Methasan 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen

Methadonhydrochlorid, der Wirkstoff von Methasan, wird angewendet zur oralen Erhaltungstherapie bei nachgewiesener Opioidabhängigkeit (Substitutionsbehandlung) bei Erwachsenen im Rahmen einer entsprechenden medizinischen Überwachung und umfassenden psychosozialen Betreuung und laut den entsprechenden nationalen Vorschriften.

Die Verordnung muss durch Ärzte erfolgen, die Erfahrungen in der Behandlung Drogenabhängiger haben und auf die Behandlung der Drogenabhängigkeit spezialisiert sind.

Methadonhydrochlorid besitzt eine Wirkdauer von mindestens 24 Stunden und sollte jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden.

Dosierung

Erwachsene

Dieses Arzneimittel ist zum Einnehmen bestimmt (mit oder ohne Nahrung).

Dieses Arzneimittel muss vor Anwendung durch medizinische Fachpersonen verdünnt werden. Weitere Hinweise, siehe unter „Art der Anwendung“ in diesem Abschnitt sowie in Abschnitt 6.6.

Die Anfangsdosis sollte morgens eingenommen werden. Dieses Arzneimittel darf nicht injiziert werden.

Die Dosierung ist auf die individuellen Bedürfnisse der Patienten zu titrieren.

Die Dosis wird ausschließlich vom Arzt oder von einer vom Arzt beauftragten Person verabreicht. Die Menge darf nie vom Patienten abgemessen werden.

Die Dosierung orientiert sich am Auftreten von Entzugssymptomen und muss für jeden Patienten entsprechend der jeweiligen individuellen Situation und dem subjektiven Empfinden eingestellt werden. Generell gilt, dass nach Einstellung der Dosis die niedrigst mögliche Erhaltungsdosis anzustreben ist.

Nationale Richtlinien können von der unten beschriebenen Dosierung abweichen und müssen befolgt werden.

Therapiebeginn

Im Allgemeinen liegt die anfängliche Tagesdosis zwischen 20-30 mg. In Fällen, in denen eine hohe Toleranz gegenüber Opioiden besteht, kann die normale Anfangsdosis zwischen 25-40 mg liegen.

Es ist zu beachten, dass es innerhalb weniger Tage nach Absetzen/Dosisverringerung regelmäßig angewendeter Opioide zum Verlust der Opiat-Toleranz kommen kann.

Bei Patienten mit niedriger oder unklarer Toleranzschwelle (z.B. nach Gefängnisentlassung) sollte die niedrigst mögliche Anfangsdosis gewählt werden.

Abhängig von der subjektiven und objektiven Wirkung kann zur Vermeidung von Entzugssymptomen am Abend des ersten Tages die Einnahme einer zusätzlichen Dosis erforderlich sein.

Dies sollte nur unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle erfolgen, gegebenenfalls unter stationärer Überwachung.

Treten Entzugssymptome auf, sollte die Dosis schrittweise um maximal 5-10 mg Methadonhydrochlorid erhöht werden.

Die Dosisanpassung ist beendet, sobald keine Entzugssymptome mehr auftreten. Die Grenzen der individuellen Verträglichkeit sind dabei zu beachten.

Die individuelle Dosierung während der Einstellungsphase erfolgt durch Einnahme verschiedener Volumina, die mit Hilfe der beigefügten Messpipette (für die Packungsgrößen 100 ml, 150 ml, 300 ml und 500 ml) mit einer Genauigkeit von 0,25 ml (entsprechend 2,5 mg Methadonhydrochlorid) oder mit Hilfe des beigefügten Messbechers (für die Packungsgröße 1000 ml) mit einer Genauigkeit von 0,5 ml (entsprechend 5,0 mg Methadonhydrochlorid) abgemessen werden können. Die genau abgemessene Einzeldosis kann, je nach Verschreibung des Arztes, mit verschiedenen Volumina verdünnt werden.

Zur Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung siehe unter „Art der Anwendung“ sowie Abschnitt

6.6 für die Verdünnungsmöglichkeiten und Abschnitt 6.3 für die dementsprechenden Laufzeiten.

Erhaltungstherapie

Bis zum Erreichen der Erhaltungsdosis wird empfohlen, die Dosis schrittweise um jeweils maximal

10 mg zu erhöhen. Methadon hat eine langsame Eliminationsrate, was zu einer langsamen Toleranzentwicklung führt. Jede Erhöhung der Dosis kann innerhalb von 1-2 Wochen eine Atemdepression verursachen.

Die Mehrheit der Patienten benötigt 60-120 mg pro Tag für eine wirksame und sichere Erhaltungstherapie; bei einigen Patienten kann jedoch eine höhere Dosierung notwendig sein. Höhere Dosen sollten nur in begründeten Einzelfällen bei sicherem Ausschluss von Nebenkonsum gegeben werden. Die Bestimmung der Methadon-Plasmaspiegel wird empfohlen.

Methadon wird in der Regel einmal täglich eingenommen. Wenn es häufiger angewendet wird, besteht das Risiko von Akkumulation und Überdosierung.

Die höchste empfohlene Dosis liegt bei 150 mg/Tag und sollte nur in Ausnahmefällen angewendet werden (sofern die nationalen Leitlinien nichts anderes empfehlen). Der Grund hierfür ist die größere Häufigkeit von QT-Verlängerung, Torsades de Pointes und von Fällen von Herzstillstand bei höheren Dosen (siehe Abschnitt 4.4).

Umstellung auf andere Arzneimittel zur Substitution

Wenn der Patient mit einem gemischten Agonisten/Antagonisten (z.B. Buprenorphin) behandelt wurde, sollte die Dosis bei Einleitung der Methadonbehandlung schrittweise reduziert werden. Wenn die Methadonbehandlung unterbrochen und eine Umstellung auf sublinguales Buprenorphin geplant ist (vor allem in Kombination mit Naloxon), sollte die Dosis Methadon langsam auf bis 30-50 mg/Tag reduziert werden. Bei einer höheren Methadondosis besteht die Gefahr eines forcierten Entzugs aufgrund der stärkeren Bindung von Buprenorphin am µ-Rezeptor und dessen partiellem Agonismus. Um Entzugserscheinungen zu vermeiden, soll mit der Anwendung von Buprenorphin erst bei objektiven Anzeichen eines Entzugs begonnen werden.

Bei einer Umstellung von Levomethadon auf Methadon ist das Dosisverhältnis 1:2

(Levomethadon : Methadon) zu beachten, d.h. 10 mg Levomethadonhydrochlorid entsprechen 20 mg Methadonhydrochlorid (2 ml Methasan).

Bei einigen Patienten kann bei der Umstellung von Levomethadon auf Methadon eine zusätzliche Dosisanpassung erforderlich werden.

Dosisänderung

Eine Dosisänderung sollte vom weiterbehandelnden Arzt nur nach Rücksprache mit dem einstellenden Arzt durchgeführt werden.

Dosisreduktion und Absetzen der Behandlung

Ein Absetzen der Behandlung muss, wenn möglich, langsam, in kleinen Schritten (entsprechend 5-10 mg Methadonhydrochlorid) über mehrere Wochen bis Monate, erfolgen und orientiert sich an den individuellen Bedürfnissen des Patienten, wobei insbesondere auf einen möglichen Beikonsum zu achten ist (Harnkontrollen unter Aufsicht).

Rasches Absetzen von Methadon führt zu Entzugserscheinungen und die Opiat-Toleranz nimmt innerhalb kürzester Zeit ab.

Hohe Opiat-Dosen werden nur dann vertragen, wenn diese über längere Zeit eingenommen wurden. Der Patient muss deshalb über die Opiat-Toleranz und die Gefahren eines Rückfalls einschließlich tödlicher Überdosierung mit entsprechender Deutlichkeit aufgeklärt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Methasan bei Kindern und Jugendlichen wird aufgrund nicht ausreichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Jugendliche ab 15 Jahren

Es liegen Daten zur Behandlung von Jugendlichen ab 15 Jahren vor; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Ältere Patienten über 65 Jahren

Ältere Patienten benötigen unter Umständen aufgrund herabgesetzter Clearance eine verringerte Dosis, um einer Überdosierung vorzubeugen.

Patienten mit Einschränkung der Nieren- und/oder Leberfunktion

Bei eingeschränkter Nierenfunktion oder leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen kann gegebenenfalls eine Verlängerung des Dosierungssintervalls oder eine Dosisreduktion notwendig sein.

Bei stabiler chronischer Lebererkrankung muss die Erhaltungsdosis nicht angepasst werden (weitere Informationen siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Anwendung bei Schwangeren

Aufgrund eines beschleunigten Metabolismus durch Enzyminduktion, verminderter Resorption sowie verstärkter Clearance kann bei Schwangeren eine zweimal tägliche Dosierung notwendig sein (weitere Informationen siehe Abschnitt 4.6).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Methasan kann mit konservierten und viskosen Verdünnungsmitteln in frei wählbaren Verdünnungsverhältnissen oder mit gereinigtem Wasser im Verhältnis bis zu 1:3 (1 Teil Konzentrat und bis zu 2 Teile gereinigtes Wasser) verdünnt werden.

Zur sofortigen Einnahme kann das Konzentrat mit Wasser oder Fruchtsäften (z.B. Apfel- oder Orangensaft, ausgenommen Grapefruitsaft – siehe Abschnitt 4.5) verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Die Packung enthält eine Messpipette (für die Packungsgrößen 100 ml, 150 ml, 300 ml und 500 ml) oder einen Messbecher (für die Packungsgröße 1000 ml), mit welchen die erforderliche Dosis abgemessen werden kann. Um Verwechslungen zu vermeiden, müssen das Verdünnungsmittel und die Konzentration der Verdünnung in mg/ml, sowie das Herstellungsdatum auf den verwendeten Flaschen angegeben werden.

Es muss sichergestellt werden, dass die tägliche Dosis unter Überwachung und Sichtkontrolle eingenommen wird (z.B. in einer Apotheke), entsprechend der nationalen gesetzlichen Vorgaben, sofern es nationale Vorschriften nicht anders empfehlen.

Der Arzt muss den Patienten darauf hinweisen, dass die orale Anwendung die einzig zulässige und sichere Anwendungsart für dieses Arzneimittel ist. Er muss mit entsprechender Deutlichkeit über mögliche Folgen eines Missbrauches informieren.

Im Falle einer Take-home-Verordnung muss der Arzt sicherstellen, dass

• die aus der Mitgabe des Substitutionsmittels resultierenden Risiken einer Selbst- oder Fremdgefährdung so weit wie möglich ausgeschlossen werden,

• der Patient das ihm verordnete Substitutionsmittel bestimmungsgemäß anwendet.

Bei missbräuchlicher, nicht bestimmungsgemäßer Anwendung durch den Patienten ist die Take-home-Verordnung sofort einzustellen.

Die Dauer der Anwendung richtet sich im Rahmen des therapeutischen Gesamtkonzeptes nach dem Verlauf der Substitutionstherapie, dem vereinbarten Behandlungsziel und den individuellen Bedürfnissen des Patienten.

Die Dauer der Anwendung kann von einer kurzfristigen Anwendung (z.B. zur Substitution drogenabhängiger Patienten während einer stationären Behandlung) bis zur Dauermedikation reichen.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Das Arzneimittel darf nicht angewendet werden

• bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• bei schwerem Bronchialasthma oder anderen Erkrankungen mit bronchialer Obstruktion

• bei mäßiger bis schwerer Beeinträchtigung des Atemzentrums und der Atemfunktion,

• bei QT-Verlängerung, einschließlich angeborenem langem QT-Syndrom

• bei paralytischem Ileus und akuten abdominalen Erkrankungen.

  Wie alle Opioide darf dieses Arzneimittel bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht angewendet werden, da es bei Patienten mit schweren Leberschäden eine portosystemische Enzephalopathie fördern kann.

Die Behandlung muss mit äußerster Vorsicht erfolgen bei

• stark gefährdeten Patienten: Suizidversuch mit Opiaten, vor allem in Kombination mit trizyklischen Antidepressiva, Alkohol und anderen auf das ZNS dämpfend wirkenden Stoffen, können Bestandteil des klinischen Zustandsbildes der Substanzabhängigkeit sein.

  Individuelle Evaluierung und Behandlungsplanung, die eine stationäre Versorgung einschließen kann, sollten bei Patienten in Betracht gezogen werden, die trotz angemessener

  pharmakotherapeutischer Intervention persistierendes, stark gefährdendes Verhalten zusammen mit unkontrolliertem Drogenkonsum zeigen.

• akuten abdominalen Erkrankungen. Die Behandlung mit Methadon kann, wie bei anderen μ-Agonisten, die Diagnose oder den klinischen Verlauf bei Patienten mit akuten abdominalen Erkrankungen verschleiern.

  Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

  Methadon besitzt ein primäres Abhängigkeitspotential und kann bei längerer und wiederholter Anwendung Sucht erzeugen. Es entwickelt sich eine physische und psychische Abhängigkeit sowie Toleranz. Methadon kann Schläfrigkeit verursachen und das Bewusstsein beeinträchtigen. Nach wiederholter Anwendung kann sich eine Toleranz gegenüber diesen Wirkungen entwickeln.

  Bei abruptem Absetzen sind Entzugssymptome zu erwarten.

  Methadon darf nur bei opiat-/opioidabhängigen Patienten durch zur Substitution ermächtigte Ärzte angewendet werden, da die in der Substitutionsbehandlung üblichen Dosen bei Patienten ohne Opiat-Toleranz zu schweren Intoxikationen bis hin zu tödlichem Ausgang führen können.

  Wie bei anderen Opioiden können sich bei wiederholter Anwendung von Methadon Toleranz, physische und/oder psychische Abhängigkeit entwickeln.

  Missbrauch oder absichtliche Fehlanwendung von Methasan kann Überdosierung und/oder Tod zur Folge haben. 5 Das Risiko für die Entwicklung einer Opioidgebrauchsstörung ist erhöht bei Patienten mit Substanzgebrauchsstörungen (einschließlich Alkoholgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären (Eltern oder Geschwister) Vorgeschichte, bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen (z. B. Major Depression, Angst und Persönlichkeitsstörungen) in der Anamnese.

  Die Patienten müssen auf Anzeichen eines Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühes Nachfragen nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Einnahme von Opioiden und psychoaktiven Arzneimitteln (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

  Schlafbezogene Atemstörungen

  Opioide können schlafbezogene Atemstörungen, einschließlich zentraler Schlafapnoe (CSA – central sleep apnea) und schlafbezogener Hypoxämie, verursachen. Die Einnahme von Opioiden geht mit einer dosisabhängigen Erhöhung des Risikos für eine zentrale Schlafapnoe einher. Bei Patienten mit zentraler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioidgesamtdosis in Betracht gezogen werden.

  Magen-Darm-Motilität

  Opioide, einschließlich Methadon, können Obstipation verursachen, was besonders bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen gefährlich ist. Es sollten frühzeitig Maßnahmen zur Vermeidung von Obstipation eingeleitet werden.

  Vorsichtsmaßnahmen

  Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei

  • Hypotonie mit Hypovolämie,

  • Gallenwegserkrankungen,

  • obstruktiven und entzündlichen Darmerkrankungen,

  • Prostatahypertrophie mit Restharnbildung,

  • bekannter oder vermuteter Verlängerung des QT-Intervalls (was auch durch Einnahme

    anderer Arzneimittel bedingt sein kann) oder Elektrolyt-Ungleichgewicht, insbesondere Hypokaliämie,

  • klinisch signifikanter Bradykardie,

  • fortgeschrittener oder ischämischer Herzkrankheit,

  • kardialen Überleitungsstörungen in der Vorgeschichte,

  • Behandlung mit Antiarrhythmika der Klassen I und III,

  • Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6),

  • Vorliegen einer Bewusstseinsstörung,

  • gleichzeitiger Anwendung von anderen zentral dämpfenden bzw. atemdepressiven Arzneimitteln und Substanzen,

  • Krankheiten, bei denen eine Dämpfung des Atemzentrums vermieden werden muss,

  • erhöhtem Hirndruck,

  • bei Patienten, bei denen eine antiretrovirale Therapie eingeleitet oder beendet wird, da antiretrovirale Wirkstoffe die Methadon-Spiegel vermindern oder erhöhen können (siehe Abschnitt 4.5),

  • Pankreatitis,

  • gleichzeitiger Behandlung mit Cytochrom P450 CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5),

  • Anfallsleiden,

  • Hypothyreose,

  • Nebennierenrindeninsuffizienz,

  • Schock,

  • Myasthenia gravis.

    Besondere Risiken bei Patienten unter Substitutionsbehandlung

  • Methadon hat ein Missbrauchs- und Abhängigkeitspotential, das dem anderer starker Opioide entspricht.

  • Während der Substitutionsbehandlung sind regelmäßige Harnkontrollen auf Opiate (auch quantitativ), Barbiturate, Methaqualon und Benzodiazepine, gegebenenfalls auf Kokain und Amphetamine und deren Metabolite erforderlich; siehe dazu auch die jeweils national gültige Rechtsgrundlage.

  • Bei hohen Tagesdosen ist eine besonders engmaschige Überwachung hinsichtlich somatischer und psychischer Beschwerden erforderlich.

  • Bei Anwendung eines Opioid-Antagonisten kommt es zu Entzugserscheinungen.

  • Eine Beendigung der Einnahme soll zur Vermeidung von Entzugserscheinungen nur ausschleichend erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

    Nebenniereninsuffizienz

    Opioid-Analgetika können eine reversible Nebenniereninsuffizienz hervorrufen, die eine Überwachung und Glukokortikoid-Ersatztherypie erfordert. Symptome der Nebenniereninsuffizienz können u. a. Folgendes umfassen: Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Müdigkeit, Schwäche, Schwindel oder niedrigen Blutdruck.

    Verminderte Sexualhormone und erhöhtes Prolaktin

    Die Langzeitanwendung von Opioiden kann mit erniedrigten Sexualhormon-Spiegeln und einem erhöhten Prolaktinspiegel verbunden sein. Die Symptome beinhalten verminderte Libido, Impotenz oder Amenorrhoe.

    Hypoglykämie

    Im Zusammenhang mit einer Methadon-Überdosis oder Dosiseskalation ist Hypoglykämie beobachtet worden. Eine regelmäßige Überwachung des Blutzuckerspiegels wird bei der Dosiseskalation empfohlen (siehe Abschnitt 4.8 und Abschnitt 4.9).

    Risiko bei der gleichzeitigen Anwendung sedativer Arzneimittel wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel

    Der Patient ist entsprechend darüber aufzuklären, dass die gleichzeitige Anwendung von Methasan. mit sedativen Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Substanzen (Alkohol, illegale Opiate, andere zentral dämpfende Substanzen wie Hypnotika, oder andere Substitutionsmittel) zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen kann. Aufgrund dieser Risiken sollte die gemeinsame Verordnung dieser sedativen Arzneimittel nur bei solchen Patienten erfolgen, bei denen alternative Behandlungsoptionen nicht zur Verfügung stehen. Wenn die Entscheidung getroffen wird, Methasan gleichzeitig mit einem Sedativum zu verschreiben, muss die niedrigste wirksame Dosis zum Einsatz kommen und die Dauer der Behandlung muss so kurz wie möglich gehalten werden.

    Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung zu überwachen. Es wird diesbezüglich unbedingt empfohlen, die Patienten und ihr Pflegepersonal zu informieren, auf derartige Symptome zu achten (siehe Abschnitt 4.5).

    Herzrhythmusstörungen

    Klinische Studien haben gezeigt, dass unter Methadon gelegentlich eine Verlängerung des QT-Intervalls auftritt und folglich ein Risiko des Auftretens von polymorpher ventrikulärer Tachykardie (Torsade de Pointes) besteht. Eine EKG-Untersuchung wird generell vor einer Methadon-Behandlung empfohlen, besonders bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung oder bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln, die potenziell die QT-Zeit verlängern. Die EKG-Untersuchung soll 2 Wochen nach Behandlungsbeginn wiederholt werden, um die Wirkung von Methadon auf das QT-Intervall nachzuweisen und zu quantifizieren. Außerdem soll eine EKG-Untersuchung vor einer Dosiserhöhung auf über 100 mg/Tag und 7 Tage nach der Dosiserhöhung durchgeführt werden.

    Methadon soll bei Patienten mit Risiko für die Entwicklung eines verlängerten QT-Inteverals mit Vorsicht angewendet werden, z.B. bei

  • kardialen Überleitungsstörungen in der Vorgeschichte,

  • fortgeschrittener oder ischämischer Herzerkrankung,

  • Lebererkrankung,

  • plötzlichem Tod in der Familienanamnese,

  • Elektrolytabnormalitäten wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie,

  • gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern können,

  • gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die Elektrolytabnormalitäten verursachen können,

  • gleichzeitiger Behandlung mit Cytochrom P450 CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5).

    Lunge und Atmung

    Wie andere Opioide, sollte Methadon bei Patienten mit Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder Cor pulmonale und bei Patienten mit erheblich eingeschränkter Atemreserve, vorbestehender Beeinträchtigung der Atemfunktion, Hypoxie oder Hyperkapnie mit Vorsicht angewendet werden. Selbst bei den üblichen therapeutischen Narkotikadosen kann bei diesen Patienten die Atemtätigkeit herabgesetzt werden, während gleichzeitig der Widerstand der Atemwege bis hin zum Eintritt einer Apnoe erhöht wird. Bei für solche atopischen Phänomene prädisponierten Patienten kann eine Exazerbation des bereits bestehenden Asthmas, von Hautausschlägen und Eosinophilie auftreten.

    Hirndruck

    Die eine Atemdepression hervorrufende Wirkung von Narkotika und deren Eigenschaft, den Druck der Zerebrospinalflüssigkeit heraufzusetzen, können bei einer Kopfverletzung oder bereits vorliegendem erhöhtem Hirndruck bedeutsam verstärkt werden. Darüber hinaus produzieren Opioide Nebenwirkungen, die den klinischen Verlauf von Patienten mit Kopfverletzungen verschleiern können.

    Angesichts des Wirkprofils von Methadon als μ-Agonist sollte seine Anwendung mit äußerster Vorsicht erfolgen, und es sollte nur dann eingesetzt werden, wenn dies für die Behandlung solcher Patienten für unerlässlich erachtet wird.

    Weitere Hinweise

    Das Absetzen nach wiederholter Anwendung oder die Anwendung eines Opioid-Antagonisten lösen ein Entzugssyndrom aus.

    Die Einnahme von Methadon durch nicht opioidtolerante Patienten ist lebensgefährlich und kann zum Tod durch Atemstillstand führen. Deshalb ist es zwingend, das Arzneimittel durchgehend an einem sicheren Ort und für Kinder unzugänglich aufzubewahren.

    Methasan ist zur Substitution und ausschließlich zur oralen Anwendung bestimmt. Die missbräuchliche intravenöse Anwendung von Methasan kann zu schweren Nebenwirkungen mit potentiell tödlichem Ausgang, führen.

    Beikonsum

    Drogen-, Alkohol- und Arzneimittelmissbrauch während der Substitutionsbehandlung können zu lebensbedrohlichen Zwischenfällen führen und müssen unbedingt vermieden werden.

    Gegebenenfalls sind regelmäßige Harnkontrollen durchzuführen, um einen eventuellen Drogenbeikonsum festzustellen.

    Schmerzen und Begleiterkrankungen während der Substitutionsbehandlung

  • Die schmerzlindernde Wirkung von Methadon kann zur Verschleierung von Symptomen einer eventuellen Begleiterkrankung führen. Die Patienten sollten gegebenenfalls darauf hingewiesen bzw. entsprechend überwacht werden.

  • Bei Schmerzen unter einer Substitutionsbehandlung ist nach Verifizierung des somatischen Zusammenhangs eine zusätzliche analgetische Medikation erforderlich (gegebenenfalls Betreuung über Spezialeinrichtung).

  • Es wird empfohlen, bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenerkrankungen, schweren chronischen Lebererkrankungen oder in reduziertem Allgemeinzustand die Dosierung zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Methasan bei Kindern und Jugendlichen bis einschließlich 14 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor.

Es gibt Erfahrungen zur Behandlung von Jugendlichen ab 15 Jahren.

Die Anwendung von Methasan kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung von Methasan zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

Dieses Arzneimittel enthält Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E218) und Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E216), die allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen können.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

P-Glykoproteininhibitoren: Methadon ist ein Substrat von P-Glykoprotein; alle Arzneimittel, die P-Glykoprotein hemmen (z.B. Chinidin, Verapamil, Ciclosporin), können daher die Serumkonzentration von Methadon erhöhen. Die pharmakodynamische Wirkung von Methadon kann auch durch eine erhöhte Passage durch die Blut-Hirn-Schranke verstärkt werden.

CYP3A4-Enzym-Induktoren: Methadon ist ein Substrat von CYP3A4 (siehe Abschnitt 5.2). Durch Induktion von CYP3A4 nimmt die Clearance von Methadon zu und der Plasmaspiegel nimmt ab. Induktoren dieses Enzyms (Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin, Nevirapin, Rifampicin, Efavirenz, Amprenavir, Spironolacton, Dexamethason, Hypericum perforatum [Johanniskraut]) können die hepatische Metabolisierung steigern.

Zum Beispiel verringerten sich bei Patienten, die mit Methadon (35-100 mg täglich) behandelt wurden, nach drei Wochen Behandlung mit täglich 600 mg Efavirenz die mittlere maximale Plasmakonzentration und die AUC um 48% bzw. 57%.

Die Folgen der Enzyminduktion sind stärker ausgeprägt, wenn der Induktor nach Beginn der Behandlung mit Methadon angewendet wird. Entzugserscheinungen wurden als Folge einer solchen Wechselwirkung gemeldet, weshalb es notwendig sein kann, die Methadondosis zu erhöhen. Wenn die Behandlung mit einem CYP3A4-Induktor unterbrochen wird, sollte die Methadondosis reduziert werden.

CYP3A4-Inhibitoren: Methadon ist ein Substrat von CYP3A4 (siehe Abschnitt 5.2). Durch Hemmung von CYP3A4 wird die Clearance von Methadon verringert. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Cannabinoide, Delavirdin, Clarithromycin, Telithromycin, Erythromycin, Ciprofloxacin, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Grapefruitsaft, Cimetidin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Nefazodon) kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Methadon führen. Eine 40-100%ige Erhöhung des Verhältnisses zwischen Serumspiegel und Methadondosis wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluvoxamin berichtet. Wenn diese Arzneimittel Patienten, die Methadon erhalten, verordnet werden, sollte die Gefahr einer Überdosierung berücksichtigt werden.

Arzneimittel, die den Säuregrad des Urins beeinflussen: Methadon ist eine schwache Base. Stoffe, die den Urin ansäuern (wie Ammoniumchlorid und Ascorbinsäure) können die renale Clearance von Methadon erhöhen. Patienten, die mit Methadon behandelt werden, wird empfohlen, Arzneimittel mit Ammoniumchlorid zu meiden.

Gleichzeitige Behandlung einer HIV-Infektion: Einige Protease-Inhibitoren (Amprenavir, Nelfinavir, Abacavir, Lopinavir/Ritonavir und Ritonavir/Saquinavir) scheinen die Serumspiegel von Methadon zu verringern. Wenn Ritonavir allein angewendet wird, wurde eine doppelte AUC von Methadon beobachtet. Die Plasmaspiegel von Zidovudin (ein Nukleosidanalogon) steigen unter Methadon-Anwendung nach oraler und intravenöser Anwendung von Zidovudin an. Diese Wirkung ist

deutlicher nach oraler als nach intravenöser Anwendung von Zidovudin. Dies kann durch die Hemmung der Glucuronidierung von Zidovudin und die damit einhergehende verminderte Clearance von Zidovudin verursacht sein. Während der Behandlung mit Methadon müssen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Zidovudintoxizität beobachtet werden, um die Zidovudindosis bei Bedarf zu reduzieren. Aufgrund der gegenseitigen Wechselwirkungen zwischen Zidovudin und Methadon (Zidovudin ist ein CYP3A4-Induktor) können bei gleichzeitiger Anwendung typische Opioidentzugserscheinungen (Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Müdigkeit und Reizbarkeit) auftreten.

Didanosin und Stavudin: Methadon verzögert die Resorption und erhöht den First-Pass-Metabolismus von Stavudin und Didanosin, was zu einer verminderten Bioverfügbarkeit von Stavudin und Didanosin führt.

Methadon kann die Serumspiegel von Desipramin verdoppeln.

Die gleichzeitige Anwendung von Methadon mit Metamizol, einem Induktor von metabolisierenden Enzymen, einschließlich CYP2B6 und CYP3A4, kann zu einer Verringerung des Plasmaspiegels von Methadon, sowie zu einer möglichen Abnahme der klinischen Wirksamkeit führen.

Daher ist Vorsicht geboten, wenn Metamizol und Methadon gleichzeitig verabreicht werden; klinisches Ansprechen und/oder Medikamentenspiegel sollen angemessen überwacht werden.

Gleichzeitige Behandlung einer Hepatitis C-Infektion: In klinischen Studien reduzierte Telaprevir signifikant die maximalen Plasmakonzentrationen von Methadon.

Cannabidiol: Die gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Methadon führen.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Opioidantagonisten: Naloxon und Naltrexon heben die Wirkungen von Methadon auf und lösen ein Entzugssyndrom aus. Buprenorphin kann ebenfalls Entzugserscheinungen auslösen.

Anästhetika, sedative Arzneimitte/Hypnotikal wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel (z.B. andere Opioide, Alkohol, Barbiturate, Chloralhydrat und Clomethiazol, Anxiolytika, Antipsychotika, Antihistaminika der 1. Generation und trizyklische Antidepressiva):

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden mit sedativen Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Substanzen erhöht aufgrund der additiven sedativen Wirkung auf das ZNS das Risiko einer Sedierung, Atemdepression, Hypotonie, Koma und Tod. Die Dosis und Dauer einer gemeinsamen Anwendung sollte begrenzt sein (siehe Abschnitt 4.4). Antipsychotika können die sedierenden und blutdrucksenkenden Wirkungen von Methadon verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden und Gabapentinoiden (Gabapentin und Pregabalin) erhöht das Risiko einer Opioid-Überdosierung, Atemdepression und Tod.

Hemmung der Peristaltik: Die gleichzeitige Anwendung von Methadon und die Peristaltik hemmenden Arzneimitteln (Loperamid und Diphenoxylat) kann eine schwere Obstipation verursachen und die ZNS-dämpfende Wirkung verstärken. Opioide in Kombination mit Anticholinergika können, vor allem bei langfristiger Anwendung, eine schwere Obstipation oder einen paralytischen Ileus verursachen.

QT-Verlängerung: Methadon sollte nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, die das QT-Intervall verlängern, wie Antiarrhythmika (Sotalol, Amiodaron und Flecainid), Antipsychotika (Thioridazin, Haloperidol, Sertindol, Phenothiazine und Ziprasidon), Antidepressiva (Paroxetin, Sertralin) oder Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin).

Serotonerge Arzneimittel: Ein Serotonin-Syndrom kann auftreten bei gleichzeitiger Verabreichung von Methadon mit Pethidin, Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmer) und serotonergen Wirkstoffen, wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) und trizyklischen Antidepressiva (TCA). Zu den Symptomen eines Serotonin-Syndroms können Änderungen des Bewusstseinszustands, autonome Instabilität, neuromuskuläre Anomalien und/oder gastrointestinale Symptome gehören.

MAO-Hemmer: Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern kann zu einer verstärkten ZNS-Hemmung, ausgeprägter Hypotonie und/oder Apnoe führen.

Analgetika: Bei stabil eingestellten Methadon-Patienten mit körperlichem Trauma, postoperativen Schmerzen oder anderweitig verursachten akuten Schmerzen, ist es möglich, dass die Analgesie durch das Substitutionsmittel unzureichend ist. Diese Patienten benötigen Analgetika, einschließlich Opioide, wie sie bei anderen Patienten mit ähnlichen Schmerzzuständen gegeben werden. Aufgrund der durch Methadon verursachten Opioidtoleranz sind bei Methadon-Patienten, die Opioide zur Behandlung akuter Schmerzen erhalten, möglicherweise höhere

und/oder häufigere Dosierungen erforderlich, als dies bei anderen, nicht-toleranten Patienten erforderlich ist.

Wechselwirkungen mit diagnostischen Tests/Laboruntersuchungen

Magenentleerungsstudien: Opioide können die Magenentleerung verzögern und dadurch zu ungültige Testergebnissen führen.

Bildgebung der Leber mit Technetium Tc 99m-Disofenin: Da Opioide eine Verengung des Sphinkter Oddi und einen erhöhten Druck in den Gallenwegen verursachen können, gelangt Technetium Tc 99m-Disofenin möglicherweise nicht in den Dünndarm. Dies kann zu einer verzögerten Darstellung führen und so einer Obstruktion des Gallengangs ähneln.

Liquordruck: Der Liquordruck kann erhöht sein; die Wirkung tritt als Folge einer durch Atemdepression induzierten Kohlendioxidretention auf.

Amylase- oder Lipaseplasmakonzentration: Die Plasmakonzentration an Amylase oder Lipase kann zunehmen, da Opioide Kontraktionen des Sphinkter Oddi und einen erhöhten Druck in den Gallenwegen verursachen können; die Tests zur Bestimmung dieser Enzyme können bis zu 24 Stunden nach Anwendung des Arzneimittels beeinträchtigt sein.

Urintests: Methadon kann Urintests beeinflussen und bei Dopingkontrollen ein positives Ergebnis verursachen.

Schwangerschaftstest: Methadon kann das Ergebnis von Urin-Schwangerschaftstests beeinträchtigen.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Methadon passiert die Plazentaschranke. In der Schwangerschaft darf Methadon zur Substitution nur bei strenger Indikationsstellung und entsprechender Überwachung, am besten in spezialisierten Einrichtungen, angewendet werden.

Eine chronische Einnahme während der Schwangerschaft kann zur Gewöhnung und Abhängigkeit des Fötus sowie nach der Geburt zu Entzugserscheinungen, Atemdepression und niedrigem Geburtsgewicht beim Neugeborenen führen.

In der Schwangerschaft muss auf eine ausreichende Substitution und Vermeidung von Entzugssymptomen geachtet werden, um den Schaden für den Fötus zu minimieren. Aufgrund der Enzyminduktion während der Schwangerschaft kann eine Dosiserhöhung notwendig sein. Zum Wohl des Fötus kann es ratsam sein, die Tagesdosis zu teilen, um hohe Plasmaspitzenkonzentrationen zu vermeiden und den beschleunigten Abbau von Methadon zu kompensieren und so Entzugssymptomen vorzubeugen.

Eine Dosisreduktion oder ein Entzug während der Schwangerschaft ist immer unter sorgfältiger Beobachtung der Schwangeren und nur nach strenger Nutzen-/Risiko-Abwägung durchzuführen.

Der Entzug des Neugeborenen muss auf einer geeigneten Kinder-Intensivstation erfolgen, da die Behandlung mit Methadon zur Gewöhnung und Abhängigkeit beim Fötus sowie zu behandlungsbedürftigen Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen kann.

Ungefähr 60-80% der Neugeborenen müssen wegen eines neonatalen Entzugssyndroms stationär behandelt werden.

Innerhalb von 1-2 Wochen nach der Geburt kann eine Dosisanpassung (insbesondere eine Dosisreduktion) notwendig sein.

Stillzeit

Methadon tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über. Die Entscheidung, das Stillen zu empfehlen, sollte den Rat klinischer Fachleute berücksichtigen und es sollten Überlegungen angestellt werden, ob die Frau unter einer stabilen Erhaltungsdosis von Methadon ist und ob sie weiterhin illegale Substanzen anwendet. Wenn das Stillen in Erwägung gezogen wird, sollte die Methadon-Dosis so niedrig wie möglich sein. Der verschreibende Arzt sollte der stillenden Frau raten, den Säugling auf Sedierung und Atemschwierigkeiten zu überwachen und sofortige medizinische Hilfe einzuholen, falls dies auftreten sollte. Obwohl die in die Muttermilch übergehende Methadonmenge nicht ausreichend ist, um Entzugssymptome bei gestillten Säuglingen vollständig zu unterdrücken, kann sie die Schwere des neonatalen Abstinenzsyndroms möglicherweise abschwächen. Wenn es erforderlich ist, das Stillen zu beenden, sollte dies schrittweise erfolgen, da durch ein abruptes Absetzen die Entzugssymptome beim Säugling verstärkt werden könnten.

Fertilität

Methadon scheint beim Menschen die weibliche Fruchtbarkeit nicht zu beeinträchtigen.

Studien bei Männern in Methadonprogrammen haben gezeigt, dass Methadon die Serum-Testosteronspiegel reduziert und das Ejakulatvolumen und die Beweglichkeit der Spermien deutlich verringert. Die Spermienzahl von mit Methadon behandelten Männern war doppelt so hoch wie die der Kontrollen. Dies spiegelt jedoch die mangelnde Verdünnung mit Samenflüssigkeit wider.

Da während einer stabilen Substitutionsbehandlung mit Methadon die psychomotorischen und kognitiven Funktionen nicht beeinträchtigt sind, hat Methadon normalerweise keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Ob der Patient fähig ist, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, entscheidet der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung. Die aktive Teilnahme am Straßenverkehr wird nicht empfohlen zu Therapiebeginn, während der Dosistitration, beim Auftreten von Entzugssymptomen oder bei Beikonsum von Substanzen, die die kognitiven Funktionen beeinträchtigen.

Die Nebenwirkungen von Methadon sind in der Regel die gleichen wie bei anderen Opioiden, am häufigsten treten Übelkeit und Erbrechen auf. Diese Nebenwirkungen werden bei etwa 20% der Patienten beobachtet, die eine ambulante Behandlung mit Methadon erhalten, und bei denen die Überwachung der Einnahme des Arzneimittels oft unbefriedigend ist.

Die längerfristige Anwendung von Methadon kann zu einer Morphin-ähnlichen Abhängigkeit führen. Die Entzugssyndrome sind ähnlich denen, die mit Morphin und Heroin beobachtet werden, jedoch weniger intensiv, aber länger andauernd.

Die schwerwiegendste Nebenwirkung von Methadon ist die Atemdepression, die während der Stabilisierungsphase auftreten kann. Apnoe, Schock und Herzstillstand wurden berichtet.

Die im Folgenden angeführten Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse gegliedert. Diese Reaktionen wurden häufiger bei nicht-opioidtoleranten Personen beobachtet.

Die Häufigkeitsgruppen sind gemäß der folgenden Konvention definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100, < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Hinweise

Während einer Langzeitanwendung von Methadon, wie bei der Erhaltungstherapie, nehmen die Nebenwirkungen über einen Zeitraum von mehreren Wochen in Häufigkeit und Stärke allmählich ab. Obstipation und verstärktes Schwitzen bleiben jedoch oft dauerhaft bestehen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Vergiftungen bei opiatnaiven Personen

Besonders bei nichttoleranten Personen (vor allem Kinder) können bereits lebensbedrohliche Intoxikationen durch niedrigere als in der Substitutionstherapie angewendete Dosen hervorgerufen werden. Bei nichttoleranten Erwachsenen kann dies bei Dosen von ca. 20 mg Methadonhydrochlorid auftreten.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern bis zu 5 Jahren kann dies bei Dosierungen von ca. 1 mg oder bei älteren Kindern bei ca. 3 mg auftreten.

Anzeichen und Symptome einer übermäßigen Methadon-Anwendung

Die Interaktionen zwischen der Ausbildung und dem Weiterbestehen einer Opioid-Toleranz und der Methadonhydrochlorid-Dosis können komplex sein. Eine Dosisreduktion wird in den Fällen empfohlen, in denen Patienten Anzeichen und Symptome einer übermäßigen Methadonhydrochlorid-Wirkung zeigen, die durch Beschwerden wie „sich komisch fühlen“, verringerte Konzentrationsfähigkeit, Schläfrigkeit und möglicherweise Schwindelgefühl beim Stehen gekennzeichnet ist.

Symptome einer Überdosierung

Überdosierungen sind charakterisiert durch Atemdepression (Verringerung der Atemfrequenz und/oder des Atemzugvolumens, Cheyne-Stokes-Atmung, Zyanose), extreme Schläfrigkeit mit Tendenz zu Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma, Miosis, Erschlaffung der Skelettmuskulatur, feuchtkalte Haut und manchmal Bradykardie und Hypotonie. Massive Vergiftungen, besonders nach intravenöser Anwendung, können Atemstillstand, Kreislaufversagen, Herzstillstand und den Tod hervorrufen. Über Hypoglykämie wurde berichtet. Toxische Leukenzephalopathie wurde bei Überdosierung von Methadon beobachtet.

Behandlung einer Überdosierung

Es sind unverzüglich notfallmedizinische oder gegebenenfalls intensivmedizinische Maßnahmen erforderlich (z.B. Intubation und Beatmung). Zur Behandlung der Intoxikationssymptome können spezifische Opiat-Antagonisten (z.B. Naloxon) angewendet werden. Die Dosierungen einzelner Opiat-Antagonisten unterscheiden sich voneinander (Produktinformationen beachten!). Insbesondere ist zu bedenken, dass Methadon langdauernde atemdepressive Wirkungen haben kann (36-48 Stunden), während Opiat-Antagonisten kurz wirksame Substanzen sind (1-3 Stunden).

Nach Abklingen der antagonistischen Wirkung können daher Nachinjektionen erforderlich sein. Maßnahmen zum Schutz vor Wärmeverlusten und Volumenersatz können notwendig werden.

Bei körperlich opioidabhängigen Patienten löst die Anwendung der üblichen Dosis eines Opioidantagonisten akute Entzugserscheinungen aus. Daher sollte die Anwendung eines Antagonisten bei diesen Patienten möglichst vermieden werden.

Falls dies zur Behandlung einer schweren Atemdepression dennoch erforderlich ist, sollte dabei mit größter Vorsicht vorgegangen werden.

Bei oraler Methadonvergiftung darf eine Magenspülung erst nach Antagonisierung durchgeführt werden.

Ein Schutz der Atemwege durch Intubation ist sowohl bei der Durchführung von Magenspülungen als auch vor der Gabe von Antagonisten (Induktion von Erbrechen möglich) besonders wichtig.

Methadonhydrochlorid ist nicht dialysierbar.

Methadonhydrochlorid-Entzug

Wenn die verordnete Methadonhydrochlorid-Dosis zu niedrig ist, kann es während des 24-Stunden-Dosierungsintervalls zu Entzugssymptomen kommen (Kongestion im Nasenbereich, abdominale Symptome, Diarrhö, Muskelschmerzen, Angstgefühle). Behandelnde Ärzte sollten sich der potentiellen Erfordernis bewusst sein, die Dosis abzuändern, falls Patienten über Entzugssymptome berichten.