Livmarli 10 mg Tabletten
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Gluten/Laktose
Laktose: Ja
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Fachinfo - Livmarli 10 mg
Livmarli Tabletten werden bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren angewendet zur Behandlung:
-
des cholestatischen Pruritus bei Patienten mit Alagille-Syndrom (ALGS).
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der progressiven familiären intrahepatischen Cholestase (PFIC).
Die Behandlung mit Livmarli ist unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Therapie cholestatischer Lebererkrankungen einzuleiten. Alle Dosierungen, bei denen das Gewicht angegeben ist, beziehen sich auf die Maralixibat-Basis.
Für Patienten, die keine Tabletten schlucken können (z. B. bei Verwendung einer Magensonde, Kinder jüngeren Alters), ist Livmarli als Lösung zum Einnehmen verfügbar. Die Anwendung von Livmarli Lösung zum Einnehmen wird während der Titration empfohlen.
Alagille-Syndrom (ALGS)
Die empfohlene Zieldosis beträgt 380 μg/kg einmal täglich. Die Anfangsdosis beträgt 190 μg/kg einmal täglich und sollte nach einer Woche auf 380 μg/kg einmal täglich erhöht werden. In Tabelle 1 ist die Dosis für jede Gewichtsgruppe angegeben. Bei schlechter Verträglichkeit sollte eine Dosisreduktion von 380 μg/kg pro Tag auf 190 μg/kg/Tag oder eine Behandlungsunterbrechung erwogen werden. Je nach Verträglichkeit kann eine erneute Dosiseskalation versucht werden. Die empfohlene maximale Tagesdosis für Patienten über 66 kg beträgt 30 mg.
Tabelle 1: Individuelle Dosierung nach Körpergewicht des Patienten: ALGS
| Körpergewicht des Patienten(kg) | Tag 1 bis 7(190 µg/kg einmal täglich) | Ab Tag 8(380 µg/kg einmal täglich) |
| 33 bis 43 | Livmarli Lösung zum Einnehmen verwenden | 15 mg |
| 44 bis 55 | 20 mg | |
| 56 bis 65 | 25 mg | |
| 66 oder mehr | 30 mg |
Progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC)
Die Anfangsdosis beträgt 285 μg/kg einmal täglich; die Dosis kann nach 1-2 Wochen auf 285 μg/kg zweimal täglich (morgens und abends) erhöht werden. Nach 1-2 Wochen kann die Dosis, falls klinisch angezeigt, je nach Verträglichkeit auf 570 μg/kg zweimal täglich gesteigert werden. In Tabelle 2 ist die Dosis für jede Gewichtsgruppe angegeben. Bei schlechter Verträglichkeit sollte eine
Dosisreduktion oder eine Behandlungsunterbrechung erwogen werden. Je nach Verträglichkeit kann eine erneute Dosiseskalation versucht werden. Die maximale Tagesdosis für Patienten über 44 kg beträgt 60 mg.
Tabelle 2: Individuelle Dosierung nach Körpergewicht des Patienten: PFIC
| Körpergewicht des Patienten (kg) | Dosierung von 285 µg/kgeinmal täglich oder zweimal täglich | Dosierung von 570 µg/kg zweimal täglich |
| 33 bis 36 | Livmarli Lösung zum Einnehmen verwenden | 20 mg |
| 37 bis 43 | 25 mg | |
| 44 oder mehr | 30 mg |
Eine alternative Behandlung sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen nach 3 Monaten ununterbrochener täglicher Behandlung mit Maralixibat kein Behandlungserfolg festgestellt werden kann.
Versäumte Dosen
Falls eine Dosis versäumt wurde, ist diese Dosis auszulassen und die Einnahme zum nächsten vorgesehenen Einnahmezeitpunkt fortzusetzen.
Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Maralixibat wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz (TNI), die eine Hämodialyse benötigen, nicht untersucht. Maralixibat weist minimale Resorption, niedrige Plasmakonzentration und eine vernachlässigbare renale Exkretion auf (siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Eingeschränkte Leberfunktion
Maralixibat wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht ausreichend untersucht. ALGS: Aufgrund der minimalen Resorption von Maralixibat ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit terminaler Leberinsuffizienz oder Übergang zur Dekompensation ist allerdings eine engmaschige Überwachung empfohlen.
PFIC: Bei Patienten mit leicht bis mittelstark eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Progression zur Dekompensation wird eine engmaschige Überwachung empfohlen. Livmarli sollte nicht bei Patienten mit PFIC und stark eingeschränkter Leberfunktion angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Population nicht nachgewiesen wurde (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Kinder und Jugendliche
Livmarli Tabletten werden nicht für Kinder unter 12 Jahren empfohlen. Bei Jugendlichen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Art der Anwendung
Livmarli Tabletten werden oral 30 Minuten vor einer Mahlzeit am Morgen (bei einmal täglicher Dosierung) oder morgens und abends (bei zweimal täglicher Dosierung) eingenommen.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Patienten mit PFIC und stark eingeschränkter Leberfunktion.
Maralixibat wirkt durch die Hemmung des ilealen Gallensäuretransporters (IBAT, Ileal Bile Acid Transporter) und die Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs der Gallensäuren. Daher können Erkrankungen, Arzneimittel oder chirurgische Eingriffe, die entweder die gastrointestinale Motilität oder die enterohepatische Zirkulation von Gallensäuren, einschließlich des Gallensalztransports in die kleinsten Gallengänge, beeinträchtigen, die Wirksamkeit von Maralixibat vermindern.
Aus diesem Grund ist bei Patienten mit PFIC2, bei denen das Protein Gallensalzexportpumpe (BSEP) vollständig fehlt oder nicht funktioniert (d. h. bei Patienten mit dem BSEP3-Subtyp von PFIC2), kein Ansprechen auf Maralixibat zu erwarten.
Diarrhoe tritt bei Einnahme von Maralixibat als sehr häufige Nebenwirkung auf (Abschnitt 4.8). Diarrhoe kann zu Dehydratation führen. Die Patienten sind regelmäßig zu überwachen, damit während der Diarrhoe-Episoden eine angemessene Hydrierung sichergestellt werden kann.
Patienten mit chronischer Diarrhoe, die eine intravenöse Flüssigkeits- oder Ernährungsintervention benötigen, wurden in klinischen Studien nicht untersucht.
Bei einigen Patienten wurde unter Maralixibat eine Erhöhung von ALT und AST beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Leberfunktionstests sollten bei Patienten vor Beginn und während der Behandlung mit Maralixibat überwacht werden.
Patienten mit schwerer/terminaler Leberinsuffizienz wurden in klinischen Studien nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.1).
Für alle Patienten wird vor Einleitung der Behandlung mit Livmarli eine Bestimmung der Konzentration der fettlöslichen Vitamine (FSV) Vitamin A, D, E und der International Normalised Ratio (INR) empfohlen mit deren Überwachung gemäß klinischer Standardpraxis während der Behandlung. Bei Diagnose eines FSV-Mangels sollte eine Ergänzungstherapie verschrieben werden.
Wenn Patienten von Livmarli Lösung zum Einnehmen auf Livmarli Tabletten umgestellt werden, sollte die Wirksamkeit anhand der Anzeichen und Symptome (z. B. Schweregrad des Pruritus, Serum-Gallensäuren und andere Leberwerte) überwacht werden, und die Patienten sollten wieder auf Livmarli Lösung zum Einnehmen umgestellt werden, wenn die Wirksamkeit nicht aufrechterhalten wird.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu
„natriumfrei“.
In-vitro-Studien zeigen, dass Maralixibat ein OATP2B1-Inhibitor ist. Eine Abnahme der oralen Resorption von OATP2B1-Substraten (z. B. Fluvastatin oder Rosuvastatin) aufgrund der OATP2B1-Hemmung im Gastrointestinaltrakt kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Überwachung der Wirkung von OATP2B1-Substraten ist ggf. zu erwägen.
In-vitro-Studien zeigen, dass Maralixibat auch ein CYP3A4-Inhibitor ist. Ein Anstieg der Plasmakonzentration von CYP3A4-Substraten (z. B. Midazolam, Simvastatin) kann daher nicht ausgeschlossen werden, und bei gleichzeitiger Verabreichung solcher Substanzen ist Vorsicht geboten.
Als Inhibitor der Gallensäureresorption wurde Maralixibat in Bezug auf das Interaktionspotenzial mit der Gallensäure Ursodeoxycholsäure (UDCA) nicht umfassend beurteilt.
Maralixibat wird zu einem minimalen Teil resorbiert, nicht in relevantem Ausmaß metabolisiert und ist kein Substrat von aktiven Substanztransportern; daher sind keine anderen Arzneimittel bekannt, die den Zustand von Maralixibat bei gleichzeitiger Verabreichung beeinflussen.
Es ist nicht bekannt, dass Maralixibat bei Patienten andere Cytochrome P450 hemmt oder induziert; daher wird Maralixibat voraussichtlich die Disposition von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln nicht durch diese Mechanismen beeinflussen.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Maralixibat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Es wird angenommen, dass Maralixibat keine Auswirkungen auf den Fötus während der Schwangerschaft hat, weil eine systemische Exposition durch Maralixibat vernachlässigbar ist. Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Livmarli während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es wird angenommen, dass Maralixibat keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind hat, weil die systemische Exposition der stillenden Frau durch Maralixibat vernachlässigbar ist. Livmarli kann während der Stillzeit angewendet werden.
Fertilität
Bisher liegen keine Erfahrungen zur Wirkung von Maralixibat auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte Wirkungen in Bezug auf die Fertilität oder Reproduktion (siehe Abschnitt 5.3).
Livmarli hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Über 280 Patienten mit cholestatischen Lebererkrankungen im Alter von 1 Monat bis 24 Jahren wurden in verblindeten und offenen klinischen Studien mit Maralixibat Lösung zum Einnehmen behandelt, darunter 94 Patienten mit ALGS, die bis zu 5 Jahre lang behandelt wurden, und
134 Patienten mit PFIC, die bis zu 7 Jahre lang behandelt wurden.
Das Sicherheitsprofil von Maralixibat ist über alle Indikationen und Altersgruppen hinweg konsistent: Die häufigsten Nebenwirkungen bei ALGS- bzw. PFIC-Patienten im Alter von über 12 Monaten waren Diarrhoe (36,0 % bzw. 27,7 %), gefolgt von Abdominalschmerz (29,1 % bzw. 6,4 %). Die häufigste Nebenwirkung bei ALGS- bzw. PFIC-Patienten im Alter von unter 12 Monaten war Diarrhoe (20,0 % bzw. 23,5 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Bei ALGS basiert das Sicherheitsprofil von Maralixibat auf einer gepoolten Analyse von Daten aus 5 klinischen Studien an Patienten (n = 86) im Alter von 1 bis 17 Jahren (medianes Alter 5 Jahre); die mediane Expositionsdauer betrug 2,5 Jahre (Spanne: 1 Tag bis 5,5 Jahre).
Bei PFIC basiert das Sicherheitsprofil in erster Linie auf der Analyse der doppelblinden, placebokontrollierten Daten aus der zulassungsrelevanten PFIC-Studie und der offenen Verlängerungsstudie (n = 93, wobei 88 Patienten mit der empfohlenen Maralixibat-Dosis behandelt wurden). Die mit Maralixibat behandelten Patienten waren zwischen 1 und 17 Jahre alt (medianes Alter 4 Jahre); die mediane Expositionsdauer betrug 83,5 Wochen (Spanne: 1,7 bis 177,1 Wochen). In einer klinischen Phase-2-Studie (LUM001-501) und einer offenen Langzeit-Nachbeobachtungsstudie (MRX-800; Gesamtdauer der Exposition bis zu 7 Jahre) wurden zusätzliche Erkenntnisse über die Langzeitsicherheit von Maralixibat in niedrigeren Dosen (≥ 266 μg/kg/Tag) gewonnen.
In der Altersgruppe unter 12 Monaten wurden 17 Patienten mit ALGS und 10 Patienten mit PFIC mit den empfohlenen Dosen von Maralixibat behandelt (siehe Abschnitt 5.1).
Table 3 enthält die gemeldeten Nebenwirkungen aus diesen Analysen.
Die Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Maralixibat behandelt wurden, sind nachstehend gemäß MedDRA (Systemorganklassen und Häufigkeit) aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000,
< 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 3: Nebenwirkungen bei ALGS- und PFIC-Patienten
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkungen |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Sehr häufig | Diarrhoe |
| Abdominalschmerz | ||
| Leber- und Gallenerkrankungen | Häufig | ALT und AST erhöht |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Alle gemeldeten Diarrhoe-Fälle waren leicht bis mittelschwer; bei 1 ALGS-Patienten wurde Abdominalschmerz als schwere Nebenwirkung gemeldet. Die Nebenwirkungen Diarrhoe und Abdominalschmerz waren in keinem Fall schwerwiegend. Die Zeit bis zum Auftreten von Diarrhoe und Abdominalschmerz lag in den meisten Fällen innerhalb des ersten Behandlungsmonats. Sowohl bei ALGS als auch bei PFIC betrug die mediane Dauer von Diarrhoe- und Abdominalschmerz-Episoden weniger als 1 Woche. Bezüglich Diarrhoe oder Abdominalschmerz wurde keine Dosis-Wirkungs-Beziehung beobachtet. Bei 4 der ALGS-Patienten (4,7 %) und 3 der PFIC-Patienten (6,4 %) wurde die Behandlung unterbrochen oder die Dosis reduziert, aufgrund von gastrointestinalen Nebenwirkungen, was zur Besserung oder zum Abklingen der Nebenwirkungen führte. Bei einem PFIC-Patienten (2,1 %) mit leichter Diarrhoe wurde die Behandlung abgebrochen; ansonsten setzte kein Patient Livmarli aufgrund gastrointestinaler Nebenwirkungen ab.
Wenn Diarrhoe und/oder Abdominalschmerz anhalten und keine andere Ätiologie vorliegt, ist eine Unterbrechung der Verabreichung von Livmarli oder eine Dosisreduktion zu erwägen. Der Patient muss auf eine Dehydratation überwacht und sofort behandelt werden. Wenn die Verabreichung von Livmarli unterbrochen wurde, kann die Behandlung entsprechend der Verträglichkeit wieder aufgenommen werden, sobald sich die Diarrhoe oder der Abdominalschmerz gebessert haben (siehe Abschnitt 4.2).
Erhöhungen von ALT und AST, die teilweise mit einem Anstieg des Bilirubins einhergingen, waren meist vorübergehender Natur und leicht oder mittelstark ausgeprägt.
In einer klinischen Studie zum Vergleich der Maralixibat Lösung zum Einnehmen und der Maralixibat-Tablettenformulierung wurden bei gesunden Freiwilligen, denen 100 mg Livmarli-Tabletten verabreicht wurde, keine neuen Nebenwirkungen festgestellt. Das Sicherheitsprofil der
Maralixibat-Tablettenformulierung entspricht dem bekannten Sicherheitsprofil der Maralixibat Lösung zum Einnehmen (siehe Abschnitt 5.2).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Maralixibat wird zu einem minimalen Anteil im Gastrointestinaltrakt resorbiert und es ist nicht zu erwarten, dass eine Überdosierung zu hohen Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs führt. Bei gesunden Erwachsenen hatte die Verabreichung von Einzeldosen bis zu 500 mg (etwa das 17-fache der maximal empfohlenen Einzeldosis) keinerlei unerwünschte Folgen.
Im Falle einer Überdosis sind allgemeine unterstützende Maßnahmen zu ergreifen und der Patient ist auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).
Pharmakologische Eigenschaften - Livmarli 10 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Gallen- und Lebertherapie, andere Mittel zur Gallentherapie, ATC-Code: A05AX04
Wirkmechanismus
Maralixibat ist ein minimal resorbierter, reversibler, stark wirksamer, selektiver Inhibitor des ilealen Gallensäuretransporters (IBAT).
Maralixibat wirkt lokal im distalen Ileum, wo es die Wiederaufnahme von Gallensäuren verringert und deren Clearance über das Kolon verstärkt, wodurch die Konzentration der Gallensäuren im Serum absinkt.
Klinische Wirksamkeit bei ALGS
Die Wirksamkeit von Maralixibat (Lösung zum Einnehmen) bei ALGS-Patienten wurde in einer
48-wöchigen Studie untersucht. Die Studie umfasste eine 18-wöchige offene Behandlungsphase mit Maralixibat (Run-In-Phase), eine 4-wöchige doppelblinde, randomisierte Absetzphase (Randomised Withdrawal) und eine langfristige offene Verlängerungsphase.
Einunddreißig pädiatrische ALGS-Patienten mit Cholestase und Pruritus wurden aufgenommen; 90,3 % der Patienten erhielten zum Zeitpunkt der Aufnahme wenigstens ein Arzneimittel gegen Pruritus (74,2 % der Patienten erhielten Rifampicin und 80,6 % erhielten Ursodeoxycholsäure). Die
gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel während der Studie war erlaubt, allerdings waren in den ersten 22 Wochen keine Dosisanpassungen gestattet. Alle Patienten hatten ALGS aufgrund einer JAGGED1-Mutation.
Die Ausschlusskriterien umfassten die chirurgische Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs, anamnestisch bekannte oder bestehende Erkrankungen, die sich bekanntermaßen auf die Resorption, die Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln einschließlich des Gallensalzmetabolismus im Darm auswirken, sowie chronische Diarrhoe, die eine intravenöse Flüssigkeits- oder Ernährungsintervention erfordert.
Nach einer initialen 5-wöchigen Dosiseskalationsphase erhielten die Patienten über 13 Wochen einmal täglich eine offene Behandlung mit Maralixibat 380 µg/kg; zwei Patienten brachen in diesen ersten
18 Wochen die offene Run-In-Behandlung ab. Die 29 Patienten, die die offene Run-In-Phase abgeschlossen hatten, wurden anschließend randomisiert und setzten in der 4-wöchigen doppelblinden, randomisierten Absetzphase von Woche 19-22 entweder die Behandlung mit Maralixibat fort oder erhielten ein entsprechendes Placebo (n = 16 Placebo, n = 13 Maralixibat). Alle 29 Patienten schlossen die verblindete, randomisierte Absetzphase ab; anschließend erhielten alle Patienten bis zu 48 Wochen einmal täglich Maralixibat 380 µg/kg. Bei Patienten, die zuvor Placebo erhalten hatten, wurde eine Dosiseskalation ähnlich der initialen Eskalation durchgeführt.
Das mediane Alter der randomisierten Patienten betrug 5 Jahre (Spannweite: 1 bis 15 Jahre), und 66 % waren männlich. Die Mittelwerte (Standardabweichung [SD]) der Leberparameter zu Baseline waren wie folgt: Serum-Gallensäure (sBA) 280 (213) µmol/l, Aspartataminotransferase (AST) 158 (68) E/l,
Alaninaminotransferase (ALT) 179 (112) E/l, Gamma-Glutamyltransferase (GGT) 498 (399) E/l, und
Gesamtbilirubin (TB) 5,6 (5,4) mg/dl.
Serumgallensäuren (sBA)
Eine statistisch signifikante Reduktion des Mittelwerts (SD) der sBA gegenüber Baseline von 88 (120) bzw. 96 (166,6) μmol/l wurde in Woche 18 und Woche 48 beobachtet, wenn die Patienten Maralixibat erhielten. Am Ende der placebokontrollierten Phase wurde eine statistisch signifikante Differenz der Least-Squares-Mittelwerte (SE) zwischen Maralixibat und Placebo für die Veränderung der sBA von Woche 18 bis Woche 22 nachgewiesen (‑114 [48,0] µmol/l; p = 0,025). Wenn in der Placebogruppe nach dem Ende der Absetzphase die Behandlung mit Maralixibat wieder aufgenommen wurde, sanken die sBA auf die zuvor unter Maralixibat gemessenen Werte (siehe Abbildung 1).
Placebokontrolliertes Absetzen
Woche BL
N
Veränderung gegenüber Baseline, ** p < 0,01, ✝ p < 0,001
MRX-PBO-MRX (N = 16) MRX-MRX-MRX (N = 13)
MRX vs. PBO Woche 18 bis Woche 22, p = 0,0254
Mittlere (SE) Veränderung der sBA-Werte (µmol/l) ab Baseline
Abbildung 1: Mittlere (± SE) Veränderung der sBA-Werte gegenüber Baseline bis einschließlich Woche 48, alle Patienten
MRX = Maralixibat; PBO = Placebo; SE =Standardfehler; BL = Baseline
Pruritus
Der Pruritus-Schweregrad wurde an der gesamten Studienpopulation (n = 31) mittels Itch Reported Outcome Observer (ItchRO[Obs]) Score beurteilt. Der ItchRO-Score ist eine validierte Skala von 0-4, die von den Betreuungspersonen (0 =nicht vorhanden bis 4 =sehr stark) ausgefüllt wird, wobei Änderungen von ≥ 1,0 sich als klinisch bedeutsam erwiesen haben. Gemessen wurden die Veränderungen im Schweregrad des Juckreizes zwischen den mit Maralixibat und den mit Placebo behandelten Teilnehmern während der randomisierten Absetzphase sowie die Veränderungen vom Ausgangswert bis zur Woche 18 und zur Woche 48. Der mittlere ItchRO(Obs)-Score zu Baseline betrug 2,9.
Die Patienten unter Maralixibat zeigten eine klinisch bedeutsame Veränderung und statistisch signifikante Reduktionen des ItchRO(Obs) um 1,7 und 1,6 Punkte von Baseline bis Woche 18 bzw. Woche 48.
In der placebokontrollierten, randomisierten Absetzphase blieb die Reduktion des Pruritus bei Patienten unter Maralixibat erhalten, während der Pruritus-Score in der Placebo-Gruppe wieder auf die Baseline-Werte anstieg. Die Differenz der Least-Squares-Mittelwerte (SE) zwischen Maralixibat und Placebo für die Veränderung des Pruritus von Woche 18 bis Woche 22 (‑1,5 [0,3]; 95%-KI: ‑2,1 bis
‑0,8; p < 0,0001; siehe Abbildung 2) war statistisch signifikant. Nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Maralixibat trat bei den Patienten der Placebogruppe eine Besserung des Pruritus beim Besuchstermin in Woche 28 ein. Bei den Patienten unter Maralixibat wurde die anhaltende Reduktion des Pruritus bis zu 48 Wochen hinaus nachgewiesen.
Placebokontrolliertes Absetzen
Woche BL
N
Veränderung ab Baseline, ‡ p < 0,0001
MRX-PBO-MRX (N = 16) MRX-MRX-MRX (N = 13)
MRX vs. PBO Woche 18 bis Woche 22, p < 0,0001
Mittlere (SE) Veränderung des ItchRO(Obs)-Scores ab Baseline
Abbildung 2: Veränderung des ItchRO(Obs) Weekly Average Morning Severity Score gegenüber Baseline für jede randomisierte Behandlungsgruppe im Zeitverlauf bis einschließlich Woche 48, alle Patienten
MRX = Maralixibat; PBO = Placebo; SE =Standardfehler; BL = Baseline
Während der Behandlung mit Maralixibat wurden unterschiedlich starke Verbesserungen des Cholesterinspiegels und des Schweregrads der Xanthome beobachtet.
Es wird erwartet, dass der Wirkmechanismus von Maralixibat zur Verhinderung der Wiederaufnahme von Gallensäuren in allen Altersgruppen ähnlich ist. Die Wirksamkeit bei Patienten mit ALGS im Alter von unter 12 Monaten ist nur begrenzt nachgewiesen. In einer offenen, einarmigen Studie an
8 Patienten im Alter von 2 bis 10 Monaten mit ALGS betrug die Veränderung des Pruritus, bewertet mit der Clinician Scratch Scale (wobei 0 = keine und 4 = kutane Mutilation, Blutungen und Narbenbildung erkennbar sind) in Woche 13 durchschnittlich (SD; Median; Spannweite) -0,2
(1,91; -1,0; -3,0 bis 3,0) und bei sBA im Mittel (SD; Median; Spannweite) -88,91 µmol/l
(113,348; -53,65; -306,1 bis 14,4). Bei zwei Patienten verbesserten sich sowohl der Pruritus als auch die sBA.
Klinische Wirksamkeit bei PFIC
Die Wirksamkeit von Maralixibat (Lösung zum Einnehmen) wurde in einer 26-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht (MRX-502). In die Studie wurden 93 Patienten im Alter von > 12 Monaten und < 18 Jahren aufgenommen, bei denen auf Grundlage der Dokumentation einer intrahepatischen Cholestase mit persistierendem Pruritus, abnormen Leberfunktionswerten und/oder Anzeichen einer fortschreitenden Lebererkrankung eine PFIC diagnostiziert wurde. Die Patienten unterzogen sich einer Genotypisierung zur Bestätigung des PFIC-Typs. Persistierender Pruritus war definiert als mittlerer ItchRO(Obs)-Pruritus-Score von mindestens 1,5 über > 6 Monate in den 4 Wochen vor Baseline.
Ausgeschlossen waren Patienten mit dekompensierter Zirrhose, mit einer anamnestisch bekannten oder bestehenden Erkrankung, die sich bekanntermaßen auf die Resorption, die Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln einschließlich des Gallensalzmetabolismus im Darm auswirken, sowie mit chronischer Diarrhoe, die eine intravenöse Flüssigkeits- oder Ernährungsintervention erfordert.
Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit Maralixibat
570 µg/kg (n = 47) oder Placebo oral (n = 46) zweimal täglich für 26 Wochen zugewiesen, mit einer anfänglichen 4–6-wöchigen Dosissteigerungsphase, beginnend mit 142 µg/kg zweimal täglich. 92,5 % der Patienten (44/47 Maralixibat und 42/46 Placebo) schlossen den 26-wöchigen Studienzeitraum ab, wobei 7 Patienten aus der Studie ausschieden (4 Patienten: Widerruf der Einwilligung; 1 Patient: UE einer leichten Diarrhoe; 1 Patient: Lebertransplantation und 1 Patient: Fortschreiten der Erkrankung). Die Patienten hatten nach Abschluss der zulassungsrelevanten Studie die Möglichkeit, an einer offenen Verlängerungsstudie (MRX-503) teilzunehmen.
Zu den Wirksamkeitsendpunkten der zulassungsrelevanten Studie gehörten Veränderungen des Pruritus-Schweregrads, der Gallensäurespiegel im Serum, der Leberfunktionswerte und des Wachstums.
Die Wirksamkeitsendpunkte wurden bei Patienten ausgewertet, deren genetische Testergebnisse biallelische PFIC-verursachende Varianten ergaben (n = 64): ABCB11/BSEP (PFIC2) n = 31; ATP8B1/FIC1 (PFIC1) n = 13; ABCB4/MDR3 (PFIC3) n = 9; TJP2 (PFIC4) n = 7; MYO5B (PFIC 6)
n = 4. Es gab mehr Patienten weiblichen Geschlechts (53,1 %) und das mittlere Alter betrug 4,6 Jahre (Spanne 1 bis 15 Jahre). Die meisten Patienten erhielten zum Baseline-Zeitpunkt eine Therapie mit Ursodeoxycholsäure (89,1 %) oder Rifampicin (51,6 %) in stabiler Dosierung. Die mittleren (Standardabweichung [SD]) Leberparameter zum Baseline-Zeitpunkt betrugen: Gallensäurespiegel im Serum 263 (143) μmol/l, AST 113 (82) E/l, ALT 107 (87) E/l und TB 69,8 (70,1) µmol/l, DB 50,6 (52,4) µmol/l. Der Mittelwert (SD) des durchschnittlichen morgendlichen ItchRO(Obs)-Pruritus-Schweregrad-Scores zu Baseline lag bei 2,8 (0,87). Zwischen den Behandlungsgruppen bestanden hinsichtlich der Ausgangsmerkmale oder der Krankheitsparameter keine bedeutsamen Unterschiede.
Serumgallensäuren (sBA)
Der Unterschied der mittleren Veränderung des Gesamt-Gallensäurespiegels im Serum zwischen der Maralixibat- und der Placebo-Behandlungsgruppe von Baseline bis zum Durchschnitt in den Wochen 18, 22 und 26 war statistisch signifikant; die Least-Squares-Mittelwert-Veränderung gegenüber Placebo betrug -160 µmol/l (95%-KI: -220,8; -100,0) (Abbildung 3).
Woche Woche 2 Woche 6 Woche 10 Woche 14 Woche 18 Woche 22 Woche 26
Serumgallensäuren (µmol/l)
Abbildung 3: Beobachtete durchschnittliche Serum-Gallensäurespiegel im Zeitverlauf bei PFIC 1, 2, 3, 4 und 6 (Studie MRX-502)
BL = Baseline. Dargestellt sind beobachtete Werte. Die dargestellten Statistiken sind Durchschnittswerte der Wochen 18, 22 und 26 unter Verwendung eines gleich gewichteten Durchschnitts der drei individuellen visitenspezifischen Schätzungen, die aus einem gemischten Modell für wiederholte Messungen (MMRM) mit Veränderung gegenüber Baseline als abhängige Variable und den festen kategorialen Effekten Behandlungsgruppe, PFIC-Typ, Analysevisite und Interaktion zwischen Behandlung und Visite sowie den kontinuierlichen festen Kovariaten Baseline-Score und Interaktion zwischen Baseline-Score und Visite gewonnen wurden. Gezeigt sind der Least-Squares-Mittelwert-Schätzer und das 95%-Konfidenzintervall.
Der prozentuale Anteil der Serum-Gallensäure-Responder betrug 45,5 % unter Maralixibat bzw. 6,5 % unter Placebo, Unterschied (95%-KI): 39,0 % (16,5 %; 58,2 %). Serum-Gallensäure-Responder war definiert als Teilnehmer mit einem durchschnittlichen sBA-Spiegel < 102 µmol/l (gilt nur, wenn der Baseline-sBA-Spiegel bei ≥ 102 µmol/l lag) ODER mit einer durchschnittlichen Verminderung um
≥ 75 % gegenüber Baseline. Für die Beurteilung des Ansprechens wurde der sBA-Durchschnittswert aus den in den Wochen 18, 22 und 26 ermittelten Werten herangezogen.
Pruritus
Es zeigte sich ein Unterschied zwischen der Maralixibat- und der Placebo-Behandlungsgruppe hinsichtlich der mittleren Veränderung des morgendlichen ItchRO(Obs)-Schweregrad-Scores zwischen Baseline und den Wochen 15–26; die Least-Squares-Mittelwert-Veränderung gegenüber Placebo lag bei -1,200 (95%-KI: -1,727; -0,674; Abbildung 4).
Woche
Woche 6 Woche 10 Woche 14 Woche 18 Woche 22 Woche 26
Beobachteter ItchRO(Obs)-Score
Abbildung 4: Beobachteter wöchentlicher Durchschnitt des morgendlichen täglichen Pruritus-Scores im Zeitverlauf bei PFIC 1, 2, 3, 4 und 6 (Studie MRX-502)
BL = Baseline. Dargestellt sind beobachtete Werte. Die dargestellten Statistiken sind Durchschnittswerte für die Zeiträume Wochen 15-18, 19-22 und 23-26 unter Verwendung eines gleich gewichteten Durchschnitts der drei individuellen visitenspezifischen Schätzungen, die aus einem gemischten Modell für wiederholte Messungen (MMRM) mit Veränderung gegenüber Baseline als abhängige Variable und den festen kategorialen Effekten Behandlungsgruppe, PFIC-Typ, Analysevisite und Interaktion zwischen Behandlung und Visite sowie den kontinuierlichen festen Kovariaten Baseline-Score und Interaktion zwischen Baseline-Score und Visite gewonnen wurden. Gezeigt sind der Least-Squares-Mittelwert-Schätzer und das 95%-Konfidenzintervall.
Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse des Vergleichs der ItchRO(Obs)-Werte zwischen Maralixibat und Placebo.
Tabelle 4: Anteil von Pruritus-Respondern (Studie MRX-502)
| Respondertyp-Kategorie | Maralixibat (n = 33) | Placebo (n = 31) |
| ItchRO(Obs)-Responder; durchschnittlicher Score ≤ 1 | ||
| ODER Veränderung gegenüber Baseline um ≤ -1,0 | ||
| Responder (%) | 63,6 | 25,8 |
| p-Wert Unterschied vs. Placebo (95%-KI) | 0,0023 | 37,8 (11,3; 59,4) |
p-Werte des Vergleichs zwischen der Maralixibat- und der Placebo-Behandlungsgruppe wurden mittels Barnard-Exakt-Test berechnet.
Exakte 95%-Konfidenzintervalle beruhen auf einer Score-Statistik.
Explorative Analysen ergaben eine deutlichere Verringerung (Verbesserung) der mittleren Scores für Schlafstörungen in der Maralixibat-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Placebo. In explorativen Analysen wurden während der Behandlung mit Maralixibat Verbesserungen des Bilirubins festgestellt (Tabelle 5). Abnorme Gesamtbilirubinwerte zum Baseline-Zeitpunkt normalisierten sich bis Woche 26 bei 40 % (10/25) der Patienten unter Maralixibat gegenüber 0 % (0/18) unter Placebo. In der Maralixibat-Behandlungsgruppe wurde im Vergleich zu Placebo eine ausgeprägtere Zunahme (Verbesserung) des Z-Scores für das Gewicht beobachtet (Least-Squares-Mittelwert-Veränderung gegenüber Placebo von 0,227 [95%-KI: 0,012; 0,442; Tabelle 5]).
Tabelle 5: Leberfunktionswerte und Wachstumsparameter für Maralixibat vs. Placebo über die 26-wöchige Behandlungsphase bei Teilnehmern mit PFIC in der zulassungsrelevanten Studie (MRX-502, explorative Analysen).
| Wirksamkeitsendpunkt | Placebo(n = 31) | Maralixibat(n = 33) |
| Alaninaminotransferase (E/l) | ||
| Baseline (Mittelwert [SE]) | 127,3 (18,68) | 87,8 (10,77) |
| LS-Mittelwert-Veränderung von BL [SE] bis Wochen 18-26 | -7,0 (11,13) | 9,7 (10,36) |
| LS-Mittelwert-Unterschied vs. Placebo (95%-KI); | 16,6 (-13,31, 46,60) | |
| Aspartataminotransferase (E/l) | ||
| Baseline (Mittelwert [SE]) | 129,8 (18,12) | 96,9 (9,57) |
| LS-Mittelwert-Veränderung von BL [SE] bis Wochen 18-26 | -0,4 (14,91) | 13,6 (14,05) |
| LS-Mittelwert-Unterschied vs. Placebo (95%-KI); | 14,1 (-26,57, 54,69) | |
| Gesamtbilirubin (µmol/l) | ||
| Baseline (Mittelwert [SE]) | 69,1 (13,69) | 70,4 (11,32) |
| LS-Mittelwert-Veränderung von BL [SE] bisWochen 18-26 | 15,9 (12,37) | -18,3 (11,65) |
| LS-Mittelwert-Unterschied vs. Placebo (95%-KI); | -34,3 (-68,06, -0,46) | |
| Direktes Bilirubin (µmol/l) | ||
| Baseline (Mittelwert [SE]) | 50,2 (10,28) | 50,9 (8,40) |
| LS-Mittelwert-Veränderung von BL [SE] bis Wochen 18-26 | 13,5 (9,52) | -12,9 (8,97) |
| LS-Mittelwert-Unterschied vs. Placebo (95%-KI); | -26,4 (-52,46, -0,26) | |
| Z-Score Größe | ||
| Baseline (Mittelwert [SE]) | -2,06 (0,27) | -2,08 (0,23) |
| LS-Mittelwert-Veränderung von BL [SE] bis Wochen 18-26 | -0,13 (0,09) | 0,08 (0,09) |
| LS-Mittelwert-Unterschied vs. Placebo (95%-KI); | 0,21 (-0,04, 0,5) | |
| Z-Score Gewicht | ||
| Baseline (Mittelwert [SE]) | -1,28 (0,24) | -1,75 (0,23) |
| LS-Mittelwert-Veränderung von BL [SE] bisWochen 18-26 | 0,12 (0,08) | 0,35 (0,07) |
| LS-Mittelwert-Unterschied vs. Placebo (95%-KI); | 0,23 (0,01, 0,4) | |
SE = Standardfehler; LS = Least-Squares (kleinste Quadrate); KI = Konfidenzintervall; BL = Baseline. Baseline-Werte sind beobachtete Werte. LS-Mittelwerte sind die Durchschnittswerte aus den Wochen 18, 22 und 26 unter Verwendung eines gleich gewichteten Durchschnitts der drei individuellen visitenspezifischen Schätzungen, die aus einem gemischten Modell für wiederholte Messungen (MMRM) mit Veränderung gegenüber Baseline als abhängige Variable und den festen kategorialen Effekten Behandlungsgruppe, PFIC-Typ, Analysevisite und Interaktion zwischen Behandlung und Visite sowie den kontinuierlichen festen Kovariaten Baseline-Score und Interaktion zwischen Baseline-Score und Visite gewonnen wurden.
Von den 64 Patienten aus der zulassungsrelevanten Studie (MRX-502) mit genetischen Testergebnissen, die mit biallelischen PFIC-verursachenden Varianten übereinstimmten, wurden 57 in eine Zwischenauswertung der laufenden offenen Verlängerungsstudie (MRX-503) aufgenommen. Ihre mediane Dauer der Maralixibat-Behandlung betrug 47,3 Wochen (Spanne: 4,1 Wochen –
119,4 Wochen). Dabei hat sich gezeigt, dass die Behandlungswirkung von Maralixibat auf die
Serumgallensäure- und Bilirubinwerte sowie den Pruritus erhalten blieb. Die Z-Scores für Größe und Gewicht verbesserten sich weiter.
In einer offenen, einarmigen Sicherheitsstudie (MRX-801) an 10 Patienten im Alter von 1 bis
11 Monaten mit PFIC (aktiver Pruritus war keine Voraussetzung) wurde in Woche 13 bei einigen Patienten eine Abnahme von sBA, Gesamtbilirubin und direktem Bilirubin beobachtet. Bei zwei Patienten war auch eine Besserung des Pruritus zu verzeichnen.
Außergewöhnliche Umstände
Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.
Resorption
Maralixibat wird minimal resorbiert, und Plasmakonzentrationen liegen nach Einmal- oder Mehrfachgabe in therapeutischen Dosisstärken häufig unter der Nachweisgrenze (0,25 ng/ml). Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf < 1 % geschätzt.
Die vergleichende Bioverfügbarkeit von Livmarli Tabletten im Vergleich zur Livmarli 9,5 mg/ml Lösung zum Einnehmen wurde in einer Studie mit gesunden Probanden (n = 14) untersucht. Unter Nüchternbedingungen führte eine einzelne supratherapeutische Dosis von 100 mg Livmarli Tabletten zu einer um 23 % geringeren Bioverfügbarkeit (AUCinf) im Vergleich zu Livmarli 9,5 mg/ml Lösung zum Einnehmen. Aufgrund seiner lokalen Wirkungsweise ist für die Wirksamkeit von Maralixibat keine systemische Verfügbarkeit erforderlich.
Auswirkung von Nahrung
Die Resorption von Maralixibat ist im Verhältnis höher, wenn die Verabreichung im nüchternen Zustand erfolgt, und es ist keine Dosisanpassung aufgrund der Auswirkung von Nahrung erforderlich. Livmarli Tabletten sollten allerdings 30 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen werden, um den Einfluss der Nahrung auf die Auflösung in vivo zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).
Verteilung
Maralixibat zeigt in vitro eine hohe Bindung (91 %) an humanes Plasma.
In einer klinischen ADME-Studie mit [14C] Maralixibat lag die zirkulierende Radioaktivität bei allen Messzeitpunkten unterhalb der Nachweisgrenze. Es wurde keine offensichtliche Akkumulation von Maralixibat beobachtet.
Biotransformation
Im Plasma wurden keine Metaboliten nachgewiesen und Maralixibat unterliegt auch einem minimalen Metabolismus im Gastrointestinaltrakt.
Elimination
Maralixibat wird vorwiegend als nicht metabolisierte Stammverbindung in den Fäzes ausgeschieden, wobei 0,066 % der verabreichten Dosis im Urin wiedergefunden werden.
Besondere Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Maralixibat zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf Alter, Geschlecht oder ethnische Zugehörigkeit.
Eingeschränkte Leberfunktion
Klinische Studien zu Maralixibat umfassten auch ALGS- und PFIC-Patienten mit einigen Stadien der eingeschränkten Leberfunktion. Bei den meisten Patienten lagen aufgrund der Erkrankung verschiedene Grade der eingeschränkten Leberfunktion gemäß NCI‑ODWG-Klassifizierung vor. Ob diese Klassifizierung allerdings bei cholestatischen Erkrankungen geeignet ist, um den Einfluss der PK auf die Substanz vorherzusagen, ist unklar. Maralixibat wird minimal resorbiert und tierexperimentelle Daten deuten darauf hin, dass die sehr niedrigen Plasmakonzentrationen auf die geringe Resorption zurückzuführen sind und keinen First-Pass-Effekt in der Leber darstellen; die Plasmakonzentrationen von Maralixibat waren bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion gemäß NCI-ODWG nicht erhöht. Bei Patienten mit Child‑Pugh-Klassifizierung (Patienten mit Zirrhose und Anzeichen einer Dekompensation) wurde die PK von Maralixibat allerdings nicht systematisch untersucht.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die PK von Maralixibat wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion einschließlich TNI oder Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, untersucht. Aufgrund der geringen systemischen Exposition und der fehlenden Ausscheidung über den Urin ist jedoch nicht zu erwarten, dass die eingeschränkte Nierenfunktion einen Einfluss auf die PK von Maralixibat hat.
Pharmazeutische Angaben - Livmarli 10 mg
Lactosemonohydrat Mikrokristalline Cellulose (E 460) Crospovidon (Typ A) (E 1202) Siliciumdioxid (E 551) Glyceroldistearat Typ I
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss und 30 enthaltenen Tabletten.