Levosimendan Waymade 2,5 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Kardiostimulanzien, ATC-Code: C01CX08.

Pharmakodynamische Effekte

Levosimendan erhöht die Calciumsensitivität der kontraktilen Proteine durch die Calcium-abhängige Bindung an das kardiale Troponin C. Levosimendan erhöht die Kontraktionskraft, aber beeinträchtigt nicht die ventrikuläre Entspannung. Zusätzlich öffnet Levosimendan ATP-sensitive Kaliumkanäle in der glatten Gefäßmuskulatur, was zu einer Vasodilatation der systemischen und koronaren arteriellen Widerstandgefäße und der systemischen venösen Kapazitätsgefäße führt.

Levosimendan ist in vitro ein selektiver Phosphodiesterase-III-Inhibitor. Die klinische Relevanz dieser Wirkung ist bei therapeutischen Konzentrationen nicht geklärt. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz resultiert aus der positiv inotropen und vasodilatatorischen Wirkung von Levosimendan eine gesteigerte Kontraktionskraft und eine Reduktion von Vor- und Nachlast, ohne dass jedoch die diastolische Funktion negativ beeinflusst wird. Levosimendan aktiviert ein

„stunned“ Myokard bei Patienten nach PTCA (perkutane transluminale koronare Angioplastie) oder Thrombolyse.

Hämodynamische Studien bei Gesunden und bei Patienten mit stabiler und instabiler Herzinsuffizienz zeigten einen dosisabhängigen Effekt von Levosimendan nach intravenöser Verabreichung einer Initialdosis (3 Mikrogramm/kg bis 24 Mikrogramm/kg) und kontinuierlicher Infusion (0,05 bis 0,2 Mikrogramm/kg pro Minute). Im Vergleich zu Placebo steigerte Levosimendan die Auswurfleistung, Schlagvolumen, Auswurffraktion und Herzfrequenz und reduzierte den systolischen Blutdruck, den diastolischen Blutdruck, den pulmonalkapillären Verschlussdruck, den rechtsateriellen Druck und den peripheren Gefäßwiderstand.

Die Levosimendan Waymade-Infusion erhöht den koronaren Blutfluss bei Patienten in der Rehabilitation nach Koronar-Operationen und verbessert die myokardiale Durchblutung bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Diese Vorteile werden ohne signifikante Erhöhung des myokardialen Sauerstoffverbrauchs erreicht. Die Behandlung mit einer Levosimendan Waymade-Infusion führt zu einer signifikanten Abnahme des Endothelin-1-Plasmaspiegels bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz. Die Katecholamin-Plasmaspiegel werden unter Einhaltung der empfohlenen Infusionsraten nicht erhöht.

Klinische Studien bei akuter Herzinsuffizienz

Levosimendan wurde in klinischen Studien bei mehr als 2.800 Patienten mit Herzinsuffizienz bewertet. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Levosimendan zur Behandlung der ADHF wurden in den folgenden randomisierten, doppelblinden, multinationalen klinischen Studien bestimmt:

REVIVE Programm

REVIVE I

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Pilotstudie an 100 Patienten mit ADHF wurde gegenüber der placebokontrollierten Gruppe ein günstiges Ansprechen der Patienten beobachtet, die zusätzlich zur Standardtherapie eine 24-stündige Levosimendan-Infusion erhielten. Gemessen wurde dies mittels eines zusammengesetzten klinischen Endpunktes.

REVIVE II

Eine doppelblinde, plazebokontrollierte Pivotalstudie an 600 Patienten, die eine 10- minütige Initialdosis von 6-12 Mikrogramm/kg gefolgt von einer im Protokoll definierten schrittweisen Titration der Levosimendandosis zu 0,05–0,2 Mikrogramm/kg/Minute für bis zu 24 Stunden erhielten, führte zu einer Verbesserung des klinischen Zustands bei Patienten mit ADHF, welche auch nach intravenöser Diuretikatherapie weiterhin Dyspnoe aufwiesen.

Das klinische Programm REVIVE wurde zum Vergleich der Wirksamkeit von Levosimendan plus Standardtherapie zu Placebo plus Standardtherapie in der Behandlung der ADHF konzipiert.

Gemäß den Einschlusskriterien wurden Patienten mit ADHF, einer linksventrikulären Auswurffraktion von weniger oder gleich 35 % innerhalb der letzten 12 Monate und Dyspnoe in Ruhe aufgenommen. Alle Basistherapien mit Ausnahme der Verabreichung von intravenösem Milrinon waren zugelassen. Ausschlusskriterien umfassten schwere Verengungen des ventrikulären Auswurfsystems, kardiogener Schock, ein systolischer Blutdruck ≤ 90 mm Hg oder eine Herzfrequenz ≥ 120 Schläge pro Minute (über 5 Minuten anhaltend) oder der Bedarf einer mechanischen Beatmung.

Die Ergebnisse des primären Endpunktes demonstrierten eine Verbesserung bei einem größeren Anteil der Patienten und eine Verschlechterung bei einem geringeren Anteil der Patienten (p-Wert 0,015) gemessen an dem zusammengesetzten klinischen Endpunkt, die eine anhaltende Verbesserung des klinischen Zustandsbildes an den drei Zeitpunkten 6 Stunden, 24 Stunden und 5 Tage zeigte. B-Typ Natriuretische Peptid-Werte waren gegenüber Placebo und Standardtherapie nach 24 Stunden und 5 Tage hindurch signifikant reduziert (p-Wert = 0,001).

Die Levosimendan-Gruppe hatte eine leicht erhöhte, allerdings nicht statistisch signifikante Todesrate im Vergleich zur Kontrollgruppe nach 90 Tagen (15 % versus 12 %). Eine nachträgliche Analyse identifizierte zu Beginn einen systolischen Blutdruck < 100 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck < 60 mmHg als Faktoren für ein erhöhtes Mortalitätsrisiko.

SURVIVE

Eine doppelt-blinde, doppelt-dummy, multizentrische Studie mit Parallelgruppendesign verglich Levosimendan mit Dobutamin und evaluierte die 180 Tage Mortalität bei 1.327 Patienten mit ADHF, welche eine zusätzliche Therapie nach schlechtem Ansprechen auf intravenöse Diuretika oder Vasodilatoren benötigten. Das untersuchte Kollektiv ähnelte im Allgemeinen den Patienten der REVIVE II-Studie, allerdings wurden Patienten ohne vorangegangene Herzinsuffizienz in der Anamnese (z. B. akuter Myokardinfarkt) und Patienten, die eine mechanische Beatmung benötigten, eingeschlossen. Etwa 90 % der Patienten wurden aufgrund von Ruhedyspnoe in die Studie aufgenommen.

Die Ergebnisse von SURVIVE konnten keinen statistisch signifikanten Unterschied in der 180-Tages-Mortalität von Levosimendan gegenüber Dobutamin zeigen {Hazard Ratio = 0,91 (95 % KI [0,74; 1,13] p-Wert 0,401)}, allerdings zeigte sich ein numerischer Vorteil in der Mortalität am Tag 5 (4 % Levosimendan versus 6 % Dobutamin) für Levosimendan. Dieser Vorteil setzte sich über einen 31-tägigen Zeitraum fort (12 % Levosimendan versus 14 % Dobutamin) und war am markantesten bei denjenigen Patienten, die Betablocker als Ausgangstherapie erhielten. In beiden Behandlungsgruppen zeigte sich eine höhere Mortalitätsrate bei Patienten mit niedrigem Ausgangsblutdruck im Vergleich zu denjenigen mit höherem Ausgangsblutdruck.

LIDO

Levosimendan zeigte einen dosisabhängigen Anstieg der Auswurfleistung und des Schlagvolumens und eine dosisabhängige Verminderung des pulmonalkapillären Verschlussdruckes, des mittleren arteriellen Drucks und des gesamten peripheren Widerstandes.

In einer doppelblinden multizentrischen Studie erhielten 203 Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz mit niedrigem Cardiac Output (Auswurffraktion ≤ 0,35, Cardiac-Index < 2,5 l/min/m2, pulmonalkapillärer Verschlussdruck (PCWP) > 15 mmHg) und Bedarf an inotroper Zusatzbehandlung Levosimendan (Initialdosis 24 Mikrogramm/kg über 10 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,1–0,2 Mikrogramm/kg/min) oder Dobutamin (5–10 Mikrogramm/kg/min) über 24 Stunden. Bei 47 % war eine Ischämie die Ursache der Herzinsuffizienz und bei 45 % eine idiopathische dilatative Kardiomyopathie. 76 % der Patienten hatten eine Ruhe-Dyspnoe. Die Hauptausschlusskriterien waren ein systolischer Blutdruck unter 90 mmHg und eine Herzfrequenz über 120 Schläge pro Minute. Der primäre Endpunkt war eine

Erhöhung des Cardiac Output ≥ 30 % und eine gleichzeitige Abnahme des pulmonalkapillären Verschlussdrucks von ≥ 25 % nach 24 Stunden. Dies wurde bei 28 % der mit Levosimendan behandelten Patienten erreicht, verglichen mit 15 % nach einer Dobutamin-Behandlung (p = 0,025). Nach einer Behandlung mit Levosimendan zeigten 68 % der Patienten mit Symptomatik eine Verbesserung ihrer Dyspnoe-Scores, verglichen mit 59 % nach einer Dobutamin-Behandlung. Die Verbesserung der Müdigkeits-Scores betrugen 63 % und 47 % nach einer Levosimendan-beziehungsweise einer Dobutamin-Behandlung . Alles in allem betrug die Mortalität nach 31 Tagen bei den mit Levosimendan behandelten Patienten 7,8 % und 17 % bei den mit Dobutamin behandelten Patienten.

RUSSLAN

In einer weiteren doppelblinden multizentrischen Studie, die primär durchgeführt wurde, um die Unbedenklichkeit zu evaluieren, wurden 504 Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt und Bedarf an inotroper Behandlung mit Levosimendan oder Placebo über 6 Stunden behandelt. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Inzidenz von Hypotonie und Ischämie zwischen den beiden Behandlungsgruppen.

In einer retrospektiven Auswertung der beiden Studien LIDO und RUSSLAN wurde kein negativer Effekt auf die Überlebensrate bis zu 6 Monate beobachtet.

Klinische Studien in der Herzchirurgie

Zwei der größten placebokontrollierten Studien werden unten dargestellt.

LEVO-CTS

In einer doppelblinden placebokontrollierten Studie mit 882 Patienten, die sich einer Herzoperation unterzogen, wurde Levosimendan (0,2 μg/kg/min für 60 Minuten, gefolgt von 0,1 μg/kg/min für 23 Stunden) bei Induktion der Anästhesie bei Patienten mit einer präoperativen linksventrikulären Auswurffraktion von weniger oder gleich 35 % gestartet. Der primäre Endpunkt wurde nicht erreicht. Der aus vier Komponenten bestehende primäre Endpunkt (Tod bis Tag 30, Nierenersatztherapie bis Tag 30, perioperativer Myokardinfarkt bis Tag 5 oder Anwendung eines mechanischen Herzunterstützungssystems bis Tag 5) trat bei 24,5 % in der Levosimendan-Gruppe und bei 24,5 % in der Placebo-Gruppe auf (angepasstes Quotenverhältnis/Odds-Ratio (OR), 1,00; 99 % KI, 0,66 bis 1,54). Der aus zwei Komponenten bestehende primäre Endpunkt (Tod bis Tag 30 oder Anwendung eines mechanischen Herzunterstützungssystems bis Tag 5) trat bei 13,1 % der Levosimendan-Gruppe und bei 11,4 % der Placebo-Gruppe auf (angepasstes OR, 1,18; 96 % KI, 0,76 bis 1,82). Bis Tag 90 traten bei 4,7 % der Patienten in der Levosimendan-Gruppe Todesfälle auf und bei 7,1 % in der Placebo-Gruppe (unbereinigte Hazard Ratio, 0,64; 95 % KI, 0,37 bis 1,13). Hypotonie wurde bei 36 % in der Levosimendan-Gruppe und bei 33 %, in der Placebo-Gruppe beobachtet. Vorhofflimmern wurde bei 38 % in der Levosimendan-Gruppe und bei 33 % in der Placebo-Gruppe beobachtet.

LICORN

Eine Investigator-initiierte, multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde klinische Studie schloss 336 erwachsene Patienten mit einer LVEF ≤ 40 %, für die eine Koronararterien-Bypasstransplantation geplant war (mit oder ohne Klappenoperation), ein. Eine Levosimendan-Infusion 0,1 μg/kg/min wurde ohne Aufsättigungsdosis für 24 Stunden nach Induktion der Anästhesie verabreicht. Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus einer Katecholamininfusion, die über 48 Stunden anhielt, der Bedarf einer mechanischen Kreislaufunterstützung in der postoperativen Phase oder der Bedarf einer Nierenersatztherapie. Der primäre Endpunkt trat bei 52 % der Levosimendan-Patienten und bei 61 % der Placebo-Patienten auf (absolute Risikodifferenz, -7 %; 95 % KI, -17 % bis 3 %). Die geschätzte Risikoreduktion von 10 % bezog sich hauptsächlich auf den Bedarf einer Katecholamininfusion bei 48 h. Die Mortalität zum Tag 180 betrug 8 % in der Levosimendan-Gruppe und 10 % in der Placebo-Gruppe.

Hypotonie wurde bei 57 % in der Levosimendan-Gruppe und bei 48 % in der Placebo-Gruppe

beobachtet. Vorhofflimmern wurde bei 50 % in der Levosimendan-Gruppe und bei 40 % in der Placebo-Gruppe beobachtet.

Allgemein

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Levosimendan sind im Bereich therapeutischer Dosierungen zwischen 0,05 und 0,2 Mikrogramm/kg/min linear.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Levosimendan (Vss) liegt bei ungefähr 0,2 l/kg. Levosimendan wird zu 97–98 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Die durchschnittlichen Proteinbindungswerte von OR-1855 und OR-1896 (aktive Metaboliten) bei Patienten waren 39 % und 42 %.

Biotransformation

Levosimendan wird vollständig metabolisiert und vernachlässigbare Mengen an unveränderter Ausgangssubstanz werden über Urin und Faezes ausgeschieden. Levosimendan wird in erster Linie über die Konjugation zu inaktivem zyklischem oder N-acetyliertem Cysteinylglycin und Cysteinkonjugaten metabolisiert. Ungefähr 5 % der Levosimendan-Dosis werden im Darm durch Reduktion zu aktiven Metaboliten verstoffwechselt: Aminophenylpyridazinon (OR-1855), das nach Reabsorption durch N-Acetyl-Transferase zu OR-1896 metabolisiert wird. Das Acetylierungsniveau ist genetisch determiniert. Bei schnellen Acetylierern ist die Konzentration des Metaboliten OR-1896 leicht höher als bei langsamen Acetylierern. Jedoch hat dies keinen Einfluss auf die klinischen hämodynamischen Effekte bei den empfohlenen Dosierungen.

Nach Verabreichung von Levosimendan sind die einzigen in der systemischen Zirkulation signifikant nachweisbaren Metaboliten OR-1855 und OR-1896. Diese Metaboliten erreichen in vivo ein Gleichgewicht als Ergebnis von Acetylierungs- und Deacetylierungsschritten im Metabolismus, die von N-Acetyltransferase-2, einem polymorphen Enzym, geregelt werden. Bei langsamen Acetylierern herrscht OR-1855 vor, bei schnellen Acetylierern hingegen OR-1896. In Summe ist die Exposition an beiden Metaboliten ähnlich zwischen langsamen und schnellen Acetylierern, und es gibt keinen Unterschied hinsichtlich hämodynamischer Effekte zwischen den beiden Gruppen. Die verlängerten hämodynamischen Effekte (diese können bis zu 7 bis 9 Tage nach Beendigung der 24-Stunden-Levosimendan-Infusion andauern) sind auf diese Metaboliten zurückzuführen.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Levosimendan sowie seine Metaboliten OR-1855 und OR-1896 bei Konzentrationen, die bei der angegebenen Dosis erreicht werden, keinen inhibitorischen Effekt auf CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 haben.

Zusätzlich behindert Levosimendan CYP1A1 nicht und weder OR-1855 noch OR-1896 behindern CYP2C8 oder CYP2C9. Levosimendan hat sich in vitro als Inhibitor von CYP2C8 erwiesen (siehe Abschnitt 4.5). Die Ergebnisse von Arzneimittelwechselwirkungsstudien beim Menschen mit Warfarin, Felodipin und Itraconazol bestätigten, dass Levosimendan keine inhibitorischen Effekte auf CYP3A4 oder CYP2C9 hat; auch der Metabolismus von Levosimendan wird von CYP3A-Inhibitoren nicht beeinträchtigt.

Elimination

Die Clearance von Levosimendan beträgt etwa 3,0 ml/min/kg und die Halbwertszeit etwa 1 Stunde. 54 % der Levosimendan-Dosis werden über den Urin und 44 % über die Faezes ausgeschieden.

Mehr als 95 % der Dosis werden innerhalb einer Woche ausgeschieden. Vernachlässigbare Mengen (< 0,05 % der Dosis) werden in nicht metabolisierter Form im Urin ausgeschieden. Die nachrangigen Metaboliten OR-1855 und OR-1896 werden langsam gebildet und aus dem Kreislauf ausgeschieden. Die maximale Plasmakonzentration wird etwa 2 Tage nach Beendigung der

Levosimendan-Infusion erreicht. Die Halbwertszeiten der Metaboliten betragen ungefähr 75 bis 80 Stunden. OR-1855 und OR-1896 sind einer Konjugation oder renalen Filtration ausgesetzt und werden vorwiegend im Urin ausgeschieden.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Levosimendan darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Begrenzte Daten zeigen, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften von Levosimendan nach einer Einzeldosis bei Kindern (Alter: 3 Monate bis 6 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen sind. Die pharmakokinetischen Eigenschaften des aktiven Metaboliten wurden bei Kindern nicht untersucht.

Beeinträchtigungen der Nierenfunktion

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Levosimendan wurden bei Patienten mit unterschiedlichem Grad der Nierenerkrankung untersucht, die keine Herzinsuffizienz hatten. Die Exposition mit Levosimendan war bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenerkrankung und bei Patienten mit Hämodialyse ähnlich, während die Exposition mit Levosimendan bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung etwas niedriger sein kann.

Im Vergleich zu gesunden Probanden schien die ungebundene Fraktion von Levosimendan etwas erhöht zu sein, und die AUCs der Metaboliten (OR-1855 und OR-1896) waren bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und bei Patienten mit Hämodialyse um bis zu 170 % höher. Die Effekte von leichter und mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von OR-1855 und OR-1896 sind voraussichtlich geringer als die bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.

Levosimendan ist nicht dialysierbar. Obwohl OR-1855 und OR-1896 dialysierbar sind, sind die Dialyse-Clearances niedrig (ca. 8 bis 23 ml/min) und der Netto-Effekt einer 4-h-Dialyse-Sitzung auf die gesamte Belastung mit diesen Metaboliten ist klein.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Hinsichtlich der Pharmakokinetik oder Proteinbindung von Levosimendan wurden keine Unterschiede zwischen Patienten mit leichter oder mäßiger Zirrhose versus gesunden Probanden festgestellt. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Levosimendan, OR-1855 und OR-1896 sind zwischen gesunden Probanden und Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Class B) ähnlich, mit Ausnahme der Eliminationshalbwertszeit von OR-1855 und OR-1896, die bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung etwas verzögert ist.

Eine Populationsanalyse zeigte keine Beeinflussung der pharmakokinetischen Eigenschaften durch Alter, ethnische Herkunft oder Geschlecht. Die gleiche Analyse ergab jedoch eine Abhängigkeit des Verteilungsvolumens und der Gesamt-Clearance vom Körpergewicht.

Povidon (K12 ) Citronensäure Ethanol

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden.

Vor Anbruch der Flasche

2 Jahre

Nach Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurden für 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Infusionslösung sofort verwendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die Lagerungsbedingungen nach der Zubereitung in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise eine Aufbewahrungszeit von 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt. Lagerung und Verwendungszeit nach Verdünnung sollten 24 Stunden nie überschreiten.

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C). Nicht einfrieren.

Die Farbe des Konzentrats kann sich während der Lagerung zu orange verändern, es tritt jedoch kein Wirkungsverlust auf und das Produkt kann bei sachgemäßer Lagerung bis zu dem angegebenen Verfalldatum verwendet werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche (Glastyp I) Chlorobutyl-Gummistopfen und Flip-off-Kappe aus Aluminium.

Packungsgrößen:

Packungen mit 1, 4 und 10 Durchstechflaschen (Glastyp I) zu 5 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Levosimendan Waymade 2,5 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Levosimendan Waymade 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte, wie unten angegeben, nicht zu einer höheren Konzentration als 0,05 mg/ml verdünnt werden, da es sonst zu Opaleszenz und Ausfällung kommen kann.

Wie alle Parenteralia sollte die verdünnte Lösung vor der Verabreichung visuell auf Niederschlag und Farbveränderung kontrolliert werden.

Zur Herstellung einer Infusionslösung von 0,025 mg/ml werden 5 ml Levosimendan Waymade 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit 500 ml einer 5%igen Glukoselösung gemischt.

Zur Herstellung einer Infusionslösung von 0,05 mg/ml werden 10 ml Levosimendan Waymade 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit 500 ml einer 5%igen Glukoselösung gemischt.

Die folgenden Arzneimittel können gleichzeitig mit Levosimendan Waymade in miteinander verbundenen intravenösen Systemen gegeben werden:

• Furosemid 10 mg/ml

• Digoxin 0,25 mg/ml

• Glycerintrinitrat 0,1 mg/ml

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.