Cresemba 40 mg Abacus Hartkapseln
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Cresemba 40 mg
CRESEMBA Hartkapseln werden angewendet zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 6 Jahren mit
-
invasiver Aspergillose
-
Mukormykose bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit Amphotericin B nicht angemessen ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1)
Offizielle Leitlinien über die angemessene Anwendung von Antimykotika sind zu berücksichtigen. CRESEMBA 40 mg Hartkapseln sind zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen vorgesehen.
Dosierung
Bis zur Bestätigung der Erkrankung durch spezifische diagnostische Tests kann eine frühzeitige gezielte Therapie (präemptiv oder diagnostikgesteuert) eingeleitet werden. Sobald jedoch die Ergebnisse der diagnostischen Untersuchungen vorliegen, sollte die antimykotische Therapie entsprechend angepasst werden.
Behandlung
Genaue Angaben zu Dosierungssempfehlungen enthalten die folgenden Tabellen:
Tabelle 1 Empfohlene Dosierung für CRESEMBA bei erwachsenen Patienten
| Aufsättigungsdosis (dreimal täglich)1 | Erhaltungsdosis (einmal täglich)2 | |
| alle 8 Stunden an Tag 1 und 2 | Tagesgesamtdosis an Tag 1 und 2 | |
| Zwei Kapseln mit je 100 mg | Sechs Kapseln mit je 100 mg | Zwei Kapseln mit je 100 mg |
| 1 Insgesamt sechs Anwendungen.2 Beginnend 12 bis 24 Stunden nach der letzten Aufsättigungsdosis. | ||
Tabelle 2 Empfohlene Dosierung für CRESEMBA bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren
| Körpergewicht(kg) | Aufsättigungsdosis(dreimal täglich)1 | Erhaltungsdosis(einmal täglich)2 | |
| alle 8 Stundenwährend Tag 1 und 2 | Tagesgesamtdosis an Tag 1 und 2 | ||
| 16 kg bis< 18 kg | Zwei Kapseln mit je40 mg | Sechs Kapseln mit je 40 mg | Zwei Kapseln mit je40 mg |
| 18 kg bis< 25 kg | Drei Kapseln mit je 40 mg | Neun Kapseln mit je 40 mg | Drei Kapseln mit je 40 mg |
| 25 kg bis< 32 kg | Vier Kapseln mit je40 mg | Zwölf Kapseln mit je40 mg | Vier Kapseln mit je40 mg |
| ≥ 32 kg bis< 37 kg | Eine Kapsel mit 100 mgundzwei Kapseln mit je 40 mg | Drei Kapseln mit je 100 mgundsechs Kapseln mit je 40 mg | Eine Kapsel mit 100 mgundzwei Kapseln mit je 40 mg |
| ≥ 37 kg | Fünf Kapseln mit je 40 mgoderzwei Kapseln mit je 100 mg | Fünfzehn Kapseln mit je 40 mgodersechs Kapseln mit je 100 mg | Fünf Kapseln mit je 40 mgoderzwei Kapseln mit je 100 mg |
| 1 Insgesamt sechs Anwendungen.2 Beginnend 12 bis 24 Stunden nach der letzten Aufsättigungsdosis. | |||
Pro einzelner Aufsättigungs- oder täglicher Erhaltungsdosis dürfen bei Patienten höchstens 200 mg Isavuconazol angewendet werden.
Alle Kapseln jeder Dosis müssen gleichzeitig eingenommen werden.
Die Dauer der Behandlung sollte entsprechend dem klinischen Ansprechen bestimmt werden (siehe Abschnitt 5.1).
Für langfristige Behandlungen über einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten sollte eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.3).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich; die klinischen Daten zu älteren Patienten sind allerdings begrenzt.
Nierenfunktionsstörung
Bei erwachsenen Patienten mit Nierenfunktionsstörung einschließlich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt 5.2).
Für Kinder und Jugendliche mit Nierenfunktionsstörung kann keine Dosierungssempfehlung gegeben werden, da keine relevanten Daten vorliegen.
Leberfunktionsstörung
Bei erwachsenen Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A und B) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Bei erwachsenen Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) wurde Isavuconazol nicht untersucht. Die Anwendung des Arzneimittels wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, sofern nicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).
Für Kinder und Jugendliche mit Leberfunktionsstörung kann keine Dosierungssempfehlung gegeben werden, da keine relevanten Daten vorliegen
Kinder und Jugendliche
Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 1 Jahr bis unter 6 Jahren oder mit einem Körpergewicht unter 16 kg oder die nicht in der Lage sind, CRESEMBA Hartkapseln zu schlucken, können CRESEMBA als intravenöse Infusion erhalten.
Die Anwendung von CRESEMBA 100 mg Hartkapseln wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von CRESEMBA bei Kindern und Jugendlichen unter 1 Jahr ist nicht erwiesen.
Umstellung auf intravenöse Infusion
CRESEMBA ist auch als Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit 200 mg Isavuconazol erhältlich.
Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit (98 %; siehe Abschnitt 5.2) ist eine Umstellung zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform möglich, wenn dies klinisch indiziert ist.
Art der Anwendung
CRESEMBA Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
CRESEMBA Kapseln werden unzerkaut geschluckt. Zerkauen, zerstoßen und öffnen Sie die Kapseln nicht und lösen Sie sie nicht auf.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Gleichzeitige Anwendung mit Ketoconazol (siehe Abschnitt 4.5).
Gleichzeitige Anwendung mit hoch-dosiertem Ritonavir (> 200 mg alle 12 Stunden; siehe Abschnitt 4.5).
Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirkenden Barbituraten (z. B. Phenobarbital), Phenytoin und Johanniskraut, sowie mit mäßig starken CYP3A4/5-Induktoren wie z. B. Efavirenz, Nafcillin und Etravirin (siehe Abschnitt 4.5).
Patienten mit familiärem Short-QT-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4).
Überempfindlichkeit
Bei Überempfindlichkeit gegen Isavuconazol können Nebenwirkungen wie anaphylaktische Reaktion, Hypotonie, respiratorische Insuffizienz, Dyspnoe, Arzneimittelexanthem, Pruritus und Ausschlag auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Im Falle einer anaphylaktischen Reaktion sollte Isavuconazol unverzüglich abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.
Isavuconazol darf bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen andere Azol-Antimykotika nur mit Vorsicht angewendet werden.
Schwere Hautreaktionen
Es wurde über schwere Hautreaktionen, wie z. B. Stevens-Johnson-Syndrom, während der Behandlung mit Azol-Antimykotika berichtet. Wenn bei einem Patienten schwere Hautreaktionen auftreten, muss CRESEMBA abgesetzt werden.
Kardiovaskuläre Wirkungen
Verkürzung des QT-Intervalls
Isavuconazol ist bei Patienten mit familiärem Short-QT-Syndrom kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei einer QT-Studie an gesunden menschlichen Probanden führte Isavuconazol zu einer konzentrationsabhängigen Verkürzung des QTc-Intervalls. Bei Anwendung des 200-mg-Dosierungsschemas betrug die Differenz der Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (Least Squares Mean; LSM) zu Placebo 13,1 ms 2 Stunden nach Gabe der Dosis [90-%-KI: 17,1; 9,1 ms]. Eine Steigerung der Dosis auf 600 mg führte zu einer LSM-Differenz zu Placebo von 24,6 ms 2 Stunden nach Gabe der Dosis [90-%-KI: 28,7; 20,4 ms].
Es ist Vorsicht geboten, wenn Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verkürzen (wie z. B. Rufinamid), Isavuconazol verschrieben werden soll.
Erhöhte Lebertransaminasen oder Hepatitis
In klinischen Studien wurde über erhöhte Lebertransaminasen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Erhöhungen der Lebertransaminasen haben nur in seltenen Fällen ein Absetzen von Isavuconazol erforderlich gemacht. Je nach klinischer Indikation ist eine Überwachung der Leberenzyme in Erwägung zu ziehen. Im Zusammenhang mit Azol-Antimykotika einschließlich Isavuconazol wurde über Hepatitis berichtet.
Schwere Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) wurde Isavuconazol nicht untersucht. Die Anwendung des Arzneimittels wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, sofern nicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt. Diese Patienten sollten hinsichtlich einer möglichen Arzneimitteltoxizität sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Isavuconazol wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 32 kg können CRESEMBA 100 mg Hartkapseln erhalten. Die Anwendung von CRESEMBA 100 mg Hartkapseln wurde bei Kindern und Jugendlichen jedoch nicht untersucht.
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
CYP3A4/5-Inhibitoren
Ketoconazol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Anwendung des starken CYP3A4-Inhibitors Lopinavir/ Ritonavir wurde ein Anstieg der Isavuconazol-Exposition auf das Doppelte beobachtet. Für andere starke CYP3A4/5-Inhibitoren ist eine weniger starke Wirkung zu erwarten. Zwar ist bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4/5-Inhibitoren keine Dosisanpassung von Isavuconazol notwendig, jedoch ist Vorsicht geboten, da verstärkt Nebenwirkungen auftreten können (siehe Abschnitt 4.5).
CYP3A4/5-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung mit schwachen CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Aprepitant, Prednison und Pioglitazon, kann zu einem leichten bis mäßigen Absinken der Isavuconazol-Konzentrationen im Plasma führen; eine gleichzeitige Anwendung mit schwachen CYP3A4/5-Induktoren sollte vermieden werden, sofern der potenzielle Nutzen nicht gegenüber den Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).
CYP3A4/5-Substrate einschließlich Immunsuppressiva
Isavuconazol kann als mittelstarker Inhibitor von CYP3A4/5 betrachtet werden und die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Isavuconazol erhöht sein. Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol mit CYP3A4-Substraten, wie z. B. den Immunsuppressiva Tacrolimus, Sirolimus oder Ciclosporin, kann die systemische Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln erhöhen. Eine angemessene Arzneimittelspiegelkontrolle und Dosisanpassung ist unter Umständen bei gleichzeitiger Anwendung notwendig (siehe Abschnitt 4.5).
CYP2B6-Substrate
Isavuconazol ist ein CYP2B6-Induktor. Die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die durch CYP2B6 metabolisiert werden, kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Isavuconazol verringert sein. Daher ist Vorsicht geboten, wenn CYP2B6-Substrate, insbesondere Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite wie z. B. Cyclophosphamid, gleichzeitig mit Isavuconazol angewendet werden. Die Anwendung des CYP2B6-Substrats Efavirenz zusammen mit Isavuconazol ist kontraindiziert, da Efavirenz ein mittelstarker Induktor von CYP3A4/5 ist (siehe Abschnitt 4.3).
P-gp-Substrate
Isavuconazol kann die Exposition gegenüber Arzneimitteln, bei denen es sich um P-gp-Substrate handelt, erhöhen. Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln, bei denen es sich um P-gp-Substrate handelt, insbesondere bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite wie z. B. Digoxin, Colchicin und Dabigatranetexilat ist unter Umständen erforderlich, wenn diese gleichzeitig mit Isavuconazol angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).
Beschränkung der klinischen Daten
Die klinischen Daten über die Anwendung von Isavuconazol zur Behandlung der Mukormykose sind beschränkt auf eine prospektive, nicht kontrollierte klinische Studie mit 37 erwachsenen Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher Mukormykose, die Isavuconazol entweder als primäre Behandlung erhalten haben oder weil andere Behandlungen gegen Pilzinfektionen (vorwiegend Amphotericin B) nicht angemessen waren.
Für einzelne Mucorales-Arten gibt es nur sehr wenige (d. h. häufig auf nur einen oder zwei Patienten) beschränkte klinische Wirksamkeitsdaten (siehe Abschnitt 5.1). Daten zur Empfindlichkeit sind nur für eine kleine Untergruppe der Fälle verfügbar. Diese Daten zeigen, dass die Isavuconazol-Konzentrationen, die in vitro für eine Hemmung erforderlich sind, zwischen den einzelnen Genera/ Spezies der Ordnung Mucorales sehr stark schwanken und generell höher liegen als die Hemmkonzentrationen für Aspergillus-Arten. Zu beachten ist, dass keine Dosisfindungsstudien zur Mukormykose durchgeführt wurden und die Patienten die zur Behandlung der invasiven Aspergillose angewendeten Isavuconazol-Dosierungen erhielten.
Arzneimittel, die die Pharmakokinetik von Isavuconazol möglicherweise beeinflussen
Isavuconazol ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5 (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von CYP3A4 und/oder CYP3A5 sind, kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Isavuconazol führen. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Induktoren von CYP3A4 und/oder CYP3A5 sind, kann zu einer Verringerung der Plasmakonzentrationen von Isavuconazol führen.
Arzneimittel, die CYP3A4/5 hemmen
Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol mit dem starken CYP3A4/5-Inhibitor Ketoconazol ist kontraindiziert, da dieses Arzneimittel die Plasmakonzentrationen von Isavuconazol signifikant erhöhen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Bei Anwendung des starken CYP3A4-Inhibitors Lopinavir/ Ritonavir wurde ein Anstieg der Isavuconazol-Exposition auf das Doppelte beobachtet. Bei anderen starken CYP3A4-Inhibitoren wie Clarithromycin, Indinavir und Saquinavir ist je nach Inhibitionspotenz eine weniger starke Wirkung zu erwarten. Zwar ist bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4/5-Inhibitoren keine Dosisanpassung von Isavuconazol notwendig, jedoch ist Vorsicht geboten, da verstärkt Nebenwirkungen auftreten können (siehe Abschnitt 4.4).
Bei mittelstarken bis schwachen CYP3A4/5-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung notwendig. Arzneimittel, die CYP3A4/5 induzieren
Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol mit starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirkenden Barbituraten (z. B. Phenobarbital), Phenytoin und Johanniskraut sowie mit mäßigen CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Efavirenz, Nafcillin und Etravirin, ist kontraindiziert, da diese Arzneimittel die Plasmakonzentrationen von Isavuconazol signifikant verringern können (siehe Abschnitt 4.3).
Die gleichzeitige Anwendung mit schwachen CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Aprepitant, Prednison und Pioglitazon, kann zu einem leichten bis mäßigen Absinken der Isavuconazol-Konzentrationen im Plasma führen; eine gleichzeitige Anwendung mit schwachen CYP3A4/5-Induktoren sollte vermieden werden, sofern der potenzielle Nutzen nicht gegenüber den Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).
Die gleichzeitige Anwendung mit hoch dosiertem Ritonavir (> 200 mg zweimal täglich) ist kontraindiziert, da Ritonavir in hohen Dosierungen CYP3A4/5 induzieren und die Plasmakonzentrationen von Isavuconazol verringern kann (siehe Abschnitt 4.3).
Mögliche Beeinflussung der Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln durch Isavuconazol
Durch CYP3A4/5 metabolisierte Arzneimittel
Isavuconazol ist ein mittelstarker CYP3A4/5-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol zusammen mit Arzneimitteln, bei denen es sich um Substrate von CYP3A4/5 handelt, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen.
Über CYP2B6 metabolisierte Arzneimittel
Isavuconazol ist ein schwacher CYP2B6-Induktor. Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol kann zu niedrigeren Konzentrationen von CYP2B6-Substraten im Plasma führen.
Arzneimittel, die über P-gp im Darm transportiert werden
Isavuconazol ist ein schwacher Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp). Eine gleichzeitige Anwendung mit Isavuconazol kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von P-gp-Substraten führen.
Arzneimittel, die über BCRP transportiert werden
Isavuconazol ist in vitro ein Inhibitor von BCRP und die Plasmakonzentrationen von BCRP-Substraten können daher erhöht sein. Bei gleichzeitiger Gabe von Isavuconazol mit BCRP-Substraten ist Vorsicht geboten.
Renal über Transportproteine ausgeschiedene Arzneimittel
Isavuconazol ist ein schwacher Inhibitor des organischen Kationentransporters OCT2. Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol zusammen mit Arzneimitteln, bei denen es sich um Substrate von OCT2 handelt, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen.
Substrate von Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen (UGT)
Isavuconazol ist ein schwacher UGT-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol zusammen mit Arzneimitteln, bei denen es sich um Substrate von UGT handelt, kann zu leicht erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen.
Wechselwirkungstabelle
Wechselwirkungen zwischen Isavuconazol und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind, nach therapeutischen Klassen geordnet, in Tabelle 3 aufgelistet (Erhöhungen sind mit „↑“, Verringerungen mit „↓“ gekennzeichnet). Sofern nicht anders angegeben, wurden die in Tabelle 3 aufgeführten Studien mit der empfohlenen Isavuconazol-Dosierung durchgeführt.
Tabelle 3 Wechselwirkungen
| Gleichzeitig angewendete | Auswirkungen auf die | Empfehlung bezüglich der |
| Arzneimittel, nach | Arzneimittelkonzentrationen/ | gleichzeitigen Anwendung |
| therapeutischem Bereich | Veränderung (%) des | |
| geordnet | geometrischen Mittels von | |
| AUC, Cmax | ||
| (Wirkungsweise) | ||
| Antikonvulsiva | ||
| Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin(starke CYP3A4/5-Induktoren) | Die Isavuconazol-Konzentrationen können abfallen (CYP3A-Induktion durch Carbamazepin, Phenytoin und lang wirkende Barbiturate wie z. B.Phenobarbital. | Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol mit Carbamazepin, Phenytoin und lang wirkenden Barbituraten wie z. B. Phenobarbital ist kontraindiziert. |
| Antibiotika | ||
| Rifampicin | Isavuconazol: | Die gleichzeitige Anwendung |
| (starker CYP3A4/5-Induktor) | AUCtau: ↓ 90 % | von Isavuconazol und |
| Cmax: ↓ 75 % | Rifampicin ist kontraindiziert. | |
| (CYP3A4/5-Induktion) | ||
| Rifabutin | Nicht untersucht. | Die gleichzeitige Anwendung |
| (starker CYP3A4/5-Induktor) | Mögliche signifikante | von Isavuconazol und Rifabutin |
| Verringerung der Isavuconazol- | ist kontraindiziert. | |
| Konzentrationen. | ||
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel, nach therapeutischem Bereich geordnet | Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen/ Veränderung (%) des geometrischen Mittels von AUC, Cmax(Wirkungsweise) | Empfehlung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung |
| (CYP3A4/5-Induktion) | ||
| Nafcillin(mittelstarker CYP3A4/5-Induktor) | Nicht untersucht. Mögliche signifikanteVerringerung der Isavuconazol-Konzentrationen. | Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol und Nafcillin ist kontraindiziert. |
| (CYP3A4/5-Induktion) | ||
| Clarithromycin(starker CYP3A4/5-Inhibitor) | Nicht untersucht. Mögliche Erhöhung derIsavuconazol-Konzentrationen.(CYP3A4/5-Inhibition) | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis erforderlich; Vorsicht ist geboten, da verstärktNebenwirkungen auftreten können. |
| Antimykotika | ||
| Ketoconazol | Isavuconazol: | Die gleichzeitige Anwendung |
| (starker CYP3A4/5-Inhibitor) | AUCtau: ↑ 422 % | von Isavuconazol und |
| Cmax: ↑ 9 % | Ketoconazol ist kontraindiziert. | |
| (CYP3A4/5-Inhibition) | ||
| Pflanzliche Arzneimittel | ||
| Johanniskraut(starker CYP3A4/5-Induktor) | Nicht untersucht. Mögliche signifikanteVerringerung der Isavuconazol-Konzentrationen. | Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol und Johanniskraut ist kontraindiziert. |
| (CYP3A4-Induktion) | ||
| Immunsuppressiva | ||
| Ciclosporin, Sirolimus, Tacrolimus (CYP3A4/5-Substrate) | Ciclosporin: AUCinf: ↑ 29 % Cmax: ↑ 6 %Sirolimus: AUCinf: ↑ 84 % | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis notwendig. Ciclosporin, Sirolimus, Tacrolimus: Überwachung der Plasmaspiegel und, falls erforderlich, Dosisanpassung. |
| Cmax: ↑ 65 % | ||
| Tacrolimus: | ||
| AUCinf: ↑ 125 % | ||
| Cmax: ↑ 42 % | ||
| (CYP3A4-Inhibition) | ||
| Mycophenolat-Mofetil (MMF) (UGT-Substrat) | Mycophenolsäure (MPA, aktiver Metabolit):AUCinf: ↑ 35 % Cmax: ↓ 11 % | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis notwendig. MMF: Überwachung hinsichtlich MPA-bedingter Toxizitäten wirdempfohlen. |
| (UGT-Inhibition) | ||
| Prednison (CYP3A4-Substrat) | Prednisolon (aktiver Metabolit): AUCinf: ↑ 8 %Cmax: ↓ 4 % | Die gleichzeitige Anwendungsollte vermieden werden, sofern nicht der potenzielle Nutzen |
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel, nach therapeutischem Bereich geordnet | Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen/ Veränderung (%) des geometrischen Mittels von AUC, Cmax(Wirkungsweise) | Empfehlung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung |
| (CYP3A4-Inhibition)Mögliche Verringerung der Isavuconazol-Konzentrationen.(CYP3A4/5-Induktion) | gegenüber den Risiken überwiegt. | |
| Opioide | ||
| Kurz wirksame Opiate (Alfentanyl, Fentanyl) (CYP3A4/5-Substrat) | Nicht untersucht. Mögliche Erhöhung derKonzentrationen kurz wirksamer Opiate.(CYP3A4/5-Inhibition) | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis notwendig. Kurz wirksame Opiate (Alfentanyl, Fentanyl): sorgfältige Überwachung auf Ereignisse im Zusammenhang mit Arzneimitteltoxizität sowie, falls erforderlich,Dosisreduzierung. |
| Methadon(CYP3A4/5-, -2B6- und -2C9-Substrat) | S-Methadon (inaktives Opiat-Isomer):AUCinf: ↓ 35 % Cmax: ↑ 1 %40 %ige Reduktion der terminalen Halbwertszeit.R-Methadon (aktives Opiat-Isomer):AUCinf: ↓ 10 % Cmax: ↑ 4 % | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis notwendig. Methadon: keine Dosisanpassung erforderlich. |
| (CYP2B6-Induktion) | ||
| Anti-Krebs-Medikamente | ||
| Vincaalkaloide (Vincristin, Vinblastin)(P-gp-Substrate) | Nicht untersucht. Mögliche Erhöhung derVincaalkaloid-Konzentrationen. (P-gp-Inhibition) | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis notwendig. Vincaalkaloide: sorgfältige Überwachung auf Ereignisse im Zusammenhang mit Arzneimitteltoxizität sowie, fallserforderlich, Dosisreduzierung. |
| Cyclophosphamid(CYP2B6-, CYP3A4-Substrat) | Nicht untersucht. Mögliche Erhöhung bzw.Verringerung aktiver Metaboliten von Cyclophosphamid.(CYP2B6-Induktion, CYP3A4-Inhibition) | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis notwendig. Cyclophosphamid: sorgfältige Überwachung auf mangelnde Wirksamkeit oder erhöhte Toxizität sowie, fallserforderlich, Dosisanpassung. |
| Methotrexat(BCRP-, OAT1-, OAT3-Substrat) | Methotrexat: AUCinf: ↓ 3 % Cmax: ↓ 11 % | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis notwendig.Methotrexat: keine Dosisanpassung erforderlich. |
| 7-Hydroxy-Metabolit: | ||
| AUCinf: ↑ 29 % | ||
| Gleichzeitig angewendete | Auswirkungen auf die | Empfehlung bezüglich der |
| Arzneimittel, nach | Arzneimittelkonzentrationen/ | gleichzeitigen Anwendung |
| therapeutischem Bereich | Veränderung (%) des | |
| geordnet | geometrischen Mittels von | |
| AUC, Cmax | ||
| (Wirkungsweise) | ||
| Cmax: ↑ 15 %(Mechanismus nicht bekannt) | ||
| Weitere Anti-Krebs-Medikamente (Daunorubicin, Doxorubicin, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron, Topotecan) (BCRP-Substrate) | Nicht untersucht. Mögliche Erhöhung der Konzentrationen vonDaunorubicin, Doxorubicin, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron und Topotecan.(BCRP-Inhibition) | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis notwendig. Daunorubicin, Doxorubicin, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron oder Topotecan: sorgfältige Überwachung hinsichtlich Arzneimitteltoxizitäten sowie, falls erforderlich,Dosisreduzierung. |
| Antiemetika | ||
| Aprepitant(schwacher CYP3A4/5-Induktor) | Nicht untersucht.Mögliche Verringerung der Isavuconazol-Konzentrationen.(CYP3A4/5-Induktion) | Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden, sofern nicht der potenzielle Nutzengegenüber den Risiken überwiegt. |
| Antidiabetika | ||
| Metformin(OCT1-, OCT2- und MATE1-Substrat) | Metformin: AUCinf: ↑ 52 % Cmax: ↑ 23 % | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis notwendig. Metformin: eine Reduzierung der Dosis kann erforderlich sein. |
| (OCT2-Inhibition) | ||
| Repaglinid | Repaglinid: | Keine Anpassung der |
| (CYP2C8- und OATP1B1- | AUCinf: ↓ 8 % | Isavuconazol-Dosis notwendig. |
| Substrat) | Cmax: ↓ 14 % | Repaglinid: keine |
| Dosisanpassung erforderlich. | ||
| Pioglitazon(schwacher CYP3A4/5-Induktor) | Nicht untersucht.Mögliche Verringerung der Isavuconazol-Konzentrationen.(CYP3A4/5-Induktion) | Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden, sofern nicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risikenüberwiegt. |
| Antikoagulanzien | ||
| Dabigatranetexilat (P-gp-Substrat) | Nicht untersucht. Mögliche Erhöhung der Dabigatranetexilat-Konzentrationen.(P-gp-Inhibition) | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis notwendig. Dabigatranetexilat hat eine geringe therapeutische Breite, weshalb seine Konzentrationenüberwacht und, falls notwendig, die Dosis reduziert werden sollte. |
| Warfarin | S-Warfarin | Keine Anpassung der |
| (CYP2C9-Substrat) | AUCinf: ↑ 11 % | Isavuconazol-Dosis notwendig. |
| Cmax: ↓ 12 % | Warfarin: keine Dosisanpassung | |
| R-Warfarin | erforderlich. | |
| AUCinf: ↑ 20 % | ||
| Cmax: ↓ 7 % | ||
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel, nach therapeutischem Bereich geordnet | Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen/ Veränderung (%) des geometrischen Mittels von AUC, Cmax(Wirkungsweise) | Empfehlung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung |
| Antiretrovirale Wirkstoffe | ||
| Lopinavir 400 mg / Ritonavir 100 mg(starke Inhibitoren und Substrate von CYP3A4/5) | Lopinavir:AUCtau: ↓ 27 % Cmax: ↓ 23 % Cmin, ss: ↓ 16 %a) Ritonavir:AUCtau: ↓ 31 % Cmax: ↓ 33 %(Mechanismus nicht bekannt) Isavuconazol:AUCtau: ↑ 96 %Cmax: ↑ 74 % | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis erforderlich; Vorsicht ist geboten, da verstärkt Nebenwirkungen auftreten können.Lopinavir/Ritonavir: keine Dosisanpassung von alle 12 Stunden angewendetemLopinavir 400 mg/ Ritonavir 100 mg erforderlich, jedoch sorgfältige Überwachung hinsichtlich mangelnder antiviraler Wirksamkeit. |
| (CYP3A4/5-Inhibition) | ||
| Ritonavir (in Dosierungen> 200 mg alle 12 Stunden) (starker CYP3A4/5-Induktor) | Nicht untersucht.Hohe Dosierungen von Ritonavir können zu einer signifikanten Verringerung der Isavuconazol-Konzentrationen führen.(CYP3A4/5-Induktion) | Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol mit hohen Dosierungen von Ritonavir(> 200 mg alle 12 Stunden) ist kontraindiziert. |
| Efavirenz(mittelstarker CYP3A4/5-Induktor und CYP2B6-Substrat) | Nicht untersucht.Mögliche Verringerung der Efavirenz-Konzentrationen. | Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol und Efavirenz ist kontraindiziert. |
| (CYP2B6-Induktion) | ||
| Mögliche signifikante Verringerung der Isavuconazol-Konzentrationen. | ||
| (CYP3A4/5-Induktion) | ||
| Etravirin(mäßiger CYP3A4/5-Induktor) | Nicht untersucht. Mögliche signifikanteVerringerung der Isavuconazol-Konzentrationen. | Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol und Etravirin ist kontraindiziert. |
| (CYP3A4/5-Induktion) | ||
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel, nach therapeutischem Bereich geordnet | Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen/ Veränderung (%) des geometrischen Mittels von AUC, Cmax(Wirkungsweise) | Empfehlung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung |
| Indinavir(starker Inhibitor und Substrat von CYP3A4/5) | Indinavir:b) AUCinf: ↓ 36 % Cmax: ↓ 52 %(Mechanismus nicht bekannt)Mögliche Erhöhung der Isavuconazol-Konzentrationen.(CYP3A4/5-Inhibition) | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis erforderlich; Vorsicht ist geboten, da verstärkt Nebenwirkungen auftreten können.Indinavir: sorgfältige Überwachung hinsichtlich mangelnder antiviraler Wirksamkeit sowie, fallserforderlich, Steigerung der Dosis. |
| Saquinavir(starker CYP3A4-Inhibitor) | Nicht untersucht.Mögliche Verringerung (wie bei Lopinavir/Ritonavir beobachtet) oder Erhöhung der Saquinavir-Konzentrationen.(CYP3A4-Inhibition)Mögliche Erhöhung der Isavuconazol-Konzentrationen.(CYP3A4/5-Inhibition) | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis erforderlich; Vorsicht ist geboten, da verstärkt Nebenwirkungen auftreten können.Saquinavir: sorgfältige Überwachung hinsichtlich Arzneimitteltoxizität und/oder mangelnder antiviraler Wirksamkeit sowie, falls erforderlich, Anpassung derDosis. |
| Andere Proteaseinhibitoren (z. B. Fosamprenavir) (starke oder mäßigeInhibitoren und Substrate von CYP3A4/5) | Nicht untersucht.Mögliche Verringerung (wie bei Lopinavir/ Ritonavir) oder Erhöhung der Proteaseinhibitor-Konzentrationen.(CYP3A4-Inhibition)Mögliche Erhöhung der Isavuconazol-Konzentrationen. | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis notwendig. Proteaseinhibitoren: sorgfältige Überwachung hinsichtlich Arzneimitteltoxizität und/ oder mangelnder antiviraler Wirksamkeit sowie, falls erforderlich, Anpassung der Dosis. |
| (CYP3A4/5-Inhibition) | ||
| Sonstige NNRTI (z. B. Nevirapin)(Induktoren und Substrate von CYP3A4/5 und 2B6) | Nicht untersucht.Mögliche Verringerung (CYP2B6-Induktion durch Isavuconazol) oder Erhöhung der NNRTI-Konzentrationen.(CYP3A4/5-Inhibition) | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis notwendig. NNRTI: sorgfältige Überwachung hinsichtlich Arzneimitteltoxizität und/oder mangelnder antiviraler Wirksamkeit sowie, falls erforderlich, Anpassung derDosis. |
| Antazida | ||
| Esomeprazol | Isavuconazol: | Keine Anpassung der |
| (CYP2C19-Substrat und | AUCtau: ↑ 8 % | Isavuconazol-Dosis notwendig. |
| Magen-pH ↑) | Cmax: ↑ 5 % | Esomeprazol: keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Gleichzeitig angewendete | Auswirkungen auf die | Empfehlung bezüglich der |
| Arzneimittel, nach | Arzneimittelkonzentrationen/ | gleichzeitigen Anwendung |
| therapeutischem Bereich | Veränderung (%) des | |
| geordnet | geometrischen Mittels von | |
| AUC, Cmax | ||
| (Wirkungsweise) | ||
| Omeprazol | Omeprazol: | Keine Anpassung der |
| (CYP2C19-Substrat und | AUCinf: ↓ 11 % | Isavuconazol-Dosis notwendig. |
| Magen-pH ↑) | Cmax: ↓ 23 % | Omeprazol: keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Lipidsenkende Arzneimittel | ||
| Atorvastatin und andere Statine (CYP3A4-Substrate, wie z. B. Simvastatin, Lovastatin und Rosuvastatin) (CYP3A4/5- und/oder BCRP-Substrate) | Atorvastatin:AUCinf: ↑ 37 % Cmax: ↑ 3 %Es wurden keine weiteren Statine untersucht.Mögliche Erhöhung der Statin-Konzentrationen.(CYP3A4/5- oder BRCP-Inhibition) | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis notwendig. Basierend auf den Ergebnissen zu Atorvastatin ist für Statine keine Dosisanpassung erforderlich. Eine Überwachung hinsichtlich für Statine typischer Nebenwirkungen wird empfohlen. |
| Antiarrhythmika | ||
| Digoxin(P-gp-Substrat) | Digoxin:AUCinf: ↑ 25 % | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis notwendig. Digoxin: Die Digoxin-Konzentrationen im Serum sollten überwacht und als Grundlage für eine Titration derDigoxindosis verwendet werden. |
| Cmax: ↑ 33 % | ||
| (P-gp-Inhibition) | ||
| Orale Kontrazeptiva | ||
| Ethinylestradiol und | Ethinylestradiol | Keine Anpassung der |
| Norethindron | AUCinf: ↑ 8 % | Isavuconazol-Dosis notwendig. |
| (CYP3A4/5-Substrate) | Cmax: ↑ 14 % NorethindronAUCinf: ↑ 16 % | Ethinylestradiol undNorethindron: keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Cmax: ↑ 6 % | ||
| Antitussiva | ||
| Dextromethorphan | Dextromethorphan: | Keine Anpassung der |
| (CYP2D6-Substrat) | AUCinf: ↑ 18 % | Isavuconazol-Dosis notwendig. |
| Cmax: ↑ 17 % | Dextrometorphan: keine | |
| Dextrorphan (aktiver Metabolit): | Dosisanpassung erforderlich. | |
| AUCinf: ↑ 4 % | ||
| Cmax: ↓ 2 % | ||
| Benzodiazepine | ||
| Midazolam (CYP3A4/5-Substrat) | Orales Midazolam:AUCinf: ↑ 103 % | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis notwendig. Midazolam: sorgfältige Überwachung der klinischen Anzeichen und Symptome empfohlen sowie, falls erforderlich, Reduzierung derDosis. |
| Cmax: ↑ 72 % | ||
| (CYP3A4-Inhibition) | ||
| Gichtmittel | ||
| Colchicin(P-gp-Substrat) | Nicht untersucht. | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis notwendig. |
| Gleichzeitig angewendete | Auswirkungen auf die | Empfehlung bezüglich der |
| Arzneimittel, nach | Arzneimittelkonzentrationen/ | gleichzeitigen Anwendung |
| therapeutischem Bereich | Veränderung (%) des | |
| geordnet | geometrischen Mittels von | |
| AUC, Cmax | ||
| (Wirkungsweise) | ||
| Mögliche Erhöhung der Colchicin-Konzentrationen.(P-gp-Inhibition) | Colchicin hat eine geringe therapeutische Breite, weshalb seine Konzentrationen überwachtund, falls notwendig, die Dosis reduziert werden sollte. | |
| Natürliche Produkte | ||
| Coffein | Coffein: | Keine Anpassung der |
| (CYP1A2-Substrat) | AUCinf: ↑ 4 % | Isavuconazol-Dosis notwendig. |
| Cmax: ↓ 1 % | Coffein: keine Dosisanpassung | |
| erforderlich. | ||
| Raucherentwöhnungsmittel | ||
| Bupropion (CYP2B6-Substrat) | Bupropion: AUCinf: ↓ 42 % Cmax: ↓ 31 % | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis notwendig.Bupropion: Erhöhung der Dosis, falls notwendig. |
| (CYP2B6-Induktion) | ||
NNRTI = nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, P-gp = P-Glykoprotein
a) Verringerung der mittleren Talspiegelwerte in %
b) Indinavir wurde nur nach Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Isavuconazol untersucht.
AUCinf = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nach Extrapolation gegen unendlich; AUCtau = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve während des 24-Stunden-Dosisintervalls im Fließgleichgewicht; Cmax = maximale Plasmakonzentration; Cmin,ss = Talspiegel im Fließgleichgewicht.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von CRESEMBA bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
CRESEMBA darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es liegt eine schwere oder möglicherweise lebensbedrohlichen Pilzinfektion vor. In diesem Fall kann Isavuconazol angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen gegenüber den möglichen Risiken für den Fetus überwiegt.
Frauen im gebärfähigen Alter
CRESEMBA wird für Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütungsmethoden anwenden, nicht empfohlen.
Stillzeit
Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Isavuconazol/ Metabolite in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3).
Ein Risiko für Neugeborene und Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.
Das Stillen soll während der Behandlung mit CRESEMBA unterbrochen werden. Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Isavuconazol auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien haben keine Beeinträchtigung der Fertilität bei männlichen oder weiblichen Ratten gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Isavuconazol verfügt über ein mäßiges Potenzial zur Beeinflussung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten es vermeiden, am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, wenn folgende Symptome auftreten: Verwirrungszustände, Somnolenz, Synkope und/oder Schwindel.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen bei Erwachsenen waren erhöhte Werte in Tests der Leberchemie (7,9 %), Übelkeit (7,4 %), Erbrechen (5,5 %), Dyspnoe (3,2 %), Abdominalschmerzen (2,7 %), Diarrhoe (2,7 %), Reaktionen an der Injektionsstelle (2,2 %), Kopfschmerzen (2,0 %), Hypokaliämie (1,7 %) und Ausschlag (1,7 %).
Jene Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen am häufigsten zum permanenten Absetzen der Isavuconazol-Behandlung führten, waren Verwirrungszustand (0,7 %), akutes Nierenversagen (0,7 %), erhöhte Bilirubinwerte im Blut (0,5 %), Konvulsion (0,5 %), Dyspnoe (0,5 %), Epilepsie (0,5 %), respiratorische Insuffizienz (0,5 %) und Erbrechen (0,5 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
In Tabelle 4 sind die im Zusammenhang mit der Anwendung von Isavuconazol zur Behandlung von invasiven Pilzinfektionen bei Erwachsenen auftretenden Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet.
Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis
< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Tabelle 4 Zusammenfassung der Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit
| Systemorgankl asse | Nebenwirkungen |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |
| Gelegentlich | Neutropenie, Thrombozytopenie^, Panzytopenie, Leukopenie^, Anämie^ |
| Erkrankungen des Immunsystems | |
| Gelegentlich | Überempfindlichkeit^ |
| Nicht bekannt | Anaphylaktische Reaktion* |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |
| Häufig | Hypokaliämie, verminderter Appetit |
| Gelegentlich | Hypomagnesiämie, Hypoglykämie, Hypoalbuminämie, Mangelernährung^, Hyponatriämie |
| Psychiatrische Erkrankungen | |
| Häufig | Delirium^# |
| Gelegentlich | Depression, Insomnie^ |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Häufig | Kopfschmerzen, Somnolenz |
| Gelegentlich | Konvulsion^, Synkope, Schwindel, Parästhesien^Enzephalopathie, Präsynkope, periphere Neuropathie, Geschmacksstörung |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | |
| Gelegentlich | Vertigo |
| Herzerkrankungen | |
| Gelegentlich | Vorhofflimmern, Tachykardie, Bradykardie^, Palpitationen,Vorhofflattern, Verkürzung des QT-Intervalls im EKG, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Extrasystolen |
| Gefäßerkrankungen | |
| Häufig | Thrombophlebitis^ |
| Gelegentlich | Kreislaufkollaps, Hypotonie |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | |
| Häufig | Dyspnoe^, akute respiratorische Insuffizienz^ |
| Gelegentlich | Bronchospasmus, Tachypnoe, Hämoptyse, Epistaxis |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Häufig | Erbrechen, Diarrhö, Übelkeit, Abdominalschmerzen^ |
| Gelegentlich | Dyspepsie, Obstipation, aufgetriebener Leib |
| Leber- und Gallenerkrankungen | |
| Häufig | Erhöhte Leberwerte^# |
| Gelegentlich | Hepatomegalie, Hepatitis |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |
| Häufig | Ausschlag^, Pruritus |
| Gelegentlich | Petechien, Alopezie, Medikamentenausschlag, Dermatitis^ |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | |
| Gelegentlich | Rückenschmerzen |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |
| Häufig | Niereninsuffizienz |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |
| Häufig | Thorakale Schmerzen^, Müdigkeit |
| Gelegentlich | Peripheres Ödem^, Unwohlsein, Asthenie |
^ Gibt an, dass geeignete bevorzugte Begriffe zu einem medizinischen Konzept gruppiert wurden.
* UAW ermittelt nach der Markteinführung.
# Siehe nachfolgenden Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Der Begriff „Delirium“ beinhaltet auch Reaktionen eines Verwirrungszustandes.
„Erhöhte Leberwerte“ beinhaltet erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Leberenzyme, anomale Leberfunktion, Hyperbilirubinämie, anomale Leberfunktionstests und erhöhte Transaminasen.
Auswirkungen auf Laborwerte
In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Studie mit 516 Patienten mit invasiver, durch Aspergillus-Arten oder andere Fusarien ausgelöster Pilzinfektion wurden bei 4,4 % der Patienten, die Isavuconazol erhielten, auf mehr als das 3-Fache des oberen Normgrenzwerts
(> 3 x ULN) erhöhte Lebertransaminasen (Alanin-Aminotransferase oder Aspartat-Aminotransferase) gemeldet. Bei 1,2 % der Patienten, die Isavuconazol erhielten, traten deutlich erhöhte Lebertransaminasen-Werte von > 10 x ULN auf.
Kinder und Jugendliche
Die klinische Sicherheit von Isavuconazol wurde bei 77 Kindern und Jugendlichen untersucht, die mindestens eine Dosis Isavuconazol intravenös oder oder oral erhielten. Dazu gehörten 46 Kinder und Jugendliche, die Isavuconazol als Einzeldosis und außerdem andere Antimykotika zur Prophylaxe erhielten, und 31 Patienten mit einer vermuteten oder bestätigten invasiven Aspergillose oder Mukormykose, die bis zu 181 Tage lang mit Isavuconazol als primäre Therapie behandelt wurden.
Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Isavuconazol bei Kindern und Jugendlichen ähnlich wie bei Erwachsenen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Symptome
In einer QT-Studie traten bei Isavuconazol-Dosierungen, die über der therapeutischen Dosis lagen (entsprechend 600 mg Isavuconazol/Tag), im Vergleich zur Dosisgruppe mit therapeutischer Dosierung (entsprechend 200 mg Isavuconazol/Tag) unter anderem folgende Symptome häufiger auf: Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, Somnolenz, Aufmerksamkeitsstörungen, Geschmacksstörungen, Mundtrockenheit, Diarrhö, orale Hypästhesie, Erbrechen, Hitzewallungen, Angst, Ruhelosigkeit, Palpitationen, Tachykardie, Photophobie und Arthralgie.
Behandlung einer Überdosierung
Isavuconazol wird durch eine Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert. Es gibt kein spezifisches Antidot für Isavuconazol. Im Falle einer Überdosierung sollte eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden.
Pharmakologische Eigenschaften - Cresemba 40 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol- und Tetrazol-Derivat, ATC-Code: J02AC05.
Wirkmechanismus
Isavuconazol ist die aktive Substanz, die sich nach oraler oder intravenöser Anwendung aus Isavuconazoniumsulfat bildet (siehe Abschnitt 5.2).
Isavuconazol übt eine fungizide Wirkung aus, indem es durch Inhibition des Cytochrom-P-450-abhängigen Enzyms Lanosterol-14-alpha-Demethylase, welches für die Umwandlung von Lanosterol zu Ergosterol verantwortlich ist, die Synthese von Ergosterol, einem essenziellen Bestandteil der Zellmembran von Pilzen, blockiert. Dies führt zu einer Anreicherung von methylierten Sterolvorstufen und zu einem Mangel an Ergosterol in der Zellmembran, wodurch die Struktur und Funktion der Zellmembran der Pilze geschwächt wird.
Mikrobiologie
In Tiermodellen zur disseminierten und pulmonalen Aspergillose ist der für die Wirksamkeit entscheidende pharmakodynamische (PD-)Index die Exposition dividiert durch die minimale Hemmkonzentration (MHK) (AUC/MHK).
Für die verschiedenen Arten (Aspergillus und Mucorales) zeigte sich keine eindeutige Korrelation zwischen der MHK in vitro und dem klinischen Ansprechen.
Die für eine Hemmung von Aspergillus-Arten und Genera/Spezies der Ordnung Mucorales erforderlichen Isavuconazol-Konzentrationen waren in vitro sehr unterschiedlich. Generell liegen die für eine Hemmung von Mucorales erforderlichen Isavuconazol-Konzentrationen über denen, die für die Hemmung der meisten Aspergillus-Arten erforderlich sind.
Die klinische Wirksamkeit konnte für die folgenden Aspergillus-Arten gezeigt werden: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger und A. terreus (Näheres siehe unten).
Resistenzmechanismen
Eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Triazolantimykotika trat bei Mutationen der cyp51A- und cyp51B-Gene von Pilzen auf, die für das Zielprotein Lanosterol-14-alpha-Demethylase codieren, welches an der Biosynthese von Ergosterol beteiligt ist. Es wurde über Pilzstämme mit reduzierter Empfindlichkeit in vitro gegenüber Isavuconazol berichtet und eine Kreuzresistenz mit Voriconazol und anderen Triazolantimykotika kann nicht ausgeschlossen werden.
Tabelle 5 EUCAST-Grenzwerte
| Aspergillus spp. | Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) (mg/l) | |
| ≤ S (empfindlich) | > R (resistent) | |
| Aspergillus flavus | 1 | 2 |
| Aspergillus fumigatus | 1 | 2 |
| Aspergillus nidulans | 0,25 | 0,25 |
| Aspergillus terreus | 1 | 1 |
Derzeit liegen keine ausreichenden Daten zur Festlegung klinischer Grenzwerte für die anderen
Aspergillus-Arten vor.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Behandlung der invasiven Aspergillose
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit invasiver Aspergillose wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Studie an
516 Patienten mit invasiver Pilzinfektion untersucht, die durch Aspergillus-Arten oder andere Fusarien verursacht wurde. In der Intent-to-Treat (ITT)-Population erhielten 258 Patienten Isavuconazol und 258 Patienten Voriconazol. Isavuconazol wurde in den ersten 48 Stunden alle 8 Stunden intravenös angewendet (entsprechend 200 mg Isavuconazol), gefolgt von einer einmal täglichen intravenösen oder oralen Behandlung (entsprechend 200 mg Isavuconazol). Die maximale Behandlungsdauer gemäß Prüfplan betrug 84 Tage. Die mediane Behandlungsdauer betrug 45 Tage.
Das allgemeine Ansprechen zum Behandlungsende (End of Treatment, EOT) in der myITT-Population (Patienten mit – basierend auf zytologischen, histologischen, Kultur- oder Galactomannan-Tests – gesicherter bzw. vermuteter invasiver Aspergillose) wurde durch ein unabhängiges und verblindetes Datenüberprüfungskomitee untersucht. Die myITT-Population umfasste 123 Patienten, die Isavuconazol erhielten, und 108 Patienten, die Voriconazol erhielten. Das allgemeine Ansprechen in dieser Population lag bei n = 43 (35 %) für Isavuconazol und n = 42 (38,9 %) für Voriconazol. Der bereinigte Behandlungsunterschied (Voriconazol-Isavuconazol) betrug 4,0 % (95 %-Konfidenzintervall: −7,9; 15,9).
Die Gesamtsterblichkeit betrug in dieser Population an Tag 42 18,7 % für Isavuconazol und 22,2 % für Voriconazol. Der bereinigte Behandlungsunterschied (Voriconazol-Isavuconazol) betrug −2,7 % (95 %-Konfidenzintervall: −12,9; 7,5).
Behandlung der Mukormykose
In einer unverblindeten, unkontrollierten Studie erhielten 37 erwachsene Patienten mit gesicherter bzw. vermuteter Mukormykose Isavuconazol im Rahmen desselben Dosierungsschemas, wie es bei der Aspergillose angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4). Die mediane Behandlungsdauer betrug
84 Tage für die Gesamtpopulation der Mukormykose-Patienten und 102 Tage für die 21 Patienten, die bisher keine Behandlung ihrer Mukormykose erhalten hatten. Bei Patienten mit vermuteter oder gesicherter Mukormykose gemäß Definition des unabhängigen Datenüberprüfungskomitees (Data Review Comitee, DRC) betrug die Gesamtmortalität an Tag 84 43,2 % (16/37) in der allgemeinen Patientenpopulation, 42,9 % (9/21) bei Mukormykose-Patienten, die Isavuconazol als primäre Behandlung erhielten, sowie 43,8 % (7/16) bei Mukormykose-Patienten, die Isavuconazol erhielten und gegenüber einer vorherigen Behandlung mit Antimykotika refraktär waren oder diese nicht vertrugen (hauptsächlich auf Amphotericin B-basierende Behandlungen). Die vom DRC-beurteilte Gesamterfolgsrate zum Ende der Behandlung (EOT) lag bei 11/35 (31,4 %), wobei 5 Patienten als vollständig geheilt und 6 Patienten als teilweise geheilt betrachtet wurden. Bei weiteren 10/35 Patienten (28,6 %) wurde ein stabiles Ansprechen beobachtet. Bei 9 Patienten mit durch Rhizopus spp. verursachter Mukormykose zeigten 4 Patienten ein positives Ansprechen auf Isavuconazol. Bei
5 Patienten mit durch Rhizomucor spp. verursachter Mukormykose konnte kein positives Ansprechen beobachtet werden. Die klinischen Daten zu anderen Arten sind sehr begrenzt (Lichtheimia spp. n = 2, Cunninghamella spp. n = 1, Actinomucor elegans n = 1).
Kinder und Jugendliche
Die klinische Sicherheit von Isavuconazol wurde bei 77 Kindern und Jugendlichen untersucht, die mindestens eine Dosis Isavuconazol zur intravenösen Anwendung oder zur Einnahme erhielten, einschließlich 31 Kinder und Jugendliche, die Isavuconazol in einer klinischen Studie zur Behandlung einer invasiven Aspergillose oder Mukormykose erhielten. Isavuconazol war bei den für die Behandlung einer invasiven Aspergillose oder einer Mukormykose vorgesehenen Behandlungsdauern sicher und gut verträglich.
Isavuconazoniumsulfat ist ein wasserlösliches Prodrug, das als intravenöse Infusion oder oral in Form von Hartkapseln angewendet werden kann. Nach der Anwendung wird Isavuconazoniumsulfat schnell über Plasmaesterasen zur aktiven Substanz Isavuconazol hydrolisiert; die Plasmakonzentrationen des Prodrugs sind sehr gering und nur für kurze Zeit nach der intravenösen Anwendung nachweisbar.
Resorption
Nach Einnahme von CRESEMBA bei gesunden erwachsenen Probanden wird die aktive Substanz Isavuconazol resorbiert und erreicht ca. 2 bis 3 Stunden nach einfacher und mehrfacher Gabe die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) (siehe Tabelle 6).
Tabelle 6 Pharmakokinetische Parameter von Isavuconazol im Fließgleichgewicht nach Einnahme von CRESEMBA durch gesunde Erwachsene
| ParameterStatistischer Wert | Isavuconazol 200 mg(n = 37) | Isavuconazol 600 mg(n = 32) |
| Cmax (mg/l) | ||
| Mittelwert StandardabweichungVariationskoeffizient (%) | 7,51,925,2 | 20,03,617,9 |
| tmax (h) | ||
| Median | 3,0 | 4,0 |
| Bereich | 2,0–4,0 | 2,0–4,0 |
| AUC (h•mg/l) | ||
| Mittelwert | 121,4 | 352,8 |
| Standardabweichung | 35,8 | 72,0 |
| Variationskoeffizient (%) | 29,5 | 20,4 |
Wie in der nachstehenden Tabelle 7 gezeigt, beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Isavuconazol nach oraler Anwendung einer Einzeldosis CRESEMBA 98 %. Basierend auf diesen Ergebnissen sind die intravenöse und die orale Gabe untereinander austauschbar.
Tabelle 7 Pharmakokinetischer Vergleich zwischen oraler und intravenöser Gabe (Mittelwert) bei Erwachsenen
| Isavuconazol 400 mg oral | Isavuconazol 400 mg intravenös | |
| AUC (h•mg/l) | 189,5 | 194,0 |
| Variationskoeffizient (%) | 36,5 | 37,2 |
| Halbwertszeit (h) | 110 | 115 |
Einfluss von Nahrung auf die Resorption
Die Einnahme von CRESEMBA entsprechend 400 mg Isavuconazol zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Reduzierung der Cmax von Isavuconazol um 9 % und zu einer Erhöhung der AUC um 9 %. CRESEMBA kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Verteilung
Isavuconazol wird extensiv verteilt, mit einem durchschnittlichen Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht (Vss) von ca. 450 l. Isavuconazol bindet stark (> 99 %) an humane Plasmaproteine, und zwar überwiegend an Albumin.
Biotransformation
In-vitro-/ In-vivo-Studien legen nahe, dass CYP3A4, CYP3A5 und demnach Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen (UGT) am Metabolismus von Isavuconazol beteiligt sind.
Nach Gabe von Einzeldosen von [Cyano--14C]-Isavuconazonium und [Pyridinylmethyl--14C]-Isavuconazoniumsulfat beim Menschen wurden zusätzlich zur aktiven Substanz (Isavuconazol) und dem inaktiven Spaltprodukt einige Nebenmetaboliten identifiziert. Außer der aktiven Substanz
Isavuconazol wurde kein einzelner Metabolit mit einer AUC > 10 % des gesamten radioaktiv markierten Materials beobachtet.
Elimination
Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Isavuconazoniumsulfat bei gesunden Probanden wurden im Durchschnitt 46,1 % der radioaktiven Dosis in den Faeces und 45,5 % im Urin wiedergefunden.
Die renale Ausscheidung von intaktem Isavuconazol betrug weniger als 1 % der angewendeten Dosis.
Das inaktive Spaltprodukt wird hauptsächlich über den Stoffwechsel und die darauffolgende renale Ausscheidung der Metaboliten eliminiert.
Linearität/ Nicht-Linearität
Studien an gesunden Probanden haben gezeigt, dass sich die Pharmakokinetik von Isavuconazol bis zu einer Dosis von 600 mg pro Tag dosisproportional verhält.
Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die Dosierungsschemata für Kinder und Jugendliche wurden mit Hilfe eines populationspharmakokinetischen (popPK) Modells bestätigt, das anhand von Daten aus drei klinischen Studien (n = 97) entwickelt wurde. Dazu gehörten zwei klinische Studien (n = 73) mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis < 18 Jahren, von denen 31 Isavuconazol zur Behandlung von invasiver Aspergillose oder Mukormykose erhielten.
Die vorhergesagten Expositionen gegenüber Isavuconazol für Kinder und Jugendliche im Fließgleichgewicht basierend auf verschiedenen Altersgruppen, Gewicht, Art der Anwendung und Dosis sind in Tabelle 8 dargestellt.
Tabelle 8 AUC-Werte (h•mg/l) für Isavuconazol im Fließgleichgewicht nach Altersgruppe, Gewicht, Art der Anwendung und Dosis
| Altersgruppe (Jahre) | Art der Anwendung | Gewicht (kg) | Dosis | AUCss (h•mg/l) |
| 1 bis < 3 | Intravenös | < 37 | 5,4 mg/kg | 108 (29 –469) |
| 3 bis < 6 | Intravenös | < 37 | 5,4 mg/kg | 123 (27 –513) |
| 6 bis < 18 | Intravenös | < 37 | 5,4 mg/kg | 138 (31 –602) |
| 6 bis < 18 | Oral | 16 bis 17 | 80 mg | 116 (31 –539) |
| 6 bis < 18 | Oral | 18 bis 24 | 120 mg | 129 (33 –474) |
| 6 bis < 18 | Oral | 25 bis 31 | 160 mg | 140 (36 –442) |
| 6 bis < 18 | Oral | 32 bis 36 | 180 mg | 137 (27 –677) |
| 6 bis < 18 | Intravenös und oral | ≥ 37 | 200 mg | 113 (27 –488) |
| ≥ 18 | Intravenös and oral | ≥ 37 | 200 mg | 101 (10 –343) |
Die vorhergesagten Expositionen für Kinder und Jugendliche waren, unabhängig von der Art der Anwendung und der Altersgruppe, vergleichbar mit den Expositionen im Fließgleichgewicht (AUCss) in einer klinischen Studie mit erwachsenen Patienten mit durch Aspergillus-Arten oder andere filamentöse Pilze verursachten Infektionen (mittlere AUCss = 101,2 h•mg/l mit Standardabweichung [SD] = 55,9, siehe Tabelle 8).
Die vorhergesagten Expositionen unter dem pädiatrischen Dosierungsschema für Kinder und Jugendliche waren niedriger als die Expositionen bei Erwachsenen, die täglich mehrere supratherapeutische Dosen mit 600 mg Isavuconazol erhielten (Tabelle 6) und bei denen vermehrt Nebenwirkungen auftraten (siehe Abschnitt 4.9).
Nierenfunktionsstörung
Bei erwachsenen Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion keine klinisch relevanten Veränderungen hinsichtlich der allgemeinen Cmax und AUC von Isavuconazol beobachtet. Von den 403 Patienten, die in den Phase-3-Studien Isavuconazol erhielten, wiesen 79 (20 %) eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von weniger als 60 ml/min/1,73 m2 auf. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung einschließlich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz. Isavuconazol ist nicht ohne Weiteres dialysierbar (siehe Abschnitt 4.2).
Für Kinder und Jugendliche mit Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).
Leberfunktionsstörung
Nachdem bei 32 erwachsenen Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A) und 32 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation B) (16 intravenös und 16 oral behandelte Patienten je Child-Pugh-Klasse) eine Einzeldosis mit 100 mg Isavuconazol angewendet wurde, erhöhte sich der Kleinste-Quadrate-Mittelwert (LSM) der systemischen Exposition (AUC) im Vergleich zu 32 gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion, die dasselbe Alter und dasselbe Körpergewicht hatten, um 64 % in der Gruppe mit Child-Pugh-Klassifikation A und um 84 % in der Gruppe mit Child-Pugh-Klassifikation B. Die mittleren Plasmakonzentrationen (Cmax) waren in der Gruppe mit Child-Pugh-Klassifikation A um 2 % und in der Gruppe mit Child-Pugh-Klassifikation B um 30 % geringer.
Anhand der populationsspezifischen pharmakokinetischen Auswertung bezüglich Isavuconazol bei gesunden Probanden bzw. bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung konnte gezeigt werden, dass die Populationen mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung eine
40 % bzw. 48 % niedrigere Isavuconazol-Clearance (CL) als die gesunde Population aufwiesen.
Bei erwachsenen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei erwachsenen Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) wurde Isavuconazol nicht untersucht. Die Anwendung des Arzneimittels wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, sofern nicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Für Kinder und Jugendliche mit Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).
Pharmazeutische Angaben - Cresemba 40 mg
CRESEMBA 40 mg Hartkapseln:
Kapselinhalt Magnesiumcitrat
Mikrokristalline Cellulose (E 460) Talkum (E 553b)
Hochdisperses Siliciumdioxid Stearinsäure (Ph.Eur.)
Kapselhülle Hypromellose Eisen(III)-oxid (E 172)
Titandioxid (E 171)
Drucktinte Schellack (E 904)
Propylenglycol (E 1520) Kaliumhydroxid
Eisen(II, III)-oxid (E 172) CRESEMBA 100 mg Hartkapseln:
Kapselinhalt Magnesiumcitrat
Mikrokristalline Cellulose (E 460) Talkum (E 553b)
Hochdisperses Siliciumdioxid Stearinsäure (Ph.Eur.)
Kapselhülle Hypromellose
Eisen(III)-oxid (E 172) (nur Kapselunterteil) Titandioxid (E 171)
Gellan Gummi Kaliumacetat Natriumedetat (Ph.Eur.) Natriumdodecylsulfat
Drucktinte Schellack (E 904)
Propylenglycol (E 1520) Kaliumhydroxid
Eisen(II, III)-oxid (E 172)
Nicht über 30 °C lagern.
Im Originalbehältnis aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
CRESEMBA 40 mg Hartkapseln:
35 Hartkapseln (in sieben Aluminium-Blisterpackungen), wobei jede Kapsel-Kavität mit einer Kavität verbunden ist, die Trockenmittel enthält.
CRESEMBA 100 mg Hartkapseln:
14 Hartkapseln (in zwei Aluminium-Blisterpackungen), wobei jede Kapsel-Kavität mit einer Kavität verbunden ist, die Trockenmittel enthält.