ISOZID® comp. 300 mg N, Filmtabletten
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - ISOZID® 300 mg
ISOZID comp. 100/200/300 mg N wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern.
Zur Chemotherapie aller Formen und Stadien der Tuberkulose mit Erregerempfindlichkeit gegen Isoniazid, immer in Kombination mit anderen antimykobakteriell wirksamen Chemotherapeutika.
Zur Chemoprophylaxe der Tuberkulose bei nichtinfizierten, tuberkulin-negativen Exponier- ten.
Zur Chemoprävention der Tuberkulose bei gefährdeten Patienten mit festgestellter Tuber- kulinkonversion oder bei Tuberkulin-Positivität ohne klinische oder sonstige tuberkulose- spezifische Befunde.
Die fixe Kombination von Isoniazid und Pyridoxin (Vitamin B6), wie sie in ISOZID comp. 100/200/300 mg N vorliegt, ist vorzugsweise angezeigt bei Patienten, bei denen ein Vitamin B6-Mangel vorliegt oder zu erwarten ist oder bei denen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Isoniazid-bedingten Neuropathie besteht (siehe Abschnitt 4.8. und 4.2.).
Die üblichen und allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von ISOZID comp. 100/200/300 mg N zu berücksichtigen.
Dosierung
Für die Tuberkulosetherapie gelten für Isoniazid die folgenden auf das Körpergewicht (KG) bezogenen Dosierungen für eine 1-mal tägliche Anwendung:
Erwachsene und Jugendliche (Körpergewicht > 30 kg): 5 (4 - 6) mg/kg KG, max. Tagesdosis 300 mg
Kinder > 3 Monate – 12 Jahre (Körpergewicht ≤ 30 kg): 10 (10 - 15) mg/kg KG, max. Ta-
gesdosis 300 mg
Für Kinder unter 6 Jahren wird die Einnahme der ermittelten Dosis in von der Apotheke aus ISOZID comp. 100 mg N Tabletten, ISOZID comp. 200 mg N Filmtabletten und/oder ISOZID comp. 300 mg N Filmtabletten fachgerecht abgeteilter Menge und Form (zerkleinert und in einer geeigneten Einzeldosis abgefüllt) in Flüssigkeit, breiiger oder halbfester Nahrung empfohlen. Dabei ist auf die Interaktion von Isoniazid mit Getränken bzw. Nahrungsmitteln zu achten (siehe Abschnitt 4.5).
Zur Orientierung gelten folgende Dosierungsempfehlungen:
| Gewichtsbereich (kg) | Empfohlene Dosis (1-mal täglich) |
| > 3,5 bis ≤ 5 | 50 mg |
| > 5 bis ≤ 7,5 | 75 mg |
| > 7,5 bis ≤ 10 | 100 mg |
| > 10 bis ≤ 15 | 150 mg |
| > 15 bis ≤ 20 | 200 mg |
| > 20 bis ≤ 25 | 250 mg |
| > 25 bis ≤ 30 | 300 mg |
Kinder < 3 Monaten
Aufgrund unzureichender Daten für den Wirkstoff Isoniazid kann für Kleinkinder unter 3 Monaten keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. In der klinischen Praxis werden Dosierungen von 10 - 15 mg/kg KG/Tag häufig verwendet.
Jede Tuberkulose im Kindesalter sollte in enger Abstimmung mit erfahrenen Fach- zentren versorgt werden.
Intermittierende Therapie bei Tuberkulose:
Es wird empfohlen, die Medikamente zur Therapie der Tuberkulose täglich über den ge- samten Therapiezeitraum zu verabreichen, da dieses Vorgehen eine maximale Therapie- sicherheit garantiert.
Die intermittierende Therapie der Tuberkulose wird für Deutschland nicht empfohlen. Falls sich eine tägliche Medikamentengabe aus zwingenden Gründen nicht realisieren lässt, sollte die intermittierende Therapie nur in der Kontinuitätsphase und nur bei HIV-negativen Patienten mit voll medikamentensensibler Tuberkulose und als überwachte Therapie erfol- gen.
Erwachsene:
10 (8 - 12) mg/kg Körpergewicht 3x wöchentlich
Insgesamt sollte die Tagesmaximaldosis von 900 mg nicht überschritten werden.
Chemoprophylaxe und Chemoprävention der Tuberkulose:
Die Chemoprophylaxe sollte (nach Ausschluss einer Tuberkuloseerkrankung) bei allen Kin- dern bis zum fünften Lebensjahr zeitnah nach Kontakt mit einem infektiösen, an Tuberku- lose erkrankten Patienten begonnen werden. Bei älteren Kindern und Erwachsenen ist eine prophylaktische Chemotherapie altersunabhängig insbesondere dann zu erwägen, wenn sie eine angeborene, erworbene oder medikamentös induzierte Immunschwäche haben.
Eine Indikation zur Chemoprävention ist bei Risikopatienten mit einem positiven Tuberkulin- oder IGRA-Testergebnis (Interferon-Gamma-Release-Assay), bei denen eine behand- lungsbedürftige Tuberkulose mittels Thorax- Röntgenaufnahme (TRU) weitgehend ausge- schlossen wurde, gegeben.
Erwachsene und Jugendliche > 30 kg: 5 (4 - 6) mg/kg KG, max. 300 mg Isoniazid täglich
Kinder ≤ 30 kg: 10 (10 - 15) mg/kg KG, max. 300 mg Isoniazid täglich
Für Kinder unter 6 Jahren gelten dieselben Dosierungsempfehlungen, wie für die Therapie beschrieben (siehe oben). Ebenso gelten die Hinweise auf die Interaktion von Isoniazid mit Getränken bzw. Nahrungsmitteln (siehe Abschnitt 4.5).
Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:
Bei leichter bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Glomeruläre Filtrationsrate (GFR)
> 15 ml/min) kann ISOZID comp. 100/200/300 mg N unter der Voraussetzung, dass die Leberfunktion normal ist, in unveränderter Dosis und unverändertem Dosierungsintervall verabreicht werden.
Selbst bei einer glomerulären Filtrationsrate von < 15 ml/min wird die empfohlene Normal- dosis von 300 mg/Tag, die gleichzeitig auch der Tageshöchstdosis entspricht, in der Regel gut toleriert. Bei niereninsuffizienten Langsamacetylierern kann es zu einer verlängerten Plasmahalbwertszeit von Isoniazid kommen, da sowohl die renale Ausscheidung, als auch der Abbau in der Leber verzögert sind. Eine Überwachung der Isoniazid-Serumspiegel ist daher zu empfehlen. Die Talspiegel sollten 24 Std. nach der letzten Applikation, also vor der nächsten Dosis unter 1 mg/l liegen.
Die Gabe von Isoniazid sollte nach der Dialyse erfolgen. Isoniazid wird mäßig durch Hä- modialyse (9,2 % der initialen Dosis) und Peritonealdialyse (0,19 l/hr in den ersten 6 Stun- den) entfernt.
Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion:
Bei hepatischen Vorerkrankungen, wie einer überstandenen akuten Hepatitis, positiver An- tigen-Antikörper-Nachweis für Hepatitis B und C oder ein Alkoholabusus, kann ISOZID comp.100/200/300 mg N in normaler Dosierung angewendet werden. Allerdings besteht ein erhöhtes Risiko von Leberschäden. Daher sind wöchentliche bis mehrfach wöchentliche Kontrollen der entsprechenden Laborparameter in den ersten Monaten nötig (siehe auch Abschnitt 4.4). Eine einschleichende Dosierung, beginnend mit 50 mg/d Isoniazid, welche
bis auf 200 - 300 mg/d (Erwachsene) über 3 - 7 Tage gesteigert wird, sollte in Betracht gezogen werden. Liegen die Serumtransaminasewerte bereits vor der Tuberkulosetherapie 3-fach über dem Normwert, sollte eine Therapie mit nur einem oder zwei hepatotoxischen Antituberkulotika erwogen werden. Bei schweren Leberfunktionsstörungen ist ISOZID comp. 100/200/300 mg N kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Dosierung nach Therapieunterbrechung:
Bei Wiederaufnahme der Behandlung nach einer längeren Unterbrechung muss Isoniazid einschleichend dosiert werden, beginnend mit 50 mg/d Isoniazid, welches auf 200 - 300 mg/d (Erwachsene) über 3 - 7 Tage gesteigert wird.
Art der Anwendung:
Um eine optimale Resorption zu gewährleisten, soll ISOZID comp. 100/200/300 mg N auf nüchternen Magen, d. h. am besten mindestens ½ Stunde vor dem Frühstück eingenom- men werden. Bei starken gastrointestinalen Beschwerden wie Erbrechen und Übelkeit kann ISOZID comp. 100/200/300 mg N mit einer leichten Mahlzeit eingenommen werden. ISOZID comp. 100/200/300 mg N soll in beiden Fällen mit reichlich Flüssigkeit eingenommen wer- den.
Dauer der Anwendung
Im Rahmen der allgemeinen Standardtherapie der Tuberkulose wird Isoniazid in der 8-wö- chigen Initialphase mit weiteren antimykobakteriell wirksamen Antiinfektiva (Rifampicin, Py- razinamid und Ethambutol) kombiniert, in der sich anschließenden 4-monatigen Kontinui- tätsphase werden Isoniazid und Rifampicin ohne zusätzliche Kombinationspartner verab- reicht.
Die Dauer der Anwendung richtet sich grundsätzlich nach dem jeweils verwendeten Therapieschema, das dem Ergebnis der Resistenztestung entsprechend ausgewählt wird.
Alle Therapieregime der Tuberkulose, in denen Isoniazid und/oder Rifampicin nicht über den gesamten Therapiezeitraum gegeben werden können, müssen entsprechend dem mo- difizierten Kombinationsschema in unterschiedlichem Ausmaß verlängert werden.
Nur zur Chemoprophylaxe und zur Chemoprävention wird Isoniazid als Monosubstanz ein- gesetzt.
Die Chemoprophylaxe erfolgt über 8 - 12 Wochen. Danach sollte erneut ein IGRA- oder Tuberkulintest durchgeführt werden. Bleiben die Tests negativ und der Patient beschwer- defrei, sollte die Isoniazid-Therapie beendet werden. Bei positiven Testergebnissen muss die Therapie als Chemoprävention über eine Gesamtdauer von 9 Monaten fortgeführt wer- den.
In ISOZID comp. 100/200/300 mg N liegt eine Kombination von Isoniazid mit Pyridoxinhyd- rochlorid in einem Mengenverhältnis von 5:1 vor. Pyridoxin trägt zur Verträglichkeit des I- soniazids bei, da Isoniazid in den körpereigenen Pyridoxin-Stoffwechsel eingreift. Die Kom- bination beider Substanzen sollte bevorzugt bei den Patienten angewandt werden, bei de- nen ein Pyridoxin-Mangel vorliegt oder zu erwarten ist oder bei denen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Isoniazid-Neuropathie besteht (siehe Abschnitt 4.8.). Eine beson- dere Risikogruppe für diese Indikationen stellen z. B. mangelernährte Patienten, Patienten mit chronischer Alkoholabhängigkeit, HIV-Patienten, Patienten mit Diabetes oder Nierenin- suffizienz sowie Schwangere und Stillende dar.
-
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
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Vorausgegangene medikamenteninduzierte Hepatitis durch Isoniazid
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Schwere Leberfunktionsstörungen wie Verschlussikterus, akute Hepatitis, Leberzirrhose (Child Pugh C)
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Polyneuropathien
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Störungen der Hämostase und Hämatopoese
Nierenfunktionsstörungen
Bei leichter bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 90 ml/min) kann ISOZID comp. 100/200/300 mg N unter der Voraussetzung, dass die Leberfunktion normal ist, in unveränderter Dosierung und mit unverändertem Dosierungsintervall verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).
Leberfunktionsstörungen
Unter der Therapie mit ISOZID comp. 100/200/300 mg N kann es aufgrund des lebertoxi- schen Potenzials von Isoniazid zu Leberfunktionsstörungen kommen.
Generell muss bei der Kombinationstherapie der Tuberkulose die additive hepatotoxische Wirkung der eingesetzten Kombinationspartner beachtet werden. Klinische Konsequenzen, wie mögliche Therapieabbrüche oder Therapieanpassungen, müssen im Einzelfall entspre- chend eingeschätzt werden (siehe Abschnitt 4.5).
Während der Behandlung mit ISOZID comp. 100/200/300 mg N sollten Patienten keinen Alkohol zu sich nehmen.
Folgende Patientengruppen haben ein erhöhtes Risiko für Leberschädigungen (wie z. B. Hepatitis):
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Ältere und unterernährte Patienten
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Patienten, die täglich Alkohol konsumieren
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Patienten mit vorbestehenden bzw. chronischen Leberschäden
Des Weiteren sollten folgende Patienten genauestens überwacht werden:
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Patienten, die gleichzeitig andere leber- bzw. pankreasschädigende Medikamente einnehmen (siehe Abschnitt 4.5)
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Patienten mit Nierenschäden
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Patienten mit neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen
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Diabetiker
Die Patienten sollten genau über das Auftreten früher Zeichen von Lebertoxizität oder Pan- kreastoxizität (Schwächegefühl, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Erbrechen) oder anderer Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) informiert werden. Zusätzlich sollten Patienten an- gewiesen werden, sich beim Auftreten jeglicher Anzeichen von Nebenwirkungen unverzüg- lich an den Arzt zu wenden. Bei Hinweisen auf Leberschädigungen (z. B. Hepatitis) ist ISOZID comp. 100/200/300 mg N sofort abzusetzen. Ist eine weitere Behandlung mit ISOZID comp. 100/200/300 mg N erforderlich, darf diese erst nach dem vollständigen Ab- klingen der Symptomatik und Normalisierung der Parameter erneut begonnen werden. In diesem Fall muss Isoniazid zunächst einschleichend dosiert werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Wiederauftreten von Anzeichen einer Leberschädigung muss die Anwendung von ISOZID comp. 100/200/300 mg N unverzüglich und endgültig beendet werden.
Während der Behandlung mit ISOZID comp. 100/200/300 mg N sollten regelmäßig Lebe- renzym- (einschließlich Cholestaseparameter) und Bilirubinkontrollen durchgeführt werden, um eine Schädigung der Leber frühzeitig zu erkennen. Ein Anstieg der Leberblutwerte wäh-
rend der Therapie mit ISOZID comp. 100/200/300 mg N ist möglich. Verbleiben die Transa- minasenwerte < 100 U/l, kann es trotz Fortsetzung der Therapie zu einer Normalisierung der Werte kommen. Bei Zunahme der Transaminasen über 100 U/l, einem Anstieg der Bi- lirubinkonzentration und entsprechender klinischer Symptomatik ist ein sofortiges Absetzen von ISOZID comp. 100/200/300 mg N geboten, da schwere Hepatitiden mit beschriebenen Todesfällen unter Isoniazid beobachtet wurden.
Sollten in Einzelfällen periphere Neuropathien auftreten, obwohl ISOZID comp. 100/200/300 mg N 20/40/60 mg Pyridoxinhydrochlorid (Vitamin B6) zur optimalen Vorbeu- gung dieser Nebenwirkung enthält, so bilden sich diese unter zusätzlicher Verabreichung einer höheren Pyridoxin-Dosis zurück.
Interaktion von Isoniazid mit anderen Wirkstoffen und Einfluss von Isoniazid auf körperei- gene Stoffe (siehe Abschnitt 4.5):
Durch die CYP450-inhibierenden Eigenschaften von Isoniazid kann die Anwendung von ISOZID comp. 100/200/300 mg N den Metabolismus zahlreicher Arzneimittel beeinflussen (siehe Abschnitt 4.5). Bei Beginn, aber auch bei Beendigung einer ISOZID 100/200/300 mg N-Therapie kann es daher notwendig werden, die Dosis gleichzeitig verabreichter Arznei- mittel, vor allem solcher mit enger therapeutischer Breite, anzupassen – abhängig vom Ein- fluss des Isoniazids auf deren Metabolismus.
Vitamin D
Bei der Behandlung mit ISOZID comp. 100/200/300 mg N kann es zu einer Reduktion der Vitamin D-Serumspiegel kommen. Eine prophylaktische Vitamin D-Gabe in üblicher Dosie- rung sollte in Betracht gezogen werden. In diesem Zusammenhang sind entsprechende Kontrollen erforderlich (z. B. Serum-Calciumspiegel, Serum-Phosphatspiegel, Überwa- chung der Nierenfunktion).
Paracetamol
Im Falle einer gleichzeitigen Verabreichung von ISOZID comp. 100/200/300 mg N und Pa- racetamol kann es zu einer Leberschädigung durch üblicherweise unschädliche Dosen von Paracetamol kommen (siehe Abschnitt 4.5). Die Verabreichung von Paracetamol und ISOZID comp. 100/200/300 mg N sollte daher nur unter strenger Nutzen-Risiko-Abschät- zung erfolgen.
Antiepileptika
Isoniazid kann die Toxizität von antikonvulsiv wirkenden Arzneimitteln erhöhen. Aus diesem Grund kann es notwendig sein, bei der gleichzeitigen Gabe von ISOZID comp. 100/200/300 mg N und Antiepileptika die Dosis der Antiepileptika zu reduzieren. Die Serumspiegel der Antiepileptika, v.a. von Phenytoin und Carbamazepin, sollten überwacht werden.
Kontrolle des Blutbildes
Regelmäßige Blutbildkontrollen müssen ebenfalls durchgeführt werden, da unter ISOZID comp. 100/200/300 mg N-Therapie unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf Blut und Blut- bestandteile auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).
Isoniazid:
Die Kombination von Isoniazid mit bestimmten Medikamenten kann zur gegenseitigen Ver- stärkung oder Abschwächung der Wirksamkeit führen.
Isoniazid inhibiert die Isoformen CYP2C19, CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1 und CYP3A des Cytochrom P450-Systems der Leber, wodurch es zu Verzögerungen im Abbau von be- stimmten Arzneimitteln kommen kann.
Isoniazid selbst kann bei gleichzeitiger Gabe bestimmter anderer Wirkstoffe in seinem Me- tabolismus beeinflusst werden, so dass es zu einer Erhöhung oder Erniedrigung der Biover- fügbarkeit kommen kann.
Es sind daher in jedem Einzelfall die Wechselwirkungen mit den - auch zur Behandlung von Begleiterkrankungen - verabreichten Substanzen und der Verlauf der Grund- sowie der Be- gleiterkrankungen zu überprüfen und durch im jeweiligen Einzelfall geeignete Maßnahmen wie Drug Monitoring und klinische bzw. apparative Kontrollen zu überwachen. Gegebenen- falls kann eine Anpassung der Dosis der Begleitmedikation erforderlich werden. Insbeson- dere nach Beendigung der gleichzeitigen Anwendung von ISOZID comp. 100/200/300 mg N muss auf die Notwendigkeit einer erneuten Dosisanpassung der Begleitmedikation ge- achtet werden.
Aufgrund der Vielzahl der Wechselwirkungen und der unterschiedlichen klinischen Konse- quenz werden im Folgenden die nach derzeitigem wissenschaftlichem Kenntnisstand be- kannten und klinisch relevanten Wechselwirkungspartner von Isoniazid mit ihren Wechsel- wirkungsmechanismen tabellarisch aufgeführt.
In Spalte 1 werden Wirkstoffgruppen und/oder dazugehörige Wirkstoffe/Arzneimittel aufge- führt. Die Unterstreichung kennzeichnet den durch Isoniazid beeinflussten Wirkstoff. Wird Isoniazid durch einen Wirkstoff beeinflusst, ist es durch einen Bindestrich getrennt in der ersten Spalte der Tabelle zusammen mit dem beeinflussenden Wirkstoff aufgeführt und unterstrichen. Sollte in einer Aufzählung kein Wirkstoff unterstrichen sein, handelt es sich hierbei um keine direkte Wechselwirkung, bei dem ein Wirkstoff beeinflusst wird, sondern hier wird zum Ausdruck gebracht, dass eine allgemeine Reaktion (z. B. Lebertoxizität) oder ein körpereigener Stoff beeinflusst werden.
In Spalte 2 werden die gegenseitigen Auswirkungen der Wirkstoffgruppen/Wirkstoffe auf einander beschrieben.
▲: Steigt
▼: Sinkt
AUC: Fläche unter der Kurve
In Spalte 3 wird die klinische Konsequenz angegeben.
| Wirkstoffgruppe/ Wirkstoff | Wechselwirkung | Klinische Konsequenz |
| Alpha-1-Antagonisten | ||
| Alfuzosin | Plasmalevel von Alfuzosin▲ | Überwachung der Hämo- dynamik bei Therapiebe- ginn |
| Alkoholdehydrogenasehemmer | ||
| Disulfiram | Erhöhte Aktivität von Do- pamin durch Inhibierung des Metabolismus von Do- pamin durch Isoniazid und Disulfiram | Überwachung notwendig, neurologische Verände- rungen (wie Benommen- heit, Ataxie, Stimmungs- schwankungen oder Ver- haltensänderungen) kön- nen auftreten, Therapiesollte dann abgebrochen |
| Wirkstoffgruppe/ Wirkstoff | Wechselwirkung | Klinische Konsequenz |
| oder Dosis von Disulfiram reduziert werden | ||
| Analgetika | ||
| Acetylsalicylsäure - Isoniazid | Wirkung von Isoniazid kann verringert sein | Gleichzeitige Einnahme wird nicht empfohlen |
| Opioide (wie z. B. Morphin, Fentanyl, Buprenorphin, Metha- don, Codein) | Metabolismus der Opi- oide wird durch Isonia- zid verlangsamt | Enge Überwachung, ggf. Dosisanpassung der Opi- oide |
| Paracetamol | Isoniazid erhöht die He- patotoxizität von Paraceta- mol | Gleichzeitige Einnahme wird nicht empfohlen, enge Überwachung |
| Anästhetika | ||
| Isofluran Enfluran | Der Isoniazid-Metabolit Hydrazin führt zu einer verstärkten Defluorierung von Isofluran und Enflu- ran, so dass nephrotoxi- sche Konzentrationen an anorganischem Fluor auf- treten können (besonders bei Schnellacetylierern) | Nephrotoxizität ▲, Überwachung der Nieren- funktion,insbesondere bei Schnell- acetylierern nach operati- vem Eingriff |
| Antiasthmatika | ||
| Theophyllin | Metabolismus von The- ophyllin wird durch Iso- niazid verlangsamt | Serumspiegelkontrolle von Theophyllin, insbesondere nach Absetzen von ISOZID comp.,ggf. Dosisanpassung von Theophyllin |
| Antibiotika | ||
| Cycloserin/Terizidon | Gesteigerte ZNS-Toxizität von Cycloserin/Terizidon | Es sollte verstärkt auf ZNS-Nebenwirkungen ge- achtet werden, ggf. Do- sisanpassung |
| Pyrazinamid | Gesteigerte Hepatotoxizi- tät von Isoniazid und Pyra- zinamid | Überwachung der Leber- funktion |
| Rifampicin | Gesteigerte Hepatotoxizi- tät von Isoniazid und Rifampicin | Überwachung der Leber- funktion |
| Wirkstoffgruppe/ Wirkstoff | Wechselwirkung | Klinische Konsequenz |
| Ethionamid/Protionamid | Gesteigerte ZNS-Toxizität von Isoniazid und Ethiona- mid/Protionamid | Es sollte verstärkt auf ZNS-Nebenwirkungen ge- achtet werden |
| Anticholinergika | ||
| Atropin | Toxizität von Atropin wird verstärkt | Gleichzeitige Einnahme wird nicht empfohlen |
| Darifenacin | Abbau von Darifenacin kann durch Isoniazid verlangsamt sein | Wirkungsverstärkung von Darifenacin möglich, ggf. Dosisanpassung von Dari- fenacin nötig |
| Antidepressiva | ||
| Citalopram | Abbau von Citalopram kann durch Isoniazid verlangsamt sein | Kardiale Toxizität ▲,ggf. Dosisanpassung von Citalopram nötig, Hypokaliämie oder Hy- pomagnesiämie sollten vor Behandlungsbeginn eingestellt und regelmäßigkontrolliert werden |
| Antidiabetika | ||
| Insulin und Derivateα-Glucosidasehemmer Sulfonylharnstoffe, Biguanide, Gli- nide, InkretinmimetikaDPP4-Hemmer | Wirkung der Antidiabe- tika kann beeinträchtigt sein | Überwachung des Blutglu- kosespiegels, Wirkungs- verlust oder Wirkungsver- stärkung der Antidiabetika möglich, ggf. Dosisanpas- sung nötig |
| Antiepileptika | ||
| Carbamazepin | Metabolismus von Carbamazepin wird durch Isoniazid verlangsamt, die Hepatotoxizität von I- soniazid kann durchCarbamazepin erhöht sein | Enge klinische Überwa- chung notwendig, Carbamazepinspiegelbe- stimmung und Leberfunkti- onstests notwendig,ggf. Dosisanpassung von Carbamazepin nötig |
| Phenytoin | Metabolismus von Pheny- toin wird durch Isoniazid verlangsamt | Enge Überwachung, Be- stimmung der Plasmahy- dantoinlevel, ggf. Dosisan- passung von Phenytoin, Kontrolle der Phenytoin- spiegel nach Absetzen von ISOZID comp. emp- fohlen |
| Primidon | Metabolismus von Pri- midon wird durch Isoniazid verlangsamt | Enge Überwachung, ggf. Dosisanpassung von Pri- midon notwendig |
| Wirkstoffgruppe/ Wirkstoff | Wechselwirkung | Klinische Konsequenz |
| Valproinsäure | Die Toxizität von Isoniazid und Valproinsäure kann durch gegenseitige Wech- selwirkung erhöht sein | Enge Überwachung not- wendig, besonders bei Therapiebeginn und - ende, ggf. Dosisanpas- sung von Valproinsäure notwendig |
| Antikoagulanzien | ||
| Warfarin und andere Cumarine | Metabolismus wird durch Isoniazid verlangsamt, Blutungsneigung ▲ | Bei Therapie: engma- schige Kontrolle der Quick- bzw. INR-Werte, insbesondere auch nach Absetzen von ISOZID comp.,ggf. Dosisanpassung von Warfarin und anderen Cumarinen nötig |
| Antiparkinsonmittel | ||
| Levodopa | AUC von Levodopa▼, Ri- siko einer peripheren Neu- ropathie ist durch Levo- dopa und Isoniazid erhöht | Wirkungsverlust von Levo- dopa, motorische Unruhe, Tremor, allg. Verschlech- terung der Parkinson- Symptomatik möglich, bei Anzeichen einer periphe- ren Neuropathie Therapie- abbruch notwendig |
| Antiprotozoika | ||
| Chloroquin | Risiko einer peripheren Neuropathie ist durch Iso- niazid und Chloroquin er- höht | Enge Überwachung not- wendig, bei Anzeichen ei- ner peripheren Neuropa- thie Therapieabbruch nötig |
| Halofantrin | Metabolismus von Halofantrin durch Isoniazid▼,Plasmaspiegel vonHalofantrin ▲ | Kardiale NW ▲, EKG vor, während und nach Thera- piebeginn notwendig, enge Überwachung nötig |
| Beta-Blocker | ||
| Wirkstoffgruppe/ Wirkstoff | Wechselwirkung | Klinische Konsequenz |
| Propranolol - Isoniazid | Plasmaclearance von I- soniazid kann durch Propranolol verringert sein | Leicht erhöhte Isoniazid- Plasmalevel können auf- treten, klinische Relevanz wahrscheinlich gering |
| Chemokinrezeptor-5-Antagonist | ||
| Maraviroc | Isoniazid kann die Plas- makonzentration von Maraviroc erhöhen | Ggf. Dosisanpassung von Maraviroc erforderlich |
| Glucocorticoide | ||
| Budesonid | Plasmakonzentration von Budesonid kann durch I- soniazid erhöht sein | Wirkungsverstärkung von Budesonid in der Langzeit- therapie möglich |
| Prednisolon - Isoniazid | Isoniazid-Plasmalevel können durch Pred- nisolon reduziert sein | Wirkung von Isoniazid kann herabgesetzt sein, ggf. Dosisanpassung er- forderlich |
| 5-HT3-Antagonisten | ||
| Alosetron | Plasmalevel von Alosetron▲ | Gleichzeitige Einnahme wird nicht empfohlen |
| Immunmodulatoren | ||
| Bacillus Calmette-Guérin-Impfstoff | Wirkungsverlust des Impf- stoffs (auch bei Anwen- dung gegen Blasenkarzi- nom) | Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen |
| Interferon beta-1a | Hepatotoxizität von Isonia- zid und Interferon beta-1a▲ | Enge Überwachung, Le- berfunktionstests, wenn ALT > 5-fach über Normal, wird eine Dosisreduktion von Interferon beta-1a empfohlen, welche nach Normalisierung der ALT- Werte wieder gesteigert werden kann |
| Immunsuppressiva | ||
| Ciclosporin | Beeinflussung der Ciclos- porin-Plasmalevel durch I- soniazid möglich | Überwachung der Plasma- level und ggf. Dosisanpas- sung von Ciclosporin |
| Wirkstoffgruppe/ Wirkstoff | Wechselwirkung | Klinische Konsequenz |
| Leflunomid/Teriflunomid | Erhöhtes Risiko einer He- patotoxizität durch Le- flunomid / Teriflunomid und Isoniazid | Erhöhtes Risiko für He- patotoxizität, Leberenzyme und Bilirubin sollten vor Beginn der Leflunomid-/Teriflunomid-Therapie ge- messen werden und dann mind. monatlich für die ersten 6 Monate der The- rapie und dann im Abstand von 6 - 8 Wochen, Patien- ten mit Leberfunktionsstö- rungen oder erhöhten Transaminasewerten (ALT> 2-fach Normal) sollten Leflunomid/Teriflunomid nicht einnehmen, Thera- pieabbruch bei ALT > 3- fach Normal, Eliminierung des aktiven Leflunomid- Metaboliten mit Cholesty- ramin oder Aktivkohle, wö- chentliche Kontrollen, ggf. Waschung wiederholen |
| Thalidomid | Risiko einer peripheren Neuropathie durch Isonia- zid und Thalidomid erhöht | Monatliche Überwachung für die ersten 3 Monate, elektrophysiologische Tests vor und nach 6 Mo- naten Behandlung, evtl. Therapieabbruch bei An- zeichen einer Neuropathie |
| Lipidsenker | ||
| Fluvastatin Simvastatin Pravastatin Atorvastatin | Risiko einer peripheren Neuropathie ist durch I- soniazid und Fluvasta- tin, Simvastatin, Pra- vastatin und Atorvasta- tin erhöht | Bei Anzeichen einer peri- pheren Neuropathie The- rapieabbruch |
| MAO-Hemmer | ||
| Tranylcypromin Moclobemid | Metabolismus von Tranylcypromin und Mo- clobemid wird durch Isoni- azid verlangsamt(klin. relevant nur bei Langsamacetylierern) | Wirkungsverstärkung von Tranylcypromin und Mo- clobemid bei Langsa- macetylierern möglich, Überwachung |
| Muskelrelaxanzien | ||
| Wirkstoffgruppe/ Wirkstoff | Wechselwirkung | Klinische Konsequenz |
| Tizanidin | Metabolismus von Tizani- din kann durch Isoniazid verlangsamt sein, Plasmaspiegel Tizanidin▲ | Gleichzeitige Einnahme wird nicht empfohlen, kar- diale Toxizität und ZNS- Toxizität ▲, Wirkungsver- stärkung von Tizanidin |
| Chlorzoxazon | Clearance ▼, Plasmalevel ▲ und AUC (um 125 %) ▲ von Chlorzoxazon | Enge Überwachung, ggf. Dosisanpassung von Chlorzoxazon notwendig |
| Neuroleptika | ||
| Haloperidol | Metabolismus von Halope- ridol kann durch Isoniazid verlangsamt sein | Engmaschiges Monitoring des neurologischen Status erforderlich, ggf. Dosisan- passung von Haloperidol |
| Pimozid | Metabolismus von Pimo- zid wird durch Isoniazid verlangsamt ▼, Plasmaspiegel Pimozid ▲ | Gleichzeitige Einnahme wird nicht empfohlen, schwere kardiale NW |
| Nicht-Nucleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) | ||
| Efavirenz | Risiko einer Hepato-to- xizität ist durch Isonia- zid und Efavirenz er-höht | Leberfunktionstests vor und während der Behand- lung erforderlich |
| Didanosin Stavudin | Risiko einer peripheren Neuropathie ist durch Isoni- azid, Stavudin und Didano- sin erhöht | Enge Überwachung, bei Anzeichen einer periphe- ren Neuropathie Therapie- abbruch oder Dosisreduk- tion von Isoniazid, Didano- sin bzw. Stavudin |
| Opioidantagonisten | ||
| Naltrexon | Risiko einer Hepatotoxizi- tät ist durch Isoniazid und Naltrexon erhöht | Gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden, Leberfunktionstests erfor- derlich |
| Phosphodiesterasehemmer | ||
| Roflumilast | Isoniazid kann die Biover- fügbarkeit von Roflumilast und Roflumilast N-Oxid er- höhen | Wirkungsverstärkung von Roflumilast möglich |
| Selektive Östrogen-Rezeptor Modulatoren (SERM) | ||
| Wirkstoffgruppe/ Wirkstoff | Wechselwirkung | Klinische Konsequenz |
| Toremifen | Isoniazid kann die Plas- makonzentration von Toremifen erhöhen | Regelmäßige Messung der Elektrolyte, Blutbild, Leberfunktionstest |
| Spasmolytika | ||
| Tolterodin | Plasmalevel von Tol- terodin können durch Iso- niazid erhöht sein | Ggf. Dosisreduktion von Tolterodin bei gleichzeiti- ger Anwendung mit CYP3A4 Hemmern wie I- soniazid (1 mg Tolterodin 2x täglich), enge klinische Überwachung notwendig |
| Steroide | ||
| Chenodesoxycholsäure - Isoniazid | Metabolismus (Acetylie- rung) und Ausscheidung von Isoniazid kann erhöht sein | Gleichzeitige Einnahme wird nicht empfohlen |
| Sympathomimetika | ||
| Adrenalin, Noradrenalin | Nebenwirkungen ▲ | |
| Thrombozytenaggregationshemmer | ||
| Clopidogrel | Isoniazid reduziert die Bio- aktivierung durch Hem- mung von CYP2C19 und setzt damit die Wirkung von Clopidogrel herab | Gleichzeitige Einnahme wird nicht empfohlen, enge Überwachung nötig |
| Tranquillanzien | ||
| Benzodiazepine (wie z. B. Dia- zepam, Midazolam, Triazolam) | Metabolismus der Ben- zodiazepine kann durch Isoniazid verlangsamt sein | Enge Überwachung, ggf. Dosisanpassung der Ben- zodiazepine notwendig |
| Vitamine | ||
| Vitamin B6 | Elimination von Pyridoxindurch Isoniazid ▲ | Prophylaktische Gabe von Pyridoxin während der Therapie mit Isoniazid empfohlen |
| Vitamin D | Plasmakonzentration von Vitamin D durch I- soniazid reduziert | Im Falle einer Supplemen- tierung mit Vitamin D sind Kontrollen der Serum-Cal-ciumspiegel, der Serum- Phosphatspiegel sowie |
| Wirkstoffgruppe/ Wirkstoff | Wechselwirkung | Klinische Konsequenz |
| der Nierenfunktion erfor- derlich, ggf. Dosisanpas- sung von Vitamin D erfor- derlich | ||
| Zytostatika | ||
| Bendamustin | Isoniazid führt zu einer Er- höhung der Bendamustin- plasma-spiegel | Wirkung von Bendamustin sollte engmaschig auf An- zeichen einer Toxizität wie Leukopenie, Infektionen, Thrombozytopenie, Blu- tungen, Anämie und Neutropenie überwacht werden, ggf. Dosisanpas- sung von Bendamustin er- forderlich |
| Clofarabin | Erhöhte Hepatotoxizität durch Clofarabin und Iso- niazid | Gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden, enge Überwachung der Leberfunktion erforderlich |
| Gefitinib | Metabolisierung von Gefitinib kann durch I- soniazid verlangsamt sein | Enge Überwachung, ggf. Dosisanpassung von Gefi- tinib erforderlich |
| Methotrexat | Hepatotoxizität durch Iso- niazid und Methotrexat er- höht | Gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden, Leberfunktionstests erfor- derlich |
| Pazopanib | Metabolisierung von Pazo- panib kann durch Isonia- zid verlangsamt sein | Enge Überwachung, Mes- sung der Elektrolyte, EKG, Leberfunktionstests vor und während der Behand- lung, ggf. Dosisanpassung von Pazopanib erforderlich |
| Thioguanin | Hepatotoxizität durch Thioguanin und Isoniazid erhöht | Leberfunktionstests not- wendig |
Pyridoxin (Vitamin B6):
| Wirkstoff | Wechselwirkung | Klinische Konsequenz |
| L-Dopa | Periphere Metabolisierung von L-Dopa ▲ durch ge- steigerte DOPA- Decarboxylaseaktivität | Wirkung von L-Dopa abge- schwächt |
| Isoniazid | Elimination von Pyridoxindurch Isoniazid ▲ | Prophylaktische Gabe von Pyridoxin während der Therapie mit Isoniazid empfohlen |
Interaktionen mit Nahrungsmitteln und Getränken:
Bei gleichzeitiger Alkoholaufnahme ist unter einer Therapie mit ISOZID comp. 100/200/300 mg N mit einer verminderten Alkoholtoleranz, mit gehäuftem Auftreten von ZNS- Nebenwirkungen und mit einer additiven Hepatotoxizität zu rechnen. Bei Patienten mit Al- koholabusus ist aufgrund einer potenziellen Vorschädigung der Leber eine strenge Nutzen- Risiko-Abschätzung durchzuführen (siehe Abschnitt 4.4).
Nach Nahrungsaufnahme, insbesondere nach Aufnahme von Kohlenhydraten, ist die Re- sorption von Isoniazid beeinträchtigt.
Auch können die in einigen Speisen (z. B. Thunfisch, Käse) und Getränken (z. B. Rotwein) enthaltenen Monoamine zu Unverträglichkeiten mit Hitzewallungen, Hautrötungen, Schleimhautschwellungen und Kreislaufbeschwerden führen, da Isoniazid die Histaminase hemmt. Deshalb ist auf die Einhaltung der Nüchterneinnahme zu achten. Die genannten Nahrungsmittel sollten während der Behandlung gemieden werden.
Isoniazid kann mit 2- und 3-wertigen Kationen Chelate bilden, die im Magen-Darm-Trakt nicht resorbiert werden.
Schwangerschaft
Isoniazid passiert die Plazenta. Daten über eine begrenzte Anzahl von Schwangeren las- sen nicht auf schädigende Wirkungen von Isoniazid in therapeutischer Dosierung auf die Schwangerschaft oder auf die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen schließen. Über zwei Fälle von Fehlbildungen nach hohen Dosen Isoniazid ist berichtet worden. Obwohl die all- gemeine Fehlbildungsrate nicht erhöht ist, deuten die bekannt gewordenen Anomalien auf Schädigungen des ZNS hin. Neurotoxische Effekte sind für Isoniazid beschrieben, sodass ein Zusammenhang nicht ausgeschlossen werden kann. Bisher sind keine anderen ein- schlägigen epidemiologischen Daten für Isoniazid verfügbar. Wegen der in einzelnen Fällen aufgetretenen Enzephalopathien sollten Isoniazid-haltige Arzneimittel in der Schwanger- schaft nur zusammen mit Pyridoxin gegeben werden.
Pyridoxin ist plazentagängig und die fetalen Konzentrationen sind höher als die maternalen. Pyridoxin ist im Tierversuch unzureichend geprüft. In einer Embryotoxizitätsstudie an der Ratte ergaben sich keine Hinweise auf ein teratogenes Potential von Pyridoxin (siehe Ab- schnitt 5.3).
Stillzeit
Isoniazid geht in die Muttermilch über. Die Konzentrationen in der Muttermilch entsprechen den maternalen Blutspiegeln. Die durch die Milch aufgenommene Isoniazid-Konzentration beim Säugling entspricht etwa 1,2 % der maternalen Dosis. Bisher wurden keine uner- wünschten Wirkungen bei Säuglingen beobachtet. Eine zusätzliche Pyridoxin-Supplemen- tation der Mutter während der Stillzeit wird empfohlen.
Die Anwendung von ISOZID comp. 100/200/300 mg N in der Schwangerschaft und Stillzeit sollte nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen.
Fertilität
Humandaten zur Wirkung von Isoniazid auf die Fertilität liegen nicht vor.
Bei männlichen Ratten führte die Gabe sehr hoher Pyridoxin-Dosen zu Spermatogenese- schäden (siehe Abschnitt 5.3).
Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßen Gebrauch durch möglicherweise auftretende Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) das Reaktionsvermögen soweit verän- dern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärk- tem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.
Isoniazid-bedingte Nebenwirkungen treten überwiegend alters- und dosisabhängig auf und finden sich häufiger bei "Langsamacetylierern" (siehe Abschnitt 5.2).
Als häufigste Nebenwirkung einer Isoniazid-Therapie ist eine Veränderung der Leberwerte (Anstieg der Transaminasenaktivität) beschrieben, die in der Regel asymptomatisch ver- läuft und sich unter fortgeführter Therapie spontan zurückbildet. Es kann aber auch zum Auftreten einer symptomatischen Hepatitis kommen, die in schweren Fällen tödlich verlau- fen kann.
Weitere häufige Nebenwirkungen einer Isoniazid-Therapie betreffen das Nervensystem und den Gastrointestinaltrakt.
Pyridoxin (Vitamin B6) ist allgemein gut verträglich, jedoch können bei chronischer Ein- nahme hoher Dosen periphere Neuropathien und Kopfschmerzen auftreten.
| Sehr häufig (≥ 1/10) | Häufig (≥ 1/100 bis< 1/10) | Gelegentlich (≥ 1/1.000bis < 1/100) | Selten (≥ 1/10.000bis< 1/1.000) | Sehr selten (< 1/10.000 ) | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |||||
| Eosinophilie, Knochen- marksdepression mitz. B. Granulozytope- nie, Thrombozytope- nie, Agranulozytose, sideroachrestische, hämolytische und me- galoblastäre Anämie, Pyridoxinmangel-anä- mie, Auftreten einer hämorrhagischen Dia- these durch Vasculiti- den, Immunthrombo- penien und humorale Gerinnungsstörungen, Panmyelopathie (ap- lastische Anämie) | |||||
| Sehr häufig (≥ 1/10) | Häufig (≥ 1/100 bis< 1/10) | Gelegentlich (≥ 1/1.000bis < 1/100) | Selten (≥ 1/10.000bis< 1/1.000) | Sehr selten (< 1/10.000 ) | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Erkrankungen des Immunsystems | |||||
| Exanthemea, pellag- raähnliche Hautsymp- tome, exfoliative Der- matitis, Stevens-John- son-Syndrom, Photo- sensitivität,Fieber, Asthma, Myal- gien und Arthralgien, Quincke-Ödem, ana- phylaktische Reaktio- nen, anaphylaktischerSchock, Lupus erythe- matodes | |||||
| Endokrine Erkrankungen | |||||
| Hypoglykämie | Meist reversible Überfunktion von Nebennierenrinde (Cushing-Syndrom) und Hypophysenvorderlap- penb | ||||
| Psychiatrische Erkrankungen | |||||
| Psychische Störungen (Reizbarkeit, Ängstlichkeit), Konzentrations- schwäche, Depression, Psychosen (maniform, kataton oder paranoid) | |||||
| Erkrankungen des Nervensystems | |||||
| Periphere Polyneuropa- thie mit Parästhe- sien, Sensibilitäts- störungen, Kopfschmer- zen, Schwindel | Krampfanfälle, Schläfrigkeit, Lethargie | ||||
| Augenerkrankungen | |||||
| Optikusneuritis, Diplopie, Strabismus | |||||
| Herzerkrankungen | |||||
| Herzrhythmusstörun- gen, Blutdruck- Dysregulation mit Schwindel | |||||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | |||||
| Sehr häufig (≥ 1/10) | Häufig (≥ 1/100 bis< 1/10) | Gelegentlich (≥ 1/1.000bis < 1/100) | Selten (≥ 1/10.000bis< 1/1.000) | Sehr selten (< 1/10.000 ) | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Acute respiratory distress syndrome (ARDS) | |||||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |||||
| Gastrointesti- nale Störun- gen (Diar- rhoe, Obsti- pation, Auf- stoßen, Völ- legefühl, Erb- rechen) | Pankreatitis (siehe auch Abschnitt 4.4) | ||||
| Leber- und Gallenerkrankungen | |||||
| Anstieg der Transamina- senaktivität | Hepatitis | Akute Hepatitis (in schweren Fällen tödlicher Verlauf möglich) | |||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | |||||
| Muskelzittern | Rheumatoide Symptome (Gelenke und Muskulatur), Rhabdomyolyse | ||||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |||||
| Glomerulonephritisc | |||||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |||||
| Toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittel- exanthem mit Eosinophilie und syste- mischen Symptomen | |||||
| Gefäßerkrankungen | |||||
| Vaskulitis | |||||
a u. a. akneiform besonders bei jüngeren Patienten
b mit Menstruationsstörungen bei der Frau bzw. gonadotropen Störungen/Gynäkomastie beim Mann
c meist reversibel
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wich- tigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses
des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachts- fall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
anzuzeigen.
Isoniazid:
Die Höhe der eingenommenen Dosis von Isoniazid erlaubt keine Aussage über die Prog- nose.
Mengen von 30 - 45 mg Isoniazid/kg Körpergewicht gelten als potenziell toxisch, Mengen von 80 - 150 mg Isoniazid/kg Körpergewicht als sicher toxisch.
Symptome der Intoxikation:
Bei nur leichter Intoxikation:
Artikulationsstörungen, Ataxie und polyneuritische Reaktionen. Bei schwerer Intoxikation:
Lokalisierte oder generalisierte epileptiforme Krämpfe, Bewußtlosigkeit, metabolische Azi- dose, Atemstillstand
Therapie von Intoxikationen
Intensivüberwachung ist erforderlich.
Giftentfernung durch Magenspülung, Verabreichung von Aktivkohle. Als Laxans empfiehlt sich die anschließende Gabe von 1 - 2 Esslöffel Natriumsulfat in 250 - 500 ml lauwarmem Wasser. Ipecac ist kontraindiziert.
Kontrollierte, forcierte Diurese, Hämodialyse bzw. Peritonealdialyse.
Intravenöse Gabe von Pyridoxin (Vitamin B6) in Dosen, die der eingenommenen Menge an Isoniazid entsprechen. Dabei ist zu beachten, dass Pyridoxin in Dosen über 10 g ebenfalls eine periphere Polyneuropathie verursachen kann. Bei unbekannter Isoniazid-Menge soll- ten bei Erwachsenen 5 g Pyridoxin i.v. langsam über 30 - 60 min infundiert werden.
Sedierung mit kurzwirksamen Barbituraten oder Diazepam. Eine Therapie mit Phenytoin muss vermieden werden. Zur Behandlung von therapierefraktären Krampfanfällen nach In- toxikation mit 18 g Isoniazid wurde auch die i.v.-Gabe von Thiopental (Gesamtdosis ca. 3,5 g) erfolgreich angewandt.
Behandlung der metabolischen Azidose mit Natriumbicarbonat. Elektrolyt-Kontrolle und - Ausgleich
Pyridoxin (Vitamin B6):
Überdosierung: Bei längerer täglicher Einnahme von Pyridoxin in Dosen ≥ 500 mg können
schwere neurotoxische Nebenwirkungen auftreten.
Pharmakologische Eigenschaften - ISOZID® 300 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung der Tuberkulose, ATC- Code: J04AC51
Isoniazid:
Wirkmechanismus
Isoniazid ist eine synthetische, bei üblicher Dosierung in vivo antituberkulös-wirksame Sub- stanz mit vor allem bakterizidem Effekt auf proliferierende, extrazelluläre und intrazelluläre Keime und deutlich geringerem bakteriostatischem Effekt.
Isoniazid führt zu einer multifaktoriellen Störung der bakteriellen Homöostase. Der wich- tigste Wirkmechanismus beruht auf einer Hemmung der Mykolsäuresynthese. Nach passi- ver Diffusion durch die mykobakterielle Zellwand erfolgt die Umwandlung von Isoniazid zum aktiven Isonicotinoylradikal durch die zytoplasmatische Katalase/Peroxidase KatG. Durch kovalente Bindung des INH-Radikals an NAD+ kommt es zur Bildung von INH-NAD+- Addukten, welche die Enoyl-ACP Reduktase InhA inhibieren. InhA gehört zum bakteriellen Fettsäuresynthasekomplex II und ist für den letzten Schritt der Fettsäurebiosynthese zu- ständig. Durch die Inhibierung können langkettige Fettsäuren wie Mykolsäuren nicht mehr synthetisiert werden.
Das ausschließliche Vorkommen der Mykolsäure in Mykobakterien erklärt die hohe Selek- tivität der antimykobakteriellen Wirksamkeit von Isoniazid. Die gebildeten INH-NAD+- Addukte können möglicherweise die Aktivität weiterer Enzyme des Fettsäuresynthesekom- plexes, wie die β-Ketoacyl-ACP Synthase KasA und des Nukleinsäurestoffwechsels, wie die Dihydrofolatreduktase DHFR beeinflussen.
Neben der antimykobakteriellen Wirkung greift Isoniazid in den körpereigenen Pyridoxin- Stoffwechsel ein und beeinflusst dadurch komplexe katalytische Reaktionen, die u. a. die Biosynthese von Neurotransmittern (GABA, Serotonin und Catecholaminen) beeinträchti- gen. Diese biochemische Reaktion mit der Folge eines Vitamin B6-Mangels wird in Zusam- menhang gebracht mit der zentralen und peripheren Neurotoxizität von Isoniazid.
Isoniazid kann in der Behandlung der Tuberkulose nur in einer Kombinationstherapie ein- gesetzt werden, da sich unter Monotherapie bereits nach zwei bis drei Monaten Sekundär- Resistenzquoten von 46 - 89 % finden und nach sechs bis acht Monaten eine nahezu 100
%ige Resistenz der Erreger vorliegt.
Sekundäre Resistenz kann sich darüber hinaus als Folge einer insuffizienten Mehrfachthe- rapie mit Resistenzen gegen einzelne Therapiepartner sowie durch eine ungenügende Do- sierung entwickeln.
Wirkungsspektrum
Isoniazid hemmt das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium bovis im Bereich von 0,05 - 0,20 µg/ml (minimale tuberkulostatische Konzentration: 0,025 - 0,05 µg/ml). Die minimale Hemmkonzentration (MHK) für den Standard-Referenz-Stamm M. tu- berculosis H37 RV beträgt 0,05 µg/ml. Stämme werden als sensitiv bezeichnet, wenn die MHK < 0,20 µg/ml beträgt.
Eine Wirksamkeit gegenüber anderen Bakterien, Viren, Pilzen und Protozoen besteht nicht.
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik gegenüber Mycobacterium tuberculosis
Isoniazid zeigt gegenüber Mycobacterium tuberculosis einen konzentrationsabhängigen bakteriziden Effekt. Das Ausmaß der Bakterizidie hängt im Wesentlichen von dem Quoti- enten aus AUC (Area under the curve; Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der minimalen Hemmkonzentration ab.
Prävalenz der erworbenen Resistenz
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz für die Erreger der Tuberkuloseerkrankung mit Mycobacterium tuberculosis als dem am häufigsten angetroffenen und gemeldeten Erreger aus dem Mycobacterium tuberculosis-Komplex (u. a. Mycobacterium bovis, Mycobacterium africani, Mycobacterium microti) gegenüber Isoniazid variiert örtlich und im Verlauf der Zeit. Basierend auf den Meldedaten nach dem Infektionsschutzgesetz gibt das Robert-Koch- Institut für Deutschland Resistenzraten von 9,1 % im Jahr 2013 an.
Dies bedeutet, dass Mycobacterium tuberculosis üblicherweise empfindlich gegenüber Iso- niazid ist. In jedem Fall sollte bei der Wahl des Therapieregimes eine Beratung durch Ex- perten angestrebt werden.
Pyridoxin (Vitamin B6):
Pyridoxin, ein essenzieller Wirkstoff, ist in seiner phosphorylierten Form (Pyridoxal-5-phos- phat, PALP) das Coenzym einer Vielzahl von Enzymen, die in den gesamten nicht-oxidati- ven Stoffwechsel der Aminosäuren eingreifen. Sie sind durch Decarboxylierung an der Bil- dung physiologisch aktiver Amine (z. B. Adrenalin, Histamin, Serotonin, Dopamin, Tyra- min), durch Transaminierung an anabolen und katabolen Stoffwechselvorgängen (z. B. Glutamat-Oxalacetat-Transaminase, Glutamat-Pyruvat-Transaminase, Aminobuttersäure- Ketoglutarat-Transaminase) sowie an verschiedenen Spaltungen und Synthesen der Ami- nosäuren beteiligt. Pyridoxin greift an vier verschiedenen Stellen in den Tryptophanstoff- wechsel ein. Im Rahmen der Synthese des roten Blutfarbstoffes katalysiert Pyridoxin die α- Amino-β-ketoadipinsäurebildung. Ferner bestehen direkte biochemische Verknüpfungen mit anderen Vitaminen der B-Gruppe.
Eine analgetische Wirkung wurde in tierexperimentellen Modellen nachgewiesen. Vorkommen, Bedarfsdeckung, Mangelerscheinungen:
Die natürlich vorkommenden Formen von Pyridoxin (Vitamin B6): Pyridoxol, Pyridoxal und Pyridoxamin, sind im Pflanzen- und Tierreich weit verbreitet.
Pyridoxin wird überwiegend im Muskel gespeichert. Der Bedarf an Pyridoxin hängt im We- sentlichen vom Proteinumsatz ab und steigt mit der Eiweißzufuhr. Es wird eine Pyridoxin- Zufuhr von 0,02 mg pro Gramm Nahrungsprotein empfohlen. Zur Vermeidung eines Defizits ist eine tägliche Pyridoxin-Zufuhr für Männer von 2,3 mg pro Tag, für Frauen von 2,0 mg pro Tag erforderlich. Ein Mehrbedarf besteht in Schwangerschaft und Stillzeit, er kann u.a. bei andauernder Anwendung von Arzneimitteln, Erkrankungen oder Stoffwechselstörungen entstehen.
Ein reiner Pyridoxin-Mangel ist beim Menschen selten, er ist häufig verbunden mit einer Unterversorgung weiterer Vitamine des B-Komplexes. Die Pyridoxin-Bedarfsdeckung ist bei verschiedenen Risikogruppen wie z. B. mangelernährte Patienten, Patienten mit chroni- scher Alkoholabhängigkeit, HIV-Patienten, Patienten mit Diabetes oder Niereninsuffizienz sowie bei Schwangeren und Stillenden nicht immer gesichert. Die klinischen Symptome eines Pyridoxin-Mangels sind sehr unterschiedlich, unter Therapie mit Hydrazid-haltigen Arzneimitteln können sie sich als periphere Neuropathie darstellen.
Isoniazid:
Resorption
Isoniazid wird überwiegend im Dünndarm rasch zu mehr als 80 % resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 1 - 2 Std. erreicht. Resektionen von Magen und Duodenum haben keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit; nur bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme ist die Resorption erniedrigt. Zur besseren Wirksamkeit ist die Gesamtmenge an Isoniazid in einer Einzeldosis morgens nüchtern zu verabreichen.
Maximale Serumkonzentration 1 - 2 Stunden nach oraler Gabe von 5 mg Isoniazid pro kg Körpergewicht: bei Langsamacetylierern 5 mg/l abfallend auf 1 mg/l nach 6 Stunden mit einer t1/2 von ca. 2,5 Stunden; bei Schnellacetylierern (s.u.) 3,5 mg/l, abfallend auf weniger als 0,2 mg/l nach 6 Stunden mit einer t1/2 von ca. 1 Stunde.
Verteilung
Es konnte keine signifikante Bindung an Serumproteine festgestellt werden. Isoniazid wird auf alle extra- und intrazellulären Körperflüssigkeiten verteilt. Das Verteilungsvolumen be- trägt 0,61 + 0,11 %/kg Körpergewicht. Cerebrospinalflüssigkeit, Pleuraerguss und Speichel enthalten den Plasmakonzentrationen vergleichbare Isoniazid-Mengen. Die höchsten Kon- zentrationen wurden in Haut und Lunge gefunden. Isoniazid penetriert in kaseöses nekro- tisches Gewebe und in die Alveolarmakrophagen. Die erreichten Konzentrationen liegen für mindestens 5 Std. über der minimalen Hemmkonzentration. Die Penetration des Isonia- zid in periphere Nervenzellen wurde experimentell nachgewiesen.
Isoniazid dringt gut in Phagozyten (Makrophagen) ein, so dass auch phagozytierte My- kobakterien erfasst werden können. Isoniazid diffundiert bei intakten Meningen zu 15 – 30 % in den Liquorraum (ca. 1 Stunde nach der Gabe), bei Meningitis können die Konzent- rationen 40 – 100 % der Serumwerte betragen.
Biotransformation und Elimination
Isoniazid wird in der Leber durch Acetylierung und Hydrolyse zu inaktiven Metaboliten ab- gebaut. Innerhalb von 24 Std. werden 75 - 95 % einer Isoniazid-Dosis überwiegend als Metaboliten neben freiem Isoniazid über die Niere ausgeschieden. Die Rate der Acetylie- rung wird durch die Aktivität der N-Acetyl-Transferase bestimmt, welche genetisch determi- niert ist und die menschliche Population in 'schnelle und langsame Inaktivierer' (Schnell- und Langsamacetylierer) aufteilt. Die Rate der Acetylierung bestimmt die Höhe der Plas- makonzentration von Isoniazid und seine Halbwertszeit. Die durchschnittliche Plasmakon- zentration von aktivem Isoniazid bei Schnellacetylierern beträgt etwa 30 - 50 % derjenigen bei Langsamacetylierern.
Schnellacetylierer scheiden überwiegend Metaboliten aus und nur wenig unverändertes I- soniazid. Langsamacetylierer scheiden neben Metaboliten auch in größerem Umfang un- verändertes Isoniazid aus.
Terminale Halbwertszeiten (HWZ) für Isoniazid bei Schnellacetylierer: ca. 1 - 1,5 Std, bei Langsamacetylierern: ca. 2,5 - 4 Std.
Ca. 40 % der Bevölkerung der Bundesrepublik und ca. 80 - 90 % der Japaner, Chinesen und Eskimos sind sog. Schnellacetylierer.
Für Isoniazid ist Acetylierung der quantitativ wichtigste Schritt in der metabolischen Elimi- nation. Bei Schnellacetylierern wird Isoniazid 5 - 6-fach schneller umgesetzt als bei Lang- samacetylierern. Das entstandene Acetylisoniazid wird zu Isonicotinsäure bzw. zu Mo- noacetylhydrazin abgebaut. Zur renalen Elimination wird Isonicotinsäure zum überwiegen- den Teil an Glycin gebunden. Die Rate für diese Konjugation ist individuell verschieden, aber unabhängig vom Inaktivierungsweg. Monoacetylhydrazin wird vom gleichen polymor- phen N-Acetyl-Transferasesystem wie Isoniazid selbst zu Diacetylhydrazin umgebaut. Ent- sprechend ist auch hier die Rate bei sog. Schnellacetylierern signifikant (ca. 4-fach) höher als bei Langsamacetylierern. Quantitativ weniger bedeutsam ist die Umwandlung von Iso- niazid in Pyruvat-Hydrazon bzw. in α-Ketoglutar-Hydrazon.
Der wichtigste Metabolit in toxischer Hinsicht scheint das Monoacetylhydrazin zu sein, weil dessen reaktive, elektrophile Umwandlungsprodukte als Substrat für mikrosomale Enzyme in der Leber dienen können, und dabei toxische Intermediärprodukte entstehen, die zu Le- bernekrosen führen sollen. Die Frage, ob bei einem der beiden Phänotypen bzgl. der Ge- schwindigkeit der Acetylierung ein besonderes Risiko für diese Reaktion besteht, ist nicht endgültig geklärt.
Vom gleichen polymorphen Enzymsystem der N-Acetyl-Transferasen wird auch die Acety- lierung anderer Stoffe, wie Sulfadimidine, Sulfapyridine usw. katalysiert, so dass deren Me- taboliten im Urin zur einfachen Bestimmung des Phänotyps verwendet werden können.
Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit akuter oder chronischer Lebererkrankung ist die HWZ signifikant verlän- gert.
Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion
Eine Dosisreduktion bei eingeschränkter Nierenfunktion ist bei intakter Leberfunktion nicht erforderlich (s.a. Abschnitt 4.2). Die Gabe von Isoniazid sollte nach der Dialyse erfolgen. Isoniazid wird mäßig durch Hämodialyse (9,2% der initialen Dosis) und Peritonealdialyse (0,19 l/h in den ersten 6 Stunden) entfernt.
Pyridoxin (Vitamin B6):
Pyridoxol, Pyridoxal und Pyridoxamin werden hauptsächlich im oberen Magen-Darm-Trakt rasch resorbiert und mit einem Maximum zwischen 2 und 5 Stunden ausgeschieden. Das Hauptausscheidungsprodukt ist die 4-Pyridoxinsäure. Voraussetzung für die Funktion als Coenzym ist die Phosphorylierung der CH2OH-Gruppe in 5-Stellung (PALP). PALP ist im Blut zu nahezu 80 % an Proteinen gebunden.
Der Körperbestand an Pyridoxin beträgt 40 - 150 mg, die tägliche renale Ausscheidung 1,7 - 3,6 mg und die tägliche Turnover-Rate 2,2 - 2,4 %.
Bioverfügbarkeit
Eine im Jahr 2002 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung mit ISOZID comp. 300 mg N an 18 weiblichen und männlichen Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat (200 mg Isoniazid i.v.):
Applikationsbedingungen: nüchtern
| ISOZID comp. 300 mg N | Referenzpräparat | |||
| Mittelwert | Streuung | Mittelwert | Streuung | |
| Maximale Plasmakonzentration Cmax [µg/ml]: | 7,27 | 2,23 | 5,92 | 1,47 |
| Fläche unter der Konzentrati- ons-Zeit-Kurve AUC 0® last[µg.h/ml]: | 26,8 | 10,4 | 17,0 | 6,70 |
| Zeitpunkt der maximalen Plas- makonzentration tmax[h]: | 0,57 | 0,52 | 0,42 | 0,02 |
Angabe der Werte als arithmetische Mittelwerte und Standardabweichung
Die gemessenen Werte der pharmakokinetischen Zielgrößen AUC 0®last , Cmax und tmax zei- gen im Vergleich zum i.v. applizierten Referenzpräparat (200 mg) die sehr hohe absolute Bioverfügbarkeit von ISOZID comp. 300 mg N.