Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg Filmtabletten
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg
Triumeq ist angezeigt zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern, die mindestens 25 kg wiegen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Vor Beginn der Behandlung mit Abacavir-haltigen Arzneimitteln sollte unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit jeder HIV-infizierte Patient auf das Vorhandensein des HLA-B*5701-Allels hin untersucht werden (siehe Abschnitt 4.4). Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie das HLA-B*5701-Allel tragen, sollten Abacavir nicht anwenden.
Die Therapie sollte von einem Arzt verschrieben werden, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt.
Dosierung
Erwachsene, Jugendliche und Kinder (Mindestgewicht 25 kg)
Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette einmal täglich.
Triumeq Filmtabletten sollten nicht von Erwachsenen, Jugendlichen oder Kindern, die weniger als 25 kg wiegen, eingenommen werden, da es eine Tablette mit fester Zusammensetzung (fixe Kombination) ist, deren Dosis nicht reduziert werden kann. Bei Kindern ab einem Alter von mindestens 3 Monaten und mit einem Gewicht von mindestens 6 kg bis weniger als 25 kg sind Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen anzuwenden.
Für den Fall, dass ein Absetzen oder eine Dosisanpassung für einen der Wirkstoffe erforderlich ist, stehen Einzelpräparate mit Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin zur Verfügung. In diesen Fällen sollte der Arzt die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel beachten.
Sollte eine Dosisanpassung aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen indiziert sein, z. B. bei Rifampicin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut, Etravirin (ohne geboosterte
Protease-Inhibitoren), Efavirenz, Nevirapin oder Tipranavir/Ritonavir (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5), ist eine zusätzliche, separate Dolutegravir-Dosis (Filmtabletten oder Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) einzunehmen.
Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (dispergierbare Tabletten)
Triumeq ist in Form dispergierbarer Tabletten für Patienten ab einem Alter von mindestens 3 Monaten und mit einem Körpergewicht von mindestens 6 kg bis weniger als 25 kg verfügbar. Die Bioverfügbarkeit der Filmtabletten und der dispergierbaren Tabletten von Dolutegravir ist nicht vergleichbar; sie dürfen daher nicht als direkter Ersatz verwendet werden (siehe Abschnitt 5.2).
Versäumte Dosis
Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis von Triumeq versäumt, sollte er diese so schnell wie möglich nachholen, sofern die nächste Dosis nicht innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist. Wenn die nächste Dosis innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist, sollte der Patient die versäumte Einnahme nicht nachholen und stattdessen mit dem gewohnten Einnahmeschema fortfahren.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Zur Anwendung von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur eingeschränkt Daten vor. Es gibt keine Evidenz dafür, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung als bei jüngeren Erwachsenen erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2). Wegen altersbedingter Veränderungen, wie
z. B. der Einschränkung der Nierenfunktion oder einer Änderung der hämatologischen Parameter, ist bei dieser Altersgruppe besondere Vorsicht geboten.
Nierenfunktionsstörung
Triumeq wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Lamivudin-Exposition ist jedoch bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
Leberfunktionsstörung
Abacavir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Für Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten vor, daher wird die Anwendung von Triumeq nicht empfohlen, sofern dies nicht als notwendig erachtet wird. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5-6) ist eine engmaschige Überwachung und, sofern möglich, die Kontrolle der Abacavir-Plasmaspiegel erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Triumeq bei Kindern unter 3 Monaten bzw. mit einem Körpergewicht unter 6 kg ist bisher noch nicht erwiesen.
Derzeit verfügbare Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Triumeq kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die enge therapeutische Fenster aufweisen und Substrate des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) sind; dies trifft einschließlich, aber nicht beschränkt auf Fampridin zu (auch als Dalfampridin bekannt; siehe Abschnitt 4.5).
Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe auch Abschnitt 4.8)
Sowohl Abacavir als auch Dolutegravir sind mit dem Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen (Hypersensitivitätsreaktionen, HSR) assoziiert (siehe Abschnitt 4.8), die für die beiden Wirkstoffe einige gemeinsame Merkmale aufweisen, wie z. B. Fieber und/oder Hautausschlag, verbunden mit weiteren Symptomen, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Es ist nicht möglich klinisch festzustellen, ob eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Triumeq durch Abacavir oder Dolutegravir verursacht wird.
Überempfindlichkeitsreaktionen wurden häufiger mit Abacavir beobachtet. Diese verliefen manchmal lebensbedrohlich und in seltenen Fällen tödlich, wenn sie nicht angemessen behandelt wurden. Bei Patienten, die positiv auf das HLA-B*5701-Allel getestet wurden, besteht ein hohes Risiko für das Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion gegen Abacavir. Jedoch wurden Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir – mit geringerer Häufigkeit – auch bei Patienten berichtet, die nicht Träger dieses Allels sind.
Deshalb sollte immer Folgendes befolgt werden:
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Vor dem Einleiten der Therapie muss immer der HLA-B*5701-Status dokumentiert werden.
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Eine Behandlung mit Triumeq sollte niemals bei Patienten mit positivem HLA-B*5701-Status eingeleitet werden, und auch nicht bei Patienten mit negativem HLA-B*5701-Status, bei denen der Verdacht besteht, dass sie bei einer früheren Anwendung eines Abacavir-haltigen Regimes eine Überempfindlichkeitsreaktion gegen Abacavir gezeigt haben.
- Triumeq muss sofort abgesetzt werden, selbst bei negativem HLA-B*5701-Status, wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird. Wird die Triumeq-Behandlung nach Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion verzögert abgesetzt, kann dies zu einer unmittelbaren und lebensbedrohlichen Reaktion führen. Der klinische Zustand, einschließlich der Werte der Leber-Aminotransferasen und des Bilirubins, sollte überwacht werden.
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Wurde die Behandlung mit Triumeq wegen des Verdachts auf eine Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt, dürfen Triumeq oder andere Arzneimittel, die Abacavir oder Dolutegravir enthalten, nie wieder eingenommen werden.
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Wird die Behandlung mit Abacavir-haltigen Arzneimitteln nach einer vermuteten Überempfindlichkeitsreaktion wieder aufgenommen, kann dies zu einem prompten Wiederauftreten der Symptome innerhalb von Stunden führen. Beim Wiederauftreten verlaufen die Symptome in der Regel schwerwiegender als beim ersten Auftreten und es kann zu einem lebensbedrohlichen Blutdruckabfall und zum Tod kommen.
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Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird, sollten angewiesen werden, die verbliebenen Triumeq-Tabletten zu entsorgen, um eine Wiedereinnahme von Abacavir und Dolutegravir zu vermeiden.
Klinische Beschreibung von Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei weniger als 1 % der Patienten, die in klinischen Studien mit Dolutegravir behandelt wurden, beobachtet und waren durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome und in manchen Fällen Organdysfunktion einschließlich schwerer Leberreaktionen gekennzeichnet.
Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir wurden in klinischen Studien und durch Erfahrungen nach der Markteinführung sehr gut untersucht. Die Symptome traten gewöhnlich innerhalb der ersten sechs Wochen nach Beginn der Behandlung mit Abacavir auf (die Zeit bis zum Auftreten betrug im Median
11 Tage), allerdings können diese Reaktionen zu jeder Zeit während der Therapie auftreten.
Fast alle Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir beinhalteten Fieber und/oder Hautausschlag. Andere Anzeichen und Symptome, die als Teil einer Abacavir-Überempfindlichkeitsreaktion beobachtet wurden, sind im Detail in Abschnitt 4.8 (Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen) beschrieben, einschließlich respiratorischer und gastrointestinaler Symptome. Es sollte beachtet werden, dass solche Symptome dazu führen können, dass eine Überempfindlichkeitsreaktion fälschlicherweise als respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis diagnostiziert wird. Die mit einer solchen Überempfindlichkeitsreaktion verbundenen Symptome verschlechtern sich bei Fortsetzen der Behandlung und können lebensbedrohlich werden. Nach dem Absetzen von Abacavir verschwinden diese Symptome für gewöhnlich.
Selten haben Patienten, die Abacavir aus einem anderen Grund als einer Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt hatten, innerhalb von Stunden nach Wiederaufnahme der Abacavir-Therapie eine lebensbedrohliche Reaktion entwickelt (siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen). Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir muss bei diesen Patienten in einem Rahmen vorgenommen werden, in dem eine rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist.
Gewicht und metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Behandlungseffekt auf die Blutlipidwerte und das Gewicht belegt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
Lebererkrankungen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Triumeq bei Patienten mit zugrunde liegenden signifikanten Lebererkrankungen wurden bisher nicht belegt. Triumeq wird bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion, einschließlich einer chronisch-aktiven Hepatitis, zeigen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Sofern bei diesen Patienten Symptome einer Verschlechterung der Lebererkrankung auftreten, muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Bei gleichzeitiger antiviraler Therapie der Hepatitis B oder C beachten Sie bitte auch die betreffende Fachinformation dieser Arzneimittel.
Triumeq enthält Lamivudin, ein Wirkstoff gegen Hepatitis B. Abacavir und Dolutegravir besitzen keine derartige Wirkung. Eine Lamivudin-Monotherapie gilt im Allgemeinen nicht als eine adäquate Behandlung der Hepatitis B, da das Risiko einer Resistenzentwicklung des Hepatitis B-Virus sehr hoch ist. Falls Triumeq bei Patienten mit einer Hepatitis B-Koinfektion angewendet wird, ist in der Regel ein zusätzliches antivirales Arzneimittel erforderlich. Entsprechende Hinweise sind den Therapieleitlinien zu entnehmen.
Wenn Triumeq bei Patienten mit Hepatitis B-Virus-Koinfektion abgesetzt wird, wird eine regelmäßige
Kontrolle sowohl der Leberfunktionswerte als auch der HBV-Replikationsmarker empfohlen, da ein Absetzen von Lamivudin zu einer akuten Exazerbation der Hepatitis führen kann.
Immun-Rekonstitutions-Syndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Cytomegalovirus-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (häufig als PCP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten und, falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können mehrere Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Bei einigen Patienten mit einer Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Koinfektion wurden zu Beginn der Behandlung mit Dolutegravir erhöhte Leberlaborwerte beobachtet, die mit einem Immun-Rekonstitutions-Syndrom vereinbar sind. Bei Patienten mit Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Koinfektion wird empfohlen, die Leberlaborwerte zu überwachen (siehe „Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C“ oben in diesem Abschnitt und siehe auch Abschnitt 4.8).
Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero
Nukleosid- und Nukleotidanaloga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaß beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, Hyperlipasämie). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- und Nukleotidanaloga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
Kardiovaskuläre Ereignisse
Auch wenn die verfügbaren Daten aus klinischen Studien und Beobachtungsstudien mit Abacavir inkonsistente Ergebnisse zeigen, deuten mehrere Studien auf ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (insbesondere Myokardinfarkt) bei Patienten hin, die mit Abacavir behandelt werden. Deshalb sollten alle modifizierbaren Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Bluthochdruck und Hyperlipidämie) minimiert werden, wenn Triumeq verschrieben wird.
Darüber hinaus sollten bei der Behandlung von Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risiko alternative Behandlungsmöglichkeiten zu dem Abacavir-haltigen Behandlungsregime in Erwägung gezogen werden.
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Bisphosphonaten, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei
Bewegungen, den Arzt aufzusuchen. Opportunistische Infektionen
Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Triumeq oder jede andere antiretrovirale Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische Infektionen und andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Deshalb ist weiterhin eine engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte erforderlich, die in der Behandlung dieser HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind.
Anwendung bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Triumeq erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥ 50 ml/min. Es gibt keine Sicherheitsdaten aus randomisierten, kontrollierten Studien, in denen Triumeq mit den einzelnen Komponenten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die eine angepasste Lamivudin-Dosis erhielten, verglichen wurde. In den ursprünglichen
Lamivudin-Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zidovudin höhere Lamivudin-Expositionen mit höheren Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neutropenie und Anämie), obwohl Studienabbrüche aufgrund von Neutropenie oder Anämie bei < 1 % der Patienten auftraten. Andere Lamivudin-assoziierte Nebenwirkungen (wie gastrointestinale und hepatische Beschwerden) können auftreten.
Patienten mit einer anhaltenden Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Triumeq erhalten, sollten hinsichtlich Lamivudin-assoziierter Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischer Toxizitäten) überwacht werden. Für den Fall, dass eine Neutropenie oder Anämie neu auftritt oder sich verschlechtert, ist eine Dosisanpassung von Lamivudin gemäß der zugrunde liegenden Gebrauchsinformation indiziert. Da diese mit Triumeq nicht erreicht werden kann, sollte Triumeq abgesetzt und die individuellen Komponenten angewendet werden, um das Behandlungsschema zu erstellen.
Arzneimittelresistenz
Die Anwendung von Triumeq wird für Patienten mit Integrase-Inhibitor-Resistenz nicht empfohlen. Der Grund dafür ist, dass für erwachsene Patienten mit einer Resistenz gegen Integrase-Inhibitoren die empfohlene Dosis von Dolutegravir 50 mg zweimal täglich beträgt und die vorliegenden Daten nicht ausreichen, um eine Dosierungsempfehlung für Dolutegravir bei Integrase-Inhibitor-resistenten Jugendlichen, Kindern und Kleinkindern zu geben.
Arzneimittelwechselwirkungen
Die empfohlene Dosis für Dolutegravir bei gleichzeitiger Anwendung mit Rifampicin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut, Etravirin (ohne geboosterte Protease-Inhibitoren), Efavirenz, Nevirapin oder Tipranavir/Ritonavir beträgt zweimal täglich 50 mg (siehe Abschnitt 4.5).
Triumeq sollte nicht gleichzeitig mit Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, eingenommen werden. Es wird empfohlen, dass Triumeq 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach der Einnahme dieser Arzneimittel eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Einnahme mit einer Mahlzeit können Triumeq und Nahrungsergänzungsmittel oder Multivitaminpräparate, die Calcium, Eisen oder Magnesium enthalten, gleichzeitig eingenommen werden. Wenn Triumeq im nüchternen Zustand eingenommen wird, wird eine Einnahme von calcium-, eisen- oder magnesiumhaltigen Nahrungsergänzungsmitteln oder Multivitaminpräparaten 2 Stunden nach oder
6 Stunden vor der Einnahme von Triumeq empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Dolutegravir erhöht die Metformin-Konzentration. Zu Beginn und bei Beendigung der gleichzeitigen Anwendung von Dolutegravir und Metformin sollte eine Anpassung der Metformin-Dosis in Betracht gezogen werden, um die Einstellung des Blutzuckerspiegels aufrecht zu halten (siehe Abschnitt 4.5).
Metformin wird renal ausgeschieden; deshalb ist es wichtig, bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dolutegravir die Nierenfunktion zu überwachen. Diese Kombination könnte bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung (Stadium 3a, Kreatinin-Clearance [ClKr] 45-59 ml/min) das Risiko für eine Laktatazidose erhöhen, und vorsichtiges Vorgehen ist daher geboten. Eine Reduktion der Metformin-Dosis sollte unbedingt in Betracht gezogen werden.
Die Kombination von Lamivudin mit Cladribin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Triumeq sollte nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Dolutegravir, Abacavir, Lamivudin oder Emtricitabin enthalten, es sei denn eine Anpassung der Dolutegravir-Dosis ist aufgrund von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln indiziert (siehe Abschnitt 4.5).
Sonstige Bestandteile
Triumeq enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Da Triumeq Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin enthält, sind alle Wechselwirkungen, die für diese einzelnen Wirkstoffe identifiziert wurden, auch für Triumeq relevant. Zwischen Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin werden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen erwartet.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin
Dolutegravir wird hauptsächlich über Metabolisierung durch die Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 eliminiert. Dolutegravir ist außerdem Substrat von UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-Glycoprotein (P-gp) und dem Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Die gleichzeitige Anwendung von Triumeq und anderen Arzneimitteln, die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 und/oder P-gp hemmen, kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration führen. Arzneimittel, die Induktoren dieser Enzyme oder Transporter sind, können zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirksamkeit von Dolutegravir führen (siehe Tabelle 1).
Die Resorption von Dolutegravir wird durch bestimmte Antazida reduziert (siehe Tabelle 1).
Abacavir wird durch UGT (UGT2B7) und die Alkoholdehydrogenase metabolisiert; die gleichzeitige Einnahme von Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin und Phenytoin) oder Inhibitoren (z. B. Valproinsäure) der UGT-Enzyme oder von Substanzen, die durch die Alkoholdehydrogenase eliminiert werden, kann die Abacavir-Exposition verändern.
Lamivudin wird renal ausgeschieden. Die aktive renale Ausscheidung von Lamivudin in den Urin wird durch den OCT2- und Multidrug- und Toxin-Extrusion-Transporter (MATE1 und MATE2-K) vermittelt. Es hat sich gezeigt, dass Trimethoprim (ein Inhibitor dieser Arzneimitteltransporter) die Plasmakonzentration von Lamivudin erhöht, der resultierende Anstieg war jedoch klinisch nicht signifikant (siehe Tabelle 1).
Dolutegravir ist zwar ein OCT2- und MATE1-Inhibitor; basierend auf einem Studienvergleich sind jedoch die Lamivudin-Konzentrationen mit und ohne gleichzeitige Einnahme von Dolutegravir vergleichbar, was darauf hindeutet, dass Dolutegravir in vivo keinen Einfluss auf die Lamivudin-Exposition hat. Lamivudin ist auch ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OCT1. Da die hepatische Elimination bei der Clearance von Lamivudin eine geringe Rolle spielt, ist es unwahrscheinlich, dass eine Arzneimittelwechselwirkung aufgrund der Hemmung von OCT1 klinisch signifikant ist.
Obwohl Abacavir und Lamivudin in vitro Substrate von BCRP und P-gp sind, ist es unter Berücksichtigung der hohen absoluten Bioverfügbarkeit von Abacavir und Lamivudin (siehe Abschnitt 5.2) unwahrscheinlich, dass Inhibitoren dieser Efflux-Transporter einen klinisch relevanten Einfluss auf die Abacavir- oder Lamivudin-Konzentrationen haben.
Einfluss von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
In vivo hatte Dolutegravir keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Basierend auf den In-vivo-und/oder In-vitro-Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate von wichtigen Enzymen oder Transportern, wie z. B. CYP3A4, CYP2C9 und P-gp, sind (für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.2).
In vitro hemmt Dolutegravir die renalen Transporter OCT2 und MATE1. In vivo wurde bei Patienten ein Abfall der Kreatinin-Clearance um 10-14 % beobachtet (der ausgeschiedene Anteil ist abhängig von dem Transport durch OCT2- und MATE1). In vivo kann Dolutegravir die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln mit OCT2- und/oder MATE1-abhängiger Ausscheidung erhöhen (z. B. Fampridin [auch als Dalfampridin bekannt], Metformin) (siehe Tabelle 1).
In vitro hemmt Dolutegravir die renalen Aufnahmetransporter für organische Anionen OAT1 und OAT3. Aufgrund der fehlenden Wirkung auf die In-vivo-Pharmakokinetik des OAT-Substrats Tenofovir ist eine In-vivo-Hemmung des OAT1 unwahrscheinlich. Die Hemmung des OAT3 wurde bisher nicht in vivo untersucht. Dolutegravir kann die Plasmakonzentration der Arzneimittel, deren Ausscheidung von OAT3 abhängig ist, erhöhen.
In vitro kann Abacavir potenziell zu einer Hemmung von CYP1A1 führen und zeigte ein geringfügiges Potenzial, durch Cytochrom P450 3A4 vermittelte Metabolisierungen zu inhibieren. Abacavir war ein Inhibitor von MATE1; die klinischen Auswirkungen sind nicht bekannt.
In vitro war Lamivudin ein Inhibitor von OCT1 und OCT2; die klinischen Auswirkungen sind nicht bekannt.
Bekannte und theoretische Wechselwirkungen mit einer Auswahl antiretroviraler und nicht antiretroviraler Arzneimittel sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Wechselwirkungstabelle
Wechselwirkungen zwischen Dolutegravir, Abacavir, Lamivudin und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 1 aufgeführt, wobei „↑“ einen Anstieg bedeutet, „↓“ eine Abnahme, „↔“ keine Veränderung, „AUC“ Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve, „Cmax“ maximale beobachtete Konzentration und „Cτ” die Konzentration am Ende des Dosierungsintervalls. Die in nachfolgender Tabelle aufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig, sondern als repräsentativ für die untersuchten Arzneimittelklassen angesehen werden.
Tabelle 1: Arzneimittelwechselwirkungen
| Arzneimittel nach Anwendungsgebieten | Wechselwirkung Änderung des geometrischenMittelwertes (%) | Empfehlungen zur Komedikation |
| Antiretrovirale Arzneimittel | ||
| Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) | ||
| Etravirin ohne geboosterte Protease-Inhibitoren/ Dolutegravir | Dolutegravir ↓AUC ↓ 71 %Cmax ↓52 % Cτ ↓ 88 %Etravirin ↔ (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) | Etravirin ohne geboosterte Protease-Inhibitoren senkt die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Für Patienten, die Etravirin ohne geboosterte Protease-Inhibitoren einnehmen, beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir zweimal täglich 50 mg. Da es sich bei Triumeq um eine Tablette mit fester Zusammensetzung(fixe Kombination) handelt, sollte für |
| die Dauer der Koadministration mit Etravirin ohne geboosterten Protease-Inhibitor ungefähr 12 Stunden nach Triumeq eine zusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Einzelpräparat von Dolutegravir zurVerfügung, siehe Abschnitt 4.2). | ||
| Lopinavir + Ritonavir + Etravirin/Dolutegravir | Dolutegravir ↔AUC ↑ 11 %Cmax ↑7 % Cτ ↑ 28 %Lopinavir ↔Ritonavir ↔Etravirin ↔ | Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. |
| Darunavir + Ritonavir + Etravirin/Dolutegravir | Dolutegravir ↓AUC ↓ 25 %Cmax ↓12 % Cτ ↓ 36 %Darunavir ↔Ritonavir ↔Etravirin ↔ | Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. |
| Efavirenz/Dolutegravir | Dolutegravir ↓AUC ↓ 57 %Cmax ↓39 % Cτ ↓ 75 %Efavirenz ↔ (historische Kontrollen)(Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) | Bei der gleichzeitigen Anwendung von Efavirenz beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir zweimal täglich50 mg. Da es sich bei Triumeq um eine Tablette mit fester Zusammensetzung (fixe Kombination) handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit Efavirenz ungefähr 12 Stunden nach Triumeq eine zusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Einzelpräparat von Dolutegravir zurVerfügung, siehe Abschnitt 4.2). |
| Nevirapin/Dolutegravir | Dolutegravir ↓(Nicht untersucht. Aufgrund der Induktion wird eine Reduktion der Exposition erwartet, die mit der bei Efavirenz beobachteten vergleichbar ist.) | Die gleichzeitige Anwendung von Nevirapin kann durch die Enzyminduktion die Plasmakonzentration von Dolutegravir verringern und wurde nicht untersucht. Der Einfluss von Nevirapin auf die Dolutegravir-Exposition ist wahrscheinlich gleich oder geringer als der von Efavirenz. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Nevirapin beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir zweimal täglich 50 mg. Da es sich bei Triumeq um eine Tablette mit fester Zusammensetzung (fixe Kombination) handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit Nevirapin ungefähr 12 Stunden nach Triumeq einezusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravir |
| eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Einzelpräparat von Dolutegravir zur Verfügung, sieheAbschnitt 4.2). | ||
| Rilpivirin | Dolutegravir ↔AUC ↑ 12 %Cmax ↑ 13 % Cτ ↑ 22 %Rilpivirin ↔ | Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. |
| Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) | ||
| TenofovirEmtricitabin, Didanosin, Stavudin, Zidovudin | Dolutegravir ↔AUC ↑ 1 %Cmax ↓ 3 % Cτ ↓ 8 %Tenofovir ↔Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht. | Wenn Triumeq mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren kombiniert wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich.Triumeq wird nicht für die Anwendung in Kombination mit Emtricitabin-haltigen Produkten empfohlen, da sowohl Lamivudin (in Triumeq) als auch Emtricitabin Cytidin-Analoga sind (d. h. Risiko intrazellulärer Wechselwirkungen(siehe Abschnitt 4.4)). |
| Protease-Inhibitoren | ||
| Atazanavir/Dolutegravir | Dolutegravir ↑AUC ↑ 91 %Cmax ↑50 % Cτ ↑ 180 %Atazanavir ↔ (historische Kontrollen)(Hemmung der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) | Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. |
| Atazanavir + Ritonavir/ Dolutegravir | Dolutegravir ↑AUC ↑ 62 %Cmax ↑34 % Cτ ↑ 121 %Atazanavir ↔Ritonavir ↔ | Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. |
| Tipranavir + Ritonavir/ Dolutegravir | Dolutegravir ↓AUC ↓ 59 %Cmax ↓ 47 % Cτ ↓ 76 %Tipranavir ↔ Ritonavir ↔ (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) | Bei der gleichzeitigen Anwendung von Tipranavir/Ritonavir beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir zweimal täglich 50 mg. Da es sich bei Triumeq um eine Tablette mit fester Zusammensetzung (fixe Kombination) handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit Tipranavir/Ritonavir ungefähr12 Stunden nach Triumeq eine zusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Einzelpräparat von Dolutegravir zur Verfügung, sieheAbschnitt 4.2). |
| Fosamprenavir + Ritonavir/ Dolutegravir | Dolutegravir ↓AUC ↓ 35 %Cmax ↓24 % Cτ ↓ 49 %Fosamprenavir ↔Ritonavir ↔ (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) | Fosamprenavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentration. Basierend auf begrenzten Daten führte dies in Phase-III-Studien jedoch nicht zu einer geringeren Wirksamkeit. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. |
| Lopinavir + Ritonavir/ DolutegravirLopinavir + Ritonavir/ Abacavir | Dolutegravir ↔AUC ↓ 4 %Cmax ↔ 0 % C24 ↓ 6 %Lopinavir ↔Ritonavir ↔AbacavirAUC ↓ 32 % | Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. |
| Darunavir + Ritonavir/ Dolutegravir | Dolutegravir ↓AUC ↓ 22 %Cmax ↓11 % Cτ ↓ 38 %Darunavir ↔Ritonavir ↔ (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) | Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. |
| Andere antivirale Arzneimittel | ||
| Daclatasvir/Dolutegravir | Dolutegravir ↔AUC ↑ 33 %Cmax ↑29 % Cτ ↑ 45 % Daclatasvir ↔ | Daclatasvir veränderte die Plasmakonzentration von Dolutegravir nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß. Dolutegravir veränderte die Plasmakonzentration von Daclatasvir nicht. Eine Anpassung der Dosis istnicht erforderlich. |
| Antiinfektiva | ||
| Trimethoprim/Sulfamethoxazol (Cotrimoxazol)/AbacavirTrimethoprim/Sulfamethoxazol (Cotrimoxazol)/Lamivudin (160 mg/800 mg einmal täglich über 5 Tage/300 mg Einzeldosis) | Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht.Lamivudin:AUC ↑ 43 %Cmax ↑ 7 %Trimethoprim: AUC ↔Sulfamethoxazol:AUC ↔(Hemmung der Transporter organischer Kationen) | Eine Anpassung der Triumeq-Dosis ist nicht erforderlich, es sei denn, der Patient hat eine Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.2). |
| Mittel gegen Mykobakterien | ||
| Rifampicin/Dolutegravir | Dolutegravir ↓AUC ↓ 54 %Cmax ↓43 % Cτ ↓ 72 %(Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) | Bei der gleichzeitigen Anwendung von Rifampicin beträgt die Dosis von Dolutegravir 50 mg zweimal täglich. Da es sich bei Triumeq um eine Tablette mit fester Zusammensetzung (fixe Kombination) handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit Rifampicin ungefähr 12 Stunden nach Triumeq eine zusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Einzelpräparat von Dolutegravir zurVerfügung, siehe Abschnitt 4.2). |
| Rifabutin | Dolutegravir ↔AUC ↓ 5 %Cmax ↑ 16 % Cτ ↓ 30 %(Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) | Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. |
| Antiepileptika | ||
| Carbamazepin/Dolutegravir | Dolutegravir ↓AUC ↓ 49 %Cmax ↓33 % Cτ ↓ 73 % | Die empfohlene Dosis von Dolutegravir beträgt zweimal täglich 50 mg, wenn es gleichzeitig mit Carbamazepin angewendet wird. Da es sich bei Triumeq um eine Tablette mit fester Zusammensetzung (fixe Kombination) handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit Carbamazepin ungefähr 12 Stunden nach Triumeq eine zusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Einzelpräparat von Dolutegravir zur Verfügung, sieheAbschnitt 4.2). |
| Phenobarbital/Dolutegravir Phenytoin/Dolutegravir Oxcarbazepin/Dolutegravir | Dolutegravir ↓(Nicht untersucht. Durch die Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3Awird eine Abnahme erwartet. Eine ähnliche Abnahme der Exposition wie bei Carbamazepin wird erwartet.) | Die empfohlene Dosis von Dolutegravir beträgt zweimal täglich 50 mg, wenn es gleichzeitig mit diesen Induktoren des Metabolismus angewendet wird. Da es sich bei Triumeq um eine Tablette mit fester Zusammensetzung (fixe Kombination) handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit diesen Induktoren des Metabolismus ungefähr 12 Stunden nach Triumeq eine zusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Einzelpräparat von Dolutegravir zur Verfügung, sieheAbschnitt 4.2). |
| Antihistaminika (Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten) | ||
| Ranitidin | Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht. | Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. |
| Eine klinisch signifikante Wechselwirkung ist unwahrscheinlich. | ||
| Cimetidin | Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht.Eine klinisch signifikante Wechselwirkung istunwahrscheinlich. | Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. |
| Zytotoxische Arzneimittel | ||
| Cladribin/Lamivudin | Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht.In vitro hemmt Lamivudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Cladribin. Im Falle einer Kombination in der klinischen Anwendung führt dies zu einem möglichen Risiko eines Wirksamkeitsverlustes von Cladribin. Einige klinische Befunde stützen ebenfalls eine mögliche Wechselwirkung zwischen Lamivudin undCladribin. | Die gleichzeitige Anwendung von Triumeq und Cladribin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). |
| Opioide | ||
| Methadon/Abacavir(40 bis 90 mg einmal täglich über 14 Tage/600 mg Einzeldosis, dann 600 mg zweimal täglich über 14 Tage) | Abacavir: AUC ↔Cmax ↓ 35 %Methadon: CL/F ↑ 22 % | Eine Anpassung der Methadon-Dosis ist bei der Mehrzahl der Patienten wahrscheinlich nicht notwendig; gelegentlich kann jedoch eine Adjustierung der Methadon-Dosiserforderlich sein. |
| Retinoide | ||
| Retinoid-Verbindungen (z. B. Isotretinoin) | Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht.Wechselwirkungen sind aufgrund des gemeinsamen Verstoffwechselungs-weges über die Alkoholdehydrogenasemöglich (Abacavir-Komponente). | Es sind keine ausreichenden Daten vorhanden, um eine Anpassung der Dosis empfehlen zu können. |
| Sonstiges | ||
| Alkohol | ||
| Ethanol/Dolutegravir Ethanol/LamivudinEthanol/Abacavir(0,7 g/kg Einzeldosis/600 mg | Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht (Hemmung der Alkohol-Dehydrogenase)Abacavir: | Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. |
| Einzeldosis) | AUC ↑ 41 %Ethanol:AUC ↔ | |
| Sorbitol | ||
| Sorbitol-Lösung (3,2 g, 10,2 g,13,4 g)/Lamivudin | 300 mg Einzeldosis Lamivudin Lösung zum EinnehmenLamivudin:AUC ↓ 14 %; 32 %; 36 %Cmax ↓ 28 %; 52 %; 55 % | Die dauerhafte Anwendung von Triumeq zusammen mit Arzneimitteln, die Sorbitol oder andere osmotisch wirkende Polyalkohole oder Monosaccharidalkohole (z. B. Xylitol, Mannitol, Lactitol, Maltitol) enthalten, sollte möglichst vermieden werden.Wenn die dauerhafte gleichzeitige Einnahme nicht vermieden werden kann, soll eine häufigere Überwachung derHIV-1-Viruslast in Betracht gezogen werden. |
| Kaliumkanalblocker | ||
| Fampridin (auch als Dalfampridin bekannt)/Dolutegravir | Fampridin ↑ | Die gleichzeitige Anwendung von Dolutegravir kann zu Krampfanfällen führen, da durch die Hemmung des OCT2-Transporters erhöhte Fampridin-Plasmakonzentrationen auftreten können; die gleichzeitige Anwendung wurde nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Fampridin mit Triumeqist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). |
| Antazida und Ergänzungsmittel | ||
| Magnesium-/ aluminiumhaltige Antazida/Dolutegravir | Dolutegravir ↓AUC ↓ 74 %Cmax ↓ 72 %(Komplexbildung mit polyvalenten Ionen) | Magnesium- und aluminiumhaltige Antazida sollten mit deutlichem zeitlichen Abstand zur Einnahme von Triumeq eingenommen werden (mindestens 2 Stunden nach oder6 Stunden vor der Einnahme vonTriumeq). |
| Calciumhaltige Ergänzungsmittel/Dolutegravir | Dolutegravir ↓AUC ↓ 39 %Cmax ↓ 37 % C24 ↓ 39 %(Komplexbildung mitpolyvalenten Ionen) | Die angegebene Abnahme der Dolutegravir-Exposition wurde bei der Einnahme von Dolutegravir und diesen Nahrungsergänzungsmitteln im Nüchternzustand beobachtet. Nach einer Mahlzeit wurden die Änderungen hinsichtlich der Exposition beigleichzeitiger Einnahme von calcium- |
| Eisenhaltige Ergänzungsmittel/Dolutegravir | Dolutegravir ↓AUC ↓ 54 %Cmax ↓ 57 % C24 ↓ 56 %(Komplexbildung mit polyvalenten Ionen) | |
| Multivitaminpräparate, die Calcium, Eisen oder Magnesium enthalten/ Dolutegravir | Dolutegravir ↓AUC ↓ 33 %Cmax ↓ 35 % C24 ↓ 32 % | |
-
Bei Einnahme mit einer Mahlzeit können Triumeq und Nahrungsergänzungsmittel oder Multivitaminpräparate, die Calcium, Eisen oder Magnesium enthalten, gleichzeitig eingenommen werden.
-
Wenn Triumeq im nüchternen Zustand eingenommen wird, sollten solche Nahrungsergänzungsmittel mindestens 2 Stunden nach oder 6 Stunden vor der Einnahme von Triumeq eingenommen werden.
| oder eisenhaltigen Nahrungsergänzungsmitteln durch die Wechselwirkung mit der Nahrung modifiziert; dies führte zu einer Exposition, die der von Dolutegravir beiEinnahme im nüchternen Zustand ähnelt. | ||
| Kortikosteroide | ||
| Prednison | Dolutegravir ↔AUC ↑ 11 %Cmax ↑ 6 %Cτ ↑ 17 % | Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. |
| Antidiabetika | ||
| Metformin/Dolutegravir | Metformin ↑ Dolutegravir ↔ Bei gleichzeitigerAnwendung mit einmal täglich 50 mg Dolutegravir: MetforminAUC ↑ 79 %Cmax ↑ 66 % Bei gleichzeitigerAnwendung mit zweimal täglich 50 mg Dolutegravir:Metformin AUC ↑ 145 %Cmax ↑ 111 % | Zu Beginn und bei Beendigung der gleichzeitigen Anwendung von Dolutegravir und Metformin sollte eine Anpassung der Metformin-Dosis in Betracht gezogen werden, um die Einstellung des Blutzuckerspiegels aufrecht zu halten.Bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung sollte bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dolutegravir eine Anpassung der Metformin-Dosis in Betracht gezogen werden, da bei diesen Patienten das Risiko für eine Laktatazidose durch dieerhöhte Metformin-Konzentration erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4). |
| Phytopharmaka | ||
| Johanniskraut/Dolutegravir | Dolutegravir ↓(Nicht untersucht. Durch die Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3Awird eine Abnahme erwartet. Eine ähnliche Abnahme der Exposition wie bei Carbamazepin wird erwartet.) | Die empfohlene Dosis von Dolutegravir beträgt zweimal täglich 50 mg, wenn es zusammen mit Johanniskraut angewendet wird. Da es sich bei Triumeq um eine Tablette mit fester Zusammensetzung (fixe Kombination) handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit Johanniskraut ungefähr 12 Stunden nach Triumeq eine zusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Einzelpräparat von Dolutegravir zur Verfügung, sieheAbschnitt 4.2). |
| Orale Kontrazeptiva | ||
| Ethinylestradiol (EE) und Norelgestromin (NGMN)/Dolutegravir | Wirkung von Dolutegravir: EE ↔AUC ↑ 3 %Cmax ↓ 1 %Wirkung von Dolutegravir: NGMN ↔AUC ↓ 2 %Cmax ↓ 11 % | Dolutegravir hat keinen pharmakodynamischen Effekt auf das Luteinisierende Hormon (LH), das Follikelstimulierende Hormon (FSH) und Progesteron. Eine Dosisanpassung von oralen Kontrazeptiva ist bei gleichzeitiger Einnahme von Triumeq nicht erforderlich. |
| Antihypertensivum | ||
| Riociguat/Abacavir | Riociguat ↑Abacavir hemmt in vitroCYP1A1. Diegleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Riociguat (0,5 mg) bei HIV-Patienten, die Triumeq erhielten, führte zu einer ungefähr dreimal höheren AUC(0-∞) von Riociguat im Vergleich zur historisch dokumentierten AUC(0-∞) von Riociguat beigesunden Patienten. | Die Dosis von Riociguat muss gegebenenfalls reduziert werden. Ziehen Sie die Fachinformation von Riociguat für Dosierungsempfehlungen zu Rate. |
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Schwangerschaft
Triumeq kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist.
Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge mit Exposition) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Dolutegravir hin. Bei schwangeren Frauen, die mit Abacavir behandelt wurden, deuten weitreichende Erfahrungen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge mit Exposition) nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität hin. Bei schwangeren Frauen, die mit Lamivudin behandelt wurden, deuten weitreichende Erfahrungen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge mit Exposition) nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität hin.
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung dieses Arzneimittelregimes aus drei antiretroviralen Wirkstoffen in der Schwangerschaft vor.
Zwei große Beobachtungsstudien über Geburtsausgänge (mehr als 14.000 Schwangerschaftsausgänge) in Botswana (Tsepamo) und Eswatini sowie andere Quellen weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für Neuralrohrdefekte nach einer Dolutegravir-Exposition hin.
Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,5 - 1 Fall je
1.000 Lebendgeburten (0,05 - 0,1 %).
Die Daten aus der Tsepamo-Studie zeigen keinen signifikanten Unterschied in der Prävalenz von Neuralrohrdefekten (0,11 %) bei Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir einnahmen (mehr als 9.400 Expositionen), im Vergleich zu Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis antiretrovirale Behandlungsschemata ohne Dolutegravir erhielten (0,11 %), oder im Vergleich zu Frauen ohne HIV (0,07 %).
Die Daten aus der Eswatini-Studie zeigen die gleiche Prävalenz von Neuralrohrdefekten (0,08 %) bei Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir einnahmen (mehr als
4.800 Expositionen), wie bei Säuglingen von Frauen ohne HIV (0,08 %).
Die ausgewerteten Daten aus dem antiretroviralen Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy Register, APR) von mehr als 1.000 Schwangerschaften mit einer Dolutegravir-Behandlung während des ersten Trimesters, mehr als 1.000 Schwangerschaften mit einer Abacavir-Behandlung während des ersten Trimesters und mehr als 1.000 Schwangerschaften mit einer Lamivudin-Behandlung während des ersten Trimesters deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsfehler von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin im Vergleich zur Hintergrundrate oder zu Frauen mit HIV hin. Bisher liegen keine oder nur eine sehr begrenzte Menge an Daten aus dem antiretroviralen Schwangerschaftsregister (weniger als
300 Expositionen im ersten Trimester) zur kombinierten Anwendung von Dolutegravir, Lamivudin und Abacavir bei Schwangeren vor.
In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität mit Dolutegravir wurden keine unerwünschten Auswirkungen auf die Entwicklung, einschließlich Neuralrohrdefekte, festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).
Dolutegravir passiert die Plazenta beim Menschen. Bei schwangeren Frauen, die mit HIV leben, war die mediane Dolutegravirkonzentration in der fetalen Nabelschnur etwa 1,3-fach höher als im mütterlichen peripheren Plasma. Es wurde nachgewiesen, dass Abacavir und/oder seine Metaboliten beim Menschen die Plazenta passiert. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Lamivudin die Plazenta passiert.
Es liegen nur unzureichende Informationen über die Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene vor.
Tierexperimentelle Studien mit Abacavir haben eine toxische Wirkung auf den sich entwickelnden Embryo und Fetus bei Ratten gezeigt, jedoch nicht bei Kaninchen. Tierexperimentelle Studien mit Lamivudin zeigten einen Anstieg an frühen embryonalen Todesfällen bei Kaninchen, jedoch nicht bei Ratten (siehe
Abschnitt 5.3).
Abacavir und Lamivudin können die zelluläre DNA-Replikation hemmen, und Abacavir wirkte in Tiermodellen karzinogen (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
Mitochondriale Funktionsstörung
Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe Abschnitt 4.4).
Stillzeit
Dolutegravir geht in geringen Mengen in die Muttermilch über (es wurde ein mittleres Verhältnis von Dolutegravir in der Muttermilch zum mütterlichen Plasma von 0,033 nachgewiesen). Es liegen nur unzureichende Informationen über die Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene/Kinder vor.
Abacavir und seine Metaboliten gehen in die Milch von laktierenden Ratten über. Abacavir geht auch beim Menschen in die Muttermilch über.
Basierend auf Daten von mehr als 200 gegen HIV behandelten Mutter-Kind-Paaren ist die Konzentration von Lamivudin im Serum von gestillten Kleinkindern, deren Mütter gegen HIV behandelt werden, sehr niedrig (< 4 % der mütterlichen Serum-Konzentration) und nimmt kontinuierlich ab, bis sie bei Kleinkindern im Alter von 24 Wochen unter der Nachweisgrenze liegt. Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Abacavir und Lamivudin vor, wenn sie Kleinkindern im Alter von unter 3 Monaten verabreicht werden.
Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.
Fertilität
Bisher liegen keine Daten über den Einfluss von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin auf die männliche und weibliche Fertilität bei Menschen vor. Tierstudien deuten nicht auf Effekte von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin auf die männliche oder weibliche Fertilität hin (siehe Abschnitt 5.3).
Triumeq hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass im Zusammenhang mit der Anwendung von Dolutegravir über Schwindel berichtet wurde. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Triumeq sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, beachtet werden.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen, die in Zusammenhang mit Dolutegravir und Abacavir/Lamivudin berichtet wurden, waren Übelkeit (12 %), Schlaflosigkeit (7 %), Schwindel (6 %) und Kopfschmerzen (6 %).
Viele der in der Tabelle unten aufgelisteten Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Lethargie, Hautausschlag) treten häufig bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir auf. Daher müssen Patienten, bei denen eines oder mehrere dieser Symptome auftreten, sorgfältig auf das Vorhandensein dieser Überempfindlichkeitsreaktion hin untersucht werden (siehe Abschnitt 4.4). Sehr selten wurde über Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxisch epidermaler Nekrolyse berichtet, bei denen eine Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir nicht ausgeschlossen werden konnte. In solchen Fällen sollten Abacavir-haltige Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden.
Die schwerwiegendste unerwünschte Reaktion, die mit der Behandlung mit Dolutegravir und Abacavir/Lamivudin im Zusammenhang steht und bei einzelnen Patienten auftrat, war eine Überempfindlichkeitsreaktion mit Hautausschlag und schwerer Leberbeteiligung (siehe Abschnitt 4.4 und die Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen in diesem Abschnitt).
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach der Markteinführung mit den Wirkstoffkomponenten von Triumeq sind in Tabelle 2 nach Organsystem, Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,
< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 2: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen, die mit der Kombination aus Dolutegravir + Abacavir/Lamivudin assoziiert sind und in einer Analyse von gepoolten Daten aus Phase-IIb- bis Phase-IIIb-Studien oder Erfahrungen nach der Markteinführung ermittelt wurden sowie Nebenwirkungen auf die Behandlung mit Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach der Markteinführung.
| Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: | |
| Gelegentlich: | Neutropenie1, Anämie1, Thrombozytopenie1 |
| Sehr selten: | Erythroblastopenie1 |
| Nicht bekannt: | Sideroblastenanämie2 |
| Erkrankungen des Immunsystems: | |
| Häufig: | Überempfindlichkeitsreaktion (siehe Abschnitt 4.4) |
| Gelegentlich: | Immun-Rekonstitutions-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4) |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: | |
| Häufig: | Anorexie1 |
| Gelegentlich: | Hypertriglyceridämie, Hyperglykämie |
| Sehr selten: | Laktatazidose1 |
| Psychiatrische Erkrankungen: | |
| Sehr häufig: | Schlaflosigkeit |
| Häufig: | Anormale Träume, Depression, Angstzustände1, Albträume, Schlafstörungen |
| Gelegentlich: | Suizidgedanken oder Suizidversuch (insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte), Panikattacke |
| Selten: | Vollendeter Suizid (insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder einer psychiatrischen Erkrankung in derVorgeschichte) |
| Erkrankungen des Nervensystems: | |
| Sehr häufig: | Kopfschmerzen |
| Häufig: | Schwindel, Schläfrigkeit, Lethargie1 |
| Sehr selten: | Periphere Neuropathie1, Parästhesie1 |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: | |
| Häufig: | Husten1, nasale Symptome1 |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: | |
| Sehr häufig: | Übelkeit, Durchfall |
| Häufig: | Erbrechen, Blähungen, abdominale Schmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Bauchblähung, abdominale Beschwerden, gastroösophageale Refluxkrankheit, Dyspepsie |
| Selten: | Pankreatitis1 |
| Leber- und Gallenerkrankungen: | |
| Häufig: | Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST) |
| Gelegentlich: | Hepatitis |
| Selten: | Akutes Leberversagen1, erhöhtes Bilirubin3 |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: | |
| Häufig: | Hautausschlag, Pruritus, Haarausfall1 |
| Sehr selten: | Erythema multiforme1, Stevens-Johnson-Syndrom1, toxisch epidermale Nekrolyse1 |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: | |
| Häufig: | Arthralgie1, Muskelbeschwerden1 (einschließlich Myalgie1) |
| Selten: | Rhabdomyolyse1 |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: | |
| Sehr häufig: | Abgeschlagenheit (Fatigue) |
| Häufig: | Asthenie, Fieber1, allgemeines Unwohlsein1 |
| Untersuchungen: | |
| Häufig: | Anstieg der Kreatin-Phosphokinase (CPK), erhöhtes Gewicht |
| Selten: | Anstieg der Amylase1 |
| 1Diese Nebenwirkung wurde in klinischen Studien oder durch Erfahrungen nach der Markteinführung von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin bei der Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln oder durch Erfahrungen mit Triumeq nach der Markteinführung identifiziert.2Reversible Sideroblastenanämie wurde bei Dolutegravir-haltigen Regimen berichtet. Die Rolle von Dolutegravir in diesen Fällen ist unklar.3In Kombination mit erhöhten Transaminasen. | |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Überempfindlichkeitsreaktionen
Sowohl Abacavir als auch Dolutegravir sind mit dem Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion (Hypersensitivitätsreaktion, HSR) assoziiert, die häufiger unter Abacavir beobachtet wurde. Die Überempfindlichkeitsreaktionen, die bei jedem dieser Arzneimittel (wie unten beschrieben) beobachtet wurden, weisen einige gemeinsame Merkmale wie z. B. Fieber und/oder Hautausschlag auf, verbunden mit weiteren Symptomen, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Die Zeit bis zum Auftreten betrug üblicherweise 10-14 Tage sowohl für Abacavir- als auch für Dolutegravir-assoziierte Reaktionen, obgleich Reaktionen auf Abacavir zu jeder Zeit während der Therapie auftreten können. Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion klinisch nicht ausgeschlossen werden kann, muss die Behandlung mit Triumeq sofort abgebrochen werden, und eine Therapie mit Triumeq oder anderen Abacavir- oder Dolutegravir-haltigen Arzneimitteln darf nie wieder aufgenommen werden. Bitte beachten Sie die weiteren Details in Abschnitt 4.4 bezüglich Behandlung der Patienten im Falle einer vermuteten HSR auf Triumeq.
Überempfindlichkeit gegen Dolutegravir
Zu den Symptomen zählen Hautausschlag, Allgemeinsymptome und in manchen Fällen Organdysfunktion einschließlich schwerer Leberreaktionen.
Überempfindlichkeit gegen Abacavir
Die Anzeichen und Symptome dieser Überempfindlichkeitsreaktion sind unten aufgelistet. Diese wurden entweder in klinischen Studien oder nach der Markteinführung beobachtet. Die Anzeichen und Symptome, die bei mindestens 10 % der Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion berichtet wurden, sind fett gedruckt.
Bei fast allen Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen traten Fieber und/oder Hautausschlag (für gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syndroms auf, jedoch traten auch Überempfindlichkeitsreaktionen ohne Fieber oder Hautausschlag auf. Zu den weiteren typischen Symptomen gehören gastrointestinale oder respiratorische Symptome oder Allgemeinsymptome wie Lethargie oder allgemeines Unwohlsein.
Haut Hautausschlag (für gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell)
Gastrointestinaltrakt Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Geschwüre im
Mund
Atemwege Dyspnoe, Husten, Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, respiratorische Insuffizienz
Sonstiges Fieber, Lethargie, allgemeines Unwohlsein, Ödeme, Lymphadenopathie, Hypotonie, Konjunktivitis, Anaphylaxie
Neurologisches System/Psyche
Kopfschmerzen, ParästhesieBlutbild Lymphopenie
Leber/Pankreas Erhöhte Leberfunktionswerte, Hepatitis, Leberversagen
Muskel- und Skelettsystem Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, erhöhte Kreatin-Phosphokinase-Werte
Urogenitaltrakt Erhöhte Kreatinin-Werte, Nierenversagen
Die mit einer solchen Überempfindlichkeitsreaktion verbundenen Symptome verschlechtern sich bei Fortsetzen der Behandlung und können lebensbedrohlich werden und führten in seltenen Fällen zum Tod.
Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir nach einer Überempfindlichkeitsreaktion gegen Abacavir führt zu einem prompten Wiederauftreten der Symptome innerhalb von Stunden. Das Wiederauftreten der Überempfindlichkeitsreaktion verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen. Ähnliche Reaktionen traten in seltenen Fällen nach Wiederaufnahme der Therapie mit Abacavir auch bei Patienten auf, die vor dem Absetzen der Abacavir-Therapie nur eines der typischen Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion (siehe oben) zeigten; und in sehr seltenen Fällen wurden sie auch nach Wiederaufnahme der Therapie bei Patienten beschrieben, die vorher keine Symptome einer HSR gezeigt hatten (d. h. bei Patienten bei denen davon ausgegangen wurde, dass sie Abacavir vertragen).
Metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Osteonekrose
Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).
Immun-Rekonstitutions-Syndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART kann sich eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Änderungen der Laborwerte
Innerhalb der ersten Behandlungswoche mit Dolutegravir traten erhöhte Serum-Kreatininwerte auf, die über
96 Wochen stabil blieben. In der Studie SINGLE wurde nach 96 Behandlungswochen eine mittlere Änderung von 12,6 µmol/l gegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant erachtet, da sie nicht auf eine Änderung der glomerulären Filtrationsrate zurückgehen.
Bei der Dolutegravir-Therapie wurde auch über asymptomatische Anstiege der Kreatin-Phosphokinase-Werte, hauptsächlich in Verbindung mit sportlicher Betätigung, berichtet.
Hepatitis B- oder Hepatitis C-Koinfektion
In die Phase-III-Studien mit Dolutegravir konnten Patienten mit einer Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Koinfektion eingeschlossen werden, sofern die Ausgangswerte der Leberfunktionstests nicht über dem 5-Fachen der oberen Normbereichsgrenze (ULN) lagen. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Koinfektion vergleichbar mit jenem bei Patienten ohne Hepatitis B- oder Hepatitis C-Koinfektion, obwohl in der Subgruppe mit Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Koinfektion in allen Behandlungsarmen die Rate von AST- und ALT-Wertveränderungen höher war.
Kinder und Jugendliche
Basierend auf den Daten der IMPAACT 2019-Studie bei 57 HIV-1-infizierten Kindern (im Alter von unter 12 Jahren und mit einem Mindestgewicht von 6 kg), die entweder die empfohlenen Dosen von Triumeq Filmtabletten oder dispergierbaren Tabletten erhielten, wurden keine zusätzlichen Sicherheitsbedenken festgestellt, die über die bei Erwachsenen beobachteten Risiken hinausgehen.
Basierend auf den verfügbaren Daten mit Dolutegravir, das in Kombination mit anderen retroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen angewendet wurde, wurden keine zusätzlichen Sicherheitsbedenken festgestellt, die über die bei Erwachsenen beobachteten Risiken hinausgehen.
Die Einzelpräparate von Abacavir und Lamivudin wurden separat untersucht und als duales Nukleosid-Hintergrundregime in der antiretroviralen Kombinationstherapie zur Behandlung von antiretroviral nicht vorbehandelten und antiretroviral vorbehandelten HIV-infizierten pädiatrischen Patienten angewendet (die Daten zur Anwendung von Abacavir und Lamivudin bei Kleinkindern im Alter von unter drei Monaten sind begrenzt). Es traten keine Nebenwirkungen auf, die über die bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen hinausgehen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Nach akuter Überdosierung von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin waren keine spezifischen Symptome oder Anzeichen erkennbar, welche über die aufgeführten Nebenwirkungen hinausgehen.
Das weitere Vorgehen sollte sich nach den klinischen Erfordernissen oder nach den Empfehlungen des jeweiligen nationalen Giftinformationszentrums richten, sofern vorhanden. Für eine Überdosierung von Triumeq ist keine spezifische Behandlung verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient die jeweils geeignete unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden. Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine Hämodialyse bei der Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dieses nicht gezielt untersucht wurde. Es ist nicht bekannt, ob Abacavir durch Peritonealdialyse oder durch Hämodialyse entfernt werden kann. Da Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Dialyse in nennenswertem Maße entfernt wird.
Pharmakologische Eigenschaften - Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR13
Wirkmechanismus
Dolutegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer bei der Integration der retroviralen Desoxyribonukleinsäure (DNA) hemmt.
Abacavir und Lamivudin sind hochwirksame, selektive Inhibitoren von HIV-1 und HIV-2. Sowohl Abacavir als auch Lamivudin werden sequenziell durch intrazelluläre Kinasen zu den jeweiligen 5'-Triphosphaten (TP) verstoffwechselt. Diese aktiven Metabolite haben eine längere intrazelluläre Halbwertszeit, wodurch eine einmal tägliche Dosierung ermöglicht wird (siehe Abschnitt 5.2). Lamivudin-TP (ein Cytidin-Analogon) und Carbovir-TP (das aktive Triphosphat von Abacavir, ein Guanosin-Analogon) stellen sowohl Substrate als auch kompetitive Inhibitoren der Reversen Transkriptase (RT) des HI-Virus dar. Hauptsächlich wird die antivirale Aktivität jedoch durch den Einbau des Monophosphats in die virale DNA-Kette bedingt. Dadurch kommt es zum Kettenabbruch. Abacavir- und Lamivudin-Triphosphat zeigen eine signifikant geringere Affinität zu der DNA-Polymerase der Wirtszellen.
Pharmakodynamische Wirkungen
Antivirale Aktivität in vitro
Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin zeigten eine Inhibierung der Replikation von Laborstämmen und klinischen HIV-Isolaten in einigen Zelltypen, einschließlich transformierter T-Zell-Linien, aus Monozyten/Makrophagen stammende Linien und Primärkulturen aktivierter mononukleärer Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) sowie Monozyten/Makrophagen. Die für eine 50%ige Hemmung
(IC50 – halbmaximale inhibitorische Konzentration) der Virusreplikation notwendige Wirkstoffkonzentration variierte je nach Virus- und Wirtszellentyp.
Der IC50-Wert für Dolutegravir lag für verschiedene Laborstämme in PBMCs bei 0,5 nM und reichte in MT-4-Zellen von 0,7 bis 2 nM. Ähnliche IC50-Werte wurden bei klinischen Isolaten ermittelt, ohne größere Unterschiede zwischen den Subtypen; bei einer Serie von 24 HIV-1-Isolaten (Clade A, B, C, D, E, F und G sowie Gruppe O) betrug der mittlere IC50-Wert 0,2 nM (Bereich 0,02 bis 2,14). Die mittlere IC50 für
3 HIV-2-Isolate betrug 0,18 nM (Bereich 0,09 bis 0,61).
Die mittleren IC50-Werte von Abacavir gegen die Laborstämme HIV-1IIIB- und HIV-1HXB2 betrugen 1,4 bis 5,8 µM. Die medianen oder mittleren IC50-Werte von Lamivudin gegen HIV-1-Laborstämme betrugen 0,007 bis 2,3 µM. Die mittlere IC50 gegen HIV-2 (LAV2 und EHO)-Laborstämme lag im Bereich von 1,57 bis 7,5 µM für Abacavir und von 0,16 bis 0,51 µM für Lamivudin.
Die IC50-Werte von Abacavir bei HIV-1-Gruppe-M-Subtypen (A-G) betrugen 0,002 bis 1,179 µM, bei Gruppe-O-Subtypen 0,022 bis 1,21 µM und bei HIV-2-Isolaten 0,024 bis 0,49 µM. Bei mononukleären Zellen des peripheren Blutes betrugen die IC50-Werte für Lamivudin bei HIV-1-Subtypen (A-G) 0,001 bis 0,170 µM, bei Gruppe-O-Subtypen 0,030 bis 0,160 µM und bei HIV-2-Isolaten 0,002 bis 0,120 µM.
HIV-1-Isolate (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; und Subtyp C oder CRF_AC, n = 13) aus
37 unbehandelten afrikanischen oder asiatischen Patienten waren gegenüber Abacavir (IC50-Änderungen
< 2,5-fach) und Lamivudin (IC50-Änderungen < 3,0-fach) empfindlich, mit Ausnahme von zwei CRF02_AG-Isolaten mit Änderung um das 2,9- bzw. 3,4-Fache (Fold Change 2,9 bzw. 3,4) gegenüber Abacavir. Isolate der O-Gruppe von antiviral nicht vorbehandelten Patienten, die auf Empfindlichkeit gegen Lamivudin getestet wurden, waren hochempfindlich.
Für die Kombination aus Abacavir und Lamivudin konnte in Zellkulturen eine antiretrovirale Aktivität gegen Nicht-Subtyp-B-Isolate und HIV-2-Isolate, äquivalent zu jener antiviralen Aktivität gegen Isolate vom Subtyp B, gezeigt werden.
Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen
Für Dolutegravir und andere antiretrovirale Wirkstoffe (getestete Wirkstoffe: Stavudin, Abacavir, Efavirenz, Nevirapin, Lopinavir, Amprenavir, Enfuvirtid, Maraviroc, Adefovir und Raltegravir) wurden in vitro keine antagonistischen Effekte beobachtet. Außerdem hatte Ribavirin keinen erkennbaren Einfluss auf die Wirksamkeit von Dolutegravir.
Die antivirale Aktivität von Abacavir in Zellkulturen wurde nicht antagonisiert, wenn es mit den Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin oder Zidovudin, dem Nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) Nevirapin oder dem Protease-Inhibitor (PI) Amprenavir kombiniert wurde.
Mit Lamivudin und anderen antiretroviralen Wirkstoffen (getestete Wirkstoffe: Abacavir, Didanosin, Nevirapin, Zalcitabin und Zidovudin) wurden in vitro keine antagonistischen Effekte beobachtet.
Wirkung von humanem Serum
Für Dolutegravir lag in 100 % humanem Serum im Mittel eine proteinbedingte 75-fache Änderung der IC90 vor, was in einer proteinkorrigierten IC90 von 0,064 µg/ml resultierte. In-vitro-Studien zur Plasmaproteinbindung zeigten, dass Abacavir in therapeutischen Konzentrationen nur geringfügig bis mäßig (~ 49 %) an humane Plasmaproteine bindet. Lamivudin weist über den therapeutischen Dosierungsbereich ein lineares pharmakokinetisches Verhalten und eine geringe Plasmaproteinbindung auf (weniger als 36 %).
Resistenz
Resistenz in vitro (Dolutegravir):
Die Untersuchung der Resistenzentwicklung in vitro erfolgte mittels serieller Passage. Bei der Passage des Laborstammes HIVIII über 112 Tage traten die selektierten Mutationen langsam auf, mit Substitutionen an den Positionen S153Y und F. Diese Mutationen wurden bei Patienten, die in klinischen Studien mit Dolutegravir behandelt wurden, nicht selektiert. Mit dem Stamm NL432 wurden die Integrase-Mutationen E92Q (Fold Change 3) und G193E (Fold Change 3) selektiert. Diese Mutationen wurden bei Patienten mit bereits vorhandener Raltegravir-Resistenz, die dann mit Dolutegravir behandelt wurden, selektiert (gelistet als Sekundärmutationen für Dolutegravir).
In weiteren Selektions-Experimenten mit klinischen Isolaten des Subtyps B trat Mutation R263K bei allen fünf Isolaten (nach 20 Wochen und darüber hinaus) auf. Bei Isolaten der Subtypen C (n = 2) und A/G (n = 2) wurde bei einem Isolat die Integrase-Substitution R263K und bei zwei Isolaten G118R selektiert. Im klinischen Programm für ART-vorbehandelte, Integrase-Inhibitor-naive Patienten wurde R263K bei zwei einzelnen Patienten mit Subtyp B und Subtyp C berichtet, was aber in vitro keine Auswirkung auf die Empfindlichkeit gegen Dolutegravir hatte. G118R verringert in zielgerichteten Mutanten die Empfindlichkeit gegen Dolutegravir (Fold Change 10), wurde aber bei Patienten, die im Phase-III-Programm Dolutegravir erhielten, nicht detektiert.
Primärmutationen gegen Raltegravir/Elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) hatten als Einzelmutation keinen Effekt auf die In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir. Wenn als Integrase-Inhibitor-assoziiert gelistete Sekundärmutationen (gegen Raltegravir/Elvitegravir) in Experimenten mit zielgerichteten Mutanten zu diesen Primärmutationen hinzukamen (außer an Q148), blieb die Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir auf dem Level oder nahe dem Level des Wildtyps. Bei Viren mit Q148-Mutation wurde mit steigender Anzahl an Sekundärmutationen ein steigender Dolutegravir Fold Change beobachtet. Die Auswirkung der Q148-Mutationen (H/R/K) wurde auch in Passage-Experimenten in vitro mit zielgerichteten Mutanten bestätigt. In serieller Passage mit Mutanten des Stammes NL432 mit zielgerichteten Mutationen an N155H oder E92Q wurde keine weitere Selektion von Resistenzen beobachtet (Fold Change unverändert um 1). Wurde jedoch die serielle Passage mit Mutanten mit Q148H-Mutation
(Fold Change 1) begonnen, akkumulierten verschiedene Raltegravir-assoziierte Sekundärmutationen und infolgedessen trat ein Anstieg des Fold Change auf Werte > 10 auf.
Ein klinisch relevanter phänotypischer Schwellenwert (Fold Change vs. Wildtyp-Virus) wurde nicht bestimmt; genotypische Resistenz war ein besserer Prädiktor für das Ansprechen.
705 Raltegravir-resistente Isolate von Raltegravir-vorbehandelten Patienten wurden auf Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir untersucht. Dolutegravir zeigte eine Abnahme der Empfindlichkeit um weniger als das 10-Fache gegen 94 % der 705 klinischen Isolate.
Resistenz in vivo (Dolutegravir):
Bei nicht vorbehandelten Patienten, die in Phase IIb und Phase III Dolutegravir + 2 NRTIs erhielten, zeigte sich keine Resistenzentwicklung gegen die Klasse der Integrase-Inhibitoren oder gegen die Klasse der NRTIs (n = 876, Nachbeobachtung von 48 bis 96 Wochen).
Bei Patienten mit vorausgegangenem Therapieversagen, die aber Integrase-Inhibitor-naiv waren (SAILING-Studie), wurden Integrase-Inhibitor-Substitutionen bei HI-Viren von 4 der 354 Patienten, die mit Dolutegravir und einem vom Prüfarzt gewählten Hintergrundregime behandelt wurden, beobachtet (Nachbeobachtung von 48 Wochen). Zwei von diesen 4 Patienten wiesen Viren mit einer spezifischen R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen Fold Change von 1,93. Ein Patient wies Viren mit einer polymorphen V151V/I-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen Fold Change von 0,92, und ein Patient hatte HIV mit vorbestehenden Integrase-Mutationen, wobei davon ausgegangen wird, dass er Integrase-Inhibitor-vorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virus infiziert worden war. Die R263K-Mutation wurde auch in vitro selektiert (siehe oben).
Resistenz in vitro und in vivo (Abacavir und Lamivudin):
Gegen Abacavir resistente HIV-1-Isolate wurden in vitro und in vivo selektiert und sind mit spezifischen genotypischen Veränderungen in der RT-codierenden Region (Codons M184V, K65R, L74V und Y115F) assoziiert. Während der In-vitro-Selektion für Abacavir trat zuerst die M184V-Mutation auf und führte zu einer zweifachen Erhöhung der IC50, unterhalb des klinischen Schwellenwertes für die Abacavir-Empfindlichkeit (Erhöhung > 4,5-fach). Kontinuierliche Passagen mit ansteigenden Wirkstoffkonzentrationen führten zur Selektion der Zweifach-RT-Mutanten 65R/184V und 74V/184V und der Dreifach-RT-Mutante 74V/115Y/184V. Zwei Mutationen resultieren in einer 7- bis 8-fachen Abnahme der Empfindlichkeit gegen Abacavir, und Kombinationen aus drei Mutationen waren erforderlich, um eine mehr als 8-fache Abnahme in der Empfindlichkeit zu erzielen.
Die Resistenzentwicklung von HIV-1 gegen Lamivudin beinhaltet die Aminosäureveränderung M184I oder M184V nahe dem aktiven Zentrum der viralen reversen Transkriptase. Diese Variante tritt sowohl in vitro als auch in HIV-1-infizierten Patienten unter einer Lamivudin-haltigen antiretroviralen Therapie auf.
M184V-Mutanten zeigen eine äußerst reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin und zeigen eine verminderte virale Replikationskapazität in vitro. M184V ist mit einem etwa 2-fachen Anstieg der Resistenz gegen Abacavir assoziiert, führt aber nicht zu einer klinischen Resistenz gegen Abacavir.
Gegen Abacavir resistente Isolate können auch eine geringere Empfindlichkeit gegen Lamivudin aufweisen. Viren mit den Substitutionen K56R mit und ohne der M184V/I-Substitution und Viren mit L74V plus der M184V/I-Substitution zeigten eine verringerte Empfindlichkeit gegen die Kombination Abacavir/Lamivudin.
Kreuzresistenz zwischen Dolutegravir oder Abacavir oder Lamivudin und antiretroviralen Arzneimitteln anderer Klassen, z. B. Protease-Inhibitoren (PIs) oder Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs), ist unwahrscheinlich.
Effekte auf das Elektrokardiogramm
Bei Überschreitung der klinischen Dosis von Dolutegravir um etwa das 3-Fache traten keine relevanten Effekte auf das QTc-Intervall auf. Es wurden weder mit Abacavir noch mit Lamivudin ähnliche Studien durchgeführt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Der Nachweis der Wirksamkeit von Triumeq bei HIV-infizierten, nicht vorbehandelten Patienten basiert auf Analysen von Daten aus mehreren Studien. Diese Analysen umfassten zwei randomisierte, internationale, doppelblinde, verumkontrollierte Studien, SINGLE (ING114467) und SPRING-2 (ING113086), die internationale, unverblindete, verumkontrollierte Studie FLAMINGO (ING114915) und die randomisierte, unverblindete, verumkontrollierte, multizentrische Nichtunterlegenheitsstudie ARIA (ING117172).
Die Nichtunterlegenheitsstudie STRIIVING (201147) war eine randomisierte, unverblindete, verumkontrollierte, multizentrische Switch-Studie bei virologisch supprimierten Patienten ohne dokumentierte Resistenz gegen eine der Wirkstoffklassen.
In SINGLE wurden 833 Patienten mit Dolutegravir 50 mg Filmtabletten einmal täglich plus einer Abacavir-Lamivudin-Fixkombination (DTG + ABC/3TC) oder mit einer Fixkombination aus Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin (EFV/TDF/FTC) behandelt. Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei
35 Jahren, 16 % waren weiblich, 32 % waren nicht-kaukasischer Abstammung, 7 % wiesen eine Hepatitis C-Koinfektion auf und 4 % gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar. Die Ergebnisse nach 48 Wochen (einschließlich der Ergebnisse nach den wichtigsten Kovariablen zu Studienbeginn) sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SINGLE nach 48 Wochen (Snapshot-Algorithmus)
| 48 Wochen | ||
| DTG 50 mg + ABC/3TCeinmal täglich N = 414 | EFV/TDF/FTCeinmal täglich N = 419 | |
| HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml | 88 % | 81 % |
| Behandlungsunterschied* | 7,4 % (95 % KI: 2,5 %; 12,3 %) | |
| Virologisches Nicht-Ansprechen† | 5 % | 6 % |
| Keine virologischen Daten im Untersuchungsfensterzu Woche 48 | 7 % | 13 % |
| Gründe | ||
| Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund von unerwünschtenEreignissen oder durch Tod‡ | 2 % | 10 % |
| Abbruch der Studie/Studienmedikationaus anderen Gründen§ | 5 % | 3 % |
| Fehlende Daten imUntersuchungsfenster, aber Studienteilnahme | 0 | < 1 % |
| HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml, nach Kovariablen zu Studienbeginn | ||
| Ausgangswert derViruslast im Plasma (Kopien/ml) | n / N (%) | n / N (%) |
| ≤ 100.000 | 253/280 (90 %) | 238/288 (83 %) |
| > 100.000 | 111/134 (83 %) | 100/131 (76 %) |
| Ausgangswert der CD4+-Zellzahl (Zellen/mm3) | ||
| < 200 | 45/57 (79 %) | 48/62 (77 %) |
| 200 bis < 350 | 143/163 (88 %) | 126/159 (79 %) |
| ≥ 350 | 176/194 (91 %) | 164/198 (83 %) |
| Geschlecht | ||
| Männlich | 307/347 (88 %) | 291/356 (82 %) |
| Weiblich | 57/67 (85 %) | 47/63 (75 %) |
| Ethnische Zugehörigkeit | ||
| Kaukasische Abstammung | 255/284 (90 %) | 238/285 (84 %) |
| Afroamerikanische/ | ||
| Afrikanische Abstammung/ | 109/130 (84 %) | 99/133 (74 %) |
| Andere | ||
| Alter (Jahre) | ||
| < 50 | 319/361 (88 %) | 302/375 (81 %) |
| ≥ 50 | 45/53 (85 %) | 36/44 (82 %) |
| * Adjustiert für Stratifizierungsfaktoren zu Studienbeginn.† Umfasst Patienten, die aufgrund mangelnder oder fehlender Wirksamkeit die Behandlung vor Woche 48 abbrachen, und Patienten, die im Untersuchungsfenster zu Woche 48 ≥ 50 Kopien aufwiesen.‡ Umfasst Patienten, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod zu irgendeinem Zeitpunkt innerhalb des 48-wöchigen Untersuchungsfensters die Behandlung abbrachen, wenn dadurch im Untersuchungsfenster keine virologischen Daten aus der Behandlung resultierten.§ Umfasst Gründe wie z. B. Rücknahme der Einverständniserklärung, keine weitere Beobachtung (“loss to follow up”), Umzug, Protokollabweichung.Abkürzungen: ABC/3TC = Abacavir 600 mg, Lamivudin 300 mg in Form der Kivexa/Epzicom-Fixkombination (Fixdose combination, FDC)EFV/TDF/FTC = Efavirenz 600 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg, Emtricitabine 200 mg in Form der Atripla-Fixkombination. | ||
In der primären 48-Wochen-Analyse war der Behandlungsarm mit Dolutegravir + ABC/3TC gegenüber dem EFV/TDF/FTC-Arm bezüglich des Anteils der Patienten mit Virussuppression überlegen (p = 0,003). Der gleiche Behandlungsunterschied wurde nach Stratifizierung der Patienten nach HIV-RNA-Ausgangswert beobachtet (kleiner oder größer 100.000 Kopien/ml). Die Zeit bis zur Virussuppression war im Median mit ABC/3TC + DTG kürzer (28 gegenüber 84 Tagen, p < 0,0001). Der adjustierte mittlere Anstieg der CD4+-T-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert betrug 267 Zellen/mm3 bzw. 208 Zellen/mm3 (p < 0,001). Sowohl die Analysen bezüglich der Zeit bis zur Virussuppression als auch bezüglich der Änderung gegenüber dem Ausgangswert waren vordefiniert und adjustiert für Multiplizität. Nach 96 Wochen betrug das Ansprechen 80 % bzw. 72 %. Der Unterschied zum Endpunkt blieb statistisch signifikant (p = 0,006). Das statistisch höhere Ansprechen auf DTG + ABC/3TC ist, unabhängig von dem Viruslast-Stratum, vor allem auf eine höhere Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen im EFV/TDF/FTC-Arm zurückzuführen. Der Gesamt-Behandlungsunterschied zur Woche 96 wurde sowohl bei Patienten mit hohem als auch mit niedrigem Ausgangswert der Viruslast beobachtet. Zu Woche 144 der unverblindeten Phase von SINGLE blieb die Virussuppression erhalten, der DTG + ABC/3TC-Arm (71 %) war dem EFV/TDF/FTC-Arm
(63 %) überlegen, der Behandlungsunterschied betrug 8,3 % (2,0; 14,6).
In SPRING-2 wurden 822 Patienten entweder mit Dolutegravir 50 mg Filmtabletten einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich (verblindet) behandelt; jeweils unverblindet zusammen mit der Fixkombination ABC/3TC (etwa 40 %) oder TDF/FTC (etwa 60 %). Die Demographie zu Studienbeginn und die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Dolutegravir war Raltegravir nicht unterlegen, auch innerhalb der Patienten-Subgruppe mit Abacavir/Lamivudin als Hintergrundregime.
Tabelle 4: Demographie und virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SPRING-2 (Snapshot-Algorithmus)
| DTG 50 mgeinmal täglich+ 2 NRTIN = 411 | RAL 400 mgzweimal täglich+ 2 NRTIN = 411 | |
| Demographie | ||
| Alter im Median (Jahre) | 37 | 35 |
| Weiblich | 15 % | 14 % |
| Nicht-kaukasische Abstammung | 16 % | 14 % |
| Hepatitis B und/oder C | 13 % | 11 % |
| CDC-Klasse C | 2 % | 2 % |
| ABC/3TC Hintergrundtherapie | 41 % | 40 % |
| Wirksamkeitsergebnisse zu Woche 48 | ||
| HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml | 88 % | 85 % |
| Behandlungsunterschied* | 2,5 % (95 % KI: -2,2 %;7,1 %) | |
| Virologisches Nicht-Ansprechen† | 5 % | 8 % |
| Keine virologischen Daten im Untersuchungsfenster zu Woche 48 | 7 % | 7 % |
| Gründe | ||
| Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund vonunerwünschten Ereignissen oder Tod‡ | 2 % | 1 % |
| Abbruch der Studie/Studienmedikation aus anderen Gründen§ | 5 % | 6 % |
| HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml für die Kombination mit ABC/3TC | 86 % | 87 % |
| Wirksamkeitsergebnisse zu Woche 96 | ||
| HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml | 81 % | 76 % |
| Behandlungsunterschied* | 4,5 % (95 % KI: -1,1 %;10,0 %) | |
| HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml für die Kombination mit ABC/3TC | 74 % | 76 % |
| * Adjustiert für Stratifizierungsfaktoren zu Studienbeginn.† Umfasst Patienten, die aufgrund mangelnder oder fehlender Wirksamkeit die Behandlung vor Woche 48 abbrachen, und Patienten, die im Untersuchungsfenster zu Woche 48 ≥ 50 Kopien aufwiesen.‡ Umfasst Patienten, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod zu irgendeinem Zeitpunkt innerhalb des 48-wöchigen Untersuchungsfensters die Behandlung abbrachen, wenn dadurch im Untersuchungsfenster keine virologischen Daten aus der Behandlung resultierten.§ Umfasst Gründe wie z. B. Protokollabweichung, keine weitere Beobachtung (“loss to follow up”) und Rücknahme der Einverständniserklärung.Abkürzungen: DTG = Dolutegravir, RAL = Raltegravir. | ||
In FLAMINGO wurden 485 Patienten mit Dolutegravir 50 mg Filmtabletten einmal täglich oder Darunavir/Ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg einmal täglich behandelt, beide mit ABC/3TC (etwa 33 %) oder TDF/FTC (etwa 67 %). Alle Arzneimittel wurden unverblindet gegeben. Die wichtigste Demographie und die Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5: Demographie und virologische Ergebnisse zu Woche 48 der randomisierten Behandlung in FLAMINGO (Snapshot-Algorithmus)
| DTG 50 mgeinmal täglich+ 2 NRTIN = 242 | DRV + RTV800 mg +100 mg einmal täglich+ 2 NRTIN = 242 | |
| Demographie | ||
| Alter im Median (Jahre) | 34 | 34 |
| Weiblich | 13 % | 17 % |
| Nicht-kaukasische Abstammung | 28 % | 27 % |
| Hepatitis B und/oder C | 11 % | 8 % |
| CDC-Klasse C | 4 % | 2 % |
| ABC/3TC Hintergrundtherapie | 33 % | 33 % |
| Wirksamkeitsergebnisse zu Woche 48 | ||
| HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml | 90 % | 83 % |
| Behandlungsunterschied* | 7,1 % (95 % KI: 0,9 %; 13,2 %) | |
| Virologisches Nicht-Ansprechen† | 6 % | 7 % |
| Keine virologischen Daten im Untersuchungsfenster zu Woche 48 | 4 % | 10 % |
| Gründe | ||
| Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod‡ | 1 % | 4 % |
| Abbruch der Studie/Studienmedikation aus anderenGründen§ | 2 % | 5 % |
| Fehlende Daten im Untersuchungsfenster, aber Studienteilnahme | < 1 % | 2 % |
| HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml für die Kombination mit ABC/3TC | 90 % | 85 % |
| Mediane Zeit bis zur Virussuppression** | 28 Tage | 85 Tage |
| * Adjustiert für Stratifizierungsfaktoren zu Studienbeginn, p = 0,025.† Umfasst Patienten, die aufgrund mangelnder oder fehlender Wirksamkeit die Behandlung vorWoche 48 abbrachen, und Patienten, die im Untersuchungsfenster zu Woche 48 ≥ 50 Kopien aufwiesen‡ Umfasst Patienten, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod zu irgendeinem Zeitpunkt innerhalb des 48-wöchigen Untersuchungsfensters die Behandlung abbrachen, wenn dadurch im Untersuchungsfenster keine virologischen Daten aus der Behandlung resultierten.§ Umfasst Gründe wie z. B. Rücknahme der Einverständniserklärung, keine weitere Beobachtung (“loss to follow up”) und Protokollabweichung.** p < 0,001.Abkürzungen: DRV + RTV = Darunavir + Ritonavir, DTG = Dolutegravir. | ||
Zu Woche 96 war der Dolutegravir-Arm (80 %) gegenüber dem DRV/r-Arm (68 %) hinsichtlich der Virussuppression überlegen (adjustierter Behandlungsunterschied [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4 %; 95 % KI: [4,7; 20,2]). Die Ansprechraten zu Woche 96 lagen bei 82 % für DTG+ABC/3TC und 75 % für DRV/r+ABC/3TC.
In der Nichtunterlegenheitsstudie ARIA (ING117172), einer randomisierten, unverblindeten, verumkontrollierten, multizentrischen Parallelgruppen-Studie wurden 499 HIV-1 infizierte, antiretroviral nicht vorbehandelte, erwachsene Frauen 1:1 randomisiert: die Zuordnung erfolgte entweder zu DTG/ABC/3TC FDC 50 mg/600 mg/300 mg Filmtabletten (einmal täglich) oder zu Atazanivir 300 mg plus Ritonavir 100 mg plus Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin 245 mg/200 mg (ATV + RTV + TDF/FTC FDC) einmal täglich.
Tabelle 6: Demographie und virologische Ergebnisse zu Woche 48 der randomisierten Behandlung in ARIA (Snapshot-Algorithmus)
| DTG/ABC/3TC FDCN = 248 | ATV + RTV + TDF/FTC FDCN = 247 | |
| Demographie | ||
| Alter im Median (Jahre) | 37 | 37 |
| Weiblich | 100 % | 100 % |
| Nicht-kaukasische Abstammung | 54 % | 57 % |
| Hepatitis B und/oder C | 6 % | 9 % |
| CDC-Klasse C | 4 % | 4 % |
| Wirksamkeitsergebnisse zu Woche 48 | ||
| HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml | 82 % | 71 % |
| Behandlungsunterschied | 10,5 (3,1 % bis 17,8 %) [p = 0,005] | |
| Virologisches Nicht-Ansprechen | 6 % | 14 % |
| Gründe | ||
| Daten im Untersuchungsfenster nicht unter dem Grenzwert von 50 Kopien/mlAbbruch aufgrund von fehlender WirksamkeitAbbruch aus anderen Gründen obwohl Daten nicht unterhalb des Grenzwertes | 2 %2 %3 % | 6 %< 1 %7 % |
| Keine virologischen DatenAbbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder TodAbbruch aus anderen GründenFehlende Daten im Untersuchungsfenster, aber Studienteilnahme | 12 %4 %6 %2 % | 15 %7 %6 %2 % |
| HIV-1: Humanes Immundefizienz-Virus Typ 1DTG/ABC/3TC FDC: Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin-FixkombinationATV+RTV+TDF/FTC FDC: Atazanavir plus Ritonavir plus Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin-Fixkombination | ||
Die STRIIVING-Studie (201147) ist eine 48-wöchige, randomisierte, unverblindete, verumkontrollierte, multizentrische Nichtunterlegenheitsstudie bei Patienten ohne vorausgegangenem Therapieversagen und ohne dokumentierte Resistenzen gegen eine der Wirkstoffklassen. Virologisch supprimierte (HIV-1-RNA
< 50 Kopien/ml) Patienten wurden 1:1 zur Fortführung ihrer aktuellen antiretroviralen Therapie (2 NRTIs plus entweder einem PI, NNRTI oder INI) oder zu einmal täglich ABC/DTG/3TC FDC Filmtabletten (Early Switch) zugeordnet. Hepatitis B-Koinfektion war eines der Hauptausschlusskriterien.
Die Patienten waren hauptsächlich kaukasischer (66 %) oder afrikanischer/afroamerikanischer Abstammung (28 %) und männlichen Geschlechts (87 %). Die vorausgegangenen Hauptübertragungswege waren homosexueller (73 %) oder heterosexueller (29 %) Kontakt. Der Anteil mit positiver Hepatitis C-Virus (HCV)-Serologie war 7 %. Die mediane Dauer bis zum erstmaligen Beginn der antiretroviralen Therapie betrug ungefähr 4,5 Jahre.
Tabelle 7: Ergebnisse der randomisierten Behandlung in STRIIVING (Snapshot-Algorithmus)
| Studienergebnisse (Plasma HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) zu Woche 24 und zu Woche 48 – Snapshot-Analyse (ITT-E-Population) | ||||
| ABC/DTG/3TC FDCN = 275 n (%) | Aktuelle ARTN = 278 n (%) | Early SwitchABC/DTG/3TC FDCN = 275 n (%) | Late SwitchABC/DTG/3TC FDCN = 244 n (%) | |
| Zeitpunkt Ergebnisse | Tag 1 bisWoche 24 | Tag 1 bisWoche 24 | Tag 1 bisWoche 48 | Woche 24 bisWoche 48 |
| Virologisches Ansprechen | 85 % | 88 % | 83 % | 92 % |
| Virologisches Nicht-Ansprechen | 1 % | 1 % | < 1 % | 1 % |
| Gründe | ||||
| Daten im Untersuchungsfenster nichtunter dem Grenzwert | 1 % | 1 % | < 1 % | 1 % |
| Keine virologischen Daten | 14 % | 10 % | 17 % | 7 % |
| Abbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod | 4 % | 0 % | 4 % | 2 % |
| Abbruch aus anderen Gründen | 9 % | 10 % | 12 % | 3 % |
| Fehlende Daten im Untersuchungsfenster, aber Studienteilnahme | 1 % | < 1 % | 2 % | 2 % |
| ABC/DTG/3TC FDC = Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin-Fixkombination; ART = antiretrovirale Therapie; HIV-1 = Humanes Immundefizienz-Virus Typ 1; ITT-E = Intent-to-Treat exposed. | ||||
Die virologische Suppression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) in der ABC/DTG/3TC FDC-Gruppe (85 %) war den aktuellen ART-Gruppen (88 %) zu Woche 24 statistisch nicht-unterlegen. Die adjustierte anteilsmäßige Differenz und das 95%ige Konfidenzintervall (KI) [ABC/DTG/3TC versus aktuelle ART] betrug 3,4 %; 95 % KI: [-9,1; 2,4]. Nach 24 Wochen wechselten alle übrigen Patienten zu ABC/DTG/3TC FDC (Late Switch). Die Anteile virologisch supprimierter Studienteilnehmer in beiden Gruppen (Early Switch und Late Switch) war auch zu Woche 48 ähnlich.
Neu auftretende Resistenzen bei Patienten mit Therapieversagen in SINGLE, SPRING-2 und FLAMINGO
Bei keinem der Patienten, die in den drei erwähnten Studien mit Dolutegravir + Abacavir/Lamivudin behandelt wurden, traten Viren mit neuen Resistenzen gegen die Klasse der Integrase-Inhibitoren oder die Klasse der NRTIs auf.
Bei den Vergleichstherapien wurden typische Resistenzen unter TDF/FTC/EFV (SINGLE, sechs NNRTI-assoziierte Resistenzen und eine NRTI-Hauptresistenz) und unter 2 NRTIs + Raltegravir (SPRING-2; vier NRTI-Hauptresistenzen und eine Raltegravir-Resistenz) ermittelt, während bei Patienten, die mit 2 NRTIs + DRV/RTV (FLAMINGO) behandelt wurden, keine neu aufgetretene Resistenz detektiert wurde.
Kinder und Jugendliche
In einer 48-wöchigen, unverblindeten, multizentrischen klinischen Phase-I/II-Dosisfindungsstudie (IMPAACT P1093/ING112578) wurden die pharmakokinetischen Parameter, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Dolutegravir in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bei Therapie-naiven oder vorbehandelten, INSTI-naiven HIV-1-infizierten Patienten im Alter von ≥ 4 Wochen bis
< 18 Jahren untersucht. Die Patienten wurden in Alterskohorten unterteilt: Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren wurden in Kohorte I und Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren in Kohorte IIA eingeschlossen. In beiden Kohorten erreichten 67 % (16/24) der Patienten, die die empfohlene Dosis (anhand des Gewichts und Alters ermittelt) erhielten, in Woche 48 eine HIV-1-RNA von weniger als 50 Kopien/ml (Snapshot-Algorithmus).
DTG/ABC/3TC FDC Filmtabletten und dispergierbare Tabletten wurden in einer unverblindeten, multizentrischen klinischen Studie (IMPAACT 2019) bei Therapie-naiven oder vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten im Alter von < 12 Jahren und mit einem Gewicht von ≥ 6 kg bis < 40 kg untersucht. 57 Patienten mit einem Mindestgewicht von 6 kg, die die empfohlene Dosis und Darreichungsform (anhand des Gewichtsbands ermittelt) erhielten, gingen in die Wirksamkeitsanalysen zu Woche 48 ein. In Woche 48
erreichten insgesamt 79 % (45/57) bzw. 95 % (54/57) der Patienten mit einem Mindestgewicht von 6 kg eine HIV-1-RNA von weniger als 50 Kopien/ml bzw. weniger als 200 Kopien/ml (Snapshot-Algorithmus).
Abacavir und Lamivudin, einmal täglich in Kombination mit einem dritten antiretroviralen Arzneimittel, wurden in einer randomisierten, multizentrischen Studie (ARROW) bei HIV-1-infizierten, nicht vorbehandelten Patienten untersucht. Die Patienten, die einer einmal täglichen Gabe zugeordnet wurden (n = 331) und mindestens 25 kg wogen, erhielten Abacavir 600 mg und Lamivudin 300 mg, entweder als Einzelpräparate oder als Fixkombination. In der Woche 96 wiesen 69 % der Patienten, die Abacavir und Lamivudin einmal täglich in Kombination mit einem dritten antiretroviralen Arzneimittel erhielten, eine HIV-1-RNA von weniger als 80 Kopien/ml auf.
Es wurde gezeigt, dass die Triumeq-Filmtablette bioäquivalent zur separaten Gabe von einem Dolutegravir-Einzelpräparat (Filmtablette) und einer Fixkombination aus Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC FDC) ist. Dies wurde in einer 2-way-crossover-Studie mit einer Einzeldosis von Triumeq (im Nüchternzustand) gegenüber einer 50 mg Dolutegravir-Tablette plus einer Tablette mit 600 mg Abacavir/300 mg Lamivudin (im Nüchternzustand) bei gesunden Probanden (n = 66) gezeigt.
Die relative Bioverfügbarkeit von Abacavir und Lamivudin, die in Form von dispergierbaren Tabletten angewendet wurden, ist mit der von Filmtabletten vergleichbar. Die relative Bioverfügbarkeit von Dolutegravir in Form von dispergierbaren Tabletten ist verglichen mit den Filmtabletten ungefähr um das 1,7-Fache höher. Daher sind die dispergierbaren Tabletten von Triumeq nicht im Verhältnis 1:1 mit Triumeq Filmtabletten austauschbar (siehe Abschnitt 4.2).
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dolutegravir, Lamivudin und Abacavir sind unten beschrieben. Resorption
Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin werden nach oraler Einnahme schnell resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dolutegravir wurde nicht untersucht. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral angewendetem Abacavir und Lamivudin bei Erwachsenen beträgt etwa 83 % bzw. 80 bis 85 %. Die mittlere Zeit bis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) beträgt etwa 2 bis 3 Stunden (nach Einnahme der Tablette) für Dolutegravir, 1,5 Stunden für Abacavir bzw. 1,0 Stunde für Lamivudin.
Dolutegravir zeigt bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten Patienten eine ähnliche Exposition. Bei HIV-1-infizierten, erwachsenen Patienten wurden nach einer Einnahme von einmal täglich 50 mg Dolutegravir Filmtabletten folgende pharmakokinetische Parameter im Steady State (geometrisches Mittel [%CV]) basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen ermittelt: AUC(0-24) = 53,6 (27) µg·h/ml, Cmax = 3,67 (20) µg/ml und Cmin = 1,11 (46) µg/ml. Nach einer Einzeldosis von 600 mg Abacavir betrug die mittlere Cmax (Variationskoeffizient) 4,26 µg/ml (28 %) und die mittlere AUC∞ (Variationskoeffizient) 11,95 µg·h/ml (21 %). Nach oraler Mehrfachgabe von einmal täglich 300 mg Lamivudin über sieben Tage betrugen der mittlere Cmax-Wert (Variationskoeffizient) 2,04 µg/ml (26 %) im Steady-State und der mittlere AUC24h-Wert (Variationskoeffizient) 8,87 µg·h/ml (21 %).
Die Wirkung einer fettreichen Mahlzeit auf die Triumeq-Filmtablette wurde in einer Patienten-Subgruppe (n = 12) im Rahmen einer 2-way-crossover-Bioäquivalenzstudie mit Einzeldosis untersucht. Nach der Einnahme von Triumeq Filmtabletten zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit waren die Werte der Cmax und der AUC für Dolutegravir im Plasma um 37 % bzw. 48 % höher als nach der Einnahme von Triumeq Filmtabletten im nüchternen Zustand. Für Abacavir war der Cmax-Wert um 23 % geringer, und der AUC-Wert war unverändert. Die Exposition von Lamivudin war mit und ohne eine Mahlzeit vergleichbar. Diese Ergebnisse zeigen, dass Triumeq Filmtabletten mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden können.
Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Dolutegravir (nach Anwendung einer Suspension zum Einnehmen) wird auf 12,5 l geschätzt. Aus Studien nach intravenöser Anwendung ist bekannt, dass das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 0,8 l/kg für Abacavir bzw. 1,3 l/kg für Lamivudin beträgt.
Basierend auf In-vitro-Daten weist Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung auf (> 99 %). Die Bindung von Dolutegravir an Plasmaproteine ist unabhängig von der Dolutegravir-Konzentration. Das Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma ist bei niedrigen Serumalbuminkonzentrationen (< 35 g/l), wie bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung, erhöht.
In-vitro-Studien zur Plasmaproteinbindung zeigten, dass Abacavir in therapeutischen Konzentrationen nur geringfügig bis mäßig (~ 49 %) an humane Plasmaproteine bindet. Lamivudin weist über den
therapeutischen Dosierungsbereich ein lineares pharmakokinetisches Verhalten in vitro und eine geringe Plasmaproteinbindung auf (weniger als 36 %).
Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin sind in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar. Bei 13 nicht vorbehandelten Patienten mit einem stabilen Therapieschema aus Dolutegravir plus
Abacavir/Lamivudin lag die mittlere Dolutegravir-Konzentration in der CSF bei 18 ng/ml (vergleichbar mit der Plasmakonzentration des ungebundenen Wirkstoffs, und über der IC50). Studien mit Abacavir zeigen, dass das Verhältnis Zerebrospinalflüssigkeit zu Plasma-AUC zwischen 30 und 44 % liegt. Die beobachteten Spitzenkonzentrationen lagen 9-fach höher als die IC50 von Abacavir von 0,08 µg/ml bzw. 0,26 µM, wenn Abacavir in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich eingenommen wurde. 2 bis 4 Stunden nach oraler Anwendung betrug das durchschnittliche Verhältnis der Lamivudin-Konzentration in der CSF zu der im Serum ungefähr 12 %. Das genaue Ausmaß der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit sind nicht bekannt.
Dolutegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Die AUC in der Zervikal- und Vaginalflüssigkeit, dem Zervikalgewebe und dem Vaginalgewebe entsprach 6-10 % der entsprechenden Plasma-AUC im Steady-State. Im Sperma betrug die AUC 7 % und im Rektalgewebe 17 % der entsprechenden Plasma-AUC im Steady-State.
Biotransformation
Dolutegravir wird hauptsächlich über UGT1A1 und in geringem Maße über CYP3A (9,7 % der gesamten Dosis, die in einer Studie zur Stoffmassenbilanz beim Menschen verabreicht wurde) metabolisiert.
Dolutegravir ist die im Plasma überwiegend zirkulierende Verbindung. Die renale Ausscheidung in unveränderter Form ist gering (< 1 % der Dosis). 53 % der gesamten oralen Dosis werden unverändert mit dem Stuhl ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob dies vollständig oder teilweise über nicht absorbierten Wirkstoff oder biliäre Ausscheidung des Glucuronidat-Konjugats, das im Darmlumen weiter zur Ausgangsverbindung abgebaut werden kann, erfolgt. 32 % der gesamten oralen Dosis werden in Form des Ether-Glucuronids von Dolutegravir (18,9 % der Gesamtdosis), des N-dealkylierten Metaboliten (3,6 % der Gesamtdosis) und einem Metaboliten, der durch Oxidation am Benzyl-Kohlenstoff gebildet wird (3,0 % der Gesamtdosis), über den Urin ausgeschieden.
Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei ca. 2 % der angewendeten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden werden. Die primären Stoffwechselwege beim Menschen führen über die Alkoholdehydrogenase und Glucuronidierung zur Bildung der 5’-Carboxysäure und des 5’-Glucuronids, auf die ungefähr 66 % der verabreichten Dosis entfallen. Diese Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden.
Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudin wird vor allem in unveränderter Form renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5 bis 10 %) gering.
Arzneimittelwechselwirkungen
In vitro zeigte Dolutegravir keine direkte oder nur eine schwache Hemmung (IC50 > 50 µM) der Enzyme Cytochrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A,
UGT1A1 oder UGT2B7 bzw. der Transporter P-gp, BCRP, BSEP, Organische-Anionen-Transporter-Polypeptid (OATP) 1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, Multidrug Resistance-Related Protein 2 (MRP2) oder MRP4. In vitro bewirkte Dolutegravir keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4.
Basierend auf diesen Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln hat, die Substrate von wichtigen Enzymen oder Transportern sind (siehe Abschnitt 4.5).
In vitro war Dolutegravir kein Substrat der humanen Transportsysteme OATP1B1, OATP1B3 oder OCT1.
In vitro inhibierte oder induzierte Abacavir keine CYP-Enzyme (mit Ausnahme von CYP1A1 und CYP3A4 [geringes Potenzial], siehe Abschnitt 4.5) und zeigte keine oder eine schwache Hemmung von OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP und P-gp oder MATE2-K. Es wird deshalb nicht erwartet, dass Abacavir einen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln hat, die Substrate dieser Enzyme oder Transporter sind.
Abacavir wird nicht wesentlich durch CYP-Enzyme metabolisiert. In vitro war Abacavir kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 oder MRP4. Deshalb wird nicht
erwartet, dass Arzneimittel, die diese Transporter modulieren, einen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Abacavir haben.
In vitro inhibierte oder induzierte Lamivudin keine CYP-Enzyme (wie z. B. CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2D6) und zeigte keine oder eine schwache Hemmung von OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 oder MATE2-K. Es wird deshalb nicht erwartet, dass Lamivudin einen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Arzneimitteln hat, die Substrate dieser Enzyme oder Transporter sind.
Lamivudin wird nicht wesentlich durch CYP-Enzyme metabolisiert. Elimination
Dolutegravir hat eine terminale Halbwertszeit von ca. 14 Stunden. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse beträgt die scheinbare orale Clearance (CL/F) bei HIV-infizierten Patienten etwa 1 l/h.
Die mittlere Halbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 Stunden. Die terminale Halbwertszeit der intrazellulären aktiven Verbindung Carbovirtriphosphat im Steady-State betrug im geometrischen Mittel 20,6 Stunden. Nach mehrfacher oraler Anwendung von 300 mg Abacavir zweimal täglich gibt es keine signifikante Akkumulation von Abacavir. Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mit anschließender Exkretion der Metaboliten vor allem über den Urin. Ca. 83 % einer angewendeten Abacavir-Dosis werden in Form der Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem Urin ausgeschieden. Der Rest wird mit den Fäzes ausgeschieden.
Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit für Lamivudin beträgt 18 bis 19 Stunden. Bei Patienten, die 300 mg Lamivudin einmal täglich erhielten, betrug die terminale intrazelluläre Halbwertszeit von Lamivudin-Triphosphat 16 bis 19 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt
ungefähr 0,32 l/h/kg, vorwiegend durch renale Clearance (> 70 %) über das Transportsystem für organische Kationen. Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörung zeigen, dass die Lamivudin-Ausscheidung durch eine Störung der Nierenfunktion beeinträchtigt wird. Eine Reduzierung der Dosis ist für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
In einer randomisierten Dosisfindungsstudie (ING111521) zeigten HIV-1-infizierte Patienten, die mit einer Dolutegravir-Monotherapie behandelt wurden, eine schnelle und dosisabhängige antivirale Aktivität, mit einer mittleren Abnahme des HIV-1-RNA-Werts um 2,5 log10 an Tag 11 für die 50 mg-Dosis. Dieses antivirale Ansprechen blieb in der 50 mg-Gruppe für 3 bis 4 Tage nach der letzten Dosis erhalten.
Intrazelluläre Pharmakokinetik
Die terminale intrazelluläre Halbwertszeit von Carbovir-TP im Steady-State betrug im geometrischen Mittel 20,6 Stunden. Im Vergleich dazu betrug die Plasma-Halbwertszeit von Abacavir im geometrischen Mittel 2,6 Stunden. Die terminale intrazelluläre Halbwertszeit von Lamivudin-TP war auf 16 bis 19 Stunden verlängert. Diese Daten stützen eine einmal tägliche Dosierung von ABC und 3TC.
Besondere Patientengruppen
Leberfunktionsstörung
Pharmakokinetische Daten wurden für Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin separat erhoben.
Dolutegravir wird in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Einzeldosis von
50 mg Dolutegravir wurde bei 8 Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score B) und 8 gesunden, erwachsenen Probanden in einer Fallkontrollstudie angewendet. Während die Gesamt-Plasmakonzentration von Dolutegravir ähnlich war, wurde ein 1,5- bis 2-facher Anstieg der Exposition von ungebundenem Dolutegravir bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe beobachtet. Bei Patienten mit einer leichten bis mittelgradigen Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde nicht untersucht.
Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5-6) untersucht, die eine Einzeldosis von 600 mg erhielten. Die Ergebnisse zeigten im Mittel einen 1,89-fachen [1,32; 2,70] Anstieg der AUC und einen 1,58-fachen [1,22; 2,04] Anstieg der Eliminationshalbwertszeit von Abacavir. Aufgrund der starken Variabilität in der systemischen Verfügbarkeit von Abacavir ist es nicht möglich, eine Empfehlung für eine Dosisreduktion für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung zu geben.
Daten von Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Leberfunktionsstörung zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch die Leberfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst wird.
Aufgrund der Daten für Abacavir wird Triumeq bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.
Nierenfunktionsstörung
Pharmakokinetische Daten wurden für Dolutegravir, Lamivudin und Abacavir separat erhoben.
Die renale Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff spielt für die Elimination von Dolutegravir eine untergeordnete Rolle. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance
< 30 ml/min) wurde eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir durchgeführt. Zwischen Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und den Kontrolldaten von gesunden Probanden wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Unterschiede festgestellt. Dolutegravir wurde nicht bei Dialyse-Patienten untersucht, allerdings werden keine Unterschiede in der Exposition erwartet.
Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, ca. 2 % werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Abacavir bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung ist ähnlich der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Studien mit Lamivudin zeigen, dass die Plasmakonzentrationen (AUC) bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht sind.
Aufgrund der Daten für Lamivudin wird Triumeq nicht bei Patienten mit Kreatinin-Clearance von
< 30 ml/min empfohlen.
Ältere Patienten
Eine populationspharmakokinetische Analyse von Dolutegravir anhand von Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen zeigte keinen klinisch relevanten Effekt des Alters auf die Dolutegravir-Exposition.
Für Patienten, die älter als 65 Jahre sind, liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin vor.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Dolutegravir Filmtabletten und Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei HIV-1-infizierten Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 4 Wochen bis
< 18 Jahren wurde in zwei laufenden Studien (IMPAACT P1093/ING112578 und ODYSSEY/201296) untersucht. Die mittlere AUC0-24h und C24h von Dolutegravir bei HIV-1-infizierten, pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 6 kg waren vergleichbar mit denen von Erwachsenen nach einer Einnahme von einmal täglich 50 mg oder zweimal täglich 50 mg. Die mittlere Cmax ist bei pädiatrischen Patienten höher, der Anstieg wird jedoch nicht als klinisch signifikant angesehen, da die Sicherheitsprofile bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten ähnlich waren.
Die Pharmakokinetik von Triumeq Filmtabletten und dispergierbaren Tabletten bei HIV-1-infizierten, Therapie-naiven oder vorbehandelten Kindern im Alter von < 12 Jahren wurde in einer Studie untersucht (IMPAACT 2019). Bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 6 kg bis weniger als 40 kg lagen die mittlere AUC0-24h, C24h und Cmax von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin in der empfohlenen Dosierung für Triumeq Filmtabletten und dispergierbaren Tabletten innerhalb des beobachteten Konzentrationsbereichs der für die Einzelpräparate empfohlenen Dosierungen bei Erwachsenen und Kindern.
Es liegen pharmakokinetische Daten für Abacavir und Lamivudin bei Kindern und Jugendlichen vor, die die Lösung zum Einnehmen und die Tablettenformulierung gemäß dem empfohlenen Dosierungsschema erhielten. Die pharmakokinetischen Parameter sind mit denen vergleichbar, die für Erwachsene berichtet wurden. Bei Kindern und Jugendlichen mit einem Gewicht von 6 kg bis weniger als 25 kg liegen die vorhergesagten Konzentrationen (AUC0-24h) für Abacavir und Lamivudin mit Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei den empfohlenen Dosierungen innerhalb des vorhergesagten Konzentrationsbereichs der einzelnen Komponenten, der auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen Modellen und Simulationen ermittelt wurde.
Polymorphismen Arzneimittel-metabolisierender Enzyme
Es gibt keine Anzeichen dafür, dass häufig auftretende Polymorphismen Arzneimittel-metabolisierender Enzyme die Pharmakokinetik von Dolutegravir in einem klinisch bedeutsamen Ausmaß verändern. In einer Meta-Analyse mit pharmakogenomischen Daten, die in klinischen Studien bei gesunden Probanden gesammelt wurden, hatten Probanden mit UGT1A1-Genotypen, die zu einem verzögerten Dolutegravir-Metabolismus führen (n = 7), eine um 32 % geringere Dolutegravir-Clearance und eine um 46 % höhere AUC als Probanden mit Genotypen, die mit einem normalen Metabolismus via UGT1A1 assoziiert sind
(n = 41).
Geschlecht
Populationspharmakokinetische Analysen, bei denen gepoolte pharmakokinetische Daten aus Phase-IIb- und Phase-III-Studien an Erwachsenen herangezogen wurden, ließen keine klinisch relevanten geschlechtsspezifischen Effekte auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir erkennen. Es liegen keine Hinweise vor, dass basierend auf geschlechtsspezifischen Effekten auf die PK-Parameter eine Dosisanpassung von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin erforderlich ist.
Ethnische Zugehörigkeit
Populationspharmakokinetische Analysen, bei denen gepoolte pharmakokinetische Daten aus Phase-IIb- und Phase-III-Studien an Erwachsenen herangezogen wurden, ließen keine klinisch relevanten Effekte der ethnischen Zugehörigkeit auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir erkennen. Die Pharmakokinetik von Dolutegravir nach Einnahme einer Einzeldosis bei japanischen Patienten schien vergleichbar mit den Parametern, die bei westlichen Patienten (USA) beobachtet wurden. Es liegen keine Hinweise vor, dass basierend auf den Effekten der ethnischen Zugehörigkeit auf die PK-Parameter eine Dosisanpassung von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin erforderlich ist.
Hepatitis B- oder Hepatitis C-Koinfektion
Eine populationspharmakokinetische Analyse deutete darauf hin, dass eine Hepatitis C-Koinfektion keinen klinisch relevanten Effekt auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir hat. Für Patienten mit einer Hepatitis B-Koinfektion sind nur begrenzte Daten verfügbar (siehe Abschnitt 4.4).
Pharmazeutische Angaben - Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg
Tablettenkern Mannitol (E 421)
Mikrokristalline Cellulose Povidon (K29/32)
Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz Magnesiumstearat
Filmüberzug Poly(vinylalkohol) Titandioxid Macrogol
Talkum Eisen(II,III)-oxid Eisen(III)-oxid
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten. Das Trockenmittel nicht entfernen.
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Weiße HDPE-Flaschen (Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte) mit einem kindergesicherten Polypropylen-Verschluss und mit einem Heißsiegelverschluss mit Polyethylen-Oberfläche.
Jede Flasche enthält 30 Filmtabletten und ein Trockenmittel.
Packungen, die 90 Filmtabletten enthalten (3 Packungen mit je 30 Filmtabletten). Jede Packung mit 30 Filmtabletten enthält ein Trockenmittel.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.