Mezavant 1200 mg magensaftresistente Retardtabletten
Verschreibungsinformationen
Versicherungsliste
Informationen zur Abgabe
Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Name des Präparats
Gluten/Laktose
Laktose: Nein
Darreichungsform
Hersteller
Letzte Aktualisierung der Fachinformation
Mediately App verwenden
Schnellerer Zugriff auf Medikamenteninformationen.
Über 36k bewertungen
Fachinfo - Mezavant 1200 mg
Erwachsene, einschließlich ältere Personen über 65 Jahre
Zur Erzielung und Aufrechterhaltung einer klinischen und endoskopischen Remission bei Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa (leichter bis mittelschwerer Verlauf).
Kinder und Jugendliche mit einem Gewicht von mehr als 50 kg und ab einem Alter von 10 Jahren
Zur Erzielung und Aufrechterhaltung einer klinischen und endoskopischen Remission bei Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa (leichter bis mittelschwerer Verlauf).
Mezavant ist zur oralen Einnahme einmal täglich bestimmt. Die Tabletten dürfen nicht zerdrückt oder gekaut werden und müssen mit der Nahrung eingenommen werden.
Erwachsene, einschließlich älterer Personen über 65 Jahre
Zur Erzielung einer Remission: 2,4 g bis 4,8 g (zwei bis vier Tabletten) sind einmal täglich einzunehmen. Die Höchstdosis von 4,8 g/Tag wird für Patienten empfohlen, die auf niedrigere Dosen Mesalazin nicht angesprochen haben. Wird die Höchstdosis (4,8 g/Tag) angewendet, sollte die Wirksamkeit der Behandlung nach 8 Wochen überprüft werden.
Für die Aufrechterhaltung einer Remission: 2,4 g (zwei Tabletten) sind einmal täglich einzunehmen.
Kinder und Jugendliche mit einem Gewicht von mehr als 50 kg und ab einem Alter von 10 Jahren Zur Erzielung einer Remission (in den ersten 8 Behandlungswochen): 2,4 g bis 4,8 g (zwei bis vier Tabletten) sind einmal täglich einzunehmen.
Für die Aufrechterhaltung einer Remission: 2,4 g (zwei Tabletten) sind einmal täglich einzunehmen.
Mesalazin 1200 mg Tabletten sind nicht bei Kindern und Jugendlichen mit einem Gewicht von 50 kg oder weniger und nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 10 Jahren anzuwenden, da keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patienten vorliegen.
Leber- und Niereninsuffizienz
Es wurden keine spezifischen Studien mit Mesalazin an Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz durchgeführt (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Anamnestisch bekannte Überempfindlichkeit gegen Salicylate (einschließlich Mesalazin) oder einen der in 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) und/oder schwere Leberinsuffizienz.
Berichte über Niereninsuffizienz, einschließlich Nephropathie mit minimalen Veränderungen, akute/chronische interstitielle Nephritis und Nierenversagen, wurden mit Präparaten in Verbindung gebracht, die Mesalazin sowie Prodrugs mit dem Wirkstoff Mesalazin enthalten. Mezavant sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Es wird empfohlen, dass bei allen Patienten vor Therapiebeginn sowie zweimal jährlich während der Therapie mit Mesalazin eine Beurteilung der Nierenfunktion auf Grundlage einer klinischen Beurteilung unter Berücksichtigung der Ausgangsnierenfunktion erfolgt. Die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn sich die Nierenfunktion verschlechtert.
Patienten mit chronischen Lungenfunktionsstörungen, insbesondere mit Asthma, können Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln und sollten engmaschig überwacht werden.
Nach der Behandlung mit Mesalazin wurde selten von schweren Blutdyskrasien berichtet. Beim Auftreten von unerklärlichen Blutungen, Hämatomen, Purpura, Anämie, Fieber oder Halsschmerzen sollten hämatologische Untersuchungen durchgeführt werden. Falls der Verdacht einer Blutdyskrasie besteht, ist die Therapie sofort zu beenden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).
Selten wurde unter Mezavant und anderen Mesalazin-haltigen Präparaten über Mesalazin-induzierte, kardiale Überempfindlichkeitsreaktionen (Myo- und Perikarditis) berichtet. Bei Patienten, die aufgrund ihres Krankheitszustandes zur Entwicklung einer Myo- oder Perikarditis neigen, ist bei der Verschreibung dieses Medikaments Vorsicht geboten. Falls der Verdacht auf eine derartige Überempfindlichkeitsreaktion besteht, dürfen Mesalazin-haltige Arzneimittel nicht wieder angewendet werden.
Es wurde über schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (Severe cutaneous adverse reactions, SCARs), einschließlich Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) im Zusammenhang mit Mesalazin-Behandlungen berichtet. Mesalazin sollte beim ersten Auftreten von Anzeichen und Symptomen schwerer Hautreaktionen wie z. B. Hautausschlag, Schleimhautläsionen oder sonstigen Anzeichen einer Überempfindlichkeit abgesetzt werden.
Mesalazin wird mit dem Auftreten eines akuten Unverträglichkeitssyndroms in Verbindung gebracht, das möglicherweise schwer von einem Schub einer entzündlichen Darmerkrankung zu unterscheiden ist.
Obgleich die genaue Häufigkeit des Auftretens nicht bestimmt wurde, kam es bei 3% aller Patienten in kontrollierten klinischen Studien mit Mesalazin oder Sulfasalazin zu einem akuten Unverträglichkeitssyndrom. Die Symptome umfassen Krämpfe, akute Bauchschmerzen und blutigen Durchfall sowie in manchen Fällen Fieber, Kopfschmerzen und Hautausschläge. Falls der Verdacht auf ein akutes Unverträglichkeitssyndrom besteht, ist die Therapie umgehend abzubrechen und Mesalazin-haltige Arzneimittel dürfen nicht wieder angewendet werden.
Bei Patienten, die Präparate mit Mesalazin erhalten, wurde von erhöhten Leberenzymkonzentrationen berichtet. Bei der Verabreichung von Mesalazin an Patienten mit Leberinsuffizienz ist Vorsicht geboten.
Bei der Behandlung von Patienten mit einer Allergie gegen Sulfasalazin ist Vorsicht geboten wegen des potentiellen Risikos einer Kreuzsensitivitätsreaktion zwischen Sulfasalazin und Mesalazin.
Eine organische oder funktionale Obstruktion im oberen Gastrointestinaltrakt kann zu einem verzögerten Wirkungseintritt des Arzneimittels führen.
Bei Patienten, die Mesalazin erhalten, wurde über idiopathische intrakranielle Hypertonie (Pseudotumor cerebri) berichtet. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer idiopathischen intrakraniellen Hypertonie, einschließlich schwerer oder wiederkehrender Kopfschmerzen, Sehstörungen oder Tinnitus, hingewiesen werden. Wenn eine idiopathische intrakranielle Hypertonie auftritt, sollte ein Absetzen von Mesalazin in Betracht gezogen werden.
Es wurden Fälle von Nephrolithiasis bei der Anwendung von Mesalazin gemeldet, einschließlich Nierensteinen mit einem Gehalt von 100 % Mesalazin. Es wird empfohlen, während der Behandlung eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sicherzustellen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro empfohlener Höchstdosis (4 Tabletten), d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.
Beeinträchtigung der Ergebnisse von Labortests
Da die Chromatogramme von Normetanephrin und N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure (N-Ac-5-ASA), dem Hauptmetaboliten von Mesalazin, einander sehr ähnlich sind, können bei einer Messung des Normetanephrinspiegels im Urin mittels Flüssigkeitschromatographie mit elektrochemischer Detektion falsch hohe Testergebnisse auftreten, die auf die Anwendung von Mesalazin zurückzuführen sind. In dem Fall sollte die Anwendung eines anderen, selektiven Tests für Normetanephrin in Betracht gezogen werden.
Mesalazin kann nach Kontakt mit Natriumhypochlorit-Bleichmitteln zu einer rotbraunen Verfärbung des Urins führen (z. B. in Toiletten, die mit dem in bestimmten Bleichmitteln enthaltenen Natriumhypochlorit gereinigt wurden).
Zur Untersuchung möglicher Auswirkungen von Mesalazin auf die Pharmakokinetik und die Unbedenklichkeit dreier häufig verwendeter Antibiotika sind Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Mezavant an gesunden erwachsenen Probanden durchgeführt worden. Dabei zeigten sich keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Mesalazin und Amoxicillin, Metronidazol oder Sulfamethoxazol.
Für Mesalazin-haltige Arzneimittel liegen jedoch Berichte über die folgenden Arzneimittelwechselwirkungen vor.
-
Bei der gleichzeitigen Einnahme von Mesalazin und anderen bekannten nephrotoxischen Wirkstoffen ist Vorsicht geboten. Dies umfasst ebenso nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) und Azathioprin, da diese Substanzen das Risiko von Nierenkomplikationen erhöhen können.
-
Mesalazin hemmt die Thiopurinmethyltransferase. Bei der gleichzeitigen Einnahme von Mesalazin und Azathioprin oder 6-Mercaptopurin und/oder anderen Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie myelotoxisch wirken, ist Vorsicht geboten, da für den Patienten ein erhöhtes Risiko für Blutdyskrasie, Knochenmarkinsuffizienz und damit verbundenen Komplikationen bestehen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
-
Die Verabreichung mit Antikoagulantien vom Cumarintyp, z. B. Warfarin, kann zu einer reduzierten gerinnungshemmenden Wirkung führen. Die Prothrombinzeit sollte engmaschig überwacht werden, falls diese Kombination unverzichtbar ist.
Die Einnahme von Mezavant wird zusammen mit der Nahrungsaufnahme empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Schwangerschaft
Es liegen begrenzte Erfahrungen mit Mesalazin in der Schwangerschaft vor. Mesalazin passiert die Plazentaschranke, aber die Konzentration im Fötus ist deutlich geringer verglichen mit den Konzentrationen, die bei Anwendung beim Erwachsenen erreicht werden. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädigende Auswirkungen von Mesalazin auf die Schwangerschaft, auf die embryonale/fetale Entwicklung, auf die Geburt oder auf die postnatale Entwicklung. Es wurden schädliche Wirkungen (einschließlich Störungen des Blutbildes wie Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie) bei Säuglingen berichtet, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber Mesalazin exponiert waren. Mesalazin sollte während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt. Bei der Anwendung hoher Mesalazin-Dosen ist Vorsicht geboten.
Stillzeit
Mesalazin geht in geringen Konzentrationen in die Muttermilch über. Die acetylierte Form von Mesalazin wird in höheren Konzentrationen in die Muttermilch ausgeschieden. Mesalazin sollte während der Stillzeit mit Vorsicht und nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken übersteigt. Bei gestillten Säuglingen wurde sporadisch über akute Diarrhoe berichtet.
Fertilität
Die Daten über Mesalazin zeigen keinen anhaltenden Effekt auf die männliche Fertilität.
Es wurden keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird davon ausgegangen, dass der Einfluss von Mesalazin auf diese Fähigkeiten vernachlässigbar ist.
Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) innerhalb der gepoolten Sicherheitsanalyse von klinischen Studien mit Mezavant mit insgesamt 3.611 Patienten waren Kolitis (einschließlich Colitis ulcerosa) in 5,8 %, Bauchschmerzen in 4,9 %, Kopfschmerzen in 4,5 %, auffällige Leberfunktionswerte in 2,1 %, Durchfall in 2,0 % und Übelkeit in 1,9 % der Fälle.
Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen entspricht dem Sicherheitsprofil in Studien mit Erwachsenen und der Erfahrung nach Markteinführung.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklasse aufgelistet (siehe nachstehende Tabelle). Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach folgenden Häufigkeitskategorien aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Mit Mezavant verbundene unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) | ||
| Systemorganklasse | Häufigkeitskategorie | Unerwünschte Arzneimittelwirkung |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Gelegentlich | Thrombozytopenie* |
| Selten | Agranulozytose* | |
| Nicht bekannt | Aplastische Anämie*, Leukopenie*, Neutropenie*, Panzytopenie* | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Gelegentlich | Gesichtsödem |
| Nicht bekannt | Überempfindlichkeit*, anaphylaktischer Schock, Angioödem | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Häufig | Kopfschmerzen* |
| Gelegentlich | Schwindel, Schläfrigkeit, Zittern | |
| Nicht bekannt | Idiopathische intrakranielle Hypertonie*, Neuropathie | |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Gelegentlich | Ohrenschmerzen |
| Herzerkrankungen | Gelegentlich | Tachykardie |
| Nicht bekannt | Myokarditis*, Perikarditis* | |
| Gefäßerkrankungen | Häufig | Hypertonie |
| Gelegentlich | Hypotonie | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Gelegentlich | Pharyngolaryngealschmerzen* |
| Nicht bekannt | Hypersensibilitätspneumonitis (einschließlich interstitielle Pneumonitis, allergische Alveolitis, eosinophile Pneumonitis), Bronchospasmus | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Häufig | Blähbauch, Bauchschmerzen*, Kolitis, Durchfall*, Dyspepsie, Erbrechen, Flatulenz, Übelkeit |
| Gelegentlich | Pankreatitis, Rektumpolyp | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Häufig | Auffällige Leberfunktionswerte* (z. B. ALT, AST, Bilirubin) |
| Nicht bekannt | Hepatitis, Hepatotoxizität, Cholelithiasis | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Häufig | Juckreiz, Hautausschlag* |
| Gelegentlich | Akne, Haarausfall, Urtikaria | |
| Selten | Lichtempfindlichkeit | |
| Nicht bekannt | Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)*, toxische epidermale |
| Nekrolyse (TEN)*, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) | ||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Häufig | Arthralgie, Rückenschmerzen |
| Gelegentlich | Myalgie | |
| Nicht bekannt | Systemischer-Lupus-erythematodes-ähnliches Syndrom, Lupus-ähnliches Syndrom | |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Selten | Nierenversagen* |
| Nicht bekannt | Interstitielle Nephritis*, nephrotisches Syndrom*, Nephrolithiasis* | |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Nicht bekannt | Oligospermie (reversibel) |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Häufig | Asthenie, Erschöpfung, Fieber* |
*Siehe Abschnitt 4.4.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Lichtempfindlichkeit
Bei Patienten mit bereits bestehenden Hauterkrankungen, wie beispielsweise atopischer Dermatitis und atopischem Ekzem, wurden schwerwiegendere Reaktionen berichtet.
Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
Es wurde über schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCARs), einschließlich Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischeepidermale Nekrolyse (TEN), im Zusammenhang mit Mesalazin-Behandlungen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Mezavant gehört zur Gruppe der Aminosalicylate. Symptome einer Salicylat-Intoxikation umfassen: Tinnitus, Vertigo, Kopfschmerzen, Verwirrung, Benommenheit, Lungenödem, Dehydrierung infolge von Schwitzen, Durchfall und Erbrechen, Hypoglykämie, Hyperventilation, Störung von Elektrolythaushalt und pH-Wert des Blutes sowie Hyperthermie.
Bei akuter Überdosierung kann die konventionelle Therapie der Salicylatintoxikation von Nutzen sein. Hypoglykämie und Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes sollten durch die Gabe geeigneter Therapien korrigiert werden. Außerdem ist die Aufrechterhaltung einer angemessenen Nierenfunktion zu beachten.
Pharmakologische Eigenschaften - Mezavant 1200 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Aminosalicylsäure und ähnliche Wirkstoffe ATC-Code: A07E C02
Wirkmechanismus
Mesalazin ist ein Aminosalicylat. Die Wirkungsweise von Mesalazin ist noch nicht im vollen Maß geklärt; Mesalazin scheint jedoch eine topische antiinflammatorische Wirkung auf die Epithelzellen des Kolons auszuüben. Bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ist die Freisetzung von Arachidonsäure-Metaboliten in der Schleimhaut über die Stoffwechselwege von Zyklooxygenase und Lipoxygenase erhöht. Möglicherweise vermindert Mesalazin den Entzündungsprozess durch die Hemmung der Zyklooxygenase und Blockade der Prostaglandinbildung im Kolon. Mesalazin kann die Aktivierung des nukleären Faktors Kappa B (NFκB) und damit auch die Bildung wichtiger proinflammatorischer Zytokine blockieren. Seit kurzem wird vermutet, dass bei Colitis ulcerosa möglicherweise auch eine Funktionseinschränkung der nukleären PPAR-γ-Rezeptoren (γ-Form des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors) vorliegt. PPAR-γ-Rezeptoragonisten sind bei Colitis ulcerosa nachweislich wirksam. Ferner mehrt sich die Evidenz dafür, dass die Wirkung von Mesalazin möglicherweise über PPAR-γ-Rezeptoren vermittelt wird.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die Mezavant-Tablette enthält im Kern 1,2 g des Wirkstoffs Mesalazin (5-Aminosalicylsäure) in der Struktur eines Multi-Matrix-Systems. Dieses System ist mit Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:1) und (1:2) ummantelt, die die Freisetzung von Mesalazin erst in einem Milieu mit ungefähr pH 7 erlauben.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Mezavant wurde in zwei placebokontrollierten Phase 3-Studien (SPD476-301 und SPD476-302) mit ähnlichem Design untersucht. An den Studien nahmen 623 randomisierte Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa (milder bis moderater Verlauf) teil. Mezavant 2,4 g/Tag und 4,8 g/Tag bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme erreichte eine statistische Überlegenheit im Vergleich zu Placebo im Hinblick auf die Anzahl derjenigen Patienten, die nach 8-wöchiger Therapie eine Remission der Colitis ulcerosa erreichten. Die Remission wurde mittels des Ulcerative Colitis Disease Activity Index (UC-DAI) definiert als UC-DAI-Score < 1 und einem Score von 0 im Hinblick auf rektale Blutungen und Stuhlhäufigkeit sowie mindestens einer 1-Punkte-Reduktion im Sigmoidoskopie-Score gegenüber dem Ausgangswert.
Die Studie SPD476-302 beinhaltete als internen Referenzarm ein Vergleichspräparat, Mesalazin mit pH 7-abhängigem modifizierten Freisetzungsprofil 2,4 g/Tag (verabreicht in 3 Dosen zu je 0,8 g).
Folgende Ergebnisse wurden hinsichtlich der primären Variable Remission erzielt:
| Studie SPD476-301 (n=262#) | ||||
| Placebo | Mezavant 2,4 g/Tagin in zwei getrennten Dosen | Mezavant 4,8 g/Tag einmal täglich | ||
| %Patienten inRemission | 12,9 | 34,1* | 29,2* | |
| Studie SPD476-302 (n=341#) | ||||
| Placebo | Mezavant 2,4 g/Tag einmal täglich | Mezavant 4,8 g/Tag einmal täglich | Mesalazin mit pH 7-abhängigem modifiziertem Freisetzungsprofil 2,4 g/Tag in dreigetrennten Dosen | |
| %Patienten inRemission | 22,1 | 40,5* | 41,2* | 32,6NS |
#Basierend auf der ITT-Population; * Statistisch unterschiedlich zu Placebo (p<0.025); NS Nicht signifikant (p>0.05)
Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase 3-Parallelgruppenstudie wurde mit
107 pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis (einschließlich) 17 Jahren mit Colitis ulcerosa (leichter bis mittelschwerer Verlauf) zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Mezavant sowohl in der doppelblinden akuten Phase (Double Blind Acute, DBA) als auch der doppelblinden Erhaltungsphase (Double Blind Maintenance, DBM) durchgeführt. Die Patienten erhielten eine niedrige oder eine hohe gewichtsbasierte Dosis Mesalazin in vier Gewichtsgruppen: 18 kg bis ≤ 23 kg (n=3), > 23 kg bis ≤ 35 kg (n=9), > 35 kg bis ≤ 50 kg (n=29) und > 50 kg bis ≤ 90 kg (n=66). Die niedrige Dosis betrug zwischen 900 mg/Tag und 2.400 mg/Tag, und die hohe Dosis betrug zwischen 1.800 mg/Tag und 4.800 mg/Tag.
Die klinischen Wirkungen von 1200 mg Mesalazin-Tabletten wurden bei 66 Teilnehmern mit einem Gewicht von > 50 kg bis ≤ 90 kg im Alter von 10 bis 17 Jahren bewertet.
Der primäre Endpunkt der doppelblinden Behandlungsphasen wurde im Hinblick auf ein klinisches Ansprechen definiert. Das klinische Ansprechen wurde definiert als partieller Score des Ulcerative Colitis Disease Activity Index (UC-DAI) von ≤ 1 mit einem Score von 0 für rektale Blutungen und ≤ 1 für Stuhlhäufigkeit sowie eine allgemeine Beurteilung durch den Prüfarzt (Physician’s Global
Assessment) = 0.
Nach 8 Wochen Behandlung in der DBA-Phase erreichten 37,0 % der Patienten eine klinische Response im Niedrigdosis-Arm gegenüber 65,4 % der Patienten im Hochdosis-Arm. Die Ansprechraten in Woche 8 in diesen Dosisarmen betrugen 50,0 % bzw. 56,3 % bei Patienten mit einem Gewicht von > 50 kg bis
≤ 90 kg, die 1200 mg Mesalazin-Tabletten erhielten. In der DBM-Phase konnten 54,8 % der Patienten nach 26 Wochen Behandlung eine klinische Response im Niedrigdosis-Arm aufrechterhalten, gegenüber 53,3 % im Hochdosis-Arm. Die Ansprechrate in Woche 26 betrug 50 % in beiden Dosisarmen bei Patienten mit einem Gewicht von > 50 kg bis ≤ 90 kg, die 1200 mg Mesalazin-Tabletten erhielten. Die Studie war nicht darauf ausgelegt, die Unterschiede zwischen der niedrigen Dosis und der hohen Dosis zu beurteilen.
Der Wirkungsmechanismus von Mesalazin (5-ASA) ist noch nicht vollständig geklärt, scheint jedoch topischer Art zu sein; daher korreliert die klinische Wirksamkeit von Mesalazin nicht mit dem pharmakokinetischen Profil. Ein bedeutender Clearanceweg von Mesalazin ist über den Metabolismus in N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure (N-Ac-5-ASA), die pharmakologisch inaktiv ist.
Resorption
Gamma-Szintigraphie-Studien zeigten, dass eine Einzeldosis Mesalazin 1,2 g schnell und intakt den oberen Gastrointestinaltrakt von gesunden Probanden im Nüchternzustand passiert. Szintigraphie-Aufnahmen wiesen eine Anreicherung eines radiomarkierten Tracers über das Kolon auf. Dies ist ein Hinweis auf die Verteilung von Mesalazin über den gesamten Bereich dieses Gastrointestinaltraktteils. Bis zur kompletten Auflösung von Mesalazin und zur vollständigen Freisetzung von Mesalazin verstrichen circa 17,4 Stunden.
Die Gesamtabsorption von Mesalazin 2,4 g bzw. 4,8 g bei einmaliger täglicher Verabreichung über einen Zeitraum von 14 Tagen belief sich bei gesunden Freiwilligen auf ungefähr 21 – 22 % der verabreichten Dosis.
In einer Einzeldosenstudie wurde Mesalazin in Dosen von 1,2 g, 2,4 g und 4,8 g an gesunde Freiwillige in nüchternem Zustand verabreicht. Mesalazin war bei den untersuchten Dosen nach zwei Stunden (Median) im Blutplasma nachweisbar und erreichte nach durchschnittlich 9 – 12 Stunden (Median) die maximale Plasmakonzentration. Die pharmakokinetischen Parameter sind starken individuellen Schwankungen unterworfen. Die systemische Mesalazinexposition als Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) verhielt sich zwischen 1,2 g und 4,8 g Mesalazin dosisproportional. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Mesalazin stiegen zwischen 1,2 g und 2,4 g ungefähr dosisproportional, zwischen 2,4 g und 4,8 g Mesalazin subproportional zur Dosis an, wobei der dosisnormalisierte Wert bei einer Dosis von 4,8 g, basierend auf den geometrischen Mitteln, durchschnittlich 74 % des Wertes bei 2,4 g darstellt.
In einer pharmakokinetischen Studie mit Einzel- und Mehrfachdosen von Mesalazin 2,4 und 4,8 g, die mit Standardmahlzeiten an 56 gesunde Freiwillige verabreicht wurden, war Mesalazin nach 4 Stunden im Plasma nachweisbar; die Plasmahöchstkonzentrationen wurden 8 Stunden nach einer Einzeldosis gemessen. Im Steady-State (in der Regel innerhalb von 2 Tagen nach Einnahme) lag die ASA-Anreicherung 1,1- bis 1,4-fach (für die 2,4 g- bzw. 4,8 g-Dosis) über den Spiegeln, die man auf der Basis der Pharmakokinetik der Einzeldosen erwartet.
Die Verabreichung einer Einzeldosis von Mesalazin 4,8 g mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer weiteren Absorptionsverzögerung. Mesalazin war im Plasma ungefähr 4 Stunden nach der Verabreichung nachweisbar. Eine fettreiche Mahlzeit verstärkte jedoch gegenüber der Nüchternverabreichung die systemische Mesalazinexposition (mittlere Cmax um 91 %; mittlere AUC 16 %). In den Phase-3-Studien wurde Mesalazin mit einer Mahlzeit verabreicht.
In einer pharmakokinetischen Studie mit Einzeldosen Mesalazin wurden 4,8 g an 71 gesunde männliche und weibliche Freiwillige (28 junge [18 – 35 Jahre]; 28 ältere [65 – 75 Jahre]; 15 ältere [> 75 Jahre]) im nüchternen Zustand verabreicht. Mit dem Alter nahm die systemische Exposition gegenüber Mesalazin und seinem Metaboliten N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure zu (bis etwa zum Doppelten, basierend auf AUC0-t, AUC0-∞ und Cmax). Auf den prozentualen Anteil des absorbierten Mesalazins hatte das Alter jedoch keinen Einfluss. Bei sehr hoher interindividueller Variabilität zeigte sich mit zunehmendem Alter eine Verlangsamung der apparenten Elimination von Mesalazin. Die systemische Exposition bei einzelnen Probanden korrelierte, bezogen auf die geschätzte Kreatinin-Clearance, umgekehrt mit der Nierenfunktion.
In einer multizentrischen, offenen Phase 1-Studie (SPD476-112) mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 bis 17 Jahren, bei denen Colitis ulcerosa diagnostiziert war, wurde die Dosierung von Mesalazin nach Gewicht stratifiziert. Den Patienten wurde 1 von 3 möglichen Behandlungen zugewiesen: 30, 60 oder 100 mg/kg/Tag. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von 7 Tagen insgesamt eine Dosis zwischen 900 mg und 4.800 mg Mesalazin pro Tag.
Das pharmakokinetische Steady-State-Level wurde für alle Dosierungen bis Tag 5 erreicht. Am Tag 7 stieg die systemische 5-ASA-Exposition, gemessen anhand der mittleren AUCss und Cmax,ss, dosisproportional zwischen 30 und 60 mg/kg/Tag Mesalazin. Bei einer Dosierung zwischen 60 und 100 mg/kg/Tag stieg die systemische Exposition gegenüber Mesalazin subproportional. Die durchschnittliche prozentuale Absorption von Mesalazin (basierend auf den im Urin festgestellten Werten) war bei den Dosierungen von 30 und 60 mg/kg/Tag ähnlich und betrug 29,4 % bzw. 27,0 %.
Diese Ergebnisse sind vergleichbar mit dem bei Erwachsenen in einer früheren Studie (SPD476-105) absorbierten prozentualen Anteil der Mesalazin-Dosis, wobei die Werte zwischen 17 % und 22 % bei erwachsenen Männern und zwischen 24 % und 32 % bei erwachsenen Frauen lagen.
Der prozentuale Anteil des absorbierten Mesalazins war bei 100 mg/kg/Tag 5-ASA (22,1 %) niedriger. Bei diesem gewichtsbasierten (d. h. mg/kg) Dosierungsmodell gab es keinen erkennbaren Unterschied in der systemischen Exposition gegenüber 5-ASA (und N-Ac-5-ASA) zwischen Kindern im Alter von 5 bis 12 Jahren und Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren.
Verteilung
Es wird davon ausgegangen, dass das Verteilungsprofil nach Verabreichung von Mesalazin vergleichbar ist mit dem anderer Mesalazin-haltiger Arzneimittel. Mesalazin weist mit 18 l ein relativ kleines Verteilungsvolumen auf, das die äußerst geringe extravaskuläre Penetration von systemisch verfügbarer Substanz bestätigt. Mesalazin ist zu 43% und N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure zu 78-83% an Plasmaproteine gebunden, wobei in vitro die Plasmakonzentrationen bis 2,5 µg/ml bzw. bis zu 10 µg/ml betragen.
Biotransformation
Der einzige Hauptmetabolit von Mesalazin ist N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure und pharmakologisch inaktiv. Sie wird durch die N-Acetyltransferase-1 (NAT-1) in der Leber und im Zytosol der Darmmukosazellen gebildet.
Elimination
Die Elimination von resorbiertem Mesalazin erfolgt hauptsächlich renal im Anschluss an den Metabolismus zur N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure (Acetylierung). Es wird jedoch auch eine begrenzte Menge der Muttersubstanz im Urin ausgeschieden. Von den absorbierten ca. 21 – 22 % der verabreichten Dosis wurden unter Steady-State-Verhältnissen nach 24 Stunden weniger als 8 % unverändert im Urin ausgeschieden, gegenüber mehr als 13 % in Form von N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure. Die apparenten terminalen Halbwertszeiten von Mesalazin und seinem Hauptmetaboliten nach Verabreichung von 2,4 g und 4,8 g Mesalazin betrugen durchschnittlich 7 - 9 Stunden bzw. 8 – 12 Stunden.
Bei Erwachsenen betrug die mittlere renale Clearance (CLR) 1,8 l/h bzw. 2,9 l/h für Einzeldosen von 2,4 g bzw. 4,8 g. An Tag 14 der Mehrfachdosierung war sie etwas höher: 5,5 l/h bzw. 6,4 l/h bei 2,4 g/Tag bzw. 4,8 g/Tag. Die mittlere renale Clearance des Metaboliten war höher und lag bei etwa 12-15 l/h nach Mesalazin Einzel- und Mehrfachdosen von 2,4 g/Tag bzw. 4,8 g/Tag.
Bei pädiatrischen Patienten lag die mittlere renale Clearance von 5-ASA im Steady State bei etwa 5,0-6,5 l/h (83-108 ml/min) und ist somit ähnlich zu der bei erwachsenen Teilnehmern beobachteten. Es zeigte sich eine tendenzielle Abnahme der CLR bei steigender Dosis und die individuellen geschätzten CLR waren sehr unterschiedlich. Die mittlere CLR von N-Ac-5-ASA lag bei 10,0-16,2 l/h (166-
270 ml/min), mit tendenzieller Abnahme bei steigender Dosis.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen für die Anwendung von Mesalazin keine Daten vor. Die systemische Exposition gegenüber Mesalazin erhöhte sich nach einer Einzeldosis von 4,8 g Mesalazin bei älteren Patienten (> 65 Jahre, mittlere Kreatinin-Clearance 68 – 76 ml/min) im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen (18 – 35 Jahre, mittlere Kreatinin-Clearance 124 ml/min) um bis zu den Faktor 2.
Nierenfunktionsstörungen
Die bei den einzelnen Patienten bestimmte systemische Exposition wies eine umgekehrte Korrelation mit der anhand der geschätzten Kreatinin-Clearance erhobenen Nierenfunktion auf.
Ältere Patienten
Es wurden keine pharmakokinetischen Daten an älteren Patienten erhoben.
Der mögliche Einfluss auf die sichere Anwendung von Mesalazin bei älteren Patienten unter Praxisbedingungen sollte berücksichtigt werden. Darüber hinaus kann die bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion resultierende Abnahme der Eliminationsrate und erhöhte systemische Konzentration von Mesalazin ein erhöhtes Risiko nephrotoxischer Nebenwirkungen bedingen (siehe Abschnitt 4.4).
In verschiedenen klinischen Studien mit Mesalazin wurden bei Frauen bis zu doppelt so hohe Plasma-AUC von Mesalazin wie bei Männern beobachtet.
Basierend auf begrenzten Pharmakokinetikdaten, scheint die Pharmakokinetik von 5-ASA und N-Ac-5-ASA bei weißen und lateinamerikanischen Patienten vergleichbar.
Pharmazeutische Angaben - Mezavant 1200 mg
Tablettenkern Carmellose-Natrium Carnaubawachs Stearinsäure (Ph. Eur.) Siliciumdioxid-Hydrat
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.) Talkum
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]
Filmüberzug Talkum Ph. Eur.
Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:1) und (1:2) (Ph. Eur.) Triethylcitrat
Titandioxid (E171) Eisen(III)-oxid (E172) Macrogol 6000
Nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Die Tabletten befinden sich in einer Polyamid/Aluminium/PVC Blisterpackung mit einer Durchdrück-Folie aus Aluminium.
Die Packungen enthalten 60 oder 120 Tabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.