Melphalan AqVida 90 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Melphalan 90 mg/ml
Melphalan enthält eine zytotoxische Substanz und sollte deshalb nur von einem in der Onkologie erfahrenen Arzt eingesetzt werden.
Da Melphalan myelosuppressiv wirkt, ist es erforderlich, während der Therapie häufig Kontrollen des Blutbildes durchzuführen. Gegebenenfalls ist die Verabreichung zu unterbrechen oder die Dosis anzupassen. Die Anwendung von Melphalan darf nur unter sorgfältiger hämatologischer Kontrolle erfolgen. Bei einem ungewöhnlich starken Abfall der Leukozyten- oder Thrombozytenwerte sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Thromboembolische Ereignisse
Patienten, die sich einer Melphalan-Behandlung in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason unterziehen, sollten mindestens während der ersten
5 Monate der Behandlung eine Thromboseprophylaxe erhalten, insbesondere wenn weitere thrombogene Risikofaktoren vorliegen. Die Entscheidung, Arzneimittel zur Thromboseprophylaxe anzuwenden, sollte bei jedem Patienten individuell nach einer sorgfältigen Bewertung der zugrundeliegenden Risikofaktoren getroffen werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).
Bei Auftreten eines thromboembolischen Ereignisses ist die Behandlung abzubrechen und eine Standard-Antikoagulationstherapie zu beginnen. Sobald sich der Zustand des Patienten unter der Antikoagulationstherapie stabilisiert hat und jegliche Komplikationen des thromboembolischen Ereignisses behandelt worden sind, kann die Melphalan-Behandlung in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason nach einer entsprechenden
Nutzen-Risiko-Beurteilung wieder mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden. Der Patient sollte die Antikoagulationstherapie während der Melphalan-Behandlung fortsetzen.
Dosierung
Multiples Myelom (Plasmozytom)
Konventionelle Dosierung
Melphalan wird in nachfolgenden Therapieschemata angewendet:
MP-Schema: In Kombination mit Prednisolon beträgt die Melphalan-Dosis 15 mg/m² Körperoberfläche als i.v.-Bolus am Tag 1 eines 4 bis 6-wöchigen Behandlungszyklus.
Tabelle 1: Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Myelosuppression.
| Leukozyten/mm³ | Thrombozyten/mm³ | % der Volldosis |
| > 4000 | > 100 000 | 100 |
| > 3000 | > 75 000 | 75 |
| > 2000 | > 50 000 | 50 |
| < 2000 | < 50 000 | 0 |
VBAMDex-Schema: In der Kombination mit Vincristin, BCNU, Doxorubicin und Dexamethason wird Melphalan in einer Dosierung von 7 mg/m² Körperoberfläche als i.v.-Bolus an den Tagen 1, 15, 29 und 43 eines 8-wöchigen Behandlungszyklus verabreicht.
VCMBP (M2-Protokoll): In der Kombination mit Vincristin, Cyclophosphamid, Carmustin und Prednison wird Melphalan in einer Dosierung von 0,25 mg/kg Körpergewicht als i.v.-Bolus an den Tagen 1 bis 4 eines 5 bis 6-wöchigen Behandlungszyklus verabreicht.
Für die Polychemotherapie (VBAMDex-Schema, VCMBP [M2-Protokoll]) wird bezüglich der Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Myelosuppression auf die Fachliteratur verwiesen.
Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, wird die Chemotherapie bis zum Erreichen einer maximalen Remission durchgeführt und anschließend mit 2 bis 4 Zyklen zur Konsolidierung fortgeführt.
Hochdosis-Chemotherapie
Wegen der mit diesen hohen Melphalan-Dosen einhergehenden schweren Myelosuppression sollte diese Behandlungsform nur spezialisierten Zentren mit angemessener Ausrüstung vorbehalten bleiben und nur von hiermit erfahrenen Ärzten durchgeführt werden.
Vor einer Hochdosis-Therapie mit Melphalan sollte sichergestellt sein, dass der Allgemeinzustand und die Organfunktion des Patienten ausreichend sind. Bei der Hochdosis-Therapie sollten eine medikamentöse Infektionsprophylaxe und die Gabe von Blutprodukten in Betracht gezogen werden.
Im Allgemeinen werden intravenöse Dosen von 100 bis 200 mg/m2 Körperoberfläche (entspricht ca. 2,5 bis 5,0 mg/kg Körpergewicht) appliziert. Eine autologe Knochenmarktransplantation wird bei Dosen von über 140 mg/m2 Körperoberfläche erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Zur Anwendung bei Kindern liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Dosierungsempfehlungen können nicht gegeben werden.
Ältere Patienten
Melphalan wird häufig mit konventioneller Dosierung bei älteren Patienten eingesetzt. Spezifische Daten mit dieser Altersgruppe liegen jedoch nicht vor. Eine Hochdosistherapie sollte bei Patienten über 70 Jahre nicht mit der maximalen Melphalan-Dosis von 200 mg/m² durchgeführt werden, da bei dieser Dosierung eine unakzeptabel hohe Mortalität beobachtet wurde. Bevor eine Therapie mit hohen intravenösen Melphalan-Dosen begonnen wird, sollten ein angemessener Allgemeinzustand und eine ausreichende Organfunktion der Patienten sichergestellt sein. Die Pharmakokinetik von intravenösem Melphalan hat keine Korrelation zwischen dem Alter und der Melphalan-Clearance bzw. der terminalen Eliminationshalbwertzeit von Melphalan gezeigt. Die begrenzten verfügbaren Daten unterstützen keine spezifischen Empfehlungen für die Anpassung der Dosierung bei älteren Patienten, die Melphalan intravenös erhalten. Sie empfehlen, dass die derzeitige Praxis der Dosisanpassung basierend auf dem Allgemeinzustand der älteren Patienten und dem Grad der Myelosuppression während der Behandlung fortgesetzt werden sollte.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Melphalan-Clearance kann, auch wenn sie unterschiedlich ist, bei eingeschränkter Nierenfunktion verringert sein.
Bei konventioneller intravenöser Dosierung muss die anfängliche Dosis um 50% verringert werden. Im Weiteren sollte die Festlegung der individuellen Dosis aufgrund des 2 bis 3 Wochen nach Therapiebeginn zu beobachtenden Nadirs der Leukozyten und Thrombozyten erfolgen.
Bei hohen intravenösen Dosen (100 bis 200 mg/m2 Körperoberfläche) ist die Notwendigkeit für eine Dosisreduktion abhängig vom Ausmaß der Niereninsuffizienz und von therapeutischen Erfordernissen, außerdem davon, ob autologe Knochenmarkstammzellen reinfundiert werden. Als Anhaltspunkt kann für eine mäßige bis schwere Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance
30 bis 50 ml/min, entspricht in etwa Inulin-Clearance = glomeruläre Filtrationsrate) ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation eine Dosisverringerung von 50% angesehen werden. Eine ausreichende Hydratation und eine forcierte Diurese sind ebenfalls notwendig. Bei einer schweren Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance < 30 ml/min) wird die Behandlung mit hohen Melphalan-Dosen nicht empfohlen.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können unter der Melphalan-Therapie die Blutharnstoffwerte vorübergehend ansteigen und möglicherweise eine Knochenmarkdepression bewirken. Deshalb sollten bei diesen Patienten die Blutharnstoffspiegel sorgfältig überwacht werden.
Hohe Dosen Melphalan mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation wurden auch bei Dialyseabhängigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz erfolgreich eingesetzt. Einzelheiten hierzu sind der Fachliteratur zu entnehmen.
Art der Anwendung
Melphalan AqVida 90 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nur als Infusion verabreicht werden.
Melphalan ist nur für die intravenöse Anwendung vorgesehen.
Anweisungen zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Verabreichung finden Sie in Abschnitt 6.6.
Eine Extravasation ist unbedingt zu vermeiden, da sonst lokale Gewebeschäden auftreten können. Es darf daher nicht direkt in eine periphere Vene injiziert werden. Bei schwierigem peripherem venösem Zugang sollte über einen zentralvenösen Katheter appliziert werden.
Bei der Hochdosis-Therapie mit oder ohne autologer Knochenmarktransplantation wird empfohlen, Melphalan über einen zentralvenösen Zugang zu verabreichen.
Details zur Perfusionstechnik sind in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben.
Melphalan AqVida darf nur mit 9 mg/ml Natriumchlorid-Lösung (0,9%) in einer „langsam laufenden“ Lösung in einem Infusionsbehälter mit einer finalen Konzentration von 0,45–1,5 mg/ml verabreicht werden. In verdünnten Infusionslösungen hat Melphalan AqVida nur eine begrenzte Haltbarkeit und die Zersetzungsgeschwindigkeit nimmt bei Temperaturerhöhung rasch zu. Die Gesamtdauer von der Zubereitung der Lösung bis zum Ende der Infusion sollte maximal 90 Minuten betragen. Es wird empfohlen, die Infusion bei einer Temperatur unter 25 °C laufen zu lassen.
Nach der Verdünnung sollte das Präparat eine klare Lösung sein, siehe Abschnitt 6.6.
Sobald eine sichtbare Trübung oder Kristallisation in der verdünnten Infusionslösung auftritt, ist die Lösung zu verwerfen.
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Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
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Schwere Knochenmarkssuppression (Leukozyten < 2000/mm³, Thrombozyten < 50 000/mm³).
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Stillzeit.
MELPHALAN ENTHÄLT EINEN ZYTOTOXISCHEN WIRKSTOFF ZUR VERWENDUNG UNTER DER ANLEITUNG VON ÄRZTEN, DIE ÜBER ERFAHRUNG IN DER VERABREICHUNG SOLCHER ARZNEIMITTEL VERFÜGEN.
Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann potenziell Infektionen bei immunsupprimierten Patienten hervorrufen. Daher werden Impfungen mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.
Angesichts der damit verbundenen Gefahren und dem Grad der erforderlichen unterstützenden Versorgung sollte die Verabreichung von Melphalan auf spezialisierte Zentren mit entsprechender Ausstattung beschränkt sein und nur von erfahrenen Klinikern verabreicht werden.
Auf die Sicherstellung eines angemessenen Leistungsstatus und einer angemessenen Organfunktion sollte vor Anwendung hoher Dosen Melphalan geachtet werden.
Bei Patienten, die hohe Dosen Melphalan erhalten, sollte eine prophylaktische Verabreichung von Antiinfektiva und die Verabreichung von Blutprodukten nach Bedarf in Erwägung gezogen werden.
Eine Extravasation ist unbedingt zu vermeiden, da sonst lokale Gewebeschäden auftreten können. Melphalan sollte daher nicht direkt in eine periphere Vene injiziert werden (siehe Abschnitt 4.2).
Überwachung
Da Melphalan ein stark myelosuppressives Mittel ist, ist eine sorgfältige Überwachung der Blutwerte zwingend erforderlich, um eine übermäßige Knochenmarkdepression sowie das Risiko einer irreversiblen Knochenmarkaplasie zu vermeiden. Die Behandlung sollte beim ersten Anzeichen eines ungewöhnlich starken Abfalls der Leukozyten- oder Thrombozytenwerte vorübergehend unterbrochen werden (siehe auch Abschnitt 4.2). Die Blutwerte können auch nach Abbruch der Therapie weiterhin abfallen.
Melphalan soll im Hinblick auf eine erhöhte Knochenmarktoxizität bei kurz vorangegangener Radio-oder Chemotherapie nur mit Vorsicht angewendet werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Clearance von Melphalan kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die auch eine urämische Knochenmarkssuppression haben können, verringert sein. Eine Dosisreduktion kann daher erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2), und die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können unter der Therapie mit Melphalan die Blutharnstoffwerte vorübergehend ansteigen und möglicherweise eine Knochenmarkdepression bewirken. Deshalb sollten bei diesen Patienten die Blutharnstoffspiegel sorgfältig überwacht werden.
Die Anwendung von hoch dosiertem Melphalan hat das Potenzial, eine akute Nierenschädigung bei Patienten zu verursachen, insbesondere bei denjenigen mit zugrunde liegender Nierenfunktionsstörung und potenziellen Risikofaktoren für eine verminderte Nierenfunktion (z. B. gleichzeitige Anwendung von nephrotoxischen Medikationen, Amyloidose usw.).
Kinder und Jugendliche
Zur Anwendung bei Kindern liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Dosierungsempfehlungen können nicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).
Mutagenität
Bei mit Melphalan behandelten Patienten wurden Chromosomenaberrationen beobachtet. Kanzerogenität (Sekundäres Primärmalignom)
Akute myeloische Leukämie (AML) und myelodysplastische Syndrome (MDS)
Melphalan kann, ebenso wie andere Alkylanzien, insbesondere bei älteren Patienten, nach einer langen Kombinationstherapie und Strahlentherapie Leukämien verursachen.
Nach Langzeitanwendung von Melphalan wurden Fälle von akuter Leukämie bei der Behandlung von Amyloidose, malignem Melanom, multiplem Myelom, Makroglobulinämie, Kälteagglutinationskrankheit und Ovarialkarzinom beobachtet. Bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die mit alkylierenden Substanzen einschließlich Melphalan behandelt wurden, trat im Vergleich zu einer Behandlungsgruppe, die solche Substanzen nicht erhielt, akute Leukämie mit signifikant erhöhter Häufigkeit auf.
Vor Beginn der Behandlung muss das leukämogene Risiko (AML und MDS) gegen den potenziellen therapeutischen Nutzen abgewogen werden, vor allem, wenn die Verwendung von Melphalan in Kombination mit Thalidomid oder Lenalidomid und Prednison in Betracht gezogen wird, da nachgewiesen wurde, dass diese Kombinationen das leukämogene Risiko erhöhen. Vor, während und nach der Behandlung müssen die Ärzte deshalb die Patienten ständig nach den üblichen Standards überwachen, um die Früherkennung einer Krebserkrankung zu gewährleisten und falls erforderlich die Behandlung einzuleiten.
Solide Tumoren
Die Anwendung alkylierender Wirkstoffe ist mit der Entwicklung von sekundären Primärmalignomen (SPM) in Verbindung gebracht worden. Insbesondere Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison sowie – in geringerem Ausmaß – Thalidomid und Prednison steht im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko solider SPM bei älteren Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom.
Die Eigenschaften des Patienten (z. B. Alter, Ethnizität), primäre Indikation und Behandlungsmodalitäten (z. B. Bestrahlungstherapie, Transplantation) sowie umweltbedingte Risikofaktoren (z. B. Tabakkonsum) sollten vor der Gabe von Melphalan bewertet werden.
Empfängnisverhütung
Aufgrund des erhöhten Risikos für venöse Thromboembolien bei Patienten mit multiplem Myelom, werden kombinierte orale Kontrazeptiva nicht empfohlen. Wenn eine Patientin gegenwärtig ein kombiniertes orales Kontrazeptivum anwendet, sollte sie zu einer anderen wirksamen und zuverlässigen kontrazeptiven Methode wechseln, beispielsweise zu einem Gestagenmonopräparat wie Desogestrel-haltige Tabletten oder einer Barrieremethode. Das Risiko für eine venöse Thromboembolie bleibt für 4 – 6 Wochen nach Absetzen eines kombinierten oralen Kontrazeptivums weiter bestehen.
Männern, die mit Melphalan behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung mit Melphalan und bis zu 3 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich wegen der Möglichkeit einer durch die Behandlung hervorgerufenen irreversiblen Unfruchtbarkeit vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.
Empfängnisverhütung bei Frauen wird für die Dauer der Behandlung und für einen Zeitraum von 6 Monaten nach Absetzen der Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.6).
Männliche Patienten sollten wirksame und zuverlässige Empfängnisverhütungsmethoden während der Behandlung und für einen Zeitraum von 3 Monaten nach Absetzen der Behandlung anwenden (siehe Abschnitt 4.6).
Fertilität
Männliche Patienten sollten sich vor der Behandlung bezüglich der Konservierung von Spermien beraten lassen, weil die Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit infolge der Melphalan-Behandlung besteht (siehe Abschnitt 4.6).
Wichtige Informationen zu anderen Bestandteilen, usw.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d.h. es ist
nahezu „natriumfrei“.
Propylenglycol
Das Arzneimittel enthält den Hilfsstoff Propylenglycol. Dieser kann zu alkoholähnlichen Symptomen führen. Bei Überempfindlichkeit gegenüber dieser Substanz ist die Anwendung kontraindiziert.
Lebendimpfstoffe
Eine Immunisierung immunsupprimierter Patienten mit Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Nalidixinsäure
Hohe intravenöse Melphalandosen und Nalidixinsäure haben vereinzelt zu hämorrhagischen Enterokolitiden mit Todesfolge in der pädiatrischen Population geführt.
Busulfan
Bei Kindern und Jugendlichen wurde für das Busulfan-Melphalan-Schema berichtet, dass die Gabe von Melphalan innerhalb von 24 Stunden nach der letzten oralen Busulfan Gabe einen Einfluss auf die Entstehung von Toxizitäten haben kann.
Ciclosporin
Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde bei Patienten beobachtet, denen zur Vorbereitung einer Knochenmarktransplantation hochdosiertes Melphalan intravenös verabreicht wurde und die anschließend mit Ciclosporin zur Immunsuppression behandelt wurden.
Gebärfähige Frauen / Kontrazeption bei Männern und Frauen
Weibliche Patienten sollten wirksame und zuverlässige Empfängnisverhütungsmethoden während der Behandlung und für einen Zeitraum von 6 Monaten nach Absetzen der Behandlung anwenden.
Männliche Patienten sollten wirksame und zuverlässige Empfängnisverhütungsmethoden während der Behandlung und für einen Zeitraum von 3 Monaten nach Absetzen der Behandlung anwenden.
Die endgültige Entscheidung über den zusätzlichen Verhütungszeitraum sollte vom Arzt und/oder vom Patienten getroffen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Schwangerschaft
Aufgrund der mutagenen Wirkung und der strukturellen Ähnlichkeit mit anderen alkylierenden Substanzen mit teratogenem Potential ist das Risiko von Missbildungen bei Kindern nicht auszuschließen, wenn ein Elternteil mit Melphalan behandelt worden ist.
Wie bei allen zytotoxischen Chemotherapien müssen Patientinnen, die Melphalan anwenden, während und bis zu 6 Monate nach Beendigung der Behandlung wirksame und zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.
Melphalan wirkt erbgutschädigend und kann die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen. Melphalan sollte nicht während der Schwangerschaft, besonders nicht während des ersten Trimenons, angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Melphalan oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
Aufgrund seiner mutagenen Eigenschaften ist Melphalan während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fertilität
Melphalan verursacht eine Unterdrückung der Ovarienfunktion bei prämenopausalen Frauen, was bei einer erheblichen Anzahl von Patientinnen zu Amenorrhö führt.
Es gibt Nachweise aus einigen Tierstudien, dass Melphalan unerwünschte Wirkungen auf die Spermatogenese haben kann (siehe Abschnitt 5.3). Daher ist es möglich, dass Melphalan bei männlichen Patienten zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Unfruchtbarkeit führen kann. Männern, die mit Melphalan behandelt werden, wird empfohlen, sich wegen der Möglichkeit einer
durch die Melphalanbehandlung hervorgerufenen irreversiblen Unfruchtbarkeit vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Für Melphalan existiert keine klinische Dokumentation nach heutigen Maßstäben, die eine exakte Häufigkeitsbeschreibung der Nebenwirkungen begründen würde. Nebenwirkungen können je nach Indikation, Dosierung sowie in Kombination unterschiedlich häufig auftreten.
Nachfolgend sind Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000) einschließlich Einzelfälle, und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| MedDRA Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkungen |
| Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl.Zysten und Polypen) | Häufig | Sekundäre akute myeloische Leukämie1 und myelodysplastisches Syndrom (siehe Abschnitt 4.4) |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Sehr häufig | Knochenmarkdepression, die zu Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie führt |
| Selten | Hämolytische Anämie | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Selten | Allergische Reaktionen1 (siehe auch Erkrankungen der Haut und desUnterhautgewebes) |
| Erkrankungen derAtemwege, des Brustraums und Mediastinums | Selten | Interstitielle Pneumonie und Lungenfibrose(einschließlich Berichte von tödlich verlaufenden Fällen) |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts2 | Sehr häufig | Übelkeit, Diarrhoe und Erbrechen, Stomatitis bei hohen Dosen |
| Selten | Stomatitis bei konventioneller Dosierung | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Selten | Lebererkrankungen, von anomalen Leberfunktionstests bis zu klinischen Manifestationen wie Hepatitis und Ikterus;Venenverschlusskrankheit nach Behandlung mit hoher Dosierung |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Sehr häufig | Alopezie bei hoher Dosierung |
| Häufig | Alopezie bei konventioneller Dosierung | |
| Selten | Makulopapulöse Hautausschläge und Pruritus (siehe auch Erkrankungen desImmunsystems) | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen3 | Sehr häufig | Muskelatrophie, Muskelfibrose, Myalgie, erhöhte Kreatinphosphokinasewerte im Blut |
| Häufig | Kompartmentsyndrom | |
| Nicht bekannt | Muskelnekrose, Rhabdomyolyse | |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Häufig | Erhöhte Harnstoffwerte im Blut4 |
| Nicht bekannt | Akute Nierenschädigung |
| MedDRA Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkungen |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Sehr häufig | Amenorrhö |
| Nicht bekannt | Azoospermie | |
| Gefäßerkrankungen5 | Nicht bekannt | Tiefe Venenthrombose, Lungenembolie |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Sehr häufig | Subjektive und vorübergehende Hitzewallungen und/oder Parästhesien an der Verabreichungsstelle, Fieber |
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Über allergische Reaktionen wie Urtikaria, Ödem, Hautausschläge und anaphylaktischer Schock wurde nach Verabreichung der Initial- oder Erhaltungsdosis gelegentlich berichtet, insbesondere nach intravenöser Verabreichung. Auch über Herzstillstand ist in seltenen Fällen im Zusammenhang mit diesen Ereignissen berichtet worden.
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Bei hohen intravenösen Melphalan-Dosen in Verbindung mit autologer Knochenmarktransplantation wird die Inzidenz von Diarrhoe, Erbrechen und Stomatitis die dosislimitierende Toxizität. Durch Vorbehandlung mit Cyclophosphamid kann die Schwere einer Melphalan-induzierten gastrointestinalen Schädigung eventuell vermindert werden (Einzelheiten hierzu sind der Fachliteratur, die auf Anfrage zur Verfügung steht, zu entnehmen).
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Nur mit Melphalan-Infusion nach Verabreichung einer regionalen Perfusion in der Extremität.
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Bei Myelom-Patienten mit Nierenschädigung wurden in den frühen Stadien der Melphalan-Therapie temporäre signifikante Zunahmen des Harnstoffs im Blut festgestellt.
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Die klinisch relevanten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Melphalan in Kombination mit Thalidomid und Prednison oder Dexamethason und in geringerem Ausmaß bei Melphalan mit Lenalidomid und Prednison umfassen: tiefe Venenthrombose und Lungenembolie (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Symptome und Anzeichen
Unmittelbar nach akuter intravenöser Überdosierung treten Übelkeit und Erbrechen auf. Eine Schädigung der gastrointestinalen Schleimhäute kann nachfolgen. Auch über Diarrhoe, gelegentlich hämorrhagisch, ist nach Überdosierung berichtet worden. Die toxische Hauptwirkung ist eine Knochenmarksuppression, die zu Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie führt.
Behandlung
Soweit erforderlich, sollten allgemein unterstützende Maßnahmen zusammen mit entsprechenden
Blut- und Thrombozytentransfusionen eingeleitet werden. Außerdem kommen Klinikaufnahme, Schutz durch Antiinfektiva und die Anwendung von hämatologischen Wachstumsfaktoren in Betracht.
Es gibt kein spezifisches Antidot. Das Blutbild sollte mindestens 4 Wochen lang nach der Überdosierung in kurzen Zeitabständen überwacht werden, bis zu einem Nachweis einer Erholung.
Pharmakologische Eigenschaften - Melphalan 90 mg/ml
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, Antineoplastische Mittel, Alkylierende Mittel, Stickstofflost-Analoga, ATC-Code: L01AA03.
Wirkmechanismus
Melphalan ist ein bifunktioneller, alkylierender Wirkstoff. Die Bildung von Carboniumzwischenstufen durch jede der beiden 2-Chloroethylgruppen führt zur Alkylierung durch kovalente Bindung mit dem Stickstoff in Position 7 des Guanins der DNA, was die zwei DNA-Stränge quervernetzt und dadurch die Zellreplikation verhindert.
Resorption
Die Resorption von oralem Melphalan ist extrem variabel. Dies trifft sowohl für die Zeitspanne bis zum ersten Auftreten des Wirkstoffs im Plasma zu als auch für die maximale Plasmakonzentration. In Studien zur absoluten Bioverfügbarkeit von Melphalan reichte die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von 56 bis 85%.
Eine intravenöse Verabreichung kann verwendet werden, um Variabilität bei der Resorption in Verbindung mit einer myeloablativen Behandlung zu vermeiden.
Verteilung
Melphalan ist mäßig an Plasmaproteine gebunden, die berichtete prozentuale Bindung reicht von 69% bis 78%. Es gibt Nachweise, dass sich die Proteinbindung linear zu den Plasmakonzentrationen verhält, die üblicherweise bei der Therapie mit der Standarddosis erreicht werden, dass die Bindung bei Therapien mit hohen Dosen allerdings konzentrationsabhängig wird. Serum-Albumin ist das wichtigste Bindungsprotein und macht etwa 55 bis 60% der Bindung aus, 20% binden an das saure Alpha1-Glykoprotein. Zusätzlich haben Studien zur Melphalan-Bindung gezeigt, dass eine irreversible Komponente besteht, die der Alkylierungsreaktion mit den Plasmaproteinen zuzuschreiben ist.
In einer weiteren Untersuchung wurde 10 Patienten (mit Ovarialkarzinomen bzw. multiplem Myelom) Melphalan in Dosen von 5 bis 23 mg/m2 Körperoberfläche (entspricht ca. 0,1 bis 0,6 mg/kg) als intravenöse Infusion über 2 Minuten appliziert. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State betrug 29,1 Liter ± 13,6 Liter und das Volumen des zentralen Kompartiments 12,2 Liter ± 6,5 Liter.
In einer weiteren Studie mit hoher Dosierung erhielten 28 Patienten wegen verschiedener maligner Erkrankungen Melphalan-Dosen von 70 bis 200 mg/m2 Körperoberfläche als 2- bis 20-minütige Infusion. Das mittlere Volumen für die Verteilung betrug im Steady State 40,2 Liter ± 18,3 Liter und für das zentrale Kompartiment 18,2 Liter ± 11,7 Liter.
Nach hyperthermer (39 °C) Perfusion der unteren Gliedmaße mit Melphalan 1,75 mg/kg Körpergewicht bei 11 Patienten mit einer anderen Tumorerkrankung (fortgeschrittenem malignen Melanom) betrug das mittlere Volumen für die Verteilung im Steady State und im zentralen Kompartiment 2,87 Liter ± 0,8 Liter bzw. 1,01 Liter ± 0,28 Liter.
Melphalan zeigt eine möglicherweise dosisabhängige begrenzte Penetration der Blut-Hirn-Schranke. In mehreren Liquorproben, die unter Standardtherapie entnommen wurden, war das Medikament nicht nachzuweisen. Andererseits konnte Melphalan in einer einzelnen Hochdosisstudie in einer
pädiatrischen Population durchaus in niedrigen Konzentrationen (~10% der Konzentration im Plasma) im Liquor nachgewiesen werden.
Biotransformation
Aus den in vivo- und in vitro-Daten lässt sich schlussfolgern, dass der spontane Abbau und nicht die enzymatische Metabolisierung der entscheidende bestimmende Faktor für die Halbwertzeit des Medikaments beim Menschen ist.
Elimination
Bei 13 Patienten, die Melphalan oral in einer Dosierung von 0,6 mg/kg Körpergewicht erhielten, betrug die mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit im Plasma 90 Minuten ± 57 Minuten, wobei 11% des Wirkstoffs im 24 Stunden-Urin wiederhergestellt wurden.
Bei 8 Patienten, die eine einzelne Bolus-Dosis von 0,5 bis 0,6 mg/kg erhielten, wurden zusammengefasste initiale und terminale Halbwertzeiten von 7,7 Minuten ± 3,3 Minuten bzw. 108 Minuten ± 20,8 Minuten berichtet. Eine ähnliche Halbwertzeit von 126 Minuten ± 6 Minuten wurde beobachtet, wenn Melphalan dem Serum des Patienten in vitro (37 °C) hinzugefügt wurde,
woraus sich schlussfolgern lässt, dass der spontane Abbau und nicht die enzymatische Metabolisierung der entscheidende bestimmende Faktor für die Halbwertzeit des Medikaments beim Menschen sein könnte.
Maximale Plasmakonzentrationen für die Abbauprodukte Mono- und Dihydroxymelphalan traten nach ca. 60 bzw. 105 Minuten nach der intravenösen Verabreichung von Melphalan auf.
Nach einer zweiminütigen Infusion in Dosen von 5 bis 23 mg/m2 Körperoberfläche (entspricht ca. 0,1 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht) an 10 Patienten mit Ovarialkarzinom bzw. multiplem Myelom,
basierten die gepoolten initialen bzw. terminalen Halbwertzeiten von 8,1 Minuten ± 6,6 Minuten bzw. 76,9 Minuten ± 40,7 Minuten auf zusammengefassten Daten. Die mittlere Clearance wurde mit
342,7 Minuten ± 96,8 ml/Minute angegeben.
Bei 15 Kindern und 11 Erwachsenen, die intravenös hohe Dosen Melphalan (140 mg/m²) bei forcierter Diurese erhielten, wurden mittlere initiale und terminale Halbwertzeiten von
6,5 Minuten ± 3,6 Minuten bzw. 41,4 Minuten ± 16,5 Minuten gemessen. Die mittleren initialen bzw. terminalen Halbwertzeiten von 8,8 Minuten ± 6,6 Minuten bzw. 73,1 Minuten ± 45,9 Minuten wurden bei 28 Patienten mit verschiedenen Malignitäten erfasst, die Dosen zwischen 70 und 200 mg/m2 Körperoberfläche als eine Infusion über zwei bis 20 Minuten erhielten. Die mittlere Clearance wurde mit 564,6 ml/Minute ± 159,1 ml/Minute angegeben.
Nach hyperthermer (39 °C) Perfusion der unteren Gliedmaße mit 1,75 mg/kg Körpergewicht bei
11 Patienten mit einer anderen Tumorerkrankung (fortgeschrittenem malignem Melanom) betrugen die mittleren initialen und terminalen Halbwertzeiten 3,6 Minuten ± 1,5 Minuten bzw.
46,5 Minuten ± 17,2 Minuten; die mittlere Clearance wurde mit 55,0 ml/Minute ± 9,4 ml/Minute angegeben.
Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Clearance von Melphalan kann bei Nierenfunktionsstörungen verringert sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Ältere Patienten
Es wurde keine Korrelation zwischen dem Alter und der Melphalan-Clearance bzw. der terminalen Eliminationshalbwertzeit von Melphalan gezeigt (siehe Abschnitt 4.2).
Pharmazeutische Angaben - Melphalan 90 mg/ml
Macrogol 400 Propylenglycol
3-Sulfanylpropan-1,2-diol 1,4,7,10-DOTA*
Wasser für Injektionszwecke
Natriumhydroxid-Lösung (2%) (zur pH-Wert-Einstellung) Salzsäure (0,4%) (zur pH-Wert-Einstellung)
* entspricht dem Stoff mit der chemischen Bezeichnung: 2,2',2'',2'''-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetrayl)tetraessigsäure
Die Haltbarkeit von Melphalan in Infusionslösungen ist begrenzt. Melphalan ist nicht kompatibel mit Glucose-haltigen Infusionslösungen. Es sollte nur mit 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung verwendet werden.
Ungeöffnete Durchstechflasche
2 Jahre.
Nach dem Öffnen der Durchstechflasche
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls dies nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen verantwortlich. Die chemische und physikalische in-use-Stabilität wurde für 4 Wochen bei 2–8 °C nachgewiesen.
Nach dem Hinzufügen in Infusionsbehälter
In verdünnten Infusionslösungen hat Melphalan nur eine begrenzte Haltbarkeit und die Zersetzungsgeschwindigkeit nimmt bei Temperaturerhöhung rasch zu. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls dies nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen verantwortlich.
Die chemische und physikalische Stabilität der Infusionslösung wurde für 90 Minuten bei 25 °C in PVC-freien Infusionsbehältern nachgewiesen.
Daher sollte die Gesamtdauer von der Zubereitung der Lösung bis zum Ende der Infusion maximal 90 Minuten betragen.
Im Kühlschrank lagern (2–8 °C).
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
Typ I Durchstechflasche aus Braunglas mit einem beschichteten Chlorobutyl-Stopfen, einer Aluminiumdichtung und einer Flip-off-Schutzkappe, die 1 ml Konzentrat enthält.
Packungsgröße: 1 Durchstechflasche
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung
Die gebrauchsfertige Lösung von Melphalan AqVida sollte von einem Apotheker oder unter der direkten Aufsicht eines Apothekers hergestellt werden, der mit deren Eigenschaften und den Anforderungen der sicheren Handhabung vertraut ist.
Herstellung der Infusionslösung
Andere Melphalan-haltige Arzneimittel, die aus 2 Durchstechflaschen bestehen (Pulver und Lösungsmittel), dürfen nicht zusammen mit diesem Arzneimittel verwendet werden, welches nur 1 Durchstechflasche mit einem Inhalt von 1 ml Konzentrat enthält.
Melphalan AqVida 90 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erfordert keine vorherige Verdünnung mit einem Lösungsmittel und kann unmittelbar der Infusionslösung hinzugefügt werden.
Melphalan AqVida muss unter aseptischen Bedingungen mit 0,9%iger Natriumchloridlösung verdünnt werden, um eine Endkonzentration zwischen 0,45 und 1,5 mg/ml zu erhalten, und wird als intravenöse Infusion verabreicht.
Bei der Zubereitung der Infusionslösung wird die erforderliche Menge des Arzneimittels sehr schnell in den Infusionsbeutel eingespritzt, während dieser in horizontaler Position gehalten wird. Bei Volumina über 1 ml sollte eine 18G-Kanüle verwendet werden; bei Volumina unter 1 ml kann auch eine 21G-Kanüle verwendet werden. Es ist darauf zu achten, dass das Konzentrat direkt in die Flüssigkeit des Infusionsbeutels injiziert wird und der Kontakt des Arzneimittels mit den Innenwänden des Beutels vermieden wird. Unmittelbar nach der Zugabe muss der Beutel 30 Sekunden lang kräftig geschüttelt werden, wobei der Infusionsbeutel mit beiden Händen waagerecht gehalten wird und die Hände abwechselnd auf- und abbewegt werden.
Nach der Zubereitung sofort verwenden!
Es darf nur eine klare, partikelfreie Lösung verwendet werden. Sobald eine sichtbare Trübung oder Kristallisation in der verdünnten Infusionslösung auftritt, ist die Lösung zu verwerfen.
Horizontale Injektion des Konzentrats in Natriumchloridlösung.
30 Sekunden lang kräftig schütteln, dabei den Infusionsbeutel mit beiden Händen horizontal halten und die Hände abwechselnd auf- und abbewegen.
Abbildung 1: Herstellung der Melphalan-Infusionslösung.
Das aktuelle freigegebene Informationsvideo zur Zubereitung dieses Arzneimittels ist über den folgenden QR-Code mit dem Smartphone oder einem anderen geeigneten Gerät abrufbar:
Dieselbe Information ist auch unter folgendem Link verfügbar: https://www.aqvida.de/melphalan-video
Die chemische und physikalische Stabilität der Infusionslösung wurde für 90 Minuten bei 25 °C in PVC-freien Infusionsbehältern nachgewiesen.
Die maximale Zeit zwischen der Verdünnung des Konzentrats in 9 mg/ml Natriumchloridlösung (0,9%) und dem Ende der Infusion beträgt 90 Minuten bei 25 °C.
Entsorgung
Die Verfahren zur sicheren Handhabung und Entsorgung von antineoplastischen Mitteln müssen von Angehörigen der Gesundheitsberufe oder medizinischem Personal befolgt werden und sollten den aktuellen Empfehlungen für zytotoxische Arzneimittel entsprechen (siehe Abschnitt 4.2).
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.