Ultomiris 1 100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Komplementinhibitoren, ATC-Code: L04A J02 Wirkmechanismus

Ravulizumab ist ein monoklonaler IgG2/4K-Antikörper, der spezifisch an das Komplementprotein C5 bindet und dadurch dessen Spaltung in C5a (das proinflammatorische Anaphylatoxin) und C5b (die initiierende Untereinheit des Membranangriffskomplexes [MAC oder C5b-9]) hemmt und die Bildung des C5b-9 verhindert. Ravulizumab erhält die frühen Komponenten der Komplementaktivierung, die von wesentlicher Bedeutung für die Opsonisierung von Mikroorganismen und die Elimination (Clearance) von Immunkomplexen sind.

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach der Ravulizumab-Behandlung wurde sowohl bei zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten als auch bei mit Eculizumab vorbehandelten Patienten mit PNH in Phase-3-Studien eine sofortige, vollständige und anhaltende Hemmung von freiem Serum-C5 (Konzentration von < 0,5 µg/ml) am Ende der ersten Infusion beobachtet und über den gesamten 26-wöchigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten, und zwar bei allen Patienten. Eine sofortige und vollständige Hemmung von freiem C5 im Serum wurde auch bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit aHUS, bei erwachsenen Patienten mit gMG und bei erwachsenen Patienten mit NMOSD am Ende der ersten Infusion und während des primären Behandlungszeitraums beobachtet.

Umfang und Dauer des pharmakodynamischen Ansprechens bei Patienten mit PNH, aHUS, gMG oder NMOSD waren bei Ravulizumab expositionsabhängig. Konzentrationen von freiem C5 von weniger als 0,5 µg/ml korrelierten mit einer maximalen intravasalen Hämolysekontrolle und einer vollständigen Hemmung des terminalen Komplements. Bei gMG führt die Aktivierung des terminalen Komplements zu MAC-Ablagerungen an den neuromuskulären Verbindungsstellen und zu einer Beeinträchtigung der neuromuskulären Übertragung. Bei NMOSD führt eine Aktivierung des terminalen Komplements zur MAC-Entstehung und C5a-abhängigen Entzündung, Astrozytennekrose und Schädigung von umliegenden Ganglienzellen und Neuronen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ravulizumab bei erwachsenen Patienten mit PNH wurden in zwei offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Phase-3-Studien untersucht:

• einer Studie mit erwachsenen Patienten mit PNH, die zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelt worden waren,

• einer Studie mit erwachsenen Patienten mit PNH, die klinisch stabil waren, nachdem sie mindestens in den 6 Monaten zuvor mit Eculizumab behandelt worden waren.

Ravulizumab wurde gemäß dem empfohlenen, in Abschnitt 4.2 beschriebenen Dosierungsschema (4 Infusionen von Ravulizumab über 26 Wochen) angewendet, während Eculizumab gemäß dem zugelassenen Dosierungsschema von Eculizumab 600 mg wöchentlich in den ersten 4 Wochen und 900 mg alle 2 Wochen (15 Infusionen über 26 Wochen) verabreicht wurde.

Die Patienten wurden vor bzw. zu Beginn der Behandlung mit Ravulizumab bzw. Eculizumab gegen Meningokokkeninfektion geimpft oder erhielten bis 2 Wochen nach der Impfung eine prophylaktische Behandlung mit entsprechenden Antibiotika.

Zwischen der Ravulizumab- und der Eculizumab-Behandlungsgruppe bestanden in keiner der beiden Phase-3-Studien nennenswerte Unterschiede bei den demografischen oder zu Studienbeginn vorliegenden Merkmalen. Die 12-monatige Transfusionshistorie war in beiden Phase-3-Studien in der Ravulizumab- und der Eculizumab-Behandlungsgruppe ähnlich.

Studie bei erwachsenen PNH-Patienten, die zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelt worden waren (ALXN1210-PNH-301)

Die Studie mit zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten war eine 26-wöchige, multizentrische, offene, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-3-Studie, die mit 246 Patienten durchgeführt wurde, die vor Studieneintritt nicht mit Komplementinhibitoren behandelt worden waren; gefolgt von einer Langzeit-Verlängerungsphase, in der alle Patienten Ravulizumab erhielten. Geeignete Patienten für diese Studie mussten eine hohe Krankheitsaktivität, definiert als LDH-Wert

≥ 1,5 × ULN (Upper Limit of Normal/oberer Grenzwert) beim Screening sowie das Vorhandensein von einem oder mehreren der folgenden PNH-bedingten Anzeichen oder Symptome innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening aufweisen: Ermüdung/Fatigue, Hämoglobinurie, Abdominalschmerz, Kurzatmigkeit (Dyspnoe), Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl), ein zurückliegendes schwerwiegendes unerwünschtes vaskuläres Ereignis (einschließlich Thrombose), Dysphagie oder Erektionsstörung; oder eine zurückliegende PNH-bedingte Transfusion von Erythrozytenkonzentraten.

Mehr als 80 % der Patienten in beiden Behandlungsgruppen hatten innerhalb von 12 Monaten vor Studieneintritt eine Transfusion erhalten. Die Mehrheit der Studienpopulation, die zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelt worden war, war zu Studienbeginn stark hämolytisch; 86,2 % der eingeschlossenen Patienten wiesen im Zusammenhang mit PNH einen erhöhten LDH-Wert ≥ 3 × ULN auf, was ein direktes Maß für die intravaskuläre Hämolyse darstellt.

Die Tabelle 8 zeigt die Merkmale der PNH-Patienten, die zu Studienbeginn zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten wurden; zwischen den Behandlungsarmen wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede beobachtet.

Tabelle 8: Merkmale zu Studienbeginn in der Studie bei zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten

a Basierend auf der Krankengeschichte.

b „Sonstige“ wie auf dem Prüfbogen angegeben beinhaltete Thrombozytopenie, chronische Nierenerkrankung und Panzytopenie sowie eine Reihe weiterer Symptome und Erkrankungen.

Die koprimären Endpunkte waren Transfusionsvermeidung und Hämolyse, direkt gemessen an der Normalisierung der LDH-Werte (LDH-Werte ≤ 1 × ULN; der ULN für LDH ist 246 E/l). Die wichtigen sekundären Endpunkte umfassten die prozentuale Veränderung der LDH-Werte gegenüber dem Ausgangswert, die Veränderung der Lebensqualität (FACIT-Fatigue-Score), den Anteil an Patienten mit Durchbruchhämolyse und den Anteil an Patienten mit stabilisiertem Hämoglobinspiegel.

Bei beiden koprimären Endpunkten, Vermeidung der Transfusion von Erythrozytenkonzentraten gemäß den im Prüfplan spezifizierten Richtlinien und LDH-Normalisierung von Tag 29 bis Tag 183, und bei allen vier wichtigen sekundären Endpunkten war Ravulizumab im Vergleich zu Eculizumab nicht unterlegen (Abbildung 1).

Abbildung 1: Analyse der koprimären und sekundären Endpunkte – Full Analysis Set (Studie mit zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten)

Hinweis: Schwarze Dreiecke zeigen die Nichtunterlegenheitsgrenzen an, graue Punkte zeigen Punktschätzungen an. Hinweis: LDH = Lactat-Dehydrogenase; KI = Konfidenzintervall; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy.

Die abschließende Wirksamkeitsanalyse der Studie bezog alle Patienten ein, die jemals mit Ravulizumab (n = 244) behandelt worden waren und die mediane Behandlungsdauer betrug

1 423 Tage. Die abschließende Analyse bestätigte, dass das im primären Auswertungszeitraum beobachtete Ansprechen auf die Ravulizumab-Behandlung über die gesamte Studiendauer hinweg anhielt.

Studie bei erwachsenen PNH-Patienten, die zuvor mit Eculizumab behandelt wurden (ALXN1210-PNH-302)

Die Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten war eine 26-wöchige, multizentrische, offene, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-3-Studie mit 195 PNH-Patienten, die klinisch stabil waren (LDH ≤ 1,5 × ULN), nachdem sie mindestens in den 6 Monaten zuvor mit Eculizumab behandelt worden waren; gefolgt von einer Langzeit-Verlängerungsphase, in der alle Patienten Ravulizumab erhielten.

Die Krankengeschichte in Bezug auf PNH war in der Ravulizumab- und der Eculizumab-Behandlungsgruppe ähnlich. Die 12-monatige Transfusionshistorie war in der Ravulizumab- und der Eculizumab-Behandlungsgruppe ähnlich, und mehr als 87 % der Patienten in beiden Behandlungsgruppen hatten innerhalb von 12 Monaten vor Studieneintritt keine Transfusion erhalten. Die mittlere Gesamt-PNH-Erythrozyten-Klongröße betrug 60,05 %, die mittlere Gesamt-PNH-Granulozyten-Klongröße betrug 83,30 % und die mittlere Gesamt-PNH-Monozyten-Klongröße betrug 85,86 %.

Die Tabelle 9 zeigt die Merkmale der PNH-Patienten, die zu Studienbeginn zuvor mit Eculizumab behandelt wurden; zwischen den Behandlungsarmen wurden keine offensichtlichen, klinisch bedeutsamen Unterschiede beobachtet.

Tabelle 9: Merkmale zu Studienbeginn in der Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten

a Basierend auf der Krankengeschichte.

b Die Kategorie „Sonstige“ umfasste Neutropenie, Nierenfunktionsbeeinträchtigung und Thrombopenie sowie eine Reihe weiterer Symptome und Erkrankungen.

Der primäre Endpunkt war Hämolyse, gemessen an der prozentualen Veränderung der LDH-Werte gegenüber dem Ausgangswert. Die sekundären Endpunkte umfassten den Anteil an Patienten mit

Durchbruchhämolyse, die Lebensqualität (FACIT-Fatigue-Score), die Transfusionsvermeidung und den Anteil an Patienten mit stabilisiertem Hämoglobinspiegel.

Im Hinblick auf den primären Endpunkt, die prozentuale Veränderung der LDH-Konzentration vom Ausgangswert bis Tag 183, und bei allen vier wichtigen sekundären Endpunkten war Ravulizumab im Vergleich zu Eculizumab nicht unterlegen (Abbildung 2).

Abbildung 2: Analyse des primären und der sekundären Endpunkte – Full Analysis Set (Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten)

Hinweis: Schwarze Dreiecke zeigen die Nichtunterlegenheitsgrenzen an, graue Punkte zeigen Punktschätzungen an. Hinweis: LDH = Lactat-Dehydrogenase; KI = Konfidenzintervall.

Die abschließende Wirksamkeitsanalyse der Studie bezog alle Patienten ein, die jemals mit Ravulizumab behandelt worden waren (n = 192) und eine mittlere Behandlungsdauer von 968 Tagen hatten. Die abschließende Analyse bestätigte, dass das im primären Auswertungszeitraum beobachtete Ansprechen auf die Ravulizumab-Behandlung über die gesamte Studiendauer hinweg anhielt.

Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom (aHUS)

Studie bei erwachsenen Patienten mit aHUS (ALXN1210-aHUS-311)

Die Studie an Erwachsenen war eine multizentrische, einarmige klinische Phase-3-Studie bei Patienten mit dokumentiertem aHUS, die vor dem Eintritt in diese Studie noch keine Behandlung mit einem Komplement-Inhibitor erhalten hatten und Anzeichen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) aufwiesen. Die Studie bestand aus einem 26-wöchigen Zeitraum für die Erstbeurteilung und die Patienten hatten die Möglichkeit, an einem Verlängerungszeitraum von bis zu 4,5 Jahren teilzunehmen.

Es wurden insgesamt 58 Patienten mit dokumentiertem aHUS aufgenommen. Die Einschlusskriterien schlossen Patienten aus, die mit TMA aufgrund einer ADAMTS13-Defizienz (a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13), einem durch Shigatoxin-produzierende Escherichia coli verursachten hämolytisch-urämischen Syndrom (STEC-HUS) und einem genetischen Defekt im Cobalamin-C-Stoffwechsel vorstellig wurden. Zwei Patienten wurden aufgrund der bestätigten Diagnose eines STEC-HUS aus dem vollständigen Analyseset ausgeschlossen. Zu Studienbeginn zeigten 93 % der Patienten extrarenale (kardiovaskuläre, pulmonale, zentralnervöse, gastrointestinale, die Haut oder Skelettmuskulatur betreffende) Anzeichen oder Symptome eines aHUS.

Tabelle 10 zeigt die demographischen Merkmale und Ausgangsmerkmale von 56 erwachsenen Patienten, die in Studie ALXN1210-aHUS-311 aufgenommen wurden und das vollständige Analyseset bildeten.

Tabelle 10: Ausgangsmerkmale in der Studie an Erwachsenen

Hinweis: Die Prozentangaben basieren auf der Gesamtzahl von Patienten.

Abkürzungen: eGFR: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; LDH: Laktatdehydrogenase; Max.: Maximum; Min.: Minimum.

Der primäre Endpunkt war das vollständige Ansprechen der TMA während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung, belegt durch eine Normalisierung der hämatologischen Parameter (Thrombozytenzahl ≥ 150 × 10⁹/l und LDH ≤ 246 E/l) und eine Verbesserung des Serumkreatinins um

≥ 25 % gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten mussten jedes Kriterium für ein vollständiges Ansprechen der TMA bei 2 verschiedenen Beurteilungen im Abstand von mindestens 4 Wochen (28 Tagen) und bei jeder zwischenzeitlichen Messung erfüllen.

Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde bei 30 der 56 Patienten (53,6 %) während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung beobachtet, wie es in Tabelle 11 gezeigt ist.

Tabelle 11: Analyse des vollständigen Ansprechens der TMA und der Komponenten des vollständigen Ansprechens der TMA für den 26-wöchigen Zeitraum für die Erstbeurteilung (ALXN1210-aHUS-311)

a Die 95%-KI für den Anteil basierten auf der asymptotischen Gaußschen Approximationsmethode mit Kontinuitätskorrektur.

Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; LDH: Laktatdehydrogenase; TMA: thrombotische Mikroangiopathie.

Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde bei sechs weiteren Patienten während der Verlängerungsphase an den Tagen 169, 302, 401, 407, 1 247 und 1 359 festgestellt. Somit zeigten insgesamt 36 von 56 Patienten ein vollständiges Ansprechen der TMA (64,3 %; 95%-KI: 50,8 %, 77,7 %) bis zum Ende der Studie. Die Zahl des Ansprechens einzelner Komponenten erhöhte sich auf

1. Patienten (85,7 %; 95%-KI: 75,7 %, 95,8 %) bei der Normalisierung der Thrombozytenzahl, auf

2. Patienten (87,5 %; 95%-KI: 77,9 %, 97,1) bei der Normalisierung der LDH und auf 37 Patienten (66,1 %; 95%-KI: 52,8 %, 79,4 %) bei der Besserung der Nierenfunktion.

Der mediane Zeitraum bis zum vollständigen Ansprechen der TMA betrug 86 Tage (7 bis 1 359 Tage). Eine rasche Zunahme der durchschnittlichen Thrombozytenzahl wurde nach Behandlungsbeginn mit Ravulizumab beobachtet, wobei ein Anstieg von 118,52 × 10⁹/l zu Studienbeginn auf 243,54 × 10⁹/l an Tag 8 festgestellt wurde. Der Wert blieb bei allen anschließenden Besuchsterminen während des Zeitraums für die Erstbeurteilung (26 Wochen) über 227 × 10⁹/l. Ebenso sank der mittlere LDH-Wert während der ersten 2 Behandlungsmonate gegenüber dem Ausgangswert und blieb für die Dauer des Erstbeurteilungszeitraums (26 Wochen) erhalten.

Über zwei Drittel der Patientenpopulation, die zu Studienbeginn größtenteils mit einer chronischen Nierenerkrankung in Stadium 4 oder 5 vorstellig wurde, zeigten bis zu Tag 743 der Studie eine Besserung der chronischen Nierenerkrankung um 1 oder mehrere Stadien. Die Besserung der anhand der eGFR gemessenen Nierenfunktion blieb bis zum Ende der Studie stabil. Das Stadium der chronischen Nierenerkrankung besserte sich weiterhin bei vielen Patienten (19/30), nachdem während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung ein vollständiges Ansprechen der TMA erreicht wurde.

Von den 27 Patienten, die bei Eintritt in die Studie nicht dialysepflichtig waren, kamen 19 Patienten während des gesamten Studienzeitraums ohne Dialyse aus und bei 8 Patienten wurde während der Studie eine Dialysebehandlung begonnen. Bei zwei dieser Patienten wurde die Dialysebehandlung während der Studie abgesetzt. Einer der Patienten, welche die Dialysebehandlung während der Verlängerungsphase der Studie absetzten, nahm die Dialysebehandlung wieder auf und setzte sie bis zum Ende der Studie fort.

Tabelle 12: Sekundäres Wirksamkeitsergebnis für den 26-wöchigen Zeitraum für die Erstbeurteilung von Studie ALXN1210-aHUS-311

Hinweis: n: Anzahl von Patienten mit verfügbaren Daten für eine bestimmte Untersuchung bei dem Besuchstermin an Tag 183. m: Anzahl von Patienten, die ein bestimmtes Kriterium erfüllen. Das Stadium der chronischen Nierenerkrankung (CKD) wird anhand der Klassifikation der National Kidney Foundation für Stadien der chronischen Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease Stage) bestimmt. Stadium 5 gilt als schlechteste Kategorie, während Stadium 1 die beste Kategorie ist. Der Ausgangswert wird anhand der letzten verfügbaren eGFR vor Behandlungsbeginn ermittelt. Verbesserung/Verschlechterung: im Vergleich zum CKD-Stadium zu Studienbeginn. *Die 95%-Konfidenzintervalle (95%-KI) basieren auf dem exakten Clopper-Pearson-Konfidenzintervall. ^aSchließt Patienten mit CKD-Stadium 1 zu Studienbeginn aus, weil bei ihnen keine Besserung möglich ist. ^bSchließt Patienten mit Stadium 5 zu Studienbeginn aus, da bei ihnen keine Verschlechterung möglich ist.

Abkürzungen: eGFR: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; LDH: Laktatdehydrogenase; TMA: thrombotische Mikroangiopathie.

Die abschließende Wirksamkeitsanalyse der Studie für alle Patienten, die über eine mediane Behandlungsdauer von 130,36 Wochen mit Ravulizumab behandelt wurden, bestätigte, dass das während des primären Auswertungszeitraums beobachtete Ansprechen auf die Behandlung mit Ravulizumab während der gesamten Studiendauer erhalten blieb.

Generalisierte Myasthenia gravis (gMG) Studie bei erwachsenen Patienten mit gMG

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ravulizumab bei erwachsenen Patienten mit gMG wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Multizenterstudie der Phase III (ALXN1210-MG-306) untersucht. Die an dieser Studie teilnehmenden Patienten konnten anschließend in eine nicht verblindete Verlängerungsphase überführt werden, in der alle Patienten Ravulizumab erhielten.

Patienten mit gMG (Diagnosestellung vor mindestens 6 Monaten) und positivem Serumtest auf Acetylcholinrezeptor (AchR)-Antikörper, klinischer Klassifikationsklasse II bis IV gemäß MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) und einer Restsymptomatik, die durch einen Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) Gesamtscore ≥ 6 belegt wurde, wurden zu einer Behandlung mit entweder Ravulizumab (N = 86) oder Placebo (N = 89) randomisiert. Patienten mit immunsupprimierenden Therapien (Corticosteroide, Azathioprin, Cyclophosphamid, Cyclosporin, Methotrexat, Mycophenolatmofetil oder Tacrolimus) konnten diese vorbestehende Therapie während der gesamten Dauer der Studie fortsetzen. Zusätzlich war eine Notfalltherapie (einschließlich hochdosierter Corticosteroide, PE/PP oder IVIg) erlaubt, falls ein Patient eine klinische Verschlechterung gemäß Definition im Studienprotokoll zeigte.

Insgesamt 162 Patienten (92,6 %) beendeten den 26-wöchigen, randomisierten, kontrollierten Zeitraum der Studie ALXN1210-MG-306. Die Merkmale der Patienten zu Studienbeginn sind in Tabelle 13 zusammengestellt. Die überwiegende Mehrheit der in die Studie aufgenommenen Patienten (97 %) waren in den letzten zwei Jahren vor Eintritt in die Studie mit mindestens einer immunmodulatorischen Therapie, einschließlich Immunsuppressiva, PE/PP oder IVIg behandelt worden.

Tabelle 13: Merkmale zu Studienbeginn von Studie ALXN1210-MG-306

a Angaben zu früheren MG-Krisen wurden bei Aufnahme der Anamnese erfasst und nicht nach der Definition im klinischen Prüfplan bewertet.

b Immunsuppressive Therapien umfassen Corticosteroide, Azathioprin, Cyclophosphamid, Cyclosporin, Methotrexat, Mycophenolatmofetil oder Tacrolimus.

Abkürzungen: Max.: Maximum; Min.: Minimum; MG: Myasthenia gravis; MG-ADL: Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; MGFA: Myasthenia Gravis Foundation of America; QMG: Quantitative Myasthenia Gravis; SD: Standardabweichung

Der primäre Endpunkt war die Veränderung des MG-ADL-Gesamtscores gegenüber Studienbeginn bis Woche 26.

Die sekundären Endpunkte, die ebenfalls die Veränderungen gegenüber Studienbeginn bis Woche 26 bewerteten, umfassten die Veränderung des Quantitative-Myasthenia-Gravis-(QMG-)Gesamtscores, den Anteil von Patienten mit Verbesserungen von mindestens 5 bzw. 3 Punkten bei den QMG- und MG-ADL-Gesamtscores sowie Veränderungen bei den Bewertungen der Lebensqualität.

Ravulizumab zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied des MG-ADL-Gesamtscores im Vergleich zu Placebo. Der primäre und die sekundären Endpunkte sind in Tabelle 14 zusammengestellt.

Tabelle 14: Analyse des primären und der sekundären Wirksamkeitsendpunkte

a Der Endpunkt wurde nicht formal auf statistische Signifikanz getestet; ein nominaler p-Wert wurde ermittelt.

Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; LS: kleinste Quadrate; MG-ADL: Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; MG-QoL15r: überarbeitete Lebensqualitätsskala für Myasthenia Gravis mit 15 Items; Neuro-QoL-fatigue: Neurologische Lebensqualität, Fatigue; QMG: Quantitative Myasthenia Gravis; SEM: Standardfehler des Mittelwerts.

In der Studie ALXN1210-MG-306 war ein klinischer Responder nach dem MG-ADL-Gesamtscore definiert als ein Patient mit einer Verbesserung um mindestens 3 Punkte. Der Anteil der klinischen Responder in Woche 26 betrug 56,7 % unter Ravulizumab gegenüber 34,1 % unter Placebo (nominal p=0,0049). Ein klinischer Responder war nach dem QMG-Gesamtscore definiert als ein Patient mit einer Verbesserung um mindestens 5 Punkte. Der Anteil der klinischen Responder in Woche 26 lag bei 30,0 % unter Ravulizumab gegenüber 11,3 % unter Placebo (p=0,0052).

Tabelle 15 zeigt eine Übersicht über die Patienten mit klinischer Verschlechterung und die Patienten, die im Verlauf des 26-wöchigen randomisierten kontrollierten Zeitraums eine Notfallbehandlung benötigten.

Tabelle 15: Klinische Verschlechterung und Notfalltherapie

a Die Notfalltherapie umfasste ein hochdosiertes Corticosteroid, Plasmaaustausch/Plasmapherese oder intravenöses Immunglobulin.

Bei Patienten, die während des randomisierten kontrollierten Behandlungszeitraums anfangs Ultomiris erhielten und auch in der offenen Verlängerungsphase bis zu 164 Wochen lang mit Ultomiris weiterbehandelt wurden, hielt die Behandlungswirkung weiter an (Abbildung 3). Bei Patienten, die während des 26-wöchigen randomisierten kontrollierten Behandlungszeitraums zunächst Placebo erhielten und während der offenen Verlängerungsphase eine Behandlung mit Ultomiris begannen, war bei allen Endpunkten, einschließlich MG-ADL und QMG, ein rasches und andauerndes Ansprechen auf die Behandlung über eine mediane Behandlungsdauer von ungefähr 2 Jahren zu beobachten (Abbildung 3).

Abbildung 3: Veränderung des MG-ADL-Gesamtscores (A) und des QMG-Gesamtscores (B) gegenüber Baseline im randomisierten kontrollierten Behandlungszeitraum bis zu Woche 164 (Mittelwert und 95 %-KI)

Hinweis: Die Werte für den randomisierten kontrollierten Behandlungszeitraum beruhen auf Daten von 175 Patienten. Die Werte für die offene Verlängerungsphase beruhen auf Daten von 161 Patienten.

Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; MG-ADL: Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; QMG: Quantitative Myasthenia Gravis

In der offenen Verlängerungsphase der Studie hatten die behandelnden Ärzte die Möglichkeit, die immunsuppressiven Therapien anzupassen. Am Ende der offenen Verlängerungsphase (die mediane Dauer der Ultomiris-Behandlung betrug sowohl während des randomisierten kontrollierten Behandlungszeitraums als auch während der offenen Verlängerungsphase 759 Tage) reduzierten 30,1 % der Patienten ihre tägliche Corticosteroid-Dosis und 12,4 % der Patienten beendeten die Corticosteroidtherapie. Der häufigste Grund für die Anpassung der Corticosteroidtherapie war eine Besserung der MG-Symptome während der Behandlung mit Ravulizumab.

Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD) Studie bei erwachsenen Patienten mit NMOSD

Die Wirksamkeit von Ravulizumab bei erwachsenen Patienten mit Anti-Aquaporin-4(AQP4)-Antikörper positiver NMOSD wurde in einer globalen, offenen klinischen Studie (ALXN1210-NMO-307) untersucht.

In die Studie ALXN1210-NMO-307 wurden 58 erwachsene Patienten mit NMOSD und positivem serologischen Test auf Anti-AQP4-Antikörper, mindestens 1 Schub in den 12 Monaten vor dem Screening sowie einem Expanded Disability Status Scale (EDSS) Score von ≤ 7 eingeschlossen. Eine vorherige Behandlung mit einer Immunsuppressiva-Therapie (IST) war für die Aufnahme nicht erforderlich, und 53,4 % der Patienten erhielten eine Ravulizumab-Monotherapie. Patienten unter

definierter IST (d. h. Corticosteroide, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Tacrolimus) durften die Therapie in Kombination mit Ravulizumab fortsetzen, wobei die Dosis bis zum Erreichen von Studienwoche 106 stabil sein musste. Zudem war eine Akutbehandlung bei Schüben (einschließlich hochdosierte Corticosteroide, PE/PP und IVIg) zulässig, wenn der Patient während der Studie einen Schub erlitt.

Die in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 47,4 Jahren (Spanne 18 bis 74 Jahre) und waren überwiegend weiblich (90 %). Das mediane Alter bei der klinischen Erstmanifestation der NMOSD betrug 42,5 Jahre (Spanne 16 bis 73 Jahre). Die Merkmale zu Studienbeginn sind in Tabelle 16 dargestellt.

Tabelle 16: Krankheitsvorgeschichte und Merkmale zu Studienbeginn von Studie ALXN1210-NMO-307

Abkürzungen: EDSS = Expanded Disability Status Scale; HAI = Hauser Ambulation Index; IST = Immunsupressive Therapie; Max = Maximum; Min = Minimum; NMOSD = Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung; SD = Standardabweichung (standard deviation).

Der primäre Endpunkt von Studie ALXN1210-NMO-307 war die Zeit bis zum ersten, durch ein unabhängiges Komitee bestätigten Schubs während der Studie. Während des primären Behandlungszeitraums wurde bei mit Ravulizumab behandelten Patienten kein bestätigter Schub beobachtet. Bei keinem mit Ravulizumab behandelten Patienten trat im medianen Nachbeobachtungszeitraum von 90,93 Wochen ein Schub auf. Die mit Ravulizumab behandelten Patienten erreichten sowohl mit als auch ohne begleitende IST-Therapie den primären Endpunkt konsistent schubfrei.

In der abschließenden Wirksamkeitsanalyse mit einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 170,29 Wochen wurden bei den mit Ravulizumab behandelten Patienten bis zum Ende der Studie keine bestätigten Schübe festgestellt. Das während des primären Behandlungszeitraums beobachtete Ansprechen auf die Behandlung mit Ravulizumab blieb während der gesamten Studiendauer erhalten. Außerdem kam es bei 17 der 27 Patienten (63 %), die zu Studienbeginn eine IST-Therapie erhielten, zu einer Reduktion oder zum Absetzen von mindestens einer IST-Therapie während der Ravulizumab-Behandlung.

Ravulizumab wurde nicht für die Akutbehandlung von Schüben bei NMOSD-Patienten untersucht.

Kinder und Jugendliche

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)

Studie an pädiatrischen Patienten mit PNH (ALXN1210-PNH-304)

Die pädiatrische Studie (ALXN1210-PNH-304) ist eine multizentrische, offene Phase-3-Studie, welche an Kindern und Jugendlichen mit PNH durchgeführt wurde, die entweder zuvor mit Eculizumab behandelt worden waren, oder die nicht mit einem Komplementinhibitor vorbehandelt waren.

Gemäß den Zwischenergebnissen schlossen insgesamt 13 pädiatrische PNH-Patienten die Behandlung mit Ravulizumab während des primären Auswertungszeitraums (26 Wochen) von

Studie ALXN1210-PNH-304 ab. Fünf der 13 Patienten waren noch nie mit einem Komplementinhibitor behandelt worden und 8 Patienten erhielten vor Studieneintritt eine Behandlung mit Eculizumab.

Die meisten Patienten waren bei der ersten Infusion zwischen 12 und 17 Jahre alt (Durchschnittsalter: 14,4 Jahre), während 2 Patienten unter 12 Jahren (11 Jahre und 9 Jahre alt) waren. Acht der

13 Patienten waren weiblich. Das Durchschnittsgewicht zu Studienbeginn betrug 56 kg, Bereich: 37 bis 72 kg. Tabelle 17 zeigt die Krankheitsvorgeschichte und die Merkmale der in die Studie ALXN1210-PNH-304 aufgenommenen pädiatrischen Patienten zu Studienbeginn.

Tabelle 17: Krankheitsvorgeschichte und Merkmale zu Studienbeginn (vollständiges Analyseset)

a Andere mit PNH assoziierte Erkrankungen wurden als „Nieren- und Milzinfarkte“ und als „multiple Läsionen, die auf einen embolischen Prozess hindeuten“ beschrieben.

Hinweis: Die prozentualen Angaben basieren auf der Gesamtzahl von Patienten in jeder Kohorte. Abkürzungen: LDH: Laktatdehydrogenase; Max.: Maximum; Min.: Minimum; PNH: paroxysmale nächtliche

Hämoglobinurie; pRBC: Erythrozytenkonzentrat (packed red blood cell); RBC: Erythrozyt.

Die Patienten erhielten an Tag 1 eine Initialdosis Ravulizumab auf der Grundlage des Körpergewichts, gefolgt von einer Erhaltungstherapie an Tag 15 und danach einmal alle 8 Wochen (q8W) für Patienten mit einem Gewicht ≥ 20 kg oder einmal alle 4 Wochen (q4W) für Patienten mit einem Körpergewicht

< 20 kg. Bei Patienten, die bei Eintritt in die Studie eine Behandlung mit Eculizumab erhielten, war Tag 1 der Studienbehandlung 2 Wochen nach der letzten Dosis Eculizumab des Patienten geplant.

Das auf dem Körpergewicht basierende Dosierungsschema von Ravulizumab bewirkte eine sofortige, vollständige und anhaltende Hemmung des terminalen Komplementsystems während des gesamten 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung, unabhängig davon, ob sie mit Eculizumab vorbehandelt worden waren oder nicht. Nach Beginn der Ravulizumab-Behandlung wurden sofort nach der ersten Dosis therapeutische Steady-State-Serumkonzentrationen von Ravulizumab erreicht und über den gesamten 26-wöchigen Zeitraum für die Erstbeurteilung in beiden Kohorten aufrechterhalten. In der Studie traten keine Durchbruchhämolyse-Ereignisse auf und bei keinem Patienten lagen die Konzentrationen von freiem C5-Protein nach der Baseline über 0,5 µg/ml.

Die mittlere prozentuale Veränderung des LDH-Wertes gegenüber Baseline betrug -47,91 % an

Tag 183 in der Kohorte ohne vorherige Behandlung mit einem Komplementinhibitor und blieb in der Kohorte mit Eculizumab-Vorbehandlung während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung stabil. Sechzig Prozent (3/5) der Patienten ohne vorherige Behandlung mit einem Komplementinhibitor und 75 % (6/8) der Patienten mit Eculizumab-Vorbehandlung erreichten bis Woche 26 eine Hämoglobinstabilisierung. Eine Transfusionsvermeidung wurde von 84,6 % (11/13) der Patienten während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung erreicht.

Diese Zwischenergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 18 unten zusammengestellt.

Tabelle 18: Ergebnisse für die Wirksamkeit in der klinischen Studie bei pädiatrischen Patienten mit PNH (ALXN1210-PNH-304) - 26-wöchiger Zeitraum für die Erstbeurteilung

Abkürzungen: LDH: Laktatdehydrogenase

Die Langzeitergebnisse für die Wirksamkeit bis zum Studienende über eine Behandlungsdauer von im Median 915 Tagen zeigten ein anhaltendes Ansprechen der Behandlung bei pädiatrischen Patienten mit PNH.

Ausgehend von diesen Zwischenergebnissen scheint die Wirksamkeit von Ravulizumab bei pädiatrischen PNH-Patienten ähnlich zu sein wie die bei erwachsenen PNH-Patienten beobachtete.

Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom (aHUS)

Die Anwendung von Ultomiris bei pädiatrischen Patienten zur Behandlung eines aHUS wird durch die Ergebnisse einer klinischen Studie an Kindern und Jugendlichen untermauert (insgesamt 31 Patienten mit dokumentiertem aHUS wurden aufgenommen; 28 Patienten im Alter von 10 Monaten bis

17 Jahren wurden in das vollständige Analyseset eingeschlossen).

Studie bei pädiatrischen Patienten mit aHUS (ALXN1210-aHUS-312)

Bei dieser pädiatrischen Studie handelte es sich um eine 26-wöchige multizentrische, einarmige Phase-3-Studie an Kindern und Jugendlichen. Die Patienten hatten die Möglichkeit, an einem Verlängerungszeitraum von bis zu 4,5 Jahren teilzunehmen.

Insgesamt wurden 24 Patienten ohne Eculizumab-Vorbehandlung mit der dokumentierten Diagnose eines aHUS und Anhaltspunkten für eine TMA in die Studie aufgenommen; davon wurden 20 in das vollständige Analyseset eingeschlossen. Die Einschlusskriterien schlossen Patienten aus, die mit einer TMA aufgrund einer ADAMTS13-Defizienz (a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13), STEC-HUS und einem genetischen Defekt im Cobalamin-C-Stoffwechsel vorstellig wurden. Vier Patienten erhielten 1 oder 2 Einzeldosen; die Patienten brachen die Behandlung aber dann ab und wurden aus dem vollständigen Analyseset ausgeschlossen, weil die Eignung in Bezug auf aHUS nicht bestätigt war. Das mittlere Körpergewicht zu Studienbeginn betrug insgesamt 21,2 kg; die Mehrheit der Patienten befand sich zu Studienbeginn in der Gewichtskategorie ≥ 10 bis < 20 kg. Die meisten Patienten (70,0 %) wiesen vor der Behandlung extrarenale (kardiovaskuläre, pulmonale, zentralnervöse, gastrointestinale, die Haut oder Skelettmuskulatur betreffende) Zeichen oder Symptome eines aHUS zu Studienbeginn auf. Zu Studienbeginn hatten 35,0 % (n = 7) der Patienten eine CKD in Stadium 5.

Insgesamt wurden 10 Patienten, die von Eculizumab zu Ravulizumab wechselten und eine dokumentierte aHUS-Diagnose sowie Anzeichen einer TMA aufwiesen, in die Studie aufgenommen. Es musste ein klinisches Ansprechen auf Eculizumab vorliegen, bevor die Patienten in die Studie aufgenommen wurden (d. h. LDH < 1,5 × ULN und Thrombozytenzahl ≥ 150.000/µl und eGFR

> 30 ml/min/1,73 m²). Demzufolge gibt es keine Daten über die Anwendung von Ravulizumab bei Patienten, die nicht auf Eculizumab ansprechen.

Tabelle 19 zeigt die Ausgangsmerkmale von pädiatrischen Patienten, die in Studie ALXN1210-aHUS-312 aufgenommen wurden.

Tabelle 19: Demographische Merkmale und Ausgangsmerkmale in Studie ALXN1210-aHUS-312

Hinweis: Die prozentualen Anteile basieren auf der Gesamtzahl der Patienten.

a Auf die Patienten können mehrere Ethnien zutreffen.

Abkürzungen: eGFR: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; LDH: Laktatdehydrogenase; Max.: Maximum; Min.: Minimum.

Der primäre Endpunkt war das vollständige Ansprechen der TMA während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung, festgestellt anhand der Normalisierung der hämatologischen Parameter (Thrombozyten ≥ 150 × 10⁹/l und LDH ≤ 246 E/l) sowie einer Verbesserung des Serumkreatinins von ≥ 25 % gegenüber dem Ausgangswert bei nicht mit Eculizumab vorbehandelten Patienten. Die Patienten mussten alle Kriterien für ein vollständiges Ansprechen der TMA bei 2 verschiedenen Beurteilungen im Abstand von mindestens 4 Wochen (28 Tagen) und bei jeder zwischenzeitlichen Messung erfüllen.

Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde bei 15 der 20 nicht vorbehandelten Patienten (75,0 %) während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung festgestellt, wie es in Tabelle 20 gezeigt ist.

Tabelle 20: Vollständiges Ansprechen der TMA und Analyse der Komponenten des vollständigen Ansprechens der TMA während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung (ALXN1210-aHUS-312)

a Die 95%-Konfidenzintervalle (95%-KI) für den Anteil basieren auf der asymptotischen Gaußschen Approximationsmethode mit Kontinuitätskorrektur.

Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; LDH: Laktatdehydrogenase; TMA: thrombotische Mikroangiopathie.

Das vollständige Ansprechen der TMA während des Zeitraums für die Erstbeurteilung wurde in einer medianen Zeitdauer von 30 Tagen (15 bis 99 Tage) erzielt. Bei allen Patienten mit vollständigem Ansprechen der TMA blieb das Ansprechen während des gesamten Zeitraums für die Erstbeurteilung erhalten, wobei kontinuierliche Verbesserungen der Nierenfunktion beobachtet wurden. Nach Beginn der Ravulizumab-Behandlung war rasch ein Anstieg der mittleren Thrombozytenzahl mit einer Zunahme von 71,70 × 10⁹/l zu Studienbeginn auf 302,41 × 10⁹/l an Tag 8 zu beobachten, die bei allen anschließenden Besuchsterminen nach Tag 22 im Zeitraum für die Erstbeurteilung (26 Wochen) über 304 × 10⁹/l lag.

Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde bei drei weiteren Patienten während der Verlängerungsphase beobachtet, und zwar an Tag 295 bei 2 Patienten und an Tag 351 bei 1 Patienten; somit zeigten 18 der 20 pädiatrischen Patienten (90 %; 95%-KI: 68,3 %; 98,8 %) ein vollständiges Ansprechen der TMA bis zum Ende der Studie. Das Ansprechen individueller Komponenten erhöhte sich auf 19 von 20 Patienten (95,0 %; 95%-KI: 75,1 %, 99,9 %) für die Normalisierung der Thrombozytenzahl, auf 19 von 20 Patienten (95,0 %; 95%-KI: 75,1 %, 99,9 %) für die LDH-Normalisierung und auf 18 von 20 Patienten (90,0 %; 95%-KI: 68,3 %, 98,8 %) für die Besserung der Nierenfunktion.

Alle 7 Patienten, die bei Eintritt in die Studie dialysepflichtig waren, konnten die Dialysebehandlung absetzen. Bei sechs dieser Patienten war dies bereits spätestens an Tag 36 möglich. Kein Patient begann während der Studie eine Dialysebehandlung oder nahm eine solche Behandlung wieder auf. Von den 16 Patienten, für die Daten bei Studienbeginn und für Woche 52 (Tag 351) vorlagen, zeigten

16 Patienten eine Verbesserung des Stadiums der chronischen Nierenerkrankung im Vergleich zum Studienbeginn. Patienten, für die Daten bis zum Ende der Studie vorlagen, zeigten weiterhin Verbesserungen des Stadiums der chronischen Nierenerkrankung oder keine Veränderung. Die Verbesserung der Nierenfunktion, die anhand der eGFR gemessen wurde, blieb bis zum Ende der Studie stabil. Tabelle 21 fasst die sekundären Wirksamkeitsergebnisse für

Studie ALXN1210-aHUS-312 zusammen.

Tabelle 21: Sekundäre Wirksamkeitsergebnisse des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung von Studie ALXN1210-aHUS-312

Hinweis: n: Anzahl von Patienten mit verfügbaren Daten für eine bestimmte Untersuchung beim Besuchstermin an Tag 183. m: Anzahl von Patienten, die ein bestimmtes Kriterium erfüllen. Das Stadium der chronischen Nierenerkrankung (CKD) wird anhand der Klassifikation der National Kidney Foundation für Stadien der chronischen Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease Stage) bestimmt. Stadium 1 wird als die beste Kategorie betrachtet, während Stadium 5 als schlechteste Kategorie gilt. Der Ausgangswert wird anhand der letzten verfügbaren eGFR vor Behandlungsbeginn ermittelt. Verbesserung/Verschlechterung: Im Vergleich zum CKD-Stadium zu Studienbeginn.

*Die 95 %-Konfidenzintervalle (95%-KI) basieren auf dem exakten Clopper-Pearson-Konfidenzintervall.

a Verbesserung schließt Patienten mit Stadium 1 zu Studienbeginn aus, da bei ihnen keine Besserung möglich ist;

b Verschlechterung schließt Patienten mit Stadium 5 zu Studienbeginn aus, da bei ihnen keine Verschlechterung möglich ist.

Abkürzungen: eGFR: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; LDH: Laktatdehydrogenase; TMA: thrombotische Mikroangiopathie.

Bei Patienten, die mit Eculizumab vorbehandelt wurden, führte die Umstellung auf Ravulizumab zu einer Aufrechterhaltung der Krankheitskontrolle, wie an stabilen hämatologischen und renalen Parametern abzulesen ist, ohne offenbare Auswirkungen auf die Sicherheit.

Die Wirksamkeit von Ravulizumab bei der Behandlung von aHUS scheint bei pädiatrischen Patienten ähnlich zu sein wie bei erwachsenen Patienten.

Die abschließende Wirksamkeitsanalyse der Studie für alle pädiatrischen Patienten, die über eine mediane Behandlungsdauer von 130,60 Wochen mit Ravulizumab behandelt wurden, bestätigte, dass

das während des Zeitraums der Erstbeurteilung beobachtete Ansprechen auf die Behandlung mit Ravulizumab während der gesamten Studiendauer erhalten blieb.

Generalisierte Myasthenia gravis (gMG)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ultomiris eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von Myasthenia gravis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ultomiris eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von NMOSD gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Da die Art der Anwendung von Ravulizumab eine intravenöse Infusion und die Darreichungsform eine Lösung ist, gilt die verabreichte Dosis von Ravulizumab als zu 100 % bioverfügbar. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) dauert voraussichtlich bis zum Ende der Infusion oder bis kurz nach Ende der Infusion. Therapeutische Steady-State-Arzneimittelkonzentrationen werden bereits nach der ersten Dosis erreicht.

Verteilung

Das mittlere (Standardabweichung [SD]) zentrale Volumen und Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (Steady State) bei erwachsenen Patienten und pädiatrischen Patienten mit PNH oder aHUS sowie bei erwachsenen Patienten mit gMG oder NMOSD ist in Tabelle 22 gezeigt.

Biotransformation und Elimination

Als monoklonaler Immunglobulin-G (IgG)-Antikörper wird Ravulizumab voraussichtlich auf die gleiche Weise wie jedes endogene IgG verstoffwechselt (über Abbauwege in kleine Peptide und Aminosäuren zerlegt) und unterliegt einer ähnlichen Elimination. Ravulizumab enthält nur natürlich vorkommende Aminosäuren und hat keine bekannten aktiven Metabolite. Die Mittelwerte (SD) für die terminale Eliminationshalbwertszeit bzw. die Clearance von Ravulizumab bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PNH, erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit aHUS und erwachsenen Patienten mit gMG oder NMOSD sind in Tabelle 22 zusammengestellt.

Tabelle 22: Parameter für das geschätzte zentrale Volumen, die Verteilung, Biotransformation und Elimination nach Behandlung mit Ravulizumab

Abkürzungen: aHUS: atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom; gMG: generalisierte Myasthenie gravis; NMOSD: Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung; PNH: paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie;

SD: Standardabweichung.

Linearität/Nicht-Linearität

Über den untersuchten Bereich der Dosierung und des Dosierungsschemas hinweg wies Ravulizumab eine dosisproportionale und zeitlich lineare Pharmakokinetik (PK) auf.

Spezielle Patientengruppen

Körpergewicht

Das Körpergewicht ist eine signifikante Kovariable bei Patienten mit PNH, aHUS, gMG oder NMOSD, die zu einer geringeren Bioverfügbarkeit bei schwereren Patienten führt. Die körpergewichtsbasierte Dosierung ist in Abschnitt 4.2, Tabelle 1, Tabelle 3 und Tabelle 4 angegeben.

Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ravulizumab in Bezug auf Geschlecht, ethnische Herkunft, Alter (geriatrische Patienten), Vorliegen einer Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt. Auf Basis einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde bei den untersuchten gesunden Probanden und Patienten mit PNH, aHUS, gMG oder NMOSD jedoch keine Auswirkung von Geschlecht, Alter, ethnischer Herkunft sowie Vorliegen einer Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die PK von Ravulizumab festgestellt, weshalb Dosisanpassungen als nicht erforderlich angesehen werden.

Die Pharmakokinetik von Ravulizumab wurde bei aHUS-Patienten mit unterschiedlich ausgeprägten Nierenfunktionsbeeinträchtigungen, einschließlich dialysepflichtiger Patienten, untersucht. In diesen Subpopulationen von Patienten, darunter auch Patienten mit Proteinurie, wurden keine Unterschiede in Bezug auf die pharmakokinetischen Parameter festgestellt.

Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O (E 339)

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O (E 339)

Polysorbat 80 (E 433) Arginin

Saccharose

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Bei der Verdünnung sollte als Verdünnungsmittel nur Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml; 0,9 %) verwendet werden.

18 Monate.

Nach Verdünnung sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Es wurde jedoch nachgewiesen, dass das verdünnte Arzneimittel bis zu 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C und bis zu 4 Stunden bei Raumtemperatur chemisch und physikalisch stabil ist.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C) Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

Packungsgröße mit einer Durchstechflasche.

Ultomiris 300 mg/3 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

3 ml steriles Konzentrat in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Stopfen und Siegel. Ultomiris 1 100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

11 ml steriles Konzentrat in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Stopfen und Siegel.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Jede Durchstechflasche ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt.

Dieses Arzneimittel muss auf eine Endkonzentration von 50 mg/ml verdünnt werden. Aseptische Bedingungen müssen eingehalten werden.

Bereiten Sie Ultomiris Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wie folgt zu:

1. Die Anzahl der zu verdünnenden Durchstechflaschen wird basierend auf dem Körpergewicht des Patienten und der verordneten Dosis ermittelt, siehe Abschnitt 4.2.

2. Vor der Verdünnung sollte die Lösung in den Durchstechflaschen visuell überprüft werden; die Lösung sollte frei von Partikeln oder Präzipitat sein. Nicht verwenden, wenn Hinweise auf Partikel oder Präzipitat vorliegen.

3. Die berechnete Arzneimittelmenge wird aus der entsprechenden Anzahl Durchstechflaschen entnommen und in einem Infusionsbeutel mit Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml;

   0,9 %) als Verdünnungsmittel verdünnt. Siehe nachfolgende Referenztabellen zur Anwendung. Das Produkt vorsichtig mischen. Nicht schütteln.

4. Nach Verdünnung beträgt die Endkonzentration der zu infundierenden Lösung 50 mg/ml.

5. Die zubereitete Lösung sollte sofort nach der Zubereitung angewendet werden, außer sie wird bei 2 °C – 8 °C gelagert. Bei Lagerung bei 2 °C – 8 °C lassen Sie die verdünnte Lösung vor der Verabreichung auf Raumtemperatur erwärmen. Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion anwenden. Die Mindestinfusionsdauer ist Tabelle 5 und Tabelle 6 zu entnehmen. Die Infusion muss durch einen 0,2-µm-Filter verabreicht werden. Nach der Verabreichung von Ultomiris ist die gesamte Infusionsleitung mit 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung (USP) zu spülen.

6. Wenn das Arzneimittel nach der Verdünnung nicht unmittelbar verwendet wird, darf die Lagerungszeit 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C bzw. 4 Stunden bei Raumtemperatur nicht überschreiten, wobei die voraussichtliche Infusionsdauer zu berücksichtigen ist.

   Tabelle 23: Referenztabelle zur Anwendung der Initialdosis von Ultomiris

   Körpergewicht (kg)a	Initialdosis (mg)	Ultomiris-Volumen (ml)	Volumen des NaCl-Verdünnungs-mittels (ml)b	Gesamtmenge (ml)
   ≥ 10 bis < 20c	600	6	6	12
   ≥ 20 bis < 30c	900	9	9	18
   ≥ 30 bis < 40c	1 200	12	12	24
   ≥ 40 bis < 60	2 400	24	24	48
   ≥ 60 bis < 100	2 700	27	27	54
   ≥ 100	3 000	30	30	60

   a Körpergewicht zum Behandlungszeitpunkt.

   b Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml; 0,9 %) verdünnt werden.

   c Nur bei den Indikationen PNH und aHUS

   Tabelle 24: Referenztabelle zur Anwendung der Erhaltungsdosis von Ultomiris

   Körpergewicht (kg)a	Erhaltungs-dosis (mg)	Ultomiris-Volumen (ml)	Volumen des NaCl-Verdünnungs-mittels (ml)b	Gesamtmenge (ml)
   ≥ 10 bis < 20c	600	6	6	12
   ≥ 20 bis < 30c	2 100	21	21	42
   ≥ 30 bis < 40c	2 700	27	27	54
   ≥ 40 bis < 60	3 000	30	30	60
   ≥ 60 bis < 100	3 300	33	33	66
   ≥ 100	3 600	36	36	72

   a Körpergewicht zum Behandlungszeitpunkt.

   b Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml; 0,9 %) verdünnt werden.

   c Nur bei den Indikationen PNH und aHUS

   Tabelle 25: Referenztabelle für die Ergänzungsdosis von Ultomiris

   Körpergewicht (kg)a	Ergänzungs-dosis (mg)	Ultomiris-Volumen (ml)	Volumen des NaCl-Verdünnungs-mittels (ml)b	Gesamtvolumen (ml)
   ≥ 40 bis < 60	600	6	6	12
   	1 200	12	12	24
   	1 500	15	15	30
   ≥ 60 bis < 100	600	6	6	12
   	1 500	15	15	30
   	1 800	18	18	36
   ≥ 100	600	6	6	12
   	1 500	15	15	30
   	1 800	18	18	36

   a Körpergewicht zum Behandlungszeitpunkt.

   b Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml; 0,9 %) verdünnt werden.

   Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.