Präparate

Pradaxa® 110 mg Hartkapseln

Verschreibungsinformationen
AOK Bayern | AOK Hessen | AOK Niedersachsen | AOK Rheinland-Pfalz/Saarland | AOK Rheinland/Hamburg | BAHN-BKK | BAHN-BKK (108434875, 108539520, 108734889, 108939535, 108939546, 109531272, 109531283, 109920525, 109920536, 109920547, 109928636, 1099292…
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Rezeptpflichtig
Keine Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Pradaxa® 110 mg Hartkapseln
Gluten: Nein
Laktose: Nein
Hartkapsel
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
SmPC
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Anwendungsgebiete

Primärprävention von venösen thrombo- embolischen Ereignissen (VTE) bei erwach-

Tabelle 1: Dosisempfehlungen und Therapiedauer zur Primärprävention von VTE bei orthopädischen Eingriffen
Einleitung der Be- handlung am Tag des chirurgischen Eingriffs 1 - 4 Stun- den postoperativ Erhaltungs- dosis ab dem ersten Tag nach dem Eingriff Anwendungs- dauer der Erhaltungsdosis
Patienten nach elektivem chirur- gischem Kniegelenksersatz 1 Kapsel Dabigatranetexilat zu 110 mg 220 mg Dabiga- tranetexilat einmal täglich, eingenommen als 2 Kapselnzu 110 mg 10 Tage
Patienten nach elektivem chirur- gischem Hüftgelenksersatz 28 - 35 Tage
Dosisreduzierung empfohlen
Patienten mit mäßig beeinträch- tigter Nierenfunktion (Kreatinin- Clearance, CrCl 30 - 50 ml/min) 1 Kapsel Dabigatranetexilat zu 75 mg 150 mg Dabiga- tranetexilat einmal täglich, eingenommen als 2 Kapselnzu 75 mg 10 Tage (Kniege- lenksersatz) oder 28 - 35 Tage (Hüft- gelenksersatz)
Patienten, die gleichzeitig Verapamil*, Amiodaron oder Chinidin erhalten
Patienten ≥ 75 Jahre

* Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion, die gleichzeitig Verapamil erhalten, sie- he Besondere Patientengruppen

senen Patienten nach elektivem chirurgi- schem Hüft- oder Kniegelenksersatz.

Prävention von Schlaganfall und systemi- scher Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren, wie

z. B. vorausgegangener Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA); Alter ≥ 75 Jahre; Herzinsuffizienz (NYHA- Klasse ≥ II); Diabetes mellitus; arterielle Hypertonie.

Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prä- vention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen.

Behandlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Ju- gendlichen von der Geburt bis zum Alter von unter 18 Jahren.

Dem Alter angemessene Darreichungsfor- men, siehe Abschnitt 4.2.

Dosierung

Dosierung

Pradaxa-Kapseln können bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen ab 8 Jah- ren angewendet werden, die in der Lage sind, die Kapseln im Ganzen zu schlucken. Pradaxa überzogenes Granulat kann bei Kindern unter 12 Jahren angewendet wer- den, sobald das Kind in der Lage ist, wei- che Nahrung zu schlucken. Pradaxa Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen sollte nur bei Kin- dern unter 1 Jahr angewendet werden.

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Bei Wechsel der Formulierung ist mög- licherweise eine Änderung der verschriebe- nen Dosis notwendig. Die in der entspre- chenden Dosierungstabelle für eine Formu- lierung angegebene Dosis ist auf Grundlage des Körpergewichts und Alters des Kindes zu verschreiben.

Primärprävention von VTE bei orthopädi- schen Eingriffen

Die empfohlenen Dosen von Dabigatranet- exilat und die Therapiedauer zur Primär-

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prävention von VTE bei orthopädischen Eingriffen sind in Tabelle 1 angegeben.

Für beide chirurgische Eingriffe gilt: Bei nicht gesicherter Hämostase ist die Einlei- tung der Behandlung aufzuschieben. Wird die Behandlung nicht am Tag des chirurgi- schen Eingriffs begonnen, sollte der Thera- piebeginn mit 2 Kapseln einmal täglich er- folgen.

Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung mit Dabiga- tranetexilat

Bei allen Patienten, insbesondere bei älte- ren (> 75 Jahre), da in dieser Altersgruppe häufig eine Beeinträchtigung der Nieren- funktion vorliegen kann:

  • Vor Einleitung der Behandlung mit Dabigatranetexilat sollte die Nierenfunk- tion durch Berechnung der Kreatinin- Clearance (CrCl) beurteilt werden, um Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (d. h. CrCl < 30 ml/ min) von der Behandlung auszuschlie- ßen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

  • Die Nierenfunktion sollte ebenfalls be- stimmt werden, wenn während der Be- handlung eine Abnahme der Nierenfunk- tion vermutet wird (z. B. bei Hypovol- ämie, Dehydration und bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel).

Die zur Bestimmung der Nierenfunktion (CrCl in ml/min) verwendete Methode ist die Cockcroft-Gault-Methode.

Vergessene Einnahme

Es wird empfohlen, die Einnahme der ver- bleibenden Tagesdosen von Dabigatranet- exilat zur gewohnten Zeit am nächsten Tag fortzusetzen.

Es sollte nicht die doppelte Menge einge- nommen werden, wenn die vorherige Ein- nahme vergessen wurde.

Absetzen von Dabigatranetexilat

Die Behandlung mit Dabigatranetexilat darf nicht ohne ärztliche Anweisung abgesetzt

werden. Die Patienten sind anzuweisen, bei Auftreten gastrointestinaler Symptome, wie

  1. B. Dyspepsie, den behandelnden Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.8).

    Umstellung

    Von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans:

    Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 24 Stunden zu warten, bevor von Dabiga- tranetexilat auf ein parenterales Antikoagu- lans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

    Von einem parenteralen Antikoagulans auf Dabigatranetexilat:

    Die parenterale Antikoagulation sollte be- endet und Dabigatranetexilat sollte 0 - 2 Stunden vor der nächsten vorgesehe- nen Anwendung des Alternativpräparates oder bei fortlaufender Behandlung (z. B. in- travenöse Behandlung mit unfraktioniertem Heparin) zum Zeitpunkt des Absetzens ge- geben werden (siehe Abschnitt 4.5).

    Besondere Patientengruppen Eingeschränkte Nierenfunktion

    Bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) ist eine Behandlung mit Dabigatranetexilat kontra- indiziert (siehe Abschnitt 4.3).

    Bei Patienten mit mittelgradiger Beeinträchti- gung der Nierenfunktion (CrCl 30 - 50 ml/min) wird eine Dosisreduzierung empfohlen (siehe Tabelle 1 oben und Abschnitte 4.4 und 5.1).

    Gleichzeitige Anwendung von Dabiga- tranetexilat und leichten bis mäßigen P-Glykoproteinhemmern (Amiodaron, Chinidin oder Verapamil)

    Die Dosis sollte gemäß Tabelle 1 reduziert werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5). Die Einnahme dieser Arzneimittel und Dabigatranetexilat sollte zum gleichen Zeit- punkt erfolgen.

    Bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion und gleichzeitiger Behand- lung mit Verapamil sollte eine Reduzierung der Dabigatranetexilat-Dosis auf 75 mg

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    einmal täglich in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

    Ältere Personen

    Bei älteren Patienten (> 75 Jahre) wird eine Dosisreduzierung empfohlen (siehe Tabelle 1 oben und Abschnitte 4.4 und 5.1).

    Körpergewicht

    Zur Anwendung der empfohlenen Dosierung bei Patienten mit einem Körpergewicht

    < 50 kg bzw. > 110 kg liegen nur sehr be- grenzte klinische Erfahrungen vor. Ange- sichts der verfügbaren klinischen und kine- tischen Daten ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2); eine engmaschige klinische Überwachung wird jedoch empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

    Geschlechtsspezifische Unterschiede

    Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

    Kinder und Jugendliche

    Es gibt im Anwendungsgebiet „Primärprä- vention von VTE bei Patienten nach elekti- vem chirurgischem Hüft- oder Kniegelenks- ersatz“ keinen relevanten Nutzen von Dabigatranetexilat bei Kindern und Jugend- lichen.

    Prävention von Schlaganfall und syste- mischer Embolie bei erwachsenen Pa- tienten mit nicht valvulärem Vorhof- flimmern mit einem oder mehreren Ri- sikofaktoren (SPAF)

    Behandlung von TVT und LE sowie Prä- vention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE)

    Die empfohlenen Dosen von Dabigatranet- exilat für die Indikationen SPAF, TVT und LE sind in Tabelle 2 angegeben.

    Tabelle 2: Dosisempfehlungen für SPAF, TVT und LE
    Dosisempfehlung
    Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren (SPAF) 300 mg Dabigatranetexilat, eingenommen als 1 Kapsel zu 150 mg zweimal täglich
    Behandlung von TVT und LE sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE) 300 mg Dabigatranetexilat, eingenommen als 1 Kapsel zu 150 mg zweimal täglich im Anschluss an eine mindestens 5-tägige Behandlung mit einem parenteralen Antikoagulans
    Dosisreduzierung empfohlen
    Patienten ≥ 80 Jahre Tagesdosis von 220 mg Dabigatranetexilat, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zwei- mal täglich
    Patienten, die gleichzeitig Verapamil erhalten
    Dosisreduzierung ist zu erwägen
    Patienten zwischen 75 und 80 Jahren Es sollte eine Dabigatranetexilat-Tagesdosis von 300 mg oder 220 mg auf Grundlage ei- ner individuellen Beurteilung des thrombo- embolischen Risikos und des Blutungsrisikos gewählt werden
    Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nieren- funktion (CrCl 30 - 50 ml/min)
    Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder gastroösophagealem Reflux
    Sonstige Patienten mit erhöhtem Blutungs- risiko
    Indikation Anwendungsdauer
    SPAF Die Behandlung sollte langfristig erfolgen.
    TVT/LE Die Therapiedauer sollte nach sorgfältiger Abschätzung des Therapienut- zens gegenüber dem Blutungsrisiko individuell angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).Eine kurze Therapiedauer (mind. 3 Monate) sollte auf vorübergehenden Risikofaktoren (z. B. vorausgegangene Operation, Trauma, Immobilisierung) und eine längere Therapiedauer auf permanenten Risikofaktoren oder einer idiopathischen TVT oder LE basieren.
    Tabelle 3: Anwendungsdauer bei SPAF und TVT/LE

    Für TVT/LE basiert die Empfehlung für die Anwendung von 220 mg Dabigatranetexi- lat, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, auf pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen und wurde nicht für diese klinische Situation untersucht. Siehe unten sowie die Ab- schnitte 4.4, 4.5, 5.1 und 5.2.

    Bei Unverträglichkeit von Dabigatranetexi- lat sollten die Patienten angewiesen wer- den, sich unverzüglich mit ihrem behan- delnden Arzt in Verbindung zu setzen, da- mit sie auf eine geeignete alternative Be- handlung zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Vorhofflim- mern oder TVT/LE umgestellt werden kön- nen.

    Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung mit Dabiga- tranetexilat

    Bei allen Patienten, insbesondere bei älte- ren (> 75 Jahre), da in dieser Altersgruppe häufig eine Beeinträchtigung der Nieren- funktion vorliegen kann:

    • Vor Einleitung der Behandlung mit Dabigatranetexilat sollte die Nierenfunk- tion durch Berechnung der Kreatinin- Clearance (CrCl) beurteilt werden, um Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (d. h. CrCl < 30 ml/ min) von der Behandlung auszuschlie- ßen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

  • Die Nierenfunktion sollte ebenfalls be-

    stimmt werden, wenn während der Be- handlung eine Abnahme der Nierenfunk- tion vermutet wird (z. B. bei Hypovol- ämie, Dehydration und bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel).

    Weitere Vorgaben für die Behandlung von Patienten mit leicht bis mäßig einge- schränkter Nierenfunktion und von Patien- ten > 75 Jahre:

  • Während der Behandlung mit Dabigatra- netexilat sollte die Nierenfunktion min- destens einmal jährlich überprüft werden

    – in bestimmten klinischen Situationen, in denen eine Abnahme oder Ver- schlechterung der Nierenfunktion zu ver- muten ist (z. B. bei Hypovolämie, Dehy- dration und bei gleichzeitiger Anwen- dung bestimmter Arzneimittel), bei Be- darf auch häufiger.

    Die zur Bestimmung der Nierenfunktion (CrCl in ml/min) verwendete Methode ist die Cockcroft-Gault-Methode.

    Anwendungsdauer

    Die Anwendungsdauer von Dabigatranet- exilat für die Indikationen SPAF, TVT und LE ist in Tabelle 3 angegeben.

    Vergessene Einnahme

    Eine vergessene Dabigatranetexilat-Dosis kann bis zu 6 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Dosis eingenommen wer-

    den. Wenn die Zeitspanne vor der nächs-

    ten vorgesehenen Dosis kürzer als 6 Stun- den ist, sollte die vergessene Dosis nicht mehr eingenommen werden.

    Es sollte nicht die doppelte Menge einge- nommen werden, wenn die vorherige Ein- nahme vergessen wurde.

    Absetzen von Dabigatranetexilat

    Die Behandlung mit Dabigatranetexilat darf nicht ohne ärztliche Anweisung abgesetzt werden. Die Patienten sind anzuweisen, bei Auftreten gastrointestinaler Symptome, wie

    1. B. Dyspepsie, den behandelnden Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.8).

      Umstellung

      Von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans:

      Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 12 Stunden zu warten, bevor von Dabiga- tranetexilat auf ein parenterales Antikoagu- lans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

      Von einem parenteralen Antikoagulans auf Dabigatranetexilat:

      Die parenterale Antikoagulation sollte be- endet und Dabigatranetexilat sollte 0 - 2 Stunden vor der nächsten vorgesehe- nen Anwendung des Alternativpräparates oder bei fortlaufender Behandlung (z. B. in- travenöse Behandlung mit unfraktioniertem Heparin) zum Zeitpunkt des Absetzens ge- geben werden (siehe Abschnitt 4.5).

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      Von Dabigatranetexilat auf Vitamin-K-Anta- gonisten:

      Der Behandlungsbeginn mit Vitamin-K-An- tagonisten sollte anhand der CrCl festge- legt werden:

      • CrCl ≥ 50 ml/min: Die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte 3 Tage vor dem Ende der Dabigatranetexilat-Be- handlung begonnen werden

      • CrCl ≥ 30 bis < 50 ml/min: Die Behand- lung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte 2 Tage vor dem Ende der Dabigatranet- exilat-Behandlung begonnen werden

    Da Dabigatranetexilat die International- Normalised-Ratio-(INR-)Werte beeinflussen kann, zeigt sich die Wirkung des Vitamin- K-Antagonisten im INR-Test frühestens zwei Tage nach Abbruch der Dabigatranet- exilat-Behandlung. Bis zu diesem Zeitpunkt sollten die INR-Werte mit Vorsicht interpre- tiert werden.

    Von Vitamin-K-Antagonisten auf Dabigatra- netexilat:

    Eine Behandlung mit Vitamin-K-Antagonis- ten sollte beendet werden. Die Anwendung von Dabigatranetexilat kann erfolgen, so- bald der INR-Wert < 2,0 ist.

    Kardioversion (SPAF)

    Dabigatranetexilat kann bei Patienten im Rahmen einer Kardioversion weiter ange- wendet werden.

    Katheterablation von Vorhofflimmern (SPAF)

    Zur Behandlung mit Dabigatranetexilat 110 mg zweimal täglich liegen keine Daten vor.

    Perkutane Koronarintervention (PCI) mit Stent-Einsatz (SPAF)

    Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflim- mern, die sich einer PCI mit Stent-Einsatz unterziehen, können nach Erreichen der Hämostase mit Dabigatranetexilat in Kom- bination mit Thrombozytenaggregations- hemmern behandelt werden (siehe Ab- schnitt 5.1).

    Besondere Patientengruppen Ältere Personen

    Dosisanpassungen für diese Gruppe siehe Tabelle 2 auf Seite 2.

    Patienten mit Blutungsrisiko

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    Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko (sie- he Abschnitte 4.4, 4.5, 5.1 und 5.2) sollten klinisch engmaschig überwacht werden (Kontrolle auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie). Die Entscheidung für eine Dosisanpassung nach einer Nutzen-Risiko- Bewertung für den einzelnen Patienten liegt im Ermessen des Arztes (siehe Tabelle 2 auf Seite 2). Ein Blutgerinnungstest (siehe Abschnitt 4.4) kann dazu beitragen, Patien- ten mit einem erhöhten Blutungsrisiko auf- grund einer übermäßigen Dabigatran-Ex- position zu identifizieren. Sofern bei Patien- ten mit hohem Blutungsrisiko eine über- mäßige Dabigatran-Exposition festgestellt wird, wird eine reduzierte Tagesdosis von 220 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, empfohlen. Falls klinisch relevante Blutungen auftreten, soll- te die Behandlung unterbrochen werden.

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    Bei Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder gastroösophagealem Reflux kann wegen des erhöhten Risikos von schweren gastrointestinalen Blutungen eine Dosis- reduzierung in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 2 auf Seite 2 und Ab- schnitt 4.4).

    Eingeschränkte Nierenfunktion

    Bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) ist eine Behandlung mit Dabigatranetexilat kontra- indiziert (siehe Abschnitt 4.3).

    Bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl 50 bis ≤ 80 ml/min) ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nie- renfunktion (CrCl 30 - 50 ml/min) wird ebenfalls eine Dabigatranetexilat-Dosis von 300 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 150 mg zweimal täglich, empfohlen. Bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko ist je- doch eine Reduzierung der Dabigatranet- exilat-Dosis auf 220 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, zu er- wägen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Eine engmaschige klinische Überwachung wird bei Patienten mit beeinträchtigter Nieren- funktion empfohlen.

    Gleichzeitige Anwendung von Dabiga- tranetexilat und leichten bis mäßigen P-Glykoproteinhemmern (Amiodaron, Chinidin oder Verapamil)

    Eine Dosisanpassung ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron oder Chinidin nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4, 4.5

    und 5.2).

    Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapa- mil werden Dosisreduzierungen empfohlen (siehe Tabelle 2 auf Seite 2 und Abschnit- te 4.4 und 4.5). In diesem Fall sollten Dabigatranetexilat und Verapamil zur sel- ben Zeit eingenommen werden.

    Körpergewicht

    Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2); eine engmaschige kli- nische Überwachung wird jedoch für Pa- tienten mit einem Körpergewicht < 50 kg empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

    Geschlechtsspezifische Unterschiede

    Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

    Kinder und Jugendliche

    Es gibt im Anwendungsgebiet „Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhof- flimmern“ keinen relevanten Nutzen von Dabigatranetexilat bei Kindern und Jugend- lichen.

    Behandlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen

    Zur Behandlung von VTE bei Kindern und Jugendlichen sollte die Behandlung im An- schluss an eine mindestens 5-tägige Be- handlung mit einem parenteralen Antiko- agulans beginnen. Zur Prävention von rezi- divierenden VTE sollte die Behandlung im Anschluss an die vorhergehende Behand- lung beginnen.

    Dabigatranetexilat-Kapseln sollten zwei- mal täglich – eine Dosis am Morgen und eine Dosis am Abend – und jeden Tag etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Das Dosierungsintervall sollte möglichst 12 Stunden betragen.

    Die empfohlene Dosis von Dabigatranet- exilat-Kapseln richtet sich nach dem Kör- pergewicht und Alter des Patienten und ist der Tabelle 4 auf Seite 4 zu entnehmen. Im weiteren Verlauf der Behandlung sollte die Dosis je nach Körpergewicht und Alter an- gepasst werden.

    Zu Kombinationen aus Körpergewicht und Alter, die nicht in der Dosierungstabelle an- gegeben sind, können keine Dosierungs- empfehlungen gegeben werden.

    Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung

    Vor Beginn der Behandlung sollte die ge- schätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) anhand der Schwartz-Formel geschätzt werden (Methode zur Kreatinin-Bestim- mung mit lokalem Labor abgleichen).

    Bei Kindern und Jugendlichen mit einer eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 ist eine Be- handlung mit Dabigatranetexilat kontraindi- ziert (siehe Abschnitt 4.3).

    Patienten mit einer eGFR ≥ 50 ml/ min/1,73 m2 sollten mit der in Tabelle 4 auf Seite 4 angegebenen Dosis behandelt werden.

    Während der Behandlung sollte die Nieren- funktion in bestimmten klinischen Situatio- nen, in denen der Verdacht auf eine mög- liche Abnahme oder Verschlechterung der Nierenfunktion besteht (z. B. bei Hypovol- ämie, Dehydration und Anwendung be- stimmter Begleitmedikamente), überprüft werden.

    Anwendungsdauer

    Die Therapiedauer sollte nach Abschät- zung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses indi- viduell angepasst werden.

    Vergessene Einnahme

    Eine vergessene Dabigatranetexilat-Dosis kann bis zu 6 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Dosis eingenommen wer- den. Wenn die Zeitspanne vor der nächs- ten vorgesehenen Dosis kürzer als 6 Stun- den ist, sollte die vergessene Dosis nicht mehr eingenommen werden.

    Es darf niemals die doppelte Dosis einge- nommen werden, um vergessene Einzel- dosen auszugleichen.

    Absetzen von Dabigatranetexilat

    Die Behandlung mit Dabigatranetexilat darf nicht ohne ärztliche Anweisung abgesetzt werden. Die Patienten oder ihre Betreu- ungspersonen sind anzuweisen, bei Auf- treten gastrointestinaler Symptome, wie

    z. B. Dyspepsie, den behandelnden Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.8).

    Umstellung

    Von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans:

    Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 12 Stunden zu warten, bevor von Dabiga-

    3

    Tabelle 4: Dabigatranetexilat-Einzeldosen und -Tagesgesamtdosen in Milligramm (mg) nach Körpergewicht in Kilogramm (kg) und Alter des Patienten in Jahren
    Körpergewicht/Alter-Kombinationen Einzeldosis in mg Tagesgesamtdosis in mg
    Körpergewicht in kg Alter in Jahren
    11 bis < 13 8 bis < 9 75 150
    13 bis < 16 8 bis < 11 110 220
    16 bis < 21 8 bis < 14 110 220
    21 bis < 26 8 bis < 16 150 300
    26 bis < 31 8 bis < 18 150 300
    31 bis < 41 8 bis < 18 185 370
    41 bis < 51 8 bis < 18 220 440
    51 bis < 61 8 bis < 18 260 520
    61 bis < 71 8 bis < 18 300 600
    71 bis < 81 8 bis < 18 300 600
    > 81 10 bis < 18 300 600

    Einzeldosen, die eine Kombination aus mehr als einer Kapsel erfordern: 300 mg: zwei 150-mg-Kapseln oder

    vier 75-mg-Kapseln

    260 mg: eine 110-mg- und eine 150-mg-Kapsel oder eine 110-mg- und zwei 75-mg-Kapseln

    220 mg: zwei 110-mg-Kapseln

    185 mg: eine 75-mg- und eine 110-mg-Kapsel 150 mg: eine 150-mg-Kapsel oder

    zwei 75-mg-Kapseln

    • Gleichzeitige Behandlung mit den fol- genden starken P-Glykoproteinhemmern: systemisch verabreichtes Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol, Dronedaron und die Fixkombination aus Glecaprevir und Pibrentasvir (siehe Abschnitt 4.5)

    • Patienten mit künstlichen Herzklappen, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen (siehe Abschnitt 5.1).

Gegenanzeigen
  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

  • Schwere Beeinträchtigung der Nieren- funktion (CrCl < 30 ml/min) bei erwach- senen Patienten

  • eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 bei Kindern und Jugendlichen

  • Akute, klinisch relevante Blutung

  • Läsionen oder klinische Situationen, die als signifikanter Risikofaktor einer schwe- ren Blutung angesehen werden. Dies kann

    z. B. akute oder kürzlich aufgetretene gas- trointestinale Ulzerationen, maligne Neo- plasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarks- verletzungen, kürzlich erfolgte chirurgi- sche Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene intra- kranielle Blutungen, bekannte oder ver- mutete Ösophagusvarizen, arteriovenö- se Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspinale oder intrazere- brale vaskuläre Anomalien beinhalten.

  • Die gleichzeitige Anwendung von ande- ren Antikoagulanzien, z. B. unfraktionier- te Heparine, niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparin- derivate (Fondaparinux etc.), orale Anti- koagulanzien (Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban etc.), außer unter besonderen Umständen. Dazu gehören die Umstel- lung der Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2), wenn unfraktioniertes He- parin in Dosen gegeben wird, die not- wendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Ka- theters zu erhalten, oder wenn unfraktio- niertes Heparin während der Katheter- ablation von Vorhofflimmern gegeben wird (siehe Abschnitt 4.5).

  • Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankung, die Auswirkungen auf das Überleben erwarten lässt

ein spezifisches Antidot (Idarucizumab) zur Verfügung. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugend- lichen ist nicht erwiesen. Dabigatran kann durch Hämodialyse eliminiert werden. Wei- tere mögliche Optionen für Erwachsene sind frisches Vollblut oder gefrorenes Frischplasma, Gerinnungsfaktorenkonzen- trate (aktivierte oder nicht aktivierte), re- kombinante Faktor-VIIa-Konzentrate oder Thrombozytenkonzentrate (siehe auch Ab- schnitt 4.9).

In klinischen Studien war Dabigatranetexi- lat mit einer höheren Rate an schweren gastrointestinalen Blutungen assoziiert. Ein erhöhtes Risiko trat bei älteren Patienten

≥ 75 Jahre bei 150 mg zweimal täglicher Dosierung auf. Weitere Risikofaktoren (sie- he auch Tabelle 5 auf Seite 5) waren die gleichzeitige Anwendung von Thrombozy- tenaggregationshemmern, wie Clopidogrel und Acetylsalicylsäure oder nicht-stero- idalen Antirheumatika (NSAR), sowie eine Ösophagitis, Gastritis oder gastroösopha- geale Reflux-Erkrankung.

Risikofaktoren

Tabelle 5 auf Seite 5 enthält eine Über- sicht über Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können.

Für erwachsene Patienten mit einem Kör- pergewicht < 50 kg liegen begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung von Dabiga- tranetexilat und P-Glykoproteinhemmern wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht, kann jedoch das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsichtsmaßnahmen und Manage- ment des Blutungsrisikos

Zum Management von Blutungskomplika- tionen siehe auch Abschnitt 4.9.

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Nutzen-Risiko-Bewertung

Läsionen, klinische Situationen, Eingriffe und/ oder pharmakologische Behandlungen (wie NSARs, Thrombozytenaggregationshem- mer, SSRIs und SNRIs, siehe Abschnitt 4.5), welche das Risiko einer schweren Blutung signifikant erhöhen, erfordern eine sorgfäl- tige Nutzen-Risiko-Abschätzung. Dabiga- tranetexilat sollte nur gegeben werden, wenn der Nutzen das Blutungsrisiko über- wiegt.

Es liegen nur begrenzte klinische Daten zu Kindern und Jugendlichen mit Risikofakto- ren vor, einschließlich Patienten mit aktiver Meningitis, Enzephalitis und intrakraniellem Abszess (siehe Abschnitt 5.1). Diesen Pa- tienten sollte Dabigatranetexilat nur gege- ben werden, wenn der erwartete Nutzen das Blutungsrisiko überwiegt.

Engmaschige klinische Überwachung

Eine engmaschige Überwachung auf An- zeichen für eine Blutung oder Anämie wird über den gesamten Behandlungszeitraum hinweg empfohlen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren zusammen vorliegen (siehe Tabelle 5). Besondere Vorsicht ist ge- boten, wenn Dabigatranetexilat zusammen mit Verapamil, Amiodaron, Chinidin oder Clarithromycin (P-Glykoproteinhemmern) angewendet wird und insbesondere beim Auftreten von Blutungen, speziell bei Pa- tienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

der Ecarin-clotting-Zeit (ECT) und der akti- vierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) kann hilfreiche Informationen liefern, die gemessenen Werte sollten jedoch aufgrund der Variabilität zwischen den einzelnen Tests mit Vorsicht interpretiert werden (siehe Ab- schnitt 5.1).

Bei Patienten, die Dabigatranetexilat erhal- ten, ist die Messung des International- Normalised-Ratio-(INR-)Wertes unzuver- lässig und es liegen Berichte von falsch positiv erhöhten INR-Werten vor. INR-Wer- te sollten deshalb nicht gemessen werden.

In Tabelle 6 sind die im Talspiegel gemesse- nen Grenzwerte der Gerinnungstests für erwachsene Patienten aufgeführt, mit de- nen ein erhöhtes Blutungsrisiko assoziiert werden kann. Entsprechende Grenzwerte für Kinder und Jugendliche sind nicht be- kannt (siehe Abschnitt 5.1).

Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls

Der Gebrauch von Fibrinolytika zur Be- handlung des akuten ischämischen Schlag- anfalls kann bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung eine quantitative Bestim- mung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben, Ecarin-clotting-Zeit oder aPTT unter dem oberen Grenzwert des Normbereichs (ULN) bezogen auf die jewei-

ligen laborspezifischen Normwerte aufwei- sen, in Erwägung gezogen werden.

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Für Patienten, die mit Dabigatranetexilat behandelt werden und bei denen ein chirur- gischer oder invasiver Eingriff durchgeführt wird, besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko. Deshalb kann bei solchen Eingriffen ein vorübergehendes Absetzen von Dabigatra- netexilat erforderlich sein.

Dabigatranetexilat kann bei Patienten im Rahmen einer Kardioversion weiter ange- wendet werden. Zur Behandlung mit Dabi- gatranetexilat 110 mg zweimal täglich bei Patienten, die sich einer Katheterablation von Vorhofflimmern unterziehen, liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).

Bei vorübergehendem Absetzen der Be- handlung wegen medizinischer Eingriffe ist Vorsicht geboten, eine Überwachung der Gerinnungshemmung ist sicherzustellen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die Dabigatran-Clearance verlängert sein (siehe Abschnitt 5.2). Dies sollte vor der Durchführung von Eingriffen berücksichtigt werden. In diesen Fällen kann mit einem Blutgerinnungstest (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1) festgestellt werden, ob die Hämo- stase noch beeinträchtigt ist.

(siehe Abschnitt 4.5).

Eine engmaschige Überwachung auf An- zeichen für eine Blutung wird bei Patienten empfohlen, die gleichzeitig mit NSARs be- handelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen von Dabigatranetexilat

Bei akutem Nierenversagen muss Dabiga- tranetexilat abgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.3).

Beim Auftreten schwerer Blutungen ist die Behandlung abzusetzen und die Blutungs- quelle zu ermitteln. Die Anwendung des spezifischen Antidots (Idarucizumab) kann bei erwachsenen Patienten erwogen wer- den. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugend- lichen ist nicht erwiesen. Dabigatran kann durch Hämodialyse eliminiert werden.

Anwendung von Protonenpumpen- Hemmern

Die Anwendung eines Protonenpumpen- Hemmers (PPI) zur Prävention gastrointes- tinaler Blutungen kann erwogen werden. Bei Kindern und Jugendlichen sind die Empfehlungen in den nationalen Fachinfor- mationen der Protonenpumpen-Hemmer zu beachten.

Gerinnungswerte

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Obwohl die Anwendung dieses Arzneimit- tels im Allgemeinen keine routinemäßige Überwachung der Gerinnungshemmung erfordert, kann die Messung der Gerin- nungshemmung in Verbindung mit Dabiga- tran sinnvoll sein, um eine übermäßig hohe Exposition gegenüber Dabigatran bei Vor- liegen von zusätzlichen Risikofaktoren fest- zustellen.

Eine quantitative Bestimmung der Throm- binzeit in verdünnten Plasmaproben (dTT),

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Tabelle 5: Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können
Risikofaktor
Pharmakodynamische und pharmakokinetische Faktoren Alter ≥ 75 Jahre
Faktoren, die den Dabigatran- Plasmaspiegel erhöhen Erhebliche Risikofaktoren:Geringfügige Risikofaktoren:
Pharmakodynamische Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5)
Erkrankungen/Eingriffe mit besonderem Blutungsrisiko
  • Mäßig beeinträchtigte Nierenfunktion (CrCl 30 - 50 ml/min) bei erwachsenen Patienten

  • Starke P-Glykoproteinhemmer (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5)

  • Gleichzeitige Behandlung mit leichten bis mäßigen P-Gly- koproteinhemmern (z. B. Amiodaron, Verapamil, Chinidin und Ticagrelor; siehe Abschnitt 4.5)

  • Niedriges Körpergewicht (< 50 kg) bei erwachsenen Patienten

  • Acetylsalicylsäure und andere Thrombozytenaggregations- hemmer wie Clopidogrel

  • NSARs

  • SSRIs oder SNRIs

  • Weitere Arzneimittel, welche die Hämostase beeinträchti- gen können

  • Angeborene oder erworbene Gerinnungsstörungen

  • Thrombozytopenie oder funktionelle Thrombozytendefekte

  • Kürzlich durchgeführte Biopsie oder kürzlich aufgetrete- nes schweres Trauma

  • Bakterielle Endokarditis

  • Ösophagitis, Gastritis oder gastroösophagealer Reflux

Tabelle 6: Im Talspiegel gemessene Grenzwerte der Gerinnungstests für erwachsene Patienten, mit denen ein erhöhtes Blutungsrisiko assoziiert sein kann
Test (Talspiegelmessung) Indikation
Primärprävention von VTE bei orthopädischen Eingriffen SPAF und TVT/LE
dTT [ng/ml] > 67 > 200
ECT [x-faches der oberen Norm] keine Daten > 3
aPTT [x-faches der oberen Norm] > 1,3 > 2
INR sollte nicht gemessen werden sollte nicht gemessen werden

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Notfalloperationen oder dringende Ein- griffe

Die Anwendung von Dabigatranetexilat sollte vorübergehend unterbrochen wer- den. Wenn eine rasche Aufhebung der anti- koagulatorischen Wirkung erforderlich ist, steht für erwachsene Patienten ein spezifi- sches Antidot (Idarucizumab) für Dabiga- tran zur Verfügung. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Dabi- gatran kann durch Hämodialyse eliminiert werden.

Durch die Aufhebung der Dabigatran- Therapie werden die Patienten dem throm- botischen Risiko ihrer Grunderkrankung ausgesetzt. Die Behandlung mit Dabigatra- netexilat kann 24 Stunden nach Anwen- dung von Idarucizumab wieder aufgenom- men werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und eine ausreichende Hämostase erzielt wurde.

Subakute chirurgische Eingriffe/Opera- tionen

Die Anwendung von Dabigatranetexilat soll-

Tabelle 7: Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei er- wachsenen Patienten
Nierenfunktion (CrCl in ml/min) Geschätzte Halbwertszeit (Stunden) Dabigatranetexilat sollte vor einem elektiven Eingriff abgesetzt werden
Hohes Blutungsrisiko oder größerer Eingriff Standardrisiko
≥ 80 ca. 13 2 Tage vorher 24 Stunden vorher
≥ 50 bis < 80 ca. 15 2 - 3 Tage vorher 1 - 2 Tage vorher
≥ 30 bis < 50 ca. 18 4 Tage vorher 2 - 3 Tage vorher (> 48 Stun- den)
Nierenfunktion(eGFR in ml/min/1,73 m2) Dabigatran vor einem elektiven Eingriff absetzen
> 80 24 Stunden vorher
50 – 80 2 Tage vorher
< 50 Diese Patienten wurden nicht in Studien untersucht (siehe Abschnitt 4.3).
Tabelle 8: Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei Kin- dern und Jugendlichen

te vorübergehend unterbrochen werden. Ein Eingriff sollte, wenn möglich, frühestens 12 Stunden nach der letzten Dosis erfol- gen. Wenn der Eingriff nicht verschoben werden kann, kann ein erhöhtes Blutungs- risiko bestehen. Das Blutungsrisiko und die Dringlichkeit des Eingriffs sollten gegenei- nander abgewogen werden.

Elektive Operationen

Dabigatranetexilat sollte, wenn möglich, mindestens 24 Stunden vor einem invasi- ven oder chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Bei Patienten mit einem höheren Blutungsrisiko oder bei größeren Eingriffen, bei denen eine komplette Blutstillung erfor- derlich ist, kann es notwendig sein, die An- wendung von Dabigatranetexilat 2 - 4 Tage vor dem Eingriff zu beenden.

Tabelle 7 fasst die Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei erwachsenen Patienten zusammen.

Die Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei Kindern und Jugendlichen sind in Tabelle 8 zusam- mengefasst.

Spinalanästhesie/Epiduralanästhesie/ Lumbalpunktion

Bei Eingriffen wie Spinalanästhesie kann eine voll funktionierende Hämostase not- wendig sein.

Das Risiko von Spinal- oder Epiduralhäma- tomen kann bei traumatischer oder wieder- holter Punktion und bei längerem Einsatz von Epiduralkathetern erhöht sein. Nach dem Entfernen eines Katheters sollte bis zur Einnahme der ersten Dabigatranetexilat- Dosis ein Abstand von mindestens 2 Stun- den eingehalten werden. Bei diesen Patien- ten sind häufige Kontrollen auf neurologi- sche Anzeichen und Symptome von Spi- nal- oder Epiduralhämatomen erforderlich.

Postoperative Phase

Die Fortsetzung/Aufnahme der Behandlung mit Dabigatranetexilat sollte nach dem in- vasiven oder chirurgischen Eingriff so bald

wie möglich erfolgen, vorausgesetzt, dass die klinische Situation dies erlaubt und eine ausreichende Hämostase wieder herge- stellt wurde.

Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko oder Patienten mit dem Risiko einer übermäßi- gen Exposition, insbesondere Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (siehe Ta- belle 5), sollten mit Vorsicht behandelt wer- den (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Patienten mit hohem operativem Mortalitäts- risiko und mit spezifischen Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse

Bei diesen Patienten liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit für Dabigatranetexilat vor. Sie sollten daher mit Vorsicht behandelt werden.

Operationen nach Hüftfraktur

Bei Patienten, die sich einer Operation nach Hüftfraktur unterziehen müssen, liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Dabigatranetexilat vor. Die Anwendung wird daher nicht empfohlen.

Beeinträchtigte Leberfunktion

Patienten mit Erhöhung der Leberenzym- Werte über das 2fache des oberen Grenz- wertes des Normbereichs waren von den Hauptstudien ausgeschlossen. Bei dieser Patientengruppe gibt es keine Therapie- erfahrungen. Die Anwendung von Dabiga- tranetexilat bei dieser Patientengruppe wird daher nicht empfohlen. Eine Beeinträchti- gung der Leberfunktion oder Lebererkran- kungen, die einen Einfluss auf das Überleben haben, sind Kontraindikationen (siehe Ab- schnitt 4.3).

Wechselwirkungen mit P-Glykoproteininduk- toren

Bei gleichzeitiger Anwendung von P-Gly- koproteininduktoren ist ein verringerter Dabigatran-Plasmaspiegel zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Patienten mit einem Antiphospholipid- Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, ein- schließlich Dabigatranetexilat, werden nicht für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Anti- phospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach po- sitiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2- Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Be- handlung mit direkt wirkenden oralen Anti- koagulanzien im Vergleich mit einer Vitamin- K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöh- ten Rate rezidivierender thrombotischer Er- eignisse verbunden sein.

Myokardinfarkt (MI)

In der Phase-III-Studie RE-LY (SPAF, siehe Abschnitt 5.1) betrug die Gesamtrate von MI pro Jahr 0,82 % bei 110 mg Dabigatran- etexilat zweimal täglich, 0,81 % bei 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich und 0,64 % bei Warfarin. Dies entspricht einem Anstieg des relativen Risikos für Dabigatran von 29 % bzw. 27 % gegenüber Warfarin. Unabhängig von der Behandlung war das höchste absolute Myokardinfarkt- risiko bei den folgenden Patientengruppen mit ähnlichem relativem Risiko zu beob- achten: Patienten nach vorausgegange- nem Myokardinfarkt, Patienten ≥ 65 Jahre mit Diabetes oder koronarer Herzerkran- kung, Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 40 % sowie Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion. Des Weiteren wurde bei Patienten, die gleichzeitig Acetylsalicylsäure und Clopido- grel oder Clopidogrel allein einnahmen, ein erhöhtes Myokardinfarktrisiko festgestellt.

In den drei aktiv kontrollierten Phase-III- Studien zu TVT/LE wurde bei Patienten unter Dabigatranetexilat eine höhere Myo- kardinfarktrate beobachtet als bei Patien- ten, die Warfarin erhielten: 0,4 % versus 0,2 % in den Kurzzeitstudien RE-COVER und RE-COVER II und 0,8 % versus 0,1 % in der Langzeitstudie RE-MEDY. In letzterer Studie war der Anstieg statistisch signifi- kant (p = 0,022).

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In der RE-SONATE-Studie, in welcher Da- bigatranetexilat mit Placebo verglichen wurde, betrug die Myokardinfarktrate 0,1 % bei Patienten unter Dabigatranetexilat und 0,2 % bei Patienten, die Placebo erhielten.

Patienten mit aktiver Tumorerkrankung (TVT/ LE, VTE bei Kindern und Jugendlichen)

Die Wirksamkeit und Sicherheit für TVT/LE- Patienten mit aktiven Tumorerkrankungen sind nicht erwiesen. Es liegen nur begrenz- te Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen mit aktiven Tumorerkrankungen vor.

Kinder und Jugendliche

Für einige sehr spezifische pädiatrische Patienten, wie solche mit einer Erkrankung des Dünndarms, bei der die Resorption möglicherweise beeinträchtigt ist, sollte die Anwendung eines parenteral zu verabrei- chenden Antikoagulans in Erwägung gezo- gen werden.

Warnhinweise

Blutungsrisiko

Dabigatranetexilat ist bei erhöhtem Blu- tungsrisiko sowie bei gleichzeitiger Anwen- dung von Arzneimitteln, welche die Hämo- stase durch Hemmung der Thrombozyten- aggregation beeinträchtigen, mit Vorsicht anzuwenden. Blutungen können während der Behandlung überall auftreten. Im Falle eines unerklärlichen Abfalls des Hämoglo- bin- und/oder Hämatokritwertes oder des Blutdrucks sollte nach einer Blutungsstelle gesucht werden.

Wenn bei erwachsenen Patienten in Situa- tionen mit lebensbedrohlichen oder nicht beherrschbaren Blutungen eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wir- kung von Dabigatran erforderlich ist, steht

tranetexilat auf ein parenterales Antikoagu-

lans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Von einem parenteralen Antikoagulans auf Dabigatranetexilat:

Die parenterale Antikoagulation sollte be- endet und Dabigatranetexilat sollte 0 - 2 Stunden vor der nächsten vorgesehe- nen Anwendung des Alternativpräparates oder bei fortlaufender Behandlung (z. B. in- travenöse Behandlung mit unfraktioniertem Heparin) zum Zeitpunkt des Absetzens ge- geben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Von Dabigatranetexilat auf Vitamin-K-Anta- gonisten:

Die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonis- ten sollte 3 Tage vor dem Ende der Dabiga- tranetexilat-Behandlung begonnen werden. Da Dabigatranetexilat die International- Normalised-Ratio-(INR-)Werte beeinflussen kann, zeigt sich die Wirkung des Vitamin-K- Antagonisten im INR-Test frühestens zwei Tage nach Abbruch der Dabigatranetexilat- Behandlung. Bis zu diesem Zeitpunkt soll- ten die INR-Werte mit Vorsicht interpretiert werden.

Von Vitamin-K-Antagonisten auf Dabigatra- netexilat:

Eine Behandlung mit Vitamin-K-Antagonis- ten sollte beendet werden. Die Anwendung von Dabigatranetexilat kann erfolgen, so- bald der INR-Wert < 2,0 ist.

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist zum Einnehmen be- stimmt.

Die Kapseln können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Kapseln sollten unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt werden, um den Transport in den Magen zu erleichtern.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Kapsel nicht zu öffnen, da eine solche Maßnahme das Risiko für Blutungen erhöhen kann (siehe Abschnitte 5.2 und 6.6).

Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit Transportern

Dabigatranetexilat ist ein Substrat des Ef- fluxtransporters P-Glykoprotein. Bei gleich- zeitiger Anwendung von P-Glykoprotein- hemmern (siehe Tabelle 9) ist eine erhöhte Dabigatran-Plasmakonzentration zu erwar- ten.

Wenn nicht anders angegeben, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatran und starken P-Glykoproteinhemmern eine engmaschige klinische Überwachung (Kon- trolle auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie) erforderlich. Bei Kombination mit einigen P-Glykoproteinhemmern können Dosisreduzierungen erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4 und 5.1).

Antikoagulanzien und Thrombozytenaggre- gationshemmer

Für die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel mit Dabigatranetexilat liegen keine oder nur eingeschränkte Erfahrungen

vor; eine Erhöhung des Blutungsrisikos ist möglich: Antikoagulanzien, wie unfraktio- nierte Heparine, niedermolekulare Heparine und Heparinderivate (Fondaparinux, Desiru- din), thrombolytische Arzneimittel und Vi- tamin-K-Antagonisten, Rivaroxaban oder andere orale Antikoagulanzien (siehe Ab- schnitt 4.3) sowie Thrombozytenaggrega- tionshemmer wie GPIIb/IIIa-Rezeptor-Anta- gonisten, Ticlopidin, Prasugrel, Ticagrelor, Dextran und Sulfinpyrazon (siehe Ab- schnitt 4.4).

Anhand der erfassten Daten aus der Pha- se-III-Studie RE-LY (siehe Abschnitt 5.1) wurde festgestellt, dass die gleichzeitige Anwendung anderer oraler oder parentera- ler Antikoagulanzien sowohl mit Dabigatra- netexilat als auch mit Warfarin die Rate an schweren Blutungen um ungefähr das 2,5fa- che erhöht, dies hauptsächlich bezogen auf die Umstellung von einem Antikoagulans auf ein anderes (siehe Abschnitt 4.3). Ferner führten die Thrombozytenfunktionshemmer Acetylsalicylsäure oder Clopidogrel bei gleichzeitiger Anwendung mit Dabigatra- netexilat oder mit Warfarin in etwa zu einer

Tabelle 9: Wechselwirkungen mit Transportern
P-Glykoproteinhemmer
Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Ketoconazol Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg Ketoconazol waren die Gesamt-AUC0-∞- und Cmax-Werte von Dabigatran um das 2,38fache bzw. das 2,35fache erhöht. Nach mehrfacher oraler Anwendung von einmal täglich 400 mg Keto- conazol waren die Gesamt-AUC0-∞- und Cmax-Werte von Dabigatran um das 2,53fache bzw. das 2,49fache erhöht.
Dronedaron Bei gleichzeitiger Gabe von Dabigatranetexilat und Dronedaron erhöhten sich die Gesamt-AUC0-∞- und Cmax-Werte von Dabigatran um etwa das 2,4fache bzw. 2,3fache nach Mehrfachdosierung von 400 mg Dronedaron zweimal täglich, und um etwa das 2,1fache bzw. 1,9fache nach Einmalgabe von 400 mg.
Itraconazol, Ciclosporin Ausgehend von In-vitro-Ergebnissen kann eine ähnliche Wirkung wie bei Ketoconazol erwartet werden.
Glecaprevir/ Pibrentasvir Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und der Fixkombination aus den P-Glykoproteinhemmern Glecapre- vir und Pibrentasvir führt zu einer erhöhten Exposition gegenüber Dabigatran und kann das Blutungsrisiko erhöhen.
Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
Tacrolimus Tacrolimus zeigte in vitro eine vergleichbare hemmende Wirkung gegenüber P-Glykoprotein wie Itraconazol und Ciclosporin. Dabigatranetexilat wurde klinisch nicht gemeinsam mit Tacrolimus untersucht. Limitierte klinische Daten mit einem anderen P-Glykoprotein-Substrat (Everolimus) legen jedoch die Vermutung nahe, dass die Hemmung von P-Glykoprotein durch Tacrolimus schwächer ist im Vergleich mit starken P-Glykoproteinhemmern.
Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)
Verapamil Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat (150 mg) und oralem Verapamil kommt es zu einer Erhöhung der Cmax und der AUC von Dabigatran. Das Ausmaß dieser Änderung hängt jedoch von der Anwendungsdauer und der Darreichungsform von Verapamil ab (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).Der größte Anstieg der Dabigatran-Exposition wurde bei Anwendung der ersten Dosis einer schnell freisetzenden Formulierung von Verapamil 1 Stunde vor der Dabigatran-Einnahme beobachtet (Anstieg der Cmax um etwa das 2,8fache und der AUC um etwa das 2,5fache). Dieser Effekt ist weniger ausgeprägt bei Anwendung einer Formu- lierung mit verzögerter Freisetzung (Erhöhung der Cmax um etwa das 1,9fache und der AUC um etwa das 1,7fache) oder bei Mehrfachgabe von Verapamil (Erhöhung der Cmax um etwa das 1,6fache und der AUC um etwa das 1,5fache).Bei Anwendung von Verapamil 2 Stunden nach Dabigatranetexilat wurde keine relevante Wechselwirkung beob- achtet (Anstieg der Cmax um etwa das 1,1fache und der AUC um etwa das 1,2fache). Dies lässt sich durch die vollständige Resorption von Dabigatran nach 2 Stunden erklären.
Amiodaron Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat mit einer Einzeldosis von 600 mg Amiodaron waren Ausmaß und Rate der Resorption von Amiodaron und seines aktiven Metaboliten DEA im Wesentlichen unverändert. AUC und Cmax von Dabigatran waren um etwa das 1,6fache bzw. das 1,5fache erhöht. Unter Berücksichtigung der langen Halb- wertszeit von Amiodaron besteht die Möglichkeit einer Wechselwirkung unter Umständen auch über Wochen nach Absetzen von Amiodaron (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Chinidin Alle 2 Stunden wurden 200 mg Chinidin verabreicht, bis zu einer Gesamtdosis von 1.000 mg. Dabigatranetexilat wurde zweimal täglich an drei aufeinander folgenden Tagen verabreicht; am dritten Tag entweder mit oder ohne Chinidin. Durch gleichzeitig verabreichtes Chinidin wurden die AUCτ,ss und Cmax,ss von Dabigatran um durchschnitt- lich das 1,53fache bzw. das 1,56fache erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Clarithromycin Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin (zweimal täglich 500 mg) und Dabigatranetexilat wurde bei gesun- den Probanden ein Anstieg der AUC um etwa das 1,19fache und der Cmax um etwa das 1,15fache beobachtet.
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Fortsetzung der Tabelle auf Seite 8

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Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)
Ticagrelor Bei gemeinsamer Einnahme einer Einzeldosis von 75 mg Dabigatranetexilat und einer Initialdosis von 180 mg Tica- grelor stieg die AUC bzw. Cmax von Dabigatran um das 1,73fache bzw. um das 1,95fache an. Nach Mehrfachdosen von Ticagrelor 90 mg zweimal täglich betrug der Anstieg der Dabigatran-Exposition für die Cmax das 1,56fache bzw. die AUC das 1,46fache.Bei gleichzeitiger Anwendung einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor und 110 mg Dabigatranetexilat (im Steady State) stieg die AUCτ,ss bzw. Cmax,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,49fache bzw. um das 1,65fache an. Erfolgt die Gabe einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor 2 Stunden nach der Gabe von 110 mg Dabigatranetexilat (im Steady State), war der Anstieg der AUCτ,ss bzw. Cmax,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,27fache bzw. um das 1,23fache reduziert. Die emp- fohlene Anwendung für den Beginn mit einer Initialdosis Ticagrelor ist diese gestaffelte Einnahme.Bei gleichzeitiger Anwendung einer Erhaltungsdosis von 90 mg Ticagrelor zweimal täglich und 110 mg Dabigatranet- exilat stieg die bereinigte AUCτ,ss bzw. Cmax,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,26fache bzw. um das 1,29fache an.
Posaconazol Posaconazol hemmt das P-Glykoprotein ebenfalls in gewissem Ausmaß, wurde jedoch klinisch nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat und Posaconazol ist Vorsicht geboten.
P-Glykoproteininduktoren
Gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden
z. B. Rifampicin, Johan- niskraut (Hypericum per- foratum), Carbamazepin oder Phenytoin Bei gleichzeitiger Anwendung ist ein verringerter Dabigatran-Plasmaspiegel zu erwarten.Eine Vordosierung mit Rifampicin (einmal täglich 600 mg über 7 Tage) verminderte den Gesamt-Peak sowie die Ge- samtexposition von Dabigatran um 65,5 % bzw. 67 %. Bis zum 7. Tag nach dem Absetzen von Rifampicin nahm die induzierende Wirkung ab, so dass die Dabigatran-Exposition annähernd dem Referenzwert entsprach. Nach weiteren 7 Tagen war keine weitere Erhöhung der Bioverfügbarkeit festzustellen.
Proteasehemmer wie Ritonavir
Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
z. B. Ritonavir sowie Kombinationen von Ritonavir mit anderen Proteasehemmern Beeinflussen das P-Glykoprotein, entweder als Inhibitoren oder als Induktoren. Sie wurden nicht geprüft; die gleich- zeitige Anwendung mit Dabigatranetexilat wird deshalb nicht empfohlen.
P-Glykoprotein-Substrate
Digoxin Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat und Digoxin wurden in einer Studie an 24 gesunden Probanden keine Veränderungen der Digoxin- und keine klinisch relevanten Veränderungen der Dabigatran-Exposition beobachtet.

Fortsetzung der Tabelle 9

Verdopplung der Rate schwerer Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).

Unfraktioniertes Heparin kann in Dosen ge- geben werden, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten, oder bei der Katheterablation von Vorhofflimmern (siehe Abschnitt 4.3).

Siehe Tabelle 10 auf Seite 9 Sonstige Wechselwirkungen Siehe Tabelle 11 auf Seite 9

Wechselwirkungen von Dabigatranetexilat und Stoffwechselprofil von Dabigatran

Dabigatranetexilat und Dabigatran werden nicht über das Cytochrom-P450-System abgebaut und zeigten in vitro keine Wir- kung auf menschliche Cytochrom-P450- Enzyme. Daher sind für Dabigatran keine diesbezüglichen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten wäh- rend der Behandlung mit Pradaxa eine Schwangerschaft vermeiden.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrun- gen mit der Anwendung von Pradaxa bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Stu- dien haben eine Reproduktionstoxizität ge- zeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Pradaxa sollte nicht während der Schwan- gerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.

Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten über die Wirkung von Dabigatran auf Säuglinge während der Stillzeit vor.

Das Stillen sollte während der Behandlung mit Pradaxa unterbrochen werden.

Fertilität

Es sind keine Daten für den Menschen ver- fügbar.

Im Tierversuch wurde bei 70 mg/kg (5fach höhere Plasmaexposition als bei Patienten) eine Wirkung auf die weibliche Fertilität in Form einer Abnahme der Implantationen und eines Anstiegs der Präimplantations- verluste beobachtet. Andere Wirkungen auf die weibliche Fertilität wurden nicht festge- stellt. Auf die männliche Fertilität gab es keine Auswirkung. Bei Verabreichung ma- ternal toxischer Dosen (entsprechend dem 5 - 10fachen der Plasmaexposition bei Pa- tienten) wurde bei Ratten und Kaninchen eine Verminderung des fetalen Körperge-

wichts und der embryofetalen Lebensfähig- keit, einhergehend mit einem Anstieg feta- ler Missbildungen, beobachtet. In der Prä- und Postnatalstudie wurde bei maternal toxischen Dosen (4fach höhere Plasma- exposition als bei Patienten) eine Zunahme der fetalen Mortalität festgestellt.

Fahrtüchtigkeit

Dabigatranetexilat hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Ver- kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be- dienen von Maschinen.

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Dabigatranetexilat wurde in klinischen Stu- dien mit insgesamt etwa 64.000 Patienten untersucht. Davon wurden etwa 35.000 Pa- tienten mit Dabigatranetexilat behandelt.

Insgesamt traten bei ca. 9 % der nach elek- tivem chirurgischem Hüft- oder Kniegelenks- ersatz behandelten Patienten (Kurzzeitbe- handlung bis zu 42 Tage), bei 22 % der zur Prävention von Schlaganfall und systemi- scher Embolie behandelten Patienten mit Vorhofflimmern (Langzeitbehandlung bis zu 3 Jahre), 14 % der TVT/LE-Patienten und 15 % der zur Prävention von TVT/LE be- handelten Patienten Nebenwirkungen auf.

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Tabelle 10: Wechselwirkungen mit Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern
NSARs Es hat sich gezeigt, dass NSARs, die zur kurzzeitigen Analgesie verabreicht werden, bei gleichzeitiger Anwendung mit Dabigatranetexilat das Blutungsrisiko nicht erhöhen. Bei Daueranwendung von NSARs in der RE-LY-Studie er- höhte sich das Blutungsrisiko sowohl bei Dabigatranetexilat als auch bei Warfarin um etwa 50 %.
Clopidogrel Bei jungen männlichen Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und Clopidogrel nicht zu einer weiteren Verlängerung der kapillären Blutungszeit gegenüber Clopidogrel als Monotherapie. Zudem blieben die Dabigatran-AUCτ,ss- und -Cmax,ss-Werte sowie die Gerinnung als Maß für die Dabigatran-Wirkung bzw. die Hemmung der Thrombozytenaggregation als Maß für die Clopidogrel-Wirkung bei kombinierter Behandlung gegenüber den entsprechenden Monotherapien im Wesentlichen unverändert. Nach einer Initialdosis von jeweils 300 mg oder 600 mg Clopidogrel waren die Dabigatran-AUCτ,ss- und -Cmax,ss-Werte um etwa 30 - 40 % erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
Acetylsalicylsäure Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure und 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich kann das Blu- tungsrisiko von 12 % auf 18 % bei 81 mg Acetylsalicylsäure bzw. auf 24 % bei 325 mg Acetylsalicylsäure erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Niedermolekulares Heparin Die gleichzeitige Anwendung von niedermolekularem Heparin, wie z. B. Enoxaparin, und Dabigatranetexilat wurde nicht gesondert untersucht. Nach einer Umstellung von einer 3-tägigen Enoxaparin-Behandlung mit einmal täglich 40 mg s. c. war die Dabigatran-Exposition 24 Stunden nach der letzten Enoxaparin-Dosis geringfügig niedriger als nach Einnahme von Dabigatranetexilat allein (Einzeldosis von 220 mg). Nach Behandlung mit Dabigatran bei vorausgegangener Enoxaparin-Behandlung wurde eine höhere Anti-FXa/FIIa-Aktivität beobachtet als nach Be- handlung mit Dabigatranetexilat allein. Dies wird auf die noch weiter wirkende Enoxaparin-Behandlung zurück- geführt und als nicht klinisch relevant eingestuft. Die Vorbehandlung mit Enoxaparin ergab keine signifikanten Veränderungen bei anderen im Zusammenhang mit Dabigatran durchgeführten Blutgerinnungstests.
Tabelle 11: Sonstige Wechselwirkungen
Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs) oder selektive Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRIs)
SSRIs, SNRIs SSRIs und SNRIs erhöhten das Blutungsrisiko in allen Behandlungsgruppen der RE-LY-Studie.
Substanzen mit Einfluss auf den Magensaft-pH
Pantoprazol Bei gleichzeitiger Anwendung von Pradaxa und Pantoprazol wurde für Dabigatran eine Verringerung der AUC um ca. 30 % beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pantoprazol sowie anderen Protonenpumpen-Hemmern und Pradaxa im Rahmen klinischer Prüfungen ergaben sich keine Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Pradaxa.
Ranitidin Die gleichzeitige Anwendung von Ranitidin und Dabigatranetexilat zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf das Ausmaß der Resorption von Dabigatran.

Die am häufigsten berichteten Nebenwir- kungen sind Blutungen, die bei etwa 14 % der nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Kniegelenksersatz kurzzeitig behandelten Patienten, bei 16,6 % der zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie langfristig behandelten Patienten mit Vorhof- flimmern und bei 14,4 % der erwachsenen TVT/LE-Patienten auftraten. Blutungen tra- ten außerdem in der RE-MEDY-Studie zur TVT/LE-Prävention (erwachsene Patienten) bei 19,4 % der Patienten und in der RE- SONATE-Studie zur TVT/LE-Prävention (er- wachsene Patienten) bei 10,5 % der Pa- tienten auf.

Da die in den drei Indikationen behandelten Patientenpopulationen nicht vergleichbar sind und sich die Blutungsereignisse über mehrere Systemorganklassen verteilen, ist die zusammenfassende Beschreibung der schweren Blutungen und der Blutungen insgesamt nach Indikation aufgeschlüsselt und in den Tabellen 13 bis 17 dargestellt.

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Zwar waren größere oder schwere Blutun- gen in klinischen Studien selten, doch kön- nen sie auftreten und, unabhängig von ihrer Lokalisation, zu dauerhaften Schäden führen bzw. lebensbedrohlich oder sogar tödlich verlaufen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun- gen

Tabelle 12 auf Seite 10 zeigt die in Stu- dien und der Anwendung im Markt identifi- zierten Nebenwirkungen zu den Indikatio- nen Primärprävention von VTE nach chirur- gischem Hüft- oder Kniegelenksersatz so- wie Prävention von thromboembolischem

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Schlaganfall, systemischer Embolie bei Vorhofflimmern, TVT/LE-Therapie und TVT/ LE-Prävention. Sie sind geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß folgender Einteilung: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000,

<1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der ver- fügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- gen

Blutungsreaktionen

Aufgrund des pharmakologischen Wirkme- chanismus ist die Anwendung von Dabiga- tranetexilat unter Umständen mit einem er- höhten Risiko für okkulte oder overte Blu- tungen in allen Geweben oder Organen assoziiert. Die Anzeichen, Symptome und der Schweregrad (einschließlich Tod) variie- ren nach Ort und Grad oder Ausmaß der Blutungen und/oder der Anämie. In den kli- nischen Studien wurden Schleimhautblu- tungen (z. B. im Gastrointestinal- und Uro- genitaltrakt) häufiger im Rahmen einer Langzeitbehandlung mit Dabigatranetexilat als unter VKA beobachtet. Daher ist zu- sätzlich zu einer geeigneten klinischen Überwachung die Ermittlung der Hämoglo- bin-/Hämatokritwerte im Labor zur Feststel- lung okkulter Blutungen sinnvoll. Das Blu- tungsrisiko kann bei bestimmten Patienten- gruppen erhöht sein, z. B. bei Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nieren- funktion und/oder Patienten, die gleichzei- tig mit Arzneimitteln behandelt werden, welche die Hämostase beeinträchtigen oder

die starke P-Glykoproteinhemmer erhalten (siehe Abschnitt 4.4 Blutungsrisiko). Hä- morrhagische Komplikationen können als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopf- schmerzen oder eine unerklärliche Schwel- lung, Dyspnoe und unerklärlicher Schock auftreten.

Unter Dabigatranetexilat wurden bekannte Blutungskomplikationen wie Kompart- mentsyndrom und akutes Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion sowie eine Antikoagulans-assoziierte Nephropathie bei Patienten mit prädisponierenden Risi- kofaktoren beschrieben. Daher muss bei der Beurteilung des Zustandes eines anti- koagulierten Patienten die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden. Für erwachsene Patienten steht im Fall einer unkontrollierbaren Blutung mit Idarucizu- mab ein spezifisches Antidot für Dabigatran zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.9).

Primärprävention von VTE bei orthopä- dischen Eingriffen

Tabelle 13 auf Seite 11 zeigt die Anzahl der Patienten (%) mit der Nebenwirkung Blutung während der Behandlungsphase in den beiden pivotalen klinischen Studien zur VTE-Prävention, aufgelistet nach Dosie- rung.

Prävention von Schlaganfall und syste- mischer Embolie bei erwachsenen Pa- tienten mit nicht valvulärem Vorhofflim- mern mit einem oder mehreren Risiko- faktoren

Tabelle 14 auf Seite 11 zeigt die Blu- tungsereignisse (schwere Blutungen und

9

Tabelle 12: Nebenwirkungen

Häufigkeit

Blutungen insgesamt) in der pivotalen Stu- die zur Prävention von thromboemboli-

Systemorganklasse /

Primärpräven-

Prävention von

Prävention und

Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern.

Bevorzugter Begriff

tion von VTE

Schlaganfall und Behandlung

nach chirurgi- schem Hüft- oder Kniege- lenksersatz

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

systemischer Embolie bei Vorhofflimmern

von TVT/LE

Für Patienten, die randomisiert mit 110 mg

oder 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, ergab sich ein si-

licher Blutungen und intrakranieller Blutun- gen gegenüber Warfarin (p < 0,05). Darüber

Anämie Gelegentlich Häufig Gelegentlich

Hämoglobin vermindert Häufig Gelegentlich Häufigkeit nicht bekannt

Thrombozytopenie Selten Gelegentlich Selten Hämatokrit vermindert Gelegentlich Selten Häufigkeit nicht

bekannt

hinaus wurde bei beiden Dosisstärken von

kant niedrigere Gesamtblutungsrate fest- gestellt. Für Patienten, die randomisiert mit 110 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich

niedrigeres Risiko schwerer Blutungen ge- genüber Warfarin (Hazard Ratio 0,81

Neutropenie Häufigkeit nicht bekannt

Agranulozytose Häufigkeit nicht bekannt

Erkrankungen des Immunsystems

Häufigkeit nicht bekannt

Häufigkeit nicht bekannt

Häufigkeit nicht bekannt

Häufigkeit nicht bekannt

[p = 0,0027]). Für Patienten, die randomi- siert mit 150 mg Dabigatranetexilat zwei-

ein signifikant höheres Risiko schwerer gastrointestinaler Blutungen gegenüber Warfarin (Hazard Ratio 1,48 [p = 0,0005]).

Arzneimittel-Überempfindlichkeit Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Hautausschlag Selten Gelegentlich Gelegentlich

Pruritus Selten Gelegentlich Gelegentlich

Anaphylaktische Reaktion Selten Selten Selten

Angioödem Selten Selten Selten

Urtikaria Selten Selten Selten

tienten ≥ 75 Jahren beobachtet.

Der klinische Nutzen von Dabigatran in Be- zug auf Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie sowie das geringere Risiko für intrakranielle Blutungen gegen- über Warfarin bleibt über einzelne Patienten-

trächtigte Nierenfunktion, Alter, gleichzeitige

Bronchospasmus Häufigkeit nicht bekannt

Erkrankungen des Nervensystems

Häufigkeit nicht bekannt

Häufigkeit nicht bekannt

Einnahme von Thrombozytenaggregations- hemmern oder P-Glykoproteinhemmern).

ist generell das Risiko für schwere Blutun-

Intrakranielle Blutungen Selten Gelegentlich Selten Gefäßerkrankungen

Hämatom Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich

Blutung Selten Gelegentlich Gelegentlich Wundblutung Gelegentlich -

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nasenbluten Gelegentlich Häufig Häufig Hämoptyse Selten Gelegentlich Gelegentlich

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gastrointestinale Blutung Gelegentlich Häufig Häufig Bauchschmerzen Selten Häufig Gelegentlich Diarrhoe Gelegentlich Häufig Gelegentlich Dyspepsie Selten Häufig Häufig Übelkeit Gelegentlich Häufig Gelegentlich

Rektale Blutung Gelegentlich Gelegentlich Häufig Hämorrhoidale Blutung Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich

gen in bestimmten Patientengruppen er-

liches Risiko wegen möglicher gastrointes- tinaler Blutungen. Diese treten typischer- weise innerhalb der ersten 3 - 6 Monate nach Beginn einer Dabigatranetexilat-Be- handlung auf.

Behandlung von TVT und LE sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE-

tungsereignisse in den gepoolten pivotalen Studien RE-COVER und RE-COVER II zur Behandlung von TVT und LE. In den ge-

primären Sicherheitsendpunkte „schwere Blutungen“, „schwere oder klinisch relevan- te Blutungen“ und „Blutungen insgesamt“

nales Signifikanzniveau von 5 %).

Gastrointestinale Ulzera, einschließlich ösophagealer Ulzera

Selten Gelegentlich Gelegentlich

Die Blutungsereignisse wurden ab der ers-

ten Einnahme von Dabigatranetexilat bzw.

Gastroösophagitis Selten Gelegentlich Gelegentlich Gastroösophageale Refluxkrankheit Selten Gelegentlich Gelegentlich Erbrechen Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Dysphagie Selten Gelegentlich Selten

Leber- und Gallenerkrankungen

Warfarin nach Absetzen der parenteralen

Therapie (orale Behandlungsphase) gezählt. Sämtliche während der Dabigatranetexilat- Behandlung aufgetretenen Blutungsereig-

Warfarin-Behandlung aufgetretenen Blu- tungsereignisse sind berücksichtigt, aus-

Abnorme Leberfunktion / Abnormer Leberfunktionstest

Häufig Gelegentlich Gelegentlich

genommen jene, die während der Über- lappungsphase von Warfarin mit der paren-

ALT erhöht Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich

AST erhöht Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich

Leberenzyme erhöht Gelegentlich Selten Gelegentlich

Hyperbilirubinämie Gelegentlich Selten Häufigkeit nicht bekannt

Fortsetzung der Tabelle auf Seite 11

Tabelle 16 auf Seite 12 zeigt die Blu- tungsereignisse in der pivotalen Studie RE- MEDY zur Prävention von TVT und LE. Eini- ge Blutungsereignisse (schwere Blutungen/ schwere oder klinisch relevante Blutungen und Blutungen insgesamt) waren signifikant niedriger (nominales Signifikanzniveau von

10 010964-78120

Fortsetzung der Tabelle 12

Häufigkeit
Systemorganklasse / Bevorzugter Begriff Primärpräven- tion von VTE nach chirurgi- schem Hüft- oder Kniege- lenksersatz Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Vorhofflimmern Prävention und Behandlung von TVT/LE
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Hautblutung Gelegentlich Häufig Häufig
Alopezie Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Hämarthrose Gelegentlich Selten Gelegentlich
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Urogenitale Blutung, einschließlich Hämaturie Gelegentlich Häufig Häufig
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Blutung an einer Injektionsstelle Selten Selten Selten
Blutung an der Eintrittsstelle eines Katheters Selten Selten Selten
Blutige Absonderung Selten -
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Traumatische Blutung Gelegentlich Selten Gelegentlich
Blutung am Inzisionsort Selten Selten Selten
Hämatom, postoperativ Gelegentlich - -
Blutung, postoperativ Gelegentlich -
Anämie, postoperativ Selten - -
Absonderung, postoperativ Gelegentlich - -
Wundsekretion Gelegentlich - -
Chirurgische und medizinische Eingriffe
Wunddrainage Selten - -
Drainage, postoperativ Selten - -
Tabelle 13: Anzahl der Patienten (%) mit der Nebenwirkung Blutung
Dabigatranetexilat 150 mg einmal täglich N (%) Dabigatranetexilat 220 mg einmal täglich N (%) EnoxaparinN (%)
Anzahl 1.866 (100,0) 1.825 (100,0) 1.848 (100,0)
Schwere Blutungen 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)
Blutungen insgesamt 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)
Dabigatranetexilat 110 mg zweimal täglich Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich Warfarin
Anzahl randomisierter Patienten 6.015 6.076 6.022
Schwere Blutungen 347 (2,92 %) 409 (3,40 %) 426 (3,61 %)
Intrakranielle Blutungen 27 (0,23 %) 39 (0,32 %) 91 (0,77 %)
Gastrointestinale Blutungen 134 (1,13 %) 192 (1,60 %) 128 (1,09 %)
Tödliche Blutungen 26 (0,22 %) 30 (0,25 %) 42 (0,36 %)
Leichte Blutungen 1.566 (13,16 %) 1.787 (14,85 %) 1.931 (16,37 %)
Blutungen insgesamt 1.759 (14,78 %) 1.997 (16,60 %) 2.169 (18,39 %)
Tabelle 14: Blutungsereignisse in der Studie zur Prävention von thromboembolischen Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern

Agranulozytose und Neutropenie

Während der Anwendung von Dabigatranet- exilat nach der Zulassung wurde in sehr sel- tenen Fällen über Agranulozytose und Neu- tropenie berichtet. Da im Rahmen der An- wendungsbeobachtung die Größe der Po- pulation, aus der die Meldungen stammen, nicht bekannt ist, kann die Häufigkeit der Nebenwirkungen nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Melderate beträgt schätzungs- weise 7 Ereignisse pro 1 Million Patienten- jahre für Agranulozytose und 5 Ereignisse pro 1 Million Patientenjahre für Neutropenie.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Dabigatranetexilat im Rahmen der Behandlung von VTE und der Prävention von rezidivierenden VTE bei Kin- dern und Jugendlichen wurde in zwei Phase- III-Studien (DIVERSITY und 1160.108) unter- sucht. Insgesamt wurden 328 Kinder und Jugendliche mit Dabigatranetexilat behan- delt. Die Patienten erhielten auf Grundlage von Alter und Körpergewicht festgelegte Dosen von Dabigatranetexilat in einer dem Alter angemessenen Darreichungsform.

Insgesamt wird erwartet, dass das Sicher- heitsprofil bei Kindern das gleiche ist wie bei Erwachsenen.

Insgesamt traten bei 26 % der Kinder und Jugendlichen, die aufgrund von VTE und zur Prävention rezidivierender VTE mit Dabiga- tranetexilat behandelt wurden, Nebenwir- kungen auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwir- kungen

Tabelle 18 auf Seite 13 zeigt die Nebenwir- kungen, die in den Studien zur Behandlung von VTE und zur Prävention von rezidivieren- den VTE bei Kindern und Jugendlichen iden- tifiziert wurden. Sie sind geordnet nach Sys- temorganklassen und Häufigkeit gemäß fol- gender Einteilung: Sehr häufig (≥1/10), häu- fig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000,

<1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Blutungsreaktionen

In den beiden Phase-III-Studien zur Be- handlung von VTE und Prävention von rezi- divierenden VTE bei Kindern und Jugend- lichen trat bei insgesamt 7 Patienten (2,1 %) eine schwere Blutung, bei 5 Patien- ten (1,5 %) eine klinisch relevante nicht schwere Blutung und bei 75 Patienten (22,9 %) eine leichte Blutung auf. Die Inzi- denz von Blutungen war in der ältesten Al- tersgruppe (12 bis < 18 Jahre: 28,6 %) ins- gesamt höher als in den jüngeren Alters- gruppen (Geburt bis < 2 Jahre: 23,3 %; 2 bis < 12 Jahre: 16,2 %). Größere oder schwere Blutungen können unabhängig von ihrer Lokalisation zu dauerhaften Schä- den führen bzw. lebensbedrohlich oder so-

Januar 2022 52042913

5 %) bei Patienten, die Dabigatranetexilat erhielten, verglichen mit denjenigen, die Warfarin erhielten.

Tabelle 17 auf Seite 12 zeigt die Blu- tungsereignisse in der pivotalen Studie RE- SONATE zur Prävention von TVT und LE.

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Das Verhältnis aus der Kombination von schweren Blutungen/schweren oder kli- nisch relevanten Blutungen und Blutungen insgesamt war signifikant niedriger (nomi- nales Signifikanzniveau von 5 %) bei Patien- ten, die Placebo erhielten, verglichen mit denjenigen, die Dabigatranetexilat erhielten.

gar tödlich verlaufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-

11

Tabelle 15: Blutungsereignisse in den Studien RE-COVER und RE-COVER II zur Behand- lung von TVT und LE
Dabigatranetexilat 150 mgzweimal täglich Warfarin Hazard Ratio versus Warfarin(95 %-Konfidenzintervall)
Patienten in der Sicherheitsanalyse 2.456 2.462
Schwere Blutungen 24 (1,0 %) 40 (1,6 %) 0,60 (0,36 - 0,99)
Intrakranielle Blutungen 2 (0,1 %) 4 (0,2 %) 0,50 (0,09 - 2,74)
Schwere gastrointestinale Blutungen 10 (0,4 %) 12 (0,5 %) 0,83 (0,36 - 1,93)
Lebensbedrohliche Blutungen 4 (0,2 %) 6 (0,2 %) 0,66 (0,19 - 2,36)
Schwere Blutungen/ klinisch relevante Blutungen 109 (4,4 %) 189 (7,7 %) 0,56 (0,45 - 0,71)
Blutungen insgesamt 354 (14,4 %) 503 (20,4 %) 0,67 (0,59 - 0,77)
Gastrointestinale Blutungen insgesamt 70 (2,9 %) 55 (2,2 %) 1,27 (0,90 - 1,82)
Tabelle 16: Blutungsereignisse in der Studie RE-MEDY zur Prävention von TVT und LE
Dabigatranetexilat 150 mgzweimal täglich Warfarin Hazard Ratio versus Warfarin(95 %-Konfidenzintervall)
Behandelte Patienten 1.430 1.426
Schwere Blutungen 13 (0,9 %) 25 (1,8 %) 0,54 (0,25 - 1,16)
Intrakranielle Blutungen 2 (0,1 %) 4 (0,3 %) Nicht abschätzbar*
Schwere gastrointestinale Blutungen 4 (0,3 %) 8 (0,5 %) Nicht abschätzbar*
Lebensbedrohliche Blutungen 1 (0,1 %) 3 (0,2 %) Nicht abschätzbar*
Schwere Blutungen/ klinisch relevante Blutungen 80 (5,6 %) 145 (10,2 %) 0,55 (0,41, 0,72)
Blutungen insgesamt 278 (19,4 %) 373 (26,2 %) 0,71 (0,61 - 0,83)
Gastrointestinale Blutungen insgesamt 45 (3,1 %) 32 (2,2 %) 1,39 (0,87 - 2,20)

* Hazard Ratio nicht schätzbar, da in keiner Kohorte/Behandlung ein Ereignis auftrat

Tabelle 17: Blutungsereignisse in der Studie RE-SONATE zur Prävention von TVT und LE
Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich Placebo Hazard Ratio versus Placebo(95 %-Konfidenzintervall)
Behandelte Patienten 684 659
Schwere Blutungen 2 (0,3 %) 0 Nicht abschätzbar*
Intrakranielle Blutungen 0 0 Nicht abschätzbar*
Schwere gastrointestinale Blutungen 2 (0,3 %) 0 Nicht abschätzbar*
Lebensbedrohliche Blutungen 0 0 Nicht abschätzbar*
Schwere Blutungen/ klinisch relevante Blutungen 36 (5,3 %) 13 (2,0 %) 2,69 (1,43 - 5,07)
Blutungen insgesamt 72 (10,5 %) 40 (6,1 %) 1,77 (1,20 - 2,61)
Gastrointestinale Blutungen insgesamt 5 (0,7 %) 2 (0,3 %) 2,38 (0,46 - 12,27)

* Hazard Ratio nicht schätzbar, da bei keiner Behandlung ein Ereignis auftrat

te 4.4 und 5.1). Eine quantitative Bestim- mung der Thrombinzeit in verdünnten Plas- maproben, gegebenenfalls wiederholt durch- geführt, ermöglicht eine Vorhersage, zu welchem Zeitpunkt bestimmte Dabigatran- spiegel erreicht sein werden (siehe Ab- schnitt 5.1), auch für den Fall, dass zusätz- liche Maßnahmen, wie z. B. eine Dialyse, eingeleitet worden sind.

Bei übermäßiger Gerinnungshemmung muss die Behandlung mit Dabigatranetexilat un- ter Umständen unterbrochen werden. Da Dabigatran überwiegend renal ausgeschie- den wird, ist eine ausreichende Diurese si- cherzustellen. Aufgrund der geringen Plas- mabindung ist Dabigatran dialysefähig; es liegen begrenzte klinische Erfahrungen vor, die den Nutzen dieses Ansatzes in klini- schen Prüfungen zeigen (siehe Ab- schnitt 5.2).

Management von Blutungskomplikationen

Im Falle hämorrhagischer Komplikationen ist die Behandlung mit Dabigatranetexilat abzubrechen und die Blutungsquelle fest- zustellen. Abhängig von der klinischen Si- tuation sollte eine geeignete unterstützen- de Behandlung, z. B. chirurgische Hämo- stase oder Blutvolumenersatz, nach dem Ermessen des behandelnden Arztes einge- leitet werden.

Für erwachsene Patienten in Situationen, in denen eine rasche Aufhebung der antiko- agulatorischen Wirkung von Dabigatran er- forderlich ist, steht ein spezifisches Antidot (Idarucizumab) zur Verfügung, das die pharmakodynamische Wirkung von Dabi- gatran hemmt. Die Wirksamkeit und Si- cherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen (siehe Ab- schnitt 4.4).

Gerinnungsfaktorenkonzentrate (aktivierte oder nicht-aktivierte) oder rekombinanter Faktor VIIa können zur Behandlung in Be- tracht gezogen werden. Es gibt experimen- telle Nachweise, die die Rolle dieser Arznei- mittel bei der Umkehrung des Antikoagula- tionseffekts von Dabigatran unterstützen, jedoch sind die Daten hinsichtlich des kli- nischen Nutzens und des möglichen Risi- kos von Rebound-Thromboembolien sehr begrenzt. Die Ergebnisse von Gerinnungs- tests können nach Gabe der vorgeschlage- nen Gerinnungsfaktorenkonzentrate unzu- verlässig werden. Bei der Interpretation der Ergebnisse dieser Tests ist besondere Vorsicht angezeigt. Ebenfalls in Betracht gezogen werden sollte die Anwendung von Thrombozytenkonzentraten in Fällen, in denen eine Thrombozytopenie vorliegt oder lang wirksame plättchenhemmende Arznei-

hältnisses des Arzneimittels. Angehörige

von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Überdosierung

In höheren als den empfohlenen Dosierun- gen führt Dabigatranetexilat zu einem er- höhten Blutungsrisiko.

Bei Verdacht auf eine Überdosierung kön- nen Blutgerinnungstests helfen, das Blu- tungsrisiko zu bestimmen (siehe Abschnit-

mittel eingesetzt wurden. Jegliche sympto- matische Behandlung sollte nach Ermes- sen des Arztes eingeleitet werden.

Bei schweren Blutungen sollte, je nach lo- kaler Verfügbarkeit, die Konsultation eines Gerinnungsexperten in Betracht gezogen werden.

12 010964-78120

Tabelle 18: Nebenwirkungen PHARMAKOLOGISCHE EIGEN-

Häufigkeit Systemorganklasse / Bevorzugter Begriff Behandlung von VTE und Prävention

von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie Häufig

Hämoglobin vermindert Gelegentlich

Thrombozytopenie Häufig

Hämatokrit vermindert Gelegentlich

Neutropenie Gelegentlich

Agranulozytose Häufigkeit nicht bekannt

Erkrankungen des Immunsystems

Arzneimittel-Überempfindlichkeit Gelegentlich Hautausschlag Häufig

Pruritus Gelegentlich

Anaphylaktische Reaktion Häufigkeit nicht bekannt

Angioödem Häufigkeit nicht bekannt

Urtikaria Häufig

Bronchospasmus Häufigkeit nicht bekannt

Erkrankungen des Nervensystems

Intrakranielle Blutungen Gelegentlich

Gefäßerkrankungen

Hämatom Häufig

Blutung Häufigkeit nicht bekannt

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Nasenbluten Häufig

Hämoptyse Gelegentlich

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gastrointestinale Blutung Gelegentlich

Bauchschmerzen Gelegentlich

Diarrhoe Häufig

Dyspepsie Häufig

Übelkeit Häufig

Rektale Blutung Gelegentlich

Hämorrhoidale Blutung Häufigkeit nicht bekannt

Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakodynamik

Pharmakotherapeutische Gruppe: Anti- thrombotische Mittel, direkte Thrombininhi- bitoren, ATC-Code: B01AE07

Wirkmechanismus

Dabigatranetexilat ist ein kleinmolekulares Prodrug, das keine pharmakologische Ak-

wird Dabigatranetexilat rasch resorbiert und mittels Esterase-katalysierter Hydrolyse im Plasma und in der Leber in Dabigatran um-

mer, kompetitiver, reversibler direkter Throm- bininhibitor und das wichtigste Wirkprinzip im Plasma.

Da Thrombin (Serinprotease) in der Gerin- nungskaskade die Umwandlung von Fibri- nogen zu Fibrin bewirkt, verhindert seine Hemmung folglich die Thrombusentstehung. Dabigatran hemmt sowohl freies als auch

bininduzierte Thrombozytenaggregation. Pharmakodynamische Wirkungen

Ex-vivo-Studien wurden die antithrombo- tische Wirksamkeit und die antikoagulie- rende Wirkung von Dabigatran nach intra-

nach oraler Gabe in verschiedenen Throm- bose-Tiermodellen nachgewiesen.

Es besteht eine eindeutige Korrelation zwi- schen der Dabigatran-Plasmakonzentration und dem Grad der antikoagulierenden Wir-

gatran führt zu einer Verlängerung der Throm- binzeit (TZ), der Ecarin-clotting-Zeit (ECT) und der aktivierten partiellen Thromboplas-

dTT-Analyse kann die Dabigatran-Plasma- konzentration abgeschätzt und mit den zu

Gastrointestinale Ulzera, einschließlich ösophagealer Ulzera

Häufigkeit nicht bekannt

erwartenden Dabigatran-Plasmakonzen- trationen verglichen werden. Wenn die Er-

Gastroösophagitis Gelegentlich

Gastroösophageale Refluxkrankheit Häufig

Erbrechen Häufig

Dysphagie Gelegentlich

Leber- und Gallenerkrankungen

Abnorme Leberfunktion/ Abnormer Leberfunktionstest Häufigkeit nicht bekannt ALT erhöht Gelegentlich

AST erhöht Gelegentlich

Leberenzyme erhöht Häufig

Hyperbilirubinämie Gelegentlich

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hautblutung Gelegentlich

Alopezie Häufig

Januar 2022 52042913

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Hämarthrose Häufigkeit nicht bekannt

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Urogenitale Blutung, einschließlich Hämaturie Gelegentlich Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Blutung an einer Injektionsstelle Häufigkeit nicht bekannt Blutung an der Eintrittsstelle eines Katheters Häufigkeit nicht bekannt

Fortsetzung der Tabelle auf Seite 14

010964-78120

trationen, die mit der kalibrierten dTT-Ana- lyse bestimmt wurden, an oder unterhalb der Nachweisgrenze liegen, sollte ein zu-

wie z. B. TZ, ECT oder aPTT, in Betracht gezogen werden.

Die Ecarin-clotting-Zeit kann ein direktes Maß für die Aktivität von direkten Throm- bininhibitoren darstellen.

Der weit verbreitete aPTT-Test bietet eine grobe Abschätzung über das Ausmaß der

aPTT-Test weist jedoch eine eingeschränk- te Sensitivität auf und ist im Hinblick auf eine präzise Quantifizierung der gerinnungs- hemmenden Wirkung, insbesondere bei

tran, nicht geeignet. Obwohl hohe aPTT- Werte mit Vorsicht interpretiert werden sollten, weist ein hoher aPTT-Wert darauf

In der Regel kann davon ausgegangen

nungshemmenden Aktivität entsprechende Dabigatranspiegel abbilden. Dies kann zur

13

Häufigkeit
Systemorganklasse / Bevorzugter Begriff Behandlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Traumatische Blutung Gelegentlich
Blutung am Inzisionsort Häufigkeit nicht bekannt

Fortsetzung der Tabelle 18

Beurteilung des Blutungsrisikos herange- zogen werden. Das bedeutet, dass eine Überschreitung der 90. Perzentile der Dabi- gatran-Talspiegel oder eines Gerinnungs- tests, wie z. B. der aPTT im Talspiegel mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert sein kann (aPTT-Grenzwerte, siehe Ab- schnitt 4.4, Tabelle 6 auf Seite 5).

Primärprävention von VTE bei orthopä- dischen Eingriffen

Im Steady State (nach 3 Tagen) betrug das geometrische Mittel der maximalen Dabi- gatran-Plasmakonzentration etwa 2 Stun- den nach Gabe von 220 mg Dabigatranet- exilat 70,8 ng/ml (35,2 - 162 ng/ml im Be- reich der 25. bis 75. Perzentile). Das geo- metrische Mittel der am Ende des Dosie- rungsintervalls (24 Stunden nach einer 220-mg-Dabigatran-Dosis) gemessenen Dabigatran-Plasmatalkonzentration betrug im Durchschnitt 22,0 ng/ml (13,0 - 35,7 ng/ ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile).

In einer Studie, die ausschließlich an Pa- tienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance CrCl 30 - 50 ml/min) durchgeführt wurde, die einmal täglich mit Dabigatranetexilat 150 mg behandelt wurden, betrug das geometrische Mittel der Dabigatran-Tal- spiegelkonzentration, die am Ende des Dosierungsintervalls gemessen wurde, im Durchschnitt 47,5 ng/ml (29,6 - 72,2 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile).

Bei Patienten, die zur Prävention von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTEs) nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Kniegelenksersatz mit einer Dabiga- tranetexilat-Dosis von 220 mg einmal täg- lich behandelt wurden,

  • lag die 90. Perzentile des Dabiga- tran-Plasmatalspiegels bei 67 ng/ml (20 - 28 Stunden nach der vorhergehen- den Dosis) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9),

  • betrug die 90. Perzentile des im Tal- spiegel gemessenen aPTT-Wertes (20 - 28 Stunden nach der vorhergehen- den Dosis) 51 Sekunden, und damit das 1,3fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs.

    Die Ecarin-clotting-Zeit wurde nicht bei Patienten gemessen, die zur Prävention von venösen thromboembolischen Ereignis- sen (VTEs) nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Kniegelenksersatz mit einer Da- bigatranetexilat-Dosis von 220 mg einmal täglich behandelt wurden.

    Prävention von Schlaganfall und syste- mischer Embolie bei erwachsenen Pa- tienten mit nicht valvulärem Vorhofflim- mern mit einem oder mehreren Risiko- faktoren (SPAF)

    Im Steady State betrug das geometrische Mittel der maximalen Dabigatran-Plasma- konzentration etwa 2 Stunden nach Ein- nahme von 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich 175 ng/ml (117 - 275 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile). Das geometrische Mittel der am Ende des Do- sierungsintervalls (d. h. 12 Stunden nach einer abendlichen 150-mg-Dabigatran-Do- sis) morgens gemessenen Dabigatran- Plasmatalkonzentration betrug im Durch- schnitt 91,0 ng/ml (61,0 - 143 ng/ml im

    Bereich der 25. bis 75. Perzentile).

    Bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhof- flimmern, die zur Prävention von Schlag- anfällen und systemischen Embolien mit einer Dabigatranetexilat-Dosis von 150 mg zweimal täglich behandelt wurden,

    • betrug die 90. Perzentile des Dabiga- tran-Plasmatalspiegels (10 - 16 Stunden nach der vorhergehenden Dosis) etwa 200 ng/ml,

    • überstieg der im Talspiegel gemessene ECT-Wert (10 - 16 Stunden nach der vor- hergehenden Dosis) den oberen Grenz- wert des Normbereichs um etwa das 3fache, bezogen auf die beobachtete

      90. Perzentile der ECT-Verlängerung auf 103 Sekunden,

    • spiegelt ein aPTT-Verhältnis von mehr als dem 2fachen des oberen Grenzwertes des Normbereiches (Verlängerung der aPTT auf ca. 80 Sekunden), im Talspie- gel gemessen (10 - 16 Stunden nach der vorherigen Dosis), die 90. Perzentile der Beobachtungen wider.

      Behandlung von TVT und LE sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE)

      Bei Patienten, deren TVT und LE mit 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behan- delt wurde, betrug das geometrische Mittel der Talkonzentration von Dabigatran, ge- messen innerhalb von 10 - 16 Stunden nach der Einnahme, am Ende des Dosierungs- intervalls (d. h. 12 Stunden nach Einnahme der Abenddosis von 150 mg Dabigatran) 59,7 ng/ml (Spanne von 38,6 - 94,5 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile). Bei TVT- und LE-Patienten, die mit Dabigatra- netexilat 150 mg zweimal täglich behandelt wurden,

    • betrug die 90. Perzentile des Dabiga- tran-Plasmatalspiegels (10 - 16 Stunden nach der vorhergehenden Dosis) etwa 146 ng/ml,

    • überstieg der im Talspiegel gemessene ECT-Wert (10 - 16 Stunden nach der vor-

      hergehenden Dosis) den Ausgangswert um etwa das 2,3fache, bezogen auf die beobachtete 90. Perzentile der ECT-Ver- längerung auf 74 Sekunden,

    • betrug die 90. Perzentile der im Talspie- gel gemessenen aPTT (10 - 16 Stunden nach der vorhergehenden Dosis) 62 Se- kunden, das ist das 1,8fache des Aus- gangswerts.

    Für Patienten, die zur Prävention von rezidi- vierenden TVT und LE mit 150 mg Dabiga- tranetexilat zweimal täglich behandelt wur- den, liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

    Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

    Ethnische Zugehörigkeit

    Bisher sind keine klinisch relevanten Unter- schiede zwischen kaukasischen, afroame- rikanischen, hispanoamerikanischen, japa- nischen und chinesischen Patienten beob- achtet worden.

    Klinische Studien zur Prävention von VTE nach Implantation von Endopro- thesen in großen Gelenken

    In 2 großen randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudien mit Dosisbestätigung erhielten Patienten, die sich einem elektiven größeren orthopädischen Eingriff (chirurgi- scher Knie- bzw. Hüftgelenksersatz) unter- zogen, bei sichergestellter Hämostase inner- halb von 1 - 4 Stunden nach dem Eingriff 75 mg oder 110 mg Dabigatranetexilat sowie anschließend 150 mg oder 220 mg einmal täglich oder aber 40 mg Enoxaparin am Tag vor dem Eingriff sowie im Anschluss täglich. In der RE-MODEL-Studie (Kniege- lenksersatz) erfolgte die Behandlung über 6 - 10 Tage, in der RE-NOVATE-Studie (Hüftgelenksersatz) über 28 - 35 Tage. Die Gesamtzahl der behandelten Patienten be- trug 2.076 (Knie) bzw. 3.494 (Hüfte).

    Primärer Endpunkt in beiden Studien war der kombinierte Endpunkt aus Gesamtzahl der VTE-Ereignisse (einschließlich Lungen- embolie, proximaler und distaler tiefer Venenthrombose, sowohl symptomatisch als auch asymptomatisch, festgestellt mit- tels routinemäßig durchgeführter Phlebo- grafie) und Mortalität jeglicher Ursache. Ein sekundärer Endpunkt, der als klinisch rele- vanter betrachtet wird, war der kombinierte Endpunkt aus schwerer VTE (einschließlich Lungenembolie und proximaler tiefer Venenthrombose, sowohl symptomatisch als auch asymptomatisch, festgestellt mit- tels routinemäßig durchgeführter Phlebo- grafie) und VTE-bezogener Mortalität.

    Die Ergebnisse beider Studien zeigten, dass der antithrombotische Effekt von 220 mg und 150 mg Dabigatranetexilat im Vergleich zu Enoxaparin bezüglich Gesamt- zahl der VTE-Ereignisse und Mortalität jeg- licher Ursache statistisch nicht unterlegen war. Das Risiko einer schweren VTE und VTE-bezogenen Mortalität war für die 150-mg-Dosis geringfügig höher als für Enoxaparin (Tabelle 19 auf Seite 15). Bessere Ergebnisse wurden für die 220-mg-Dosis beobachtet: Das Risiko einer schweren VTE war geringfügig nied- riger als für Enoxaparin (Tabelle 19 auf Sei- te 15).

    14 010964-78120

    Die klinischen Studien wurden in einer Pa- tientenpopulation mit einem durchschnittli- chen Alter > 65 Jahren durchgeführt.

    Es bestanden keine Unterschiede in den klinischen Studien der Phase 3 bezüglich Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit zwi- schen Männern und Frauen.

    In der untersuchten Patientenpopulation von RE-MODEL und RE-NOVATE (5.539 be-

    handelte Patienten) lagen folgende Begleit- erkrankungen vor: Hypertonie 51 %, Dia- betes und koronare Herzkrankheit je 9 %. Bei 20 % der Patienten war anamnestisch eine venöse Insuffizienz bekannt. Keine dieser Erkrankungen zeigte einen Einfluss auf die Wirkung von Dabigatran bezüglich VTE-Prävention oder Blutungsraten.

    Die Daten für den Endpunkt „schwere VTE und VTE-bezogene Mortalität“ waren hin- sichtlich des primären Wirksamkeits-End- punktes homogen und sind in Tabelle 19 dargestellt.

    Die Daten für die Endpunkte „Gesamtzahl der VTE-Ereignisse und Gesamtmortalität“ sind in Tabelle 20 dargestellt.

    Die Daten für den Endpunkt „schwere Blu- tung“ sind in Tabelle 21 enthalten.

    Prävention von Schlaganfall und syste- mischer Embolie bei erwachsenen Pa- tienten mit nicht valvulärem Vorhofflim- mern mit einem oder mehreren Risiko- faktoren

    Der klinische Nachweis für die Wirksamkeit von Dabigatranetexilat ergibt sich aus der RE-LY-Studie (Randomised Evaluation of Long–term anticoagulant therapy) – einer multizentrischen, multinationalen, randomi- sierten Parallelgruppenstudie mit zwei ver- blindeten Dosierungen von Dabigatran- etexilat (110 mg bzw. 150 mg zweimal täglich) gegenüber offen gegebenem War- farin bei Patienten mit Vorhofflimmern mit mäßigem bis hohem Risiko für Schlaganfall und systemische Embolie. Das primäre Ziel dieser Studie war festzustellen, ob Dabiga- tranetexilat hinsichtlich der Verringerung des kombinierten Endpunktes Schlaganfall und systemische Embolie gegenüber War- farin nicht unterlegen ist. Ebenso wurde die statistische Überlegenheit analysiert.

    In der RE-LY-Studie wurden insgesamt

    18.113 Patienten mit einem durchschnittli- chen Alter von 71,5 Jahren und einem mitt- leren CHADS2-Score von 2,1 randomisiert. 64 % der Patienten waren männlichen Ge- schlechts; 70 % waren kaukasischer und 16 % asiatischer Zugehörigkeit. Bei Patien- ten, die randomisiert Warfarin erhielten, be-

    Tabelle 19: Analyse schwerer VTE und VTE-bezogener Mortalität während der Behand- lungsphase in den Studien RE-MODEL und RE-NOVATE zu orthopädischen Eingriffen
    Studie Dabigatranetexilat 220 mg einmal täglich Dabigatranetexilat 150 mg einmal täglich Enoxaparin 40 mg
    RE-NOVATE (Hüfte)
    N 909 888 917
    Inzidenz (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9)
    Risikoverhältnis zu Enoxaparin 0,78 1,09
    95 %-Konfidenzintervall 0,48 - 1,27 0,70 - 1,70
    RE-MODEL (Knie)
    N 506 527 511
    Inzidenz (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5)
    Risikoverhältnis zu Enoxaparin 0,73 1,08
    95 %-Konfidenzintervall 0,36 - 1,47 0,58 - 2,01
    Tabelle 20: Analyse der Gesamtzahl der VTE-Ereignisse und Gesamtmortalität während der Behandlungsphase in den Studien RE-MODEL und RE-NOVATE zu ortho- pädischen Eingriffen
    Studie Dabigatranetexilat 220 mg einmal täglich Dabigatranetexilat 150 mg einmal täglich Enoxaparin 40 mg
    RE-NOVATE (Hüfte)
    N 880 874 897
    Inzidenz (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7)
    Risikoverhältnis zu Enoxaparin 0,9 1,28
    95 %-Konfidenzintervall (0,63 - 1,29) (0,93 - 1,78)
    RE-MODEL (Knie)
    N 503 526 512
    Inzidenz (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7)
    Risikoverhältnis zu Enoxaparin 0,97 1,07
    95 %-Konfidenzintervall (0,82 - 1,13) (0,92 - 1,25)
    Studie Dabigatranetexilat 220 mg einmal täglich Dabigatranetexilat 150 mg einmal täglich Enoxaparin 40 mg
    RE-NOVATE (Hüfte)
    Anzahl der Patienten N 1.146 1.163 1.154
    Anzahl schwerer Blutungen N (%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6)
    RE-MODEL (Knie)
    Anzahl der Patienten N 679 703 694
    Anzahl schwerer Blutungen N (%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)
    Tabelle 21: Anzahl schwerer Blutungen in der RE-MODEL- und der RE-NOVATE-Studie nach Behandlungsgruppe

    trug die Zeit im therapeutischen Bereich (INR 2 - 3) im Durchschnitt 64,4 % (Median

    67 %).

    Januar 2022 52042913

    Die RE-LY-Studie hat gezeigt, dass Dabiga- tranetexilat bei einer Dosis von 110 mg zweimal täglich hinsichtlich der Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit Vorhofflimmern Warfarin nicht unterlegen ist, wobei das Risiko für intrakranielle Blutungen, Blutungen insge- samt und schwere Blutungen verringert ist. Die Dosis von 150 mg zweimal täglich ver- mindert das Risiko für ischämische und hä- morrhagische Schlaganfälle, vaskulären Tod, intrakranielle Blutungen und Blutungen

    010964-78120

    insgesamt signifikant gegenüber Warfarin.

    Die Anzahl an schweren Blutungen war bei dieser Dosierung mit Warfarin vergleichbar. Die Myokardinfarktrate war unter Dabiga- tranetexilat (110 mg zweimal täglich bzw. 150 mg zweimal täglich) gegenüber War- farin leicht erhöht (Hazard Ratio 1,29; p = 0,0929 bzw. Hazard Ratio 1,27; p = 0,1240).

    Mit verbesserter Überwachung des INR- Wertes verringert sich der beobachtete Vorteil von Dabigatranetexilat gegenüber Warfarin.

    In den Tabellen 22 - 24 auf Seite 16 sind die Daten der wichtigsten Ergebnisse in der Gesamtpopulation aufgelistet.

    In den Tabellen 25 - 26 auf Seite 17 sind

    die Ergebnisse des primären Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunktes in relevanten Patienten-Subgruppen aufgelistet.

    Hinsichtlich des primären Endpunktes Schlaganfall/systemische Embolie ergab sich für keine der Patienten-Subgruppen (Alter, Gewicht, Geschlecht, Nierenfunk- tion, ethnische Zugehörigkeit usw.) ein un- terschiedliches Risikoverhältnis gegenüber Warfarin.

    Siehe Tabelle 25 auf Seite 17

    In Bezug auf den primären Sicherheitsend- punkt „schwere Blutungen“ ergab sich ein

    15

    Zusammenhang zwischen Behandlungsef- fekt und Alter. Das relative Blutungsrisiko

    Tabelle 22: Erstes Auftreten von Schlaganfall oder systemischer Embolie (primärer End- punkt) während der Studienphase in der RE-LY-Studie

    für Dabigatran gegenüber Warfarin erhöhte sich mit dem Alter. Am höchsten war das relative Risiko bei Patienten ≥ 75 Jahren. Die Thrombozytenfunktionshemmer Acetyl-

    Dabigatranetexilat 110 mg zweimal täglich

    Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich

    Warfarin

    salicylsäure oder Clopidogrel führen bei gleichzeitiger Anwendung mit Dabigatran- etexilat oder mit Warfarin in etwa zu einer Verdopplung der Rate schwerer Blutungen. Es gab keinen signifikanten Zusammen-

    Anzahl randomisierter Patienten 6.015 6.076 6.022

    Schlaganfall und/oder systemische Embolie

    Inzidenz (%) 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72)

    hang zwischen Behandlungseffekten und Patienten-Subgruppen hinsichtlich Nieren-

    Hazard Ratio vs. Warfarin (95 %-Konfidenzintervall)

    0,89 (0,73 - 1,09) 0,65 (0,52 - 0,81)

    Siehe Tabelle 26 auf Seite 17

    studie zur Dabigatran-Behandlung bei Patienten mit Vorhofflimmern, die an der RE-LY-Studie teilgenommen hatten)

    p-Wert für Überlegenheit 0,2721 0,0001

    % bezieht sich auf die jährliche Ereignisrate

    Tabelle 23: Erstes Auftreten von ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfällen während der Studienphase in der RE-LY-Studie

    Die RELY-ABLE-Studie lieferte zusätzliche Sicherheitsdaten zu einer Patientenkohor-

    Dabigatranetexilat

    110 mg zweimal täglich

    Dabigatranetexilat

    150 mg zweimal täglich

    Warfarin

    trandosierung fortführte. Patienten konnten an der RELY-ABLE-Studie teilnehmen, so-

    RE-LY-Studienvisite die Studienbehandlung

    Anzahl randomisierter Patienten 6.015 6.076 6.022

    Schlaganfall

    Inzidenz (%) 171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59)

    nicht dauerhaft abgebrochen hatten.

    In RELY-ABLE eingeschlossene Patienten

    Hazard Ratio vs. Warfarin (95 %-Konfidenzintervall)

    0,91 (0,74 - 1,12) 0,64 (0,51 - 0,81)

    Dabigatranetexilat in der initial in der RE-LY- Studie zugewiesenen Dosierung über einen

    endigung der RE-LY-Studie (mittlere Ge-

    p-Wert 0,3553 0,0001

    Systemische Embolie

    Inzidenz (%) 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18)

    samtbeobachtungszeit der RE-LY- und RELY-ABLE-Studie 4,5 Jahre). Es wurden

    Hazard Ratio vs. Warfarin (95 %-Konfidenzintervall)

    0,71 (0,37 - 1,38) 0,61 (0,30 - 1,21)

    schlossen. Dies entspricht 49 % der Pa- tienten, die ursprünglich in RE-LY in einen der beiden Dabigatranetexilat-Behand- lungsarme randomisiert wurden und 86 %

    p-Wert 0,3099 0,1582

    Ischämischer Schlaganfall

    Inzidenz (%) 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14)

    der grundsätzlich für die Aufnahme in RE- LY-ABLE geeigneten Patienten.

    Hazard Ratio vs. Warfarin

    (95 %-Konfidenzintervall)

    1,13 (0,89 - 1,42) 0,76 (0,59 - 0,98)

    Während der zusätzlichen Behandlung von 2,5 Jahren in RELY-ABLE (maximale Expo- sitionszeit 6 Jahre; RE-LY und RELY-ABLE zusammen) wurde das Langzeit-Sicher-

    p-Wert 0,3138 0,0351

    Hämorrhagischer Schlaganfall

    Inzidenz (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38)

    untersuchten Dosen (110 mg zweimal täg- lich bzw. 150 mg zweimal täglich) bestätigt.

    Hazard Ratio vs. Warfarin (95 %-Konfidenzintervall)

    0,31 (0,17 - 0,56) 0,26 (0,14 - 0,49)

    Es wurden keine neuen sicherheitsrelevan-

    Dabigatranetexilat beobachtet.

    p-Wert 0,0001 < 0,0001

    % bezieht sich auf die jährliche Ereignisrate

    schweren Blutungen oder anderen Blu- tungsereignissen war konsistent mit der in

    Tabelle 24: Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Mortalität während der Studienphase in der RE-LY-Studie

    der RE-LY-Studie beobachteten Rate.

    Daten aus nicht interventionellen Studien

    Dabigatranetexilat 110 mg zweimal täglich

    Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich

    Warfarin

    AF wurden unter klinischen Praxisbedingun- gen prospektiv (in der zweiten Phase) Daten

    ten mit neu diagnostiziertem, nicht valvu-

    Anzahl randomisierter Patienten 6.015 6.076 6.022

    Gesamtmortalität

    Inzidenz (%) 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13)

    lärem Vorhofflimmern unter Dabigatran- etexilat gesammelt. Die Studie umfasste

    Hazard Ratio vs. Warfarin (95 %-Konfidenzintervall)

    0,91 (0,80 - 1,03) 0,88 (0,77 - 1,00)

    4.859 Patienten unter Dabigatranetexilat (55 % bekamen 150 mg zweimal täglich, 43 % bekamen 110 mg zweimal täglich und 2 % bekamen 75 mg zweimal täglich). Die Patienten wurden 2 Jahre lang nachbe-

    p-Wert 0,1308 0,0517

    Vaskuläre Mortalität

    Inzidenz (%) 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69)

    obachtet. Der mittlere CHADS2- bzw. HAS- BLED-Score lag bei 1,9 bzw. 1,2. Die mittlere

    Hazard Ratio vs. Warfarin

    (95 %-Konfidenzintervall)

    0,90 (0,77 - 1,06) 0,85 (0,72 - 0,99)

    Nachbeobachtungsdauer unter Therapie

    schwere Blutungen pro 100 Patientenjahre

    p-Wert 0,2081 0,0430

    % bezieht sich auf die jährliche Ereignisrate

    16 010964-78120

    Tabelle 25: Hazard Ratio und 95 %-Konfidenzintervall für Schlaganfall/systemische Em- bolie nach Patienten-Subgruppe
    Endpunkt Dabigatranetexilat110 mg zweimal täglich vs. Warfarin Dabigatranetexilat150 mg zweimal täglich vs. Warfarin
    Alter (Jahre)
    < 65 1,10 (0,64 - 1,87) 0,51 (0,26 - 0,98)
    ≥ 65 und < 75 0,86 (0,62 - 1,19) 0,67 (0,47 - 0,95)
    ≥ 75 0,88 (0,66 - 1,17) 0,68 (0,50 - 0,92)
    ≥ 80 0,68 (0,44 - 1,05) 0,67 (0,44 - 1,02)
    CrCl (ml/min)
    ≥ 30 und < 50 0,89 (0,61 - 1,31) 0,48 (0,31 - 0,76)
    ≥ 50 und < 80 0,91 (0,68 - 1,20) 0,65 (0,47 - 0,88)
    ≥ 80 0,81 (0,51 - 1,28) 0,69 (0,43 - 1,12)
    Endpunkt Dabigatranetexilat110 mg zweimal täglich vs. Warfarin Dabigatranetexilat150 mg zweimal täglich vs. Warfarin
    Alter (Jahre)
    < 65 0,32 (0,18 - 0,57) 0,35 (0,20 - 0,61)
    ≥ 65 und < 75 0,71 (0,56 - 0,89) 0,82 (0,66 - 1,03)
    ≥ 75 1,01 (0,84 - 1,23) 1,19 (0,99 - 1,43)
    ≥ 80 1,14 (0,86 - 1,51) 1,35 (1,03 - 1,76)
    CrCl (ml/min)
    ≥ 30 und < 50 1,02 (0,79 - 1,32) 0,94 (0,73 - 1,22)
    ≥ 50 und < 80 0,75 (0,61 - 0,92) 0,90 (0,74 - 1,09)
    ≥ 80 0,59 (0,43 - 0,82) 0,87 (0,65 - 1,17)
    Anwendung von Acetylsalicylsäure 0,84 (0,69 - 1,03) 0,97 (0,79 - 1,18)
    Anwendung von Clopidogrel 0,89 (0,55 - 1,45) 0,92 (0,57 - 1,48)
    Tabelle 26: Hazard Ratio und 95 %-Konfidenzintervall für schwere Blutungen nach Pa- tienten-Subgruppe

    Dual-Therapiegruppe, während sie in der Warfarin-Dreifach-Therapiegruppe bei 26,9 % (264 Patienten) lag (HR 0,52; 95 %-KI

    0,42 - 0,63; p < 0,0001 für Nichtunterle- genheit und p < 0,0001 für Überlegenheit). In der mit 150 mg Dabigatranetexilat be- handelten Dual-Therapiegruppe lag die In- zidenz bei 20,2 % (154 Patienten), während sie in der entsprechenden Warfarin-Drei- fach-Therapiegruppe bei 25,7 % (196 Pa-

    tienten) lag (HR 0,72; 95 %-KI 0,58 - 0,88;

    p < 0,0001 für Nichtunterlegenheit und p = 0,002 für Überlegenheit). Im Rahmen der deskriptiven Analyse stellte sich heraus, dass anhand des TIMI-Scores (Thromboly- sis In Myocardial Infarction) eingeordnete schwere Blutungsereignisse in beiden mit Dabigatranetexilat behandelten Dual-Thera- piegruppen seltener auftraten als in der Warfarin-Dreifach-Therapiegruppe: 14 Er- eignisse (1,4 %) in der Dual-Therapiegrup- pe mit 110 mg Dabigatranetexilat, während es 37 Ereignisse (3,8 %) in der Warfarin- Dreifach-Therapiegruppe waren (HR 0,37; 95 %-KI 0,20 - 0,68; p = 0,002), sowie

    16 Ereignisse (2,1 %) in der Dual-Therapie- gruppe mit 150 mg Dabigatranetexilat, während es 30 Ereignisse (3,9 %) in der entsprechenden Warfarin-Dreifach-Thera- piegruppe waren (HR 0,51; 95 %-KI

    0,28 - 0,93; p = 0,03). Beide Dabigatranet- exilat-Dual-Therapiegruppen zeigten nied- rigere Raten an intrakraniellen Blutungen als die entsprechende Warfarin-Dreifach- Therapiegruppe: 3 Ereignisse (0,3 %) in der Dual-Therapiegruppe mit 110 mg Dabiga- tranetexilat im Vergleich zu 10 Ereignissen (1,0 %) in der Warfarin-Dreifach-Therapie- gruppe (HR 0,30; 95 %-KI 0,08 - 1,07;

    p = 0,06), sowie 1 Ereignis (0,1 %) in der Dual-Therapiegruppe mit 150 mg Dabiga- tranetexilat im Vergleich zu 8 Ereignissen

    (1,0 %) in der entsprechenden Warfarin-

    beobachtet. Pro 100 Patientenjahre traten

    0,46 lebensbedrohliche Blutungen, 0,17 Hirnblutungen und 0,60 Magendarmblu- tungen auf. Es wurden 0,65 Schlaganfälle pro 100 Patientenjahre beobachtet.

    Zusätzlich war in einer nicht interventionel- len Studie (Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164) mit mehr als 134.000

    älteren Patienten mit nicht valvulärem Vor- hofflimmern in den USA (mit mehr als

    Januar 2022 52042913

    37.500 Patientenjahren an Nachbeobach- tungszeit unter Therapie) Dabigatranetexi- lat (84 % der Patienten bekamen 150 mg zweimal täglich, 16 % bekamen 75 mg zweimal täglich) im Vergleich zu Warfarin mit einem verringerten Risiko für isch- ämischen Schlaganfall (Hazard Ratio 0,80, 95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,67 - 0,96), in- trakranielle Blutungen (Hazard Ratio 0,34, KI 0,26 - 0,46) und Mortalität (Hazard Ratio 0,86, KI 0,77 - 0,96) und einem erhöhten Risiko für gastrointestinale Blutungen (Ha- zard Ratio 1,28, KI 1,14 - 1,44) assoziiert. Unterschiede bei schweren Blutungen (Ha- zard Ratio 0,97, KI 0,88 - 1,07) wurden nicht beobachtet.

    Diese Beobachtungen unter klinischen Pra- xisbedingungen entsprechen dem etablier- ten Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil von Dabigatranetexilat in der RE-LY-Studie für diese Indikation.

    010964-78120

    Patienten, die sich einer perkutanen

    Koronarintervention (PCI) mit Stent- Einsatz unterzogen

    Eine prospektive, randomisierte, offene Stu- die (Phase IIIb) mit verblindeter Endpunkt- beurteilung (PROBE) wurde mit 2.725 Pa- tienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI mit Stent-Einsatz unter- zogen (RE-DUAL PCI), zur Evaluation der Dual-Therapie mit Dabigatranetexilat (110 mg oder 150 mg zweimal täglich) plus Clopido- grel oder Ticagrelor (P2Y12-Antagonist) versus Dreifach-Therapie mit Warfarin (an- gepasst an einen INR-Wert von 2,0 - 3,0) plus Clopidogrel oder Ticagrelor und Acetyl- salicylsäure durchgeführt. Patienten wurden randomisiert und erhielten 110 mg Dabiga- tranetexilat zweimal täglich (Dual-Therapie), 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich (Dual-Therapie) oder Warfarin (Dreifach- Therapie). Ältere Patienten außerhalb der USA (≥ 80 Jahre in allen Ländern,

    ≥ 70 Jahre in Japan) wurden randomisiert und der mit 110 mg Dabigatranetexilat be- handelten Dual-Therapiegruppe oder der Warfarin-Dreifach-Therapiegruppe zugeteilt. Der primäre Endpunkt war ein kombinierter Endpunkt aus schweren Blutungen (gemäß ISTH-Definition) oder einem klinisch rele- vanten nicht schweren Blutungsereignis.

    Die Inzidenz des primären Endpunktes lag bei 15,4 % (151 Patienten) in der mit 110 mg Dabigatranetexilat behandelten

    Dreifach-Therapiegruppe (HR 0,12; 95 %-KI

    0,02 - 0,98; p = 0,047). Die Inzidenz des zusammengesetzten Wirksamkeitsend- punktes (Tod, thromboembolische Ereig- nisse [Myokardinfarkt, Schlaganfall oder systemische Embolie] oder ungeplante Re- vaskularisation) in den zwei Dabigatran- etexilat-Dual-Therapiegruppen war kombi- niert derjenigen der Warfarin-Dreifach- Therapiegruppe nicht unterlegen (13,7 % bzw. 13,4 %; HR 1,04; 95 %-KI 0,84 - 1,29;

    p = 0,0047 für Nichtunterlegenheit). Es gab keine statistischen Unterschiede bei den Einzelkomponenten der Wirksamkeitsend- punkte zwischen den jeweiligen Dabigatran- etexilat-Dual-Therapiegruppen und der Warfarin-Dreifach-Therapie.

    Diese Studie zeigte, dass die Dual-Thera- pie, bestehend aus Dabigatranetexilat und einem P2Y12-Antagonisten, bei Patienten mit Vorhofflimmern, die sich einer PCI mit Stent-Einsatz unterzogen, das Blutungsri- siko im Vergleich zur Warfarin-Dreifach- Therapie signifikant senkte, bei Nichtunter- legenheit der kombinierten thromboembo- lischen Ereignisse.

    Behandlung von TVT und LE bei Er- wachsenen (TVT/LE-Therapie)

    Die Wirksamkeit und Sicherheit wurden in zwei multizentrischen, randomisierten, dop- pelblinden Replikationsstudien im Parallel- gruppendesign (RE-COVER und RE-CO-

    17

    VER II) untersucht. In diesen Studien wurde Dabigatranetexilat (150 mg zweimal täg- lich) mit Warfarin (Ziel-INR 2,0 - 3,0) bei Pa- tienten mit akuter TVT und/oder LE vergli- chen. Das Primärziel dieser Studien war die Beurteilung der Nichtunterlegenheit von Dabigatranetexilat gegenüber Warfarin hin- sichtlich des Erreichens des primären End- punkts, einer Kombination aus rezidivieren- der symptomatischer TVT und/oder LE und assoziierter Mortalität innerhalb der 6-mo- natigen Behandlungsphase.

    Insgesamt wurden 5.153 Patienten in die gepoolten Studien RE-COVER und RE-COVER II randomisiert, 5.107 Patien- ten wurden behandelt.

    Die Behandlungsdauer mit fix dosiertem Dabigatran betrug 174 Tage ohne Gerin- nungskontrolle. Bei den für Warfarin rando- misierten Patienten betrug der mediane Prozentsatz der Zeit im therapeutischen Bereich (INR 2,0 - 3,0) 60,6 %.

    Die Studien zeigten, dass die Behandlung mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täg- lich gegenüber der Behandlung mit Warfarin nicht unterlegen war (Nichtunterlegenheits- spanne: RE-COVER und RE-COVER II: 3,6

    für die Risikodifferenz und 2,75 für die Ha- zard Ratio).

    Siehe Tabelle 27

    Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE-Prä- vention)

    Zwei randomisierte, doppelblinde Parallel- gruppenstudien wurden an Patienten durch- geführt, die zuvor eine Antikoagulations- therapie erhalten hatten. In die Warfarin- kontrollierte Studie RE-MEDY wurden Pa- tienten aufgenommen, die bereits seit 3 bis 12 Monaten behandelt worden waren und eine weitere Antikoagulation benötigten; an RE-SONATE, der placebokontrollierten Studie, nahmen Patienten teil, die bereits seit 6 bis 18 Monaten Vitamin-K-Inhibitoren erhielten.

    Ziel der RE-MEDY-Studie war der Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit von oralem Dabigatranetexilat (150 mg zweimal täg- lich) mit Warfarin (Ziel-INR 2,0 - 3,0) als Langzeitbehandlung und Prävention von rezidivierenden symptomatischen TVT und/ oder LE. Insgesamt wurden 2.866 Patien- ten randomisiert und 2.856 Patienten wur- den behandelt. Die Dabigatranetexilat- Therapie dauerte 6 bis 36 Monate (Median: 534 Tage). Bei den für Warfarin randomi- sierten Patienten betrug der mediane Pro- zentsatz der Zeit im therapeutischen Be- reich (INR 2,0 - 3,0) 64,9 %.

    RE-MEDY zeigte, dass die Behandlung mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich der Behandlung mit Warfarin nicht unterle- gen war (Nichtunterlegenheitsspanne: 2,85 für die Hazard Ratio und 2,8 für die Risiko-

    Tabelle 27: Analyse der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte (VTE ist eine Kombination aus TVT und/oder LE) bis zum Ende der Nachbehandlungs- phase für die gepoolten Studien RE-COVER und RE-COVER II
    Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich Warfarin
    Behandelte Patienten 2.553 2.554
    Rezidivierende symptomatische VTE und VTE-assoziierte Mortalität 68 (2,7 %) 62 (2,4 %)
    Hazard Ratio versus Warfarin (95 %-Konfidenzintervall) 1,09(0,77 - 1,54)
    Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte
    Rezidivierende symptomatische VTE und Gesamtmortalität 109 (4,3 %) 104 (4,1 %)
    95 %-Konfidenzintervall 3,52 - 5,13 3,34 - 4,91
    Symptomatische TVT 45 (1,8 %) 39 (1,5 %)
    95 %-Konfidenzintervall 1,29 - 2,35 1,09 - 2,08
    Symptomatische LE 27 (1,1 %) 26 (1,0 %)
    95 %-Konfidenzintervall 0,70 - 1,54 0,67 - 1,49
    VTE-assoziierte Mortalität 4 (0,2 %) 3 (0,1 %)
    95 %-Konfidenzintervall 0,04 - 0,40 0,02 - 0,34
    Gesamtmortalität 51 (2,0 %) 52 (2,0 %)
    95 %-Konfidenzintervall 1,49 - 2,62 1,52 - 2,66
    Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich Warfarin
    Behandelte Patienten 1.430 1.426
    Rezidivierende symptomatische VTE und VTE-assoziierte Mortalität 26 (1,8 %) 18 (1,3 %)
    Hazard Ratio versus Warfarin (95 %-Konfidenzintervall) 1,44(0,78 - 2,64)
    Nichtunterlegenheitsspanne 2,85
    Patienten mit Ereignis nach 18 Monaten 22 17
    Kumulatives Risiko nach 18 Monaten (%) 1,7 1,4
    Risikodifferenz versus Warfarin (%) 0,4
    95 %-Konfidenzintervall
    Nichtunterlegenheitsspanne 2,8
    Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte
    Rezidivierende symptomatische VTE und Gesamtmortalität 42 (2,9 %) 36 (2,5 %)
    95 %-Konfidenzintervall 2,12 - 3,95 1,77 - 3,48
    Symptomatische TVT 17 (1,2 %) 13 (0,9 %)
    95 %-Konfidenzintervall 0,69 - 1,90 0,49 - 1,55
    Symptomatische LE 10 (0,7 %) 5 (0,4 %)
    95 %-Konfidenzintervall 0,34 - 1,28 0,11 - 0,82
    VTE-assoziierte Mortalität 1 (0,1 %) 1 (0,1 %)
    95 %-Konfidenzintervall 0,00 - 0,39 0,00 - 0,39
    Gesamtmortalität 17 (1,2 %) 19 (1,3 %)
    95 %-Konfidenzintervall 0,69 - 1,90 0,80 - 2,07
    Tabelle 28: Analyse der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte (VTE ist eine Kombination aus TVT und/oder LE) bis zum Ende der Nachbehandlungs- phase für die RE-MEDY-Studie

    differenz).

    Siehe Tabelle 28

    Ziel der RE-SONATE-Studie war die Beur- teilung der Überlegenheit von Dabigatran- etexilat gegenüber Placebo als Prävention von rezidivierenden symptomatischen TVT und/oder LE bei Patienten, die bereits 6 bis 18 Monate mit Vitamin-K-Antagonisten be-

    handelt worden waren. Als Therapie war Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich über 6 Monate ohne Gerinnungskontrolle vorgesehen.

    RE-SONATE zeigte die Überlegenheit von Dabigatranetexilat gegenüber Placebo als Prävention von rezidivierenden symptoma- tischen TVT/LE (einschließlich ungeklärter

    Todesfälle) mit einer Risikoreduktion von 5,6 % auf 0,4 % (92 % relative Risikore- duktion auf Grundlage der Hazard Ratio) während der Behandlungsphase (p < 0,0001). Alle Sekundär- und Sensitivitätsanalysen des primären Endpunkts und alle sekundä- ren Endpunkte zeigten eine Überlegenheit von Dabigatranetexilat gegenüber Placebo.

    18 010964-78120

    Die Studie beinhaltete eine 12-monatige Nachbeobachtungsphase nach Therapie- ende. Nach Absetzen der Prüfmedikation hielt die Wirkung bis zum Ende der Nach- beobachtungsphase an, was darauf hin- deutet, dass der initiale Behandlungseffekt von Dabigatranetexilat erhalten blieb. Es wurde kein Rebound-Effekt beobachtet. Am Ende der Nachbeobachtungsphase be- trug der Prozentsatz der VTE-Ereignisse bei Patienten unter Dabigatranetexilat 6,9 % im Vergleich zu 10,7 % in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0,61 (95%-KI 0,42 - 0,88),

    p = 0,0082).

    Siehe Tabelle 29

    Klinische Studien zur Prävention von Thromboembolie bei Patienten mit künstli- chen Herzklappen

    In einer Phase-II-Studie wurden Dabiga- tranetexilat und Warfarin an insgesamt 252 Patienten mit kürzlich durchgeführtem chirurgischem Ersatz einer mechanischen Herzklappe (d. h. während des aktuellen Klinikaufenthaltes) sowie bei Patienten mit chirurgischem Ersatz einer mechanischen Herzklappe vor mehr als drei Monaten un- tersucht. Es wurden mehr thromboembo- lische Ereignisse (hauptsächlich Schlagan- fall und symptomatische/asymptomatische Thrombenbildung an der künstlichen Herz- klappe) und mehr Blutungsereignisse unter Dabigatranetexilat im Vergleich zu Warfarin beobachtet. Bei Patienten in der frühen postoperativen Phase zeigten sich schwere Blutungen vorwiegend in Form hämorrha-

    Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich Placebo
    Behandelte Patienten 681 662
    Rezidivierende symptomatische VTE und assoziierte Mortalität 3 (0,4 %) 37 (5,6 %)
    Hazard Ratio versus Placebo (95%-Konfidenzintervall) 0,08(0,02 - 0,25)
    p-Wert für die Überlegenheit < 0,0001
    Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte
    Rezidivierende symptomatische VTE und Gesamtmortalität 3 (0,4 %) 37 (5,6 %)
    95 %-Konfidenzintervall 0,09 - 1,28 3,97 - 7,62
    Symptomatische TVT 2 (0,3 %) 23 (3,5 %)
    95 %-Konfidenzintervall 0,04 - 1,06 2,21 - 5,17
    Symptomatische LE 1 (0,1 %) 14 (2,1 %)
    95 %-Konfidenzintervall 0,00 - 0,82 1,16 - 3,52
    VTE-assoziierte Mortalität 0 (0) 0 (0)
    95 %-Konfidenzintervall 0,00 - 0,54 0,00 - 0,56
    Ungeklärte Todesfälle 0 (0) 2 (0,3 %)
    95 %-Konfidenzintervall 0,00 - 0,54 0,04 - 1,09
    Gesamtmortalität 0 (0) 2 (0,3 %)
    95 %-Konfidenzintervall 0,00 - 0,54 0,04 - 1,09
    Tabelle 29: Analyse der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte (VTE ist eine Kombination aus TVT und/oder LE) bis zum Ende der Nachbehandlungs- phase für die RE-SONATE-Studie

    gischer Perikardergüsse, besonders bei Patienten, die mit der Anwendung von Da- bigatranetexilat kurz (d. h. am Tag 3) nach dem chirurgischen Ersatz einer mechani- schen Herzklappe begannen (siehe Ab- schnitt 4.3).

    Kinder und Jugendliche

    Klinische Studien zur Prävention von VTE nach Implantation von Endopro- thesen in großen Gelenken

    Prävention von Schlaganfall und syste- mischer Embolie bei erwachsenen Pa- tienten mit nicht valvulärem Vorhofflim- mern mit einem oder mehreren Risiko- faktoren

    Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pradaxa eine Freistellung von der Ver- pflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen im Anwendungsgebiet der Primärpräven- tion von VTE bei Patienten nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Kniegelenkser- satz und im Anwendungsgebiet der Prä- vention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern gewährt (siehe Ab- schnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwen- dung bei Kindern und Jugendlichen).

    Januar 2022 52042913

    Behandlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen

    Die Studie DIVERSITY wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Dabigatranetexilat im Rahmen der Behand- lung von VTE bei Kindern und Jugendlichen von der Geburt bis zum Alter von unter 18 Jahren im Vergleich zur Standardthera-

    010964-78120

    pie nachzuweisen. Es handelte sich um

    eine offene, randomisierte Nichtunterlegen- heitsstudie mit Parallelgruppen. Die in die Studie aufgenommenen Patienten wurden nach einem 2:1-Schema randomisiert der Behandlung mit einer dem Alter angemes- senen Darreichungsform (Kapseln, überzo- genes Granulat oder Lösung zum Einneh- men) von Dabigatranetexilat (in alters- und körpergewichtsabhängiger Dosierung) oder der Standardtherapie in Form von nieder- molekularen Heparinen oder Vitamin-K-An- tagonisten oder Fondaparinux (1 Patient, 12 Jahre alt) zugewiesen. Der primäre End- punkt setzte sich zusammen aus der voll- ständigen Auflösung von Thromben, der Abwesenheit rezidivierender VTE und der Abwesenheit von Mortalität im Zusammen- hang mit VTE. Zu den Ausschlusskriterien zählten aktive Meningitis, Enzephalitis und intrakranieller Abszess.

    Insgesamt wurden 267 Patienten randomi- siert. Davon wurden 176 Patienten mit Da- bigatranetexilat und 90 Patienten mit der Standardtherapie behandelt (1 randomi- sierter Patient wurde nicht behandelt). 168 Patienten waren 12 bis unter 18 Jahre

    alt, 64 Patienten waren 2 bis unter 12 Jah- re alt und 35 Patienten waren unter 2 Jahre alt.

    Von den 267 randomisierten Patienten er- füllten in der Dabigatranetexilat-Gruppe 81 Patienten (45,8 %) und in der Standard- therapie-Gruppe 38 Patienten (42,2 %) die Kriterien des zusammengesetzten primä- ren Endpunkts (vollständige Auflösung von Thromben, Abwesenheit rezidivierender VTE und Abwesenheit VTE-bedingter Mor- talität). Die entsprechende Differenz zwi- schen den Raten belegte die Nichtunterle-

    genheit von Dabigatranetexilat gegenüber

    der Standardtherapie. Im Allgemeinen wur- den auch in den einzelnen Subgruppen konsistente Ergebnisse beobachtet: Es be- standen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungseffekten in den nach Alter, Geschlecht, Region und Beste- hen bestimmter Risikofaktoren unterteilten Subgruppen. In den drei verschiedenen Al- tersstrata betrug der Anteil der Patienten in der Dabigatranetexilat- bzw. der Standard- therapie-Gruppe, die den primären Wirk- samkeitsendpunkt erreichten, bei den Pa- tienten von der Geburt bis zum Alter von

    < 2 Jahren 13/22 (59,1 %) bzw. 7/13 (53,8 %), bei den Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren 21/43 (48,8 %) bzw. 12/21 (57,1 %) und bei den Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren 47/112 (42,0 %) bzw.

    19/56 (33,9 %).

    Vom Bewertungsgremium bestätigte schwere Blutungen wurden in der Dabiga- tranetexilat-Gruppe bei 4 Patienten (2,3 %) und in der Standardtherapie-Gruppe bei 2 Patienten (2,2 %) gemeldet. Im Hinblick auf den Zeitpunkt der ersten schweren Blu- tung bestand kein statistisch signifikanter Unterschied. Im Dabigatranetexilat-Arm hatten 38 Patienten (21,6 %) und im Stan- dardtherapie-Arm 22 Patienten (24,4 %) eine vom Bewertungsgremium bestätigte Blutung beliebigen Schweregrades, wobei die meisten als leicht eingestuft wurden. Den kombinierten Endpunkt aus vom Be- wertungsgremium bestätigter schwerer Blutung oder klinisch relevanter nicht schwerer Blutung (während der Behand- lung) erreichten in der Dabigatranetexilat- Gruppe 6 Patienten (3,4 %) und in der Stan- dardtherapie-Gruppe 3 Patienten (3,3 %).

    19

    Zur Bewertung der Sicherheit von Dabiga- tranetexilat im Rahmen der Prävention rezi- divierender VTE bei Kindern und Jugend- lichen von der Geburt bis zum Alter von unter 18 Jahren wurde eine offene, multi- zentrische Phase-III-Studie mit einarmiger, prospektiver Sicherheitskohorte (1160.108) durchgeführt. Für die Teilnahme an der Stu- die geeignet waren Patienten, die nach Ab- schluss der initialen Behandlung wegen eines bestätigten VTE (über mindestens 3 Monate) oder nach Abschluss der Studie DIVERSITY aufgrund des Bestehens eines klinischen Risikofaktors eine weitere Anti- koagulation benötigten. Die geeigneten Patienten erhielten eine dem Alter ange- messene Darreichungsform (Kapseln, überzogenes Granulat oder Lösung zum Einnehmen) von Dabigatranetexilat in al- ters- und körpergewichtsabhängiger Do- sierung, bis der klinische Risikofaktor nicht länger bestand oder über maximal 12 Mo- nate. Primäre Endpunkte der Studie waren das Wiederauftreten eines VTE, schwere und leichte Blutungen und die Mortalität (insgesamt und im Zusammenhang mit thrombotischen oder thromboembolischen Ereignissen) nach 6 und 12 Monaten. Die Endpunktereignisse wurden von einem un- abhängigen, verblindeten Bewertungs- gremium beurteilt.

    Insgesamt wurden 214 Patienten in die Studie aufgenommen. Davon entfielen 162 Patienten auf das Altersstratum 1 (Al- ter von 12 bis unter 18 Jahren), 43 Patien- ten auf das Altersstratum 2 (Alter von 2 bis unter 12 Jahren) und 9 Patienten auf das Altersstratum 3 (von der Geburt bis zum Alter von unter 2 Jahren). Während der Be- handlungsphase trat innerhalb der ersten 12 Monate nach Behandlungsbeginn bei 3 Patienten (1,4 %) ein vom Bewertungs- gremium bestätigtes rezidivierendes VTE auf. Vom Bewertungsgremium bestätigte Blutungen wurden während der ersten 12 Monate der Behandlungsphase bei 48 Patienten (22,5 %) verzeichnet. Die meisten Blutungen waren leicht. Bei 3 Pa- tienten (1,4 %) trat innerhalb der ersten 12 Monate eine vom Bewertungsgremium bestätigte schwere Blutung auf. Bei 3 Pa- tienten (1,4 %) wurde innerhalb der ersten 12 Monate eine vom Bewertungsgremium bestätigte klinisch relevante nicht schwere Blutung verzeichnet. Todesfälle traten wäh- rend der Behandlung nicht auf. Innerhalb der ersten 12 Monate der Behandlungs- phase entwickelten 3 Patienten (1,4 %) ein postthrombotisches Syndrom (PTS) oder eine Verschlechterung eines PTS.

Pharmakokinetik

Nach oraler Anwendung wird Dabigatran- etexilat rasch und vollständig in Dabigatran, die aktive Form im Plasma, umgewandelt. Die Aufspaltung des Prodrugs Dabigatran- etexilat durch Esterase-katalysierte Hydro- lyse in den aktiven Wirkstoff Dabigatran stellt den vorherrschenden Stoffwechsel- vorgang dar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dabigatran nach oraler Anwendung von Pradaxa lag etwa bei 6,5 %.

Nach oraler Gabe von Pradaxa an gesunde Probanden ist das pharmakokinetische Profil von Dabigatran durch einen raschen Anstieg der Plasmakonzentration gekenn-

zeichnet, wobei Cmax innerhalb von 0,5 und 2,0 Stunden nach der Einnahme erreicht wird.

Resorption

Eine Studie zur Beurteilung der postopera- tiven Resorption von Dabigatranetexilat, 1 - 3 Stunden nach der Operation gege- ben, ergab im Vergleich zu gesunden Pro- banden eine relativ langsame Resorption mit einem ebenmäßigen Plasmakonzentra- tionszeitprofil ohne hohe maximale Plasma- konzentrationen. Die maximalen Plasma- konzentrationen werden 6 Stunden nach der Anwendung im postoperativen Intervall erreicht; dies ist auf von der oralen Formu- lierung des Arzneimittels unabhängige Fak- toren wie Anästhesie, gastrointestinale Pa- rese und Auswirkungen der Operation zu- rückzuführen. In einer weiteren Studie wur- de nachgewiesen, dass eine langsame und verzögerte Resorption normalerweise nur am Tag des Eingriffs selbst vorliegt. An den folgenden Tagen wird Dabigatran rasch re- sorbiert, mit maximalen Plasmakonzentra- tionen 2 Stunden nach Einnahme.

Mahlzeiten beeinflussen die Bioverfügbar- keit von Dabigatranetexilat nicht, verzögern jedoch die Zeit bis zur maximalen Plasma- konzentration um 2 Stunden.

Cmax und die AUC waren dosisproportional.

Die orale Bioverfügbarkeit kann gegenüber der Formulierung der Referenzkapsel nach einer Einzeldosis um 75 % und im Steady State um 37 % erhöht sein, wenn die Pellets ohne die Hypromellose-Kapselhülle einge- nommen werden. Daher sollte die Unver- sehrtheit der Hypromellose-Kapsel in der klinischen Anwendung immer gewährleistet sein, um eine unbeabsichtigte Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Dabigatranetexilat zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Eine niedrige (34 - 35 %) konzentrationsun- abhängige Bindung von Dabigatran an menschliche Plasmaproteine wurde beob- achtet. Das Verteilungsvolumen von Dabi- gatran in Höhe von 60 - 70 l übersteigt das Volumen des Körperwassers, was auf eine mäßige Verteilung von Dabigatran ins Ge- webe schließen lässt.

Biotransformation

Metabolismus und Ausscheidung von Dabigatran wurden nach einmaliger intra- venöser Gabe von radioaktiv markiertem Dabigatran bei gesunden männlichen Pro- banden untersucht. Nach intravenöser Ga- be wurde die von Dabigatran ausgehende Radioaktivität hauptsächlich über den Urin eliminiert (85 %). Insgesamt 6 % der gege- benen Dosis wurden über die Faeces aus- geschieden. Die Rückgewinnungsrate der Gesamtradioaktivität betrug nach 168 Stun- den 88 - 94 % der gegebenen Dosis.

Durch Konjugation entstehen aus Dabiga- tran pharmakologisch wirksame Acylglucu- ronide. Es liegen vier Positionsisomere (und zwar 1-O-, 2-O-, 3-O- und 4-O-Acylglucu- ronid) vor, von denen jedes weniger als 10 % des Gesamtdabigatrans im Plasma ausmacht. Spuren anderer Metaboliten waren lediglich bei Verwendung hoch emp- findlicher Analysemethoden nachweisbar.

Dabigatran wird hauptsächlich in unverän- derter Form über den Urin ausgeschieden. Die Rate entspricht mit ca. 100 ml/min der glomerulären Filtrationsrate.

Elimination

Die Plasmakonzentration von Dabigatran sank biexponentiell mit einer mittleren ter- minalen Halbwertszeit von 11 Stunden bei gesunden älteren Probanden. Nach Mehr- fachdosierung wurde eine terminale Halb- wertszeit von ca. 12 - 14 Stunden gemes- sen. Die Halbwertszeit war dosisunabhän- gig. Bei beeinträchtigter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit verlängert (siehe Tabel- le 30).

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz

In Phase-I-Studien betrug die Dabigatran- Exposition (AUC) nach oraler Anwendung von Dabigatranetexilat bei erwachsenen Probanden mit mittelgradiger Niereninsuf- fizienz (CrCl zwischen 30 und 50 ml/min) etwa das 2,7fache verglichen mit der Ex- position bei Probanden ohne Niereninsuffi- zienz.

Bei einer geringen Zahl von erwachsenen Probanden mit schwerer Niereninsuffizi- enz (CrCl 10 - 30 ml/min) war die Dabiga- tran-Exposition (AUC) etwa sechsmal hö- her und die Halbwertszeit etwa zweimal länger als bei Patienten ohne Niereninsuffi- zienz (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Tabelle 30: Halbwertszeit des Gesamtdabigatrans bei gesunden Probanden und Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion
glomeruläre Filtrationsrate (CrCl)in ml/min Halbwertszeit geometrisches Mittel (Variationskoeffizient; Bereich) in Stunden
≥ 80 13,4 (25,7 %; 11,0 - 21,6)
≥ 50 bis < 80 15,3 (42,7 %; 11,7 - 34,1)
≥ 30 bis < 50 18,4 (18,5 %; 13,3 - 23,0)
< 30 27,2 (15,3 %; 21,6 - 35,0)

Zusätzlich wurde die Exposition gegenüber Dabigatran (niedrigste und höchste Kon- zentration) im Rahmen einer prospektiven, offenen, randomisierten pharmakokineti- schen Studie bei Patienten mit nicht val- vulärem Vorhofflimmern und stark einge- schränkter Nierenfunktion (definiert als Kreatinin-Clearance [CrCl] 15 - 30 ml/min), die zweimal täglich 75 mg Dabigatran- etexilat erhielten, beurteilt. Dieses Dosie- rungsschema führte zu einem geometrischen Mittel der Talkonzentration von 155 ng/ml (Variationskoeffizient: 76,9 %), die unmittel- bar vor der Verabreichung der nächsten Dosis gemessen wurde, und zu einem geometrischen Mittel der Spitzenkonzen- tration von 202 ng/ml (Variationskoeffizient: 70,6 %) bei Messung zwei Stunden nach der letzten Dosisgabe.

Die Elimination von Dabigatran im Rahmen einer Hämodialyse-Behandlung wurde bei

7 erwachsenen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ohne Vorhofflimmern un- tersucht. Die Dialyse wurde mit einer Dialy- satflussrate von 700 ml/min über 4 Stunden und mit einer Blutflussrate von entweder

20 010964-78120

200 ml/min oder 350 - 390 ml/min durch- geführt. Die freie Konzentration bzw. die Gesamtkonzentration von Dabigatran konnte dadurch um 50 - 60 % reduziert werden. Die Menge des durch die Dialyse eliminierten Arzneimittels verhält sich bis zu einer Blutflussrate von 300 ml/min propor- tional zur Blutflussrate. Die gerinnungs- hemmende Aktivität von Dabigatran verrin- gerte sich mit abnehmenden Plasmakon- zentrationen und die PK/PD-Beziehung wurde durch die Hämodialyse nicht beein- trächtigt.

In der RE-LY-Studie lag die mediane CrCl bei 68,4 ml/min. Bei fast der Hälfte der RE-LY-Patienten (45,8 %) lag die CrCl bei

> 50 bis < 80 ml/min. Bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl 30 - 50 ml/min) war der Dabigatran-Plas- maspiegel im Durchschnitt vor Einnahme um das 2,29fache bzw. nach Einnahme um das 1,81fache höher als bei Patienten ohne Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl

≥ 80 ml/min).

Die mediane CrCl in der RE-COVER-Studie betrug 100,4 ml/min. Bei 21,7 % der Pa- tienten lag eine leichte Niereninsuffizienz vor (CrCl > 50 bis < 80 ml/min), bei 4,5 % der Patienten eine mittelgradige Nierenin- suffizienz (CrCl 30 - 50 ml/min). Bei Patien- ten mit leichter und mittelgradiger Nieren- insuffizienz waren im Steady State die Plasmakonzentrationen vor Verabreichung von Dabigatran durchschnittlich um das 1,8fache bzw. das 3,6fache höher als bei Patienten mit einer CrCl > 80 ml/min. In RE-COVER II wurden ähnliche CrCl-Werte gemessen.

Die mediane CrCl in der RE-MEDY-Studie betrug 99,0 ml/min und in der RE-SONATE- Studie 99,7 ml/min. Bei 22,9 % bzw. 22,5 % der Patienten in RE-MEDY bzw. RE-SONATE betrug die CrCl > 50 bis < 80 ml/min, und bei 4,1 % bzw. 4,8 % lag die CrCl zwischen 30 und 50 ml/min.

Ältere Patienten

Spezielle Phase-I-Studien zur Pharmakoki- netik mit älteren Probanden ergaben eine Steigerung der AUC von 40 - 60 % und eine Erhöhung von Cmax um mehr als 25 % im Vergleich zu jungen Probanden. Der Alters- effekt auf die Dabigatran-Exposition wurde in der RE-LY-Studie bestätigt. Der Talspiegel war bei Patienten ≥ 75 Jahre um ca. 31 % höher, bei Patienten < 65 Jahre um ca. 22 % niedriger als bei Patienten zwischen

65 und 75 Jahren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Januar 2022 52042913

Bei 12 erwachsenen Probanden mit mittel- gradiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) wurde im Vergleich zu 12 Kontrollen keine Veränderung der Dabigatran-Exposition festgestellt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Körpergewicht

Der Dabigatran-Talspiegel war bei erwach- senen Patienten > 100 kg ca. 20 % niedri- ger als bei Patienten mit einem Körperge- wicht von 50 - 100 kg. Die Mehrzahl der Patienten (80,8 %) lag im Bereich von

≥ 50 kg und < 100 kg, in diesem Bereich waren keine eindeutigen Unterschiede fest- zustellen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

010964-78120

Für erwachsene Patienten < 50 kg liegen begrenzte klinische Daten vor.

Geschlechtsspezifische Unterschiede Die Wirkstoffexposition war bei weiblichen Patienten in den Studien zur Primärpräven- tion von VTE etwa 40 - 50 % höher. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Bei weiblichen Patienten mit Vorhofflimmern waren der Talspiegel und der Spiegel nach Einnahme durchschnittlich 30 % höher. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Ethnische Zugehörigkeit

Hinsichtlich Pharmakokinetik und Pharma- kodynamik von Dabigatran wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afroamerikanischen, hispano- amerikanischen, japanischen und chinesi- schen Patienten beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die orale Anwendung von Dabigatranetexi- lat entsprechend dem nach Protokoll defi- nierten Dosierungsalgorithmus führte zu einer Exposition innerhalb des bei Erwach- senen mit TVT/LE beobachteten Bereichs. Basierend auf der gepoolten Analyse phar- makokinetischer Daten aus den Studien DI- VERSITY und 1160.108 lag die beobach- tete Talexposition bei Kindern und Jugend- lichen mit VTE im Alter von 0 bis < 2 Jah- ren, 2 bis < 12 Jahren bzw. 12 bis

< 18 Jahren im geometrischen Mittel bei 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml bzw. 99,1 ng/ml.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

In-vitro-Wechselwirkungsstudien ergaben keine Inhibition oder Induktion der wich- tigsten Isoenzyme von Cytochrom P450. Dies wurde im Rahmen von In-vivo-Studien mit gesunden Probanden bestätigt, bei denen keine Wechselwirkungen mit den folgenden Wirkstoffen auftraten: Atorvastatin (CYP3A4), Digoxin (P-Glykoprotein-Transporterwech- selwirkung) und Diclofenac (CYP2C9).

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