Palonosetron Kalceks 250 Mikrogramm Injektionslösung, 5 ml

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Ubelkeit, Serotonin-5HT3-Rezeptorantagonisten ATC-Code: A04AA05

Palonosetron ist ein selektiver hoch affiner 5HT3-Rezeptorantagonist.

In zwei randomisierten Doppelblindstudien wurden insgesamt 1.132 Patienten, die eine maf3ig emetogene Chemotherapie mit ≤ 50 mg/m² Cisplatin, Carboplatin, ≤ 1.500 mg/m² Cyclophosphamid und > 25 mg/m² Doxorubicin und 250 Mikrogramm oder 750 Mikrogramm Palonosetron erhielten, mit Patienten verglichen, die 32 mg Ondansetron (Halbwertzeit

4 Stunden) oder 100 mg Dolasetron (Halbwertzeit 7,3 Stunden) erhielten, das an Tag 1 ohne Dexamethason intravenos gegeben wurde.

In einer randomisierten Doppelblindstudie wurden insgesamt 667 Patienten, die eine stark emetogene Chemotherapie mit ≥ 60 mg/m²Cisplatin, > 1.500 mg/m² Cyclophosphamid und Dacarbazin sowie 250 oder 750 Mikrogramm Palonosetron erhielten, mit Patienten verglichen, die 32 mg Ondansetron erhielten, das an Tag 1 intravenos gegeben wurden. Dexamethason wurde prophylaktisch vor der Chemotherapie 67 % der Patienten gegeben.

Das Studiendesign der Schli.sselstudien war nicht dafi.r konzipiert, die Wirksamkeit von Palonosetron bei verzogert einsetzender Ubelkeit und Erbrechen zu untersuchen. Die antiemetische Aktivitat wurde im Verlauf von 0-24 Stunden, 24-120 Stunden und 0-120 Stunden beobachtet. Ergebnisse der Studien mit maf3ig emetogener Chemotherapie und der Studie mit stark emetogener Chemotherapie sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst.

Palonosetron war den Vergleichssubstanzen in der Akutphase der Emesis sowohl bei maf3ig emetogener Chemotherapie als auch bei stark emetogener Chemotherapie nicht unterlegen.

Obwohl eine vergleichbare Wirksamkeit von Palonosetron in mehreren Zyklen in kontrollierten klinischen Studien bislang nicht gezeigt wurde, fi.hrten 875 Patienten, die in die drei

Phase-III-Studien eingeschlossen worden waren, die Therapie im Rahmen einer offenen Studie zur Sicherheit fort. Sie wurden i.ber bis zu 9 weitere Chemotherapiezyklen mit 750 Mikrogramm Palonosetron behandelt. Die Sicherheit blieb im Verlauf aller Zyklen erhalten.

TaЬelle 1: Prozentsatz der ansprechenden Patienten a nach Therapiegruppe und Phase in der Studie mit maBig emetogener Chemotherapie im Vergleich zu Ondansetron

Komplettes Ansprechen (keine Emesis und keine Notfallmedikation)

97,5 % KI ^Ь

a Intent-to-treat-Kohorte

Ь Die Studie war dazu konzipiert, die Nicht-Unterlegenheit zu zeigen. Eine Untergrenze i.ber -15 % zeigt die Nicht-Unterlegenheit von Palonosetron gegeni.ber der Vergleichssubstanz.

c Chi-Quadrat-Test. Signifikanzniveau α=0,05.

TaЬelle 2: Prozentsatz der ansprechenden Patienten a nach Therapiegruppe und Phase in der Studie mit maBig emetogener Chemotherapie im Vergleich zu Dolasetron

Komplettes Ansprechen (keine Emesis und keine Notfallmedikation)

97,5 % KI ^Ь

a Intent-to-treat-Kohorte

Ь Die Studie war dazu konzipiert, die Nicht-Unterlegenheit zu zeigen. Eine Untergrenze i.ber -15 % zeigt die Nicht-Unterlegenheit von Palonosetron gegeni.ber der Vergleichssubstanz.

c Chi-Quadrat-Test. Signifikanzniveau α=0,05.

TaЬelle 3: Prozentsatz an ansprechenden Patienten a nach Therapiegruppe und Phase in der Studie mit hoch emetogener Chemotherapie im Vergleich zu Ondansetron

Komplettes Ansprechen (keine Emesis und keine Notfallmedikation)

97,5 % KI ^Ь

a Intent-to-treat-Kohorte

Ь Die Studie war dazu konzipiert, die Nicht-Unterlegenheit zu zeigen. Eine Untergrenze i.ber -15 % zeigt die Nicht-Unterlegenheit von Palonosetron gegeni.ber der Vergleichssubstanz.

c Chi-Quadrat-Test. Signifikanzniveau α=0,05.

In klinischen Studien zur Indikation Chemotherapie-induzierte Ubelkeit und Erbrechen (CINV) waren die Wirkungen von Palonosetron auf Blutdruck, Herzfrequenz und EKG-Parameter einschlief3lich des QTc-Intervalls mit den entsprechenden Wirkungen von Ondansetron und Dolasetron vergleichbar. Nach den Befunden vorklinischer Untersuchungen besitzt Palonosetron die Fahigkeit, die an der ventrikularen De- und Repolarisation beteiligten Ionenkanale zu blockieren und die Dauer des Aktionspotenzials zu verlangern.

Bei Erwachsenen beiderlei Geschlechts wurde der Einfluss von Palonosetron auf das

QTc-Intervall im Rahmen einer randomisierten, plazebo- und verumkontrollierten (positive Kontrolle: Moxifloxacin) Doppelblindstudie mit parallel gefi.hrten Behandlungsgruppen untersucht. Ziel der bei 221 gesunden Probanden durchgefi.hrten Studie war die Beurteilung der EKG-Wirkungen von i.v. verabreichtem Palonosetron in Einzeldosen von 0,25, 0,75 und 2,25 mg. In dieser Studie konnte bis zu einer Dosis von 2,25 mg keine Beeinflussung der Dauer des

QT- bzw. QTc-Intervalls oder eines der sonstigen EKG-Intervalle nachgewiesen werden. Bei der Herzfrequenz, atrioventrikularen (AV) Uberleitung und kardialen Erregungsri.ckbildung fanden sich keine klinisch relevanten Veranderungen.

Kinder und Jugendliche

Pravention von Chemotherapie-induzierter Ubelkeit und Erbrechen (CINV):

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Palonosetron i.v. in Einzeldosen von 3 µg/kg und 10 µg/kg wurde in der ersten klinischen Studie bei 72 mit stark oder maf3ig emetogener Chemotherapie behandelten Patienten in den Altersgruppen > 28 Tage bis 23 Monate

(12 Patienten), 2 bis 11 Jahre (31 Patienten) und 12 bis 17 Jahre (29 Patienten) untersucht.

Bei keiner Dosisstufe ergaben sich Sicherheitsbedenken. Der primare Wirksamkeitsparameter war der Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (definiert als keine Emesis und keine Notfallmedikation) wahrend der ersten 24 Stunden nach dem Beginn der Verabreichung der Chemotherapie. Die Wirksamkeit nach Palonosetron 10 µg/kg betrug 54,1 % gegeni.ber 37,1 % unter Palonosetron 3 µg/kg.

Die Wirksamkeit von Palonosetron zur Pravention von Chemotherapie-induzierter Ubelkeit und Erbrechen bei Kindern und Jugendlichen mit Krebserkrankungen wurde in einer zweiten, zulassungsrelevanten Nichtunterlegenheitsstudie nachgewiesen, in der eine einmalige intravenose Infusion von Palonosetron mit einem i.v. Ondansetron-Schema verglichen wurde. Insgesamt

493 Kinder und Jugendliche im Alter von 64 Tagen bis zu 16,9 Jahren, die eine maf3ig (69,2 %) oder stark (30,8 %) emetogene Chemotherapie erhielten, wurden mit Palonosetron 10 µg/kg (maximal 0,75 mg), Palonosetron 20 µg/kg (maximal 1,5 mg) oder Ondansetron (3 x 0,15 mg/kg, maximale Gesamtdosis 32 mg) 30 Minuten vor Beginn der emetogenen Chemotherapie wahrend Zyklus 1 behandelt. In allen Behandlungsgruppen waren die meisten Patienten (78,5 %) bereits chemotherapeutisch vorbehandelt worden. Zu den angewendeten emetogenen Chemotherapien gehorten Doxorubicin, Cyclophosphamid (< 1.500 mg/m²), Ifosfamid, Cisplatin, Dactinomycin, Carboplatin und Daunorubicin. Adjuvante Corticosteroide, darunter Dexamethason, wurden zusammen mit der Chemotherapie bei 55 % der Patienten angewendet. Primarer Wirksamkeitsendpunkt war komplettes Ansprechen in der Akutphase des ersten Chemotherapiezyklus, definiert als kein Erbrechen, kein Wi.rgereiz und keine Notfallmedikation in den ersten 24 Stunden nach Beginn der Chemotherapie. Der Wirksamkeitsnachweis erfolgte anhand des Nachweises der Nichtunterlegenheit der intravenosen Palonosetrongabe im Vergleich zur intravenosen Ondansetrongabe. Die Nichtunterlegenheitskriterien waren erfi.llt, wenn die Untergrenze des 97,5 %igen Konfidenzintervalls der Differenz der kompletten Ansprechraten zwischen der intravenosen Palonosetrongabe und der intravenosen Ondansetrongabe grof3er

als -15 % war. In den mit Palonosetron 10 µg/kg bzw. 20 µg/kg und mit Ondansetron behandelten Gruppen lag der Anteil der Patienten mit CR0-24h bei 54,2 %, 59,4 % bzw. 58,6 %. Da das

97,5 %ige Konfidenzintervall (Stratum-adjustierter Mantel-Haenszel-Test) der CR0-24h-Differenz zwischen Palonosetron 20 µg/kg und Ondansetron [-11,7 %; 12,4 %] betrug, wurde fi.r Palonosetron 20 µg/kg der Nachweis der Nichtunterlegenheit gegeni.ber Ondansetron erbracht.

Wahrend in dieser Studie nachgewiesen wurde, dass Kinder und Jugendliche zur Pravention von Chemotherapie-induzierter Ubelkeit und Erbrechen eine hohere Palonosetrondosis als Erwachsene benotigen, entspricht das Sicherheitsprofil dem bei Erwachsenen etablierten Profil (siehe Abschnitt 4.8). Angaben zur Pharmakokinetik siehe Abschnitt 5.2.

Pravention von postoperativer Ubelkeit und Erbrechen (PONV – Рrevention of Рost Operative Nausea and Vomiting):

Bei Kindern und Jugendlichen wurden zwei Studien durchgefi.hrt. Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Palonosetron i.v. in Einzeldosen von 1 µg/kg und 3 µg/kg wurde in der ersten klinischen Studie bei 150 einem Wahleingriff unterzogenen Patienten in den Altersgruppen

> 28 Tage bis 23 Monate (7 Patienten), 2 bis 11 Jahre (96 Patienten) und 12 bis 16 Jahre

(47 Patienten) vergleichend untersucht. In keiner der beiden Behandlungsgruppen ergaben sich Sicherheitsbedenken. Der Anteil der Patienten ohne Emesis im Zeitraum 0-72 Stunden nach der Operation war nach Gabe von Palonosetron 1 µg/kg bzw. 3 µg/kg vergleichbar (88 % gegeni.ber 84 %).

Bei der zweiten bei Kindern und Jugendlichen durchgefi.hrten Studie handelte es sich um eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, verumkontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie mit Parallelgruppen und Einmalgabe des jeweiligen Pri.fpraparats in Double-Dummy-Technik zum Vergleich von Palonosetron i.v. (1 µg/kg, maximal 0,075 mg) mit Ondansetron i.v. Insgesamt nahmen 670 chirurgische Patienten im Kindes- und Jugendalter zwischen 30 Tagen und

16,9 Jahren an der Studie teil.

Der primare Wirksamkeitsendpunkt komplettes Ansprechen (CR: kein Erbrechen, kein Wi.rgereiz und keine antiemetische Notfallmedikation) in den ersten 24 Stunden postoperativ wurde bei

78,2 % der Patienten in der Palonosetrongruppe und 82,7 % in der Ondansetrongruppe erreicht. Bei der vorab festgelegten Nichtunterlegenheitsmarge von -10 % betrug das statistische Konfidenzintervall fi.r Nichtunterlegenheit im Stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Test fi.r die Differenz im primaren Endpunkt komplettes Ansprechen (CR – complete response) [-10,5 %; 1,7 %], somit wurde Nichtunterlegenheit nicht nachgewiesen. Neue Sicherheitsbedenken ergaben sich in keiner Behandlungsgruppe.

Angaben zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt 4.2.

Resorption

Nach intravenoser Gabe folgt auf eine initiale Abnahme der Plasmakonzentrationen eine langsame Elimination aus dem Korper mit einer durchschnittlichen terminalen Halbwertzeit von etwa 40 Stunden.

Die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Flache unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-∞) sind im Allgemeinen im gesamten Dosisbereich von 0,3-90 μg/kg bei Gesunden und Krebspatienten dosisproportional.

Nach intravenoser Gabe von Palonosetron 0,25 mg jeden zweiten Tag fi.r insgesamt 3 Dosen lag der bei 11 Hodenkarzinompatienten zwischen Tag 1 und Tag 5 gemessene mittlere (± SD) Anstieg der Palonosetron-Plasmakonzentration bei 42 ± 34 %. Nach intravenoser Verabreichung von Palonosetron 0,25 mg einmal taglich i.ber 3 Tage betrug der bei 12 gesunden Probanden zwischen Tag 1 und Tag 3 gemessene mittlere (± SD) Anstieg der

Palonosetron-Plasmakonzentration 110 ± 45 %.

Aus pharmakokinetischen Simulationen geht hervor, dass die bei einmal taglicher intravenoser Gabe von 0,25 mg Palonosetron an 3 aufeinanderfolgenden Tagen erreichte Gesamtexposition (AUC0-∞) mit dem nach einmaliger intravenöser Verabreichung von 0,75 mg gemessenen Wert vergleichbar war; allerdings war die Cmax nach der Einmalgabe von 0,75 mg hoher.

Verteilung

Palonosetron wird in der empfohlenen Dosierung weitlaufig im Korper verteilt, das Verteilungsvolumen betragt etwa 6,9 bis 7,9 l/kg. Etwa 62 % des Palonosetrons werden an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Palonosetron wird i.ber zwei Wege eliminiert: Etwa 40 % werden i.ber die Nieren eliminiert und etwa weitere 50 % werden in zwei primare Metaboliten umgewandelt, die im Vergleich zu Palonosetron i.ber weniger als 1 % der antagonistischen Wirkung am 5HT3-Rezeptor verfi.gen. ln-vitro-Studien zur Metabolisierung haben gezeigt, dass CYP2D6 und, in geringerem Maf3e, die Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2 am Metabolismus von Palonosetron beteiligt sind. Die klinisch-pharmakokinetischen Parameter differieren jedoch zwischen Personen mit mangelhafter und extensiver Metabolisierung von CYP2D6-Substraten nicht signifikant. In klinisch relevanten Konzentrationen hemmt Palonosetron weder die Cytochrom P450-Isoenzyme noch induziert es sie.

Elimination

Nach einer intravenosen Einzeldosis von 10 Mikrogramm/kg [¹⁴C]-Palonosetron wurden etwa 80 % der Dosis innerhalb von 144 Stunden im Urin wiedergefunden, Palonosetron als unveranderter Wirkstoff machte etwa 40 % der gegebenen Dosis aus.

Nach einer einmaligen intravenosen Bolusinjektion bei Gesunden betrug die Gesamtkorperclearance 173 ± 73 ml/min und die renale Clearance 53 ± 29 ml/min. Die geringe Gesamtkorperclearance und das grof3e Verteilungsvolumen fi.hrten zu einer terminalen Eliminationshalbwertzeit von etwa 40 Stunden. Zehn Prozent der Patienten haben eine durchschnittliche terminale Halbwertszeit von i.ber 100 Stunden.

Pharmakokinetik in bestimmten Populationen

.ltere Рatienten

Das Alter beeinflusst die Pharmakokinetik von Palonosetron nicht. Bei alteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Geschlecht

Das Geschlecht beeinflusst die Pharmakokinetik von Palonosetron nicht. Aufgrund des Geschlechts ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Pharmakokinetische Daten nach i.v. Einmalgabe von Palonosetron wurden an einem Unterkollektiv von Kindern und Jugendlichen mit Krebserkrankungen (n=280) erhoben, die

10 µg/kg oder 20 µg/kg erhielten. Bei Steigerung der Dosis von 10 µg/kg auf 20 µg/kg wurde ein dosisproportionaler Anstieg der mittleren AUC beobachtet. Nach einmaliger intravenoser Infusion von Palonosetron 20 µg/kg waren die am Ende der 15-mini.tigen Infusion gemessenen maximalen Plasmakonzentrationen (CT) in allen Altersgruppen sehr unterschiedlich und bei Patienten unter 6 Jahren tendenziell niedriger als bei alteren Kindern und Jugendlichen. Die mediane Halbwertszeit i.ber alle Altersgruppen hinweg betrug 29,5 Stunden und reichte nach Gabe von 20 µg/kg in den verschiedenen Altersgruppen von etwa 20 bis zu 30 Stunden.

Die Gesamtkorperclearance (l/h/kg) von Patienten zwischen 12 und 17 Jahren war mit derjenigen von gesunden Erwachsenen vergleichbar. Beim Verteilungsvolumen in l/kg bestehen keine offensichtlichen Unterschiede.

TaЬelle 4. Pharmakokinetische Parameter Ьei Kindern und Jugendlichen mit KreЬserkrankungen nach intravenoser Infusion von Palonosetron 20 µg/kg iiЬer 15 min und Ьei erwachsenen KreЬspatienten, die 3 Ьzw. 10 µg/kg Palonosetron als intravenose BolusgaЬen erhielten

^a PK-Parameter ausgedri.ckt als geometrischer Mittelwert (VK) auf3er bei t½, fi.r welche Medianwerte angegeben sind.

b PK-Parameter ausgedri.ckt als arithmetrischer Mittelwert (SD)

c Clearance und Verteilungsvolumen wurden bei den Kindern und Jugendlichen aus den Dosisgruppen 10 µg/kg und 20 µg/kg gepoolt gewichtskorrigiert berechnet. Bei den Erwachsenen sind die verschiedenen Dosisstufen in der Spalteni.berschrift angegeben.

d Fi.r die Kinder und Jugendlichen mit Krebserkrankungen ist das Vss, fi.r die erwachsenen Krebspatienten das Vz angegeben.

Nierenfunktionsstдrung

Eine geringe bis maf3ige Nierenfunktionsstorung beeinflusst die pharmakokinetischen Parameter von Palonosetron nicht signifikant. Bei einer schweren Nierenfunktionsstorung ist die renale Clearance verringert, die Gesamtkorperclearance ist bei diesen Patienten jedoch der bei Gesunden ahnlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Fi.r Patienten, die hamodialysiert werden, stehen keine pharmakokinetischen Daten zur Verfi.gung.

Leberfunktionsstдrung

Eine Leberfunktionsstorung beeinflusst die Gesamtkorperclearance von Palonosetron im Vergleich zu Gesunden nicht. Zwar sind bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstorung die terminale Eliminationshalbwertzeit und die durchschnittliche systemische Exposition mit Palonosetron erhoht, eine Reduzierung der Dosis ist dadurch jedoch nicht gerechtfertigt.

Mannitol (Ph.Eur.) Natriumedetat (Ph.Eur.) Natriumcitrat (Ph.Eur.) Citronensaure-Monohydrat

Salzsaure 36 % (zur pH-Wert-Einstellung) Natriumhydroxid-Losung (4 %) (zur pH-Wert-Einstellung) Wasser fi.r Injektionszwecke

5 ml Losung werden in durchsichtige Durchstechflaschen aus Borosilikatglas vom Typ I mit Bordelhals abgefi.llt.

Die Durchstechflaschen sind mit Brombutyl-Gummistopfen verschlossen und mit Aluminium-Flip-off-Siegeln versiegelt.

Durchstechflaschen sind in Umkartons verpackt. Packungsgrof3e: 1 Durchstechflasche mit 5 ml.