase III-Studie mit 473 Patienten. Die mediane Expositionsdauer betrug 18,0 Wochen (Spanne: 0,1 bis 175,1 Wochen).

Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 8: Nebenwirkungen

a Umfasst Neutrophilenzahl erniedrigt.

b Umfasst Lymphozytenzahl erniedrigt.

c Weitere Informationen sind unter „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ zu finden.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)

In klinischen Studien mit gepoolten Sicherheitsdaten von 473 Patienten mit SCLC, die 1 mg IMDYLLTRA als erste Dosis und 10 mg als zweite und spätere Dosen erhielten, trat ein CRS bei 56,7 % der Patienten auf, und zwar mit Ereignissen von Grad 1 bei 39,3 % der Patienten, von Grad 2 bei 15,4 % der Patienten, von Grad 3 bei 1,7 % der Patienten und von Grad 4 bei 0,2 % der Patienten. Schwerwiegende Ereignisse im Zusammenhang mit CRS wurden bei 19,7 % der Patienten berichtet. Nach der ersten Dosis von IMDYLLTRA trat bei 41,4 % der Patienten CRS jeglichen Grades auf; nach der zweiten Dosis kam es bei 34,0 % der Patienten zu CRS jeglichen Grades. Der Großteil der CRS-Ereignisse trat nach den ersten beiden Dosen auf, während bei 8,5 % der Patienten ein CRS nach der dritten Dosis oder später auftrat. Nach der Infusion an Tag 1 trat bei 13,7 % der Patienten ein CRS von ≥ Grad 2 auf. Nach der Infusion an Tag 8 trat bei 4,4 % der Patienten ein CRS von ≥ Grad 2 auf. Die mediane Zeit von der zuletzt angewendeten IMDYLLTRA-Dosis bis zum erstmaligen Einsetzen eines CRS betrug 15,9 Stunden (Spanne: 9,0 bis 26,5 Stunden). Bei jenen Ereignissen von Grad 1, die

zu Grad 2 oder höher fortschritten, betrug die mediane Zeit vom Ereignis von Grad 1 bis zum Ereignis von Grad 2 oder höher 22,1 Stunden (Interquartilabstand: 8,5 – 31,6 Stunden). Ein Zytokinfreisetzungssyndrom führte bei 2,1 % der Patienten zu einer Behandlungsunterbrechung und/oder Dosisänderung und bei 0,6 % der Patienten zu einem Absetzen von Tarlatamab.

Nach der Markteinführung wurde über Fälle von CRS mit tödlichem Ausgang berichtet. Informationen zum Management eines CRS, siehe Abschnitt 4.4.

Immuneffektorzellenassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)

Tarlatamab kann ICANS verursachen, einschließlich lebensbedrohlicher oder tödlicher Ereignisse.

In klinischen Studien mit gepoolten Sicherheitsdaten von 473 Patienten mit SCLC, die IMDYLLTRA in einer Dosierung von 10 mg erhielten, wurde bei 4,7 % der Patienten über ein ICANS berichtet. Die mediane Zeit von der ersten IMDYLLTRA-Dosis bis zum erstmaligen Einsetzen des ICANS betrug 9,0 Tage (Interquartilabstand: 2 – 13 Tage). Die mediane Zeit bis zum Abklingen des ICANS betrug 4 Tage (Interquartilabstand: 2 – 8 Tage).

Informationen zum Management eines ICANS, siehe Abschnitt 4.4.

Neutropenie

In klinischen Studien mit gepoolten Sicherheitsdaten von 473 Patienten mit SCLC, die IMDYLLTRA in einer Dosierung von 10 mg erhielten, trat bei 16,9 % der Patienten eine Neutropenie auf, darunter Ereignisse von Grad 3 oder Grad 4 bei 8,2 % der Patienten. Die mediane Zeit von der ersten IMDYLLTRA-Dosis bis zum erstmaligen Einsetzen einer Neutropenie betrug 43 Tage (Spanne: 29 bis 109 Tage). Eine zur Behandlungsunterbrechung führende Neutropenie trat bei 3,2 % der Patienten auf, wobei sie in keinem der Fälle zu einem Behandlungsabbruch führte. Eine Behandlung mit G-CSF war bei 6 % der Patienten erforderlich.

Informationen zum klinischen Management von Neutropenie, siehe Abschnitt 4.4. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 100 mg alle 2 Wochen und 200 mg alle 3 Wochen untersucht. Im Falle einer Überdosierung muss der Patient engmaschig im Hinblick auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden und sollte symptomatisch behandelt werden; außerdem sollten nach Bedarf unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.