Tolak® 40 mg/g Creme

Tolak wird angewendet bei Erwachsenen zur topischen Behandlung der nicht hyperkeratotischen, nicht hypertrophen aktinischen Keratose (AK) (Grad I und II nach Olsen) von Gesicht, Ohren und/oder Kopfhaut.

Dosierung

Tolak sollte einmal täglich in ausreichender Menge aufgetragen werden, um den gesamten von aktinischen Keratosen betroffenen Bereich des Gesichts und/oder der Ohren und/oder der Kopfhaut mit einer dünnen Schicht abzudecken. Das Arzneimittel wird mit den Fingerspitzen sanft und gleichmäßig in die Haut einmassiert.

Bei der Einschätzung der Behandlungsmöglichkeiten von Rezidiven sollte der Arzt berücksichtigen, dass eine wiederholte Behandlung von Rezidiven mit Tolak nicht untersucht wurde. Die Dauer zwischen Erst- und Nachbehandlung mit Tolak in klinischen Studien lag zwischen 7 und 13 Monaten (Durchschnitt: 9,4 Monate). Die Anzahl der wiederholten Behandlungen mit Tolak liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.

Dauer der Behandlung

Tolak wird abhängig von der Verträglichkeit über einen Zeitraum von 4 Wochen angewendet.

Die pharmakologische Wirkung von 5‑FU auf die dysplastischen Zellen der aktinischen Keratose ist mit der Ausbildung einer Entzündungsreaktion verbunden. Das klinische Ansprechen ist durch lokale Hautreaktionen wie Erythem, Abschuppung, Schorfbildung, Pruritus, Brennen, Ödem und Erosionen charakterisiert (siehe Abschnitt 4.8). Diese lokalen Reaktionen sind überwiegend von leichter bis mittelschwerer Ausprägung und 4 Wochen nach Behandlungsbeginn am stärksten. Die Reaktionen sind vorübergehend und klingen innerhalb von 2‑4 Wochen nach dem Ende der Behandlung wieder ab (siehe auch das normale Ansprechmuster in Abschnitt 4.4).

Treten während der Behandlung starke Beschwerden auf oder halten die Hautreaktionen länger als 4 Wochen an, sollte eine symptomatische Behandlung (z. B. Emollientien oder topische Corticosteroide) angeboten werden.

Die therapeutische Wirkung kann ca. 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung beurteilt werden.

Art der Anwendung

Vor dem Auftragen von Tolak die Behandlungsbereiche waschen, spülen und abtrocknen. Nach dem Auftragen der Tolak Creme gründlich die Hände waschen (siehe Abschnitt 4.4). Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Tolak bei Kindern und Jugendlichen. Es liegen keine Daten zu Kindern und Jugendlichen vor, da diese keine aktinische Keratose haben.

Ältere Patienten

Es wurden keine spezifischen Studien mit älteren Patienten durchgeführt. Auf Basis der Ergebnisse der klinischen Studien ist bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Tolak darf nicht angewendet werden:

• bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Erdnuss oder Soja (siehe Abschnitt 6.1).

• während der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

• während der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

• zusammen mit Brivudin, Sorivudin und Analoga, da diese zu einer starken Erhöhung der Plasmakonzentration von 5‑FU und der damit einhergehenden Toxizität führen. Die antiviralen Nukleoside Brivudin und Sorivudin sind starke Hemmstoffe des 5‑FU abbauenden Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Tolak nicht direkt auf Augen, Nasenlöcher, Mund oder andere Schleimhäute auftragen, da es zu Reizungen, lokalen Entzündungen und Ulzeration kommen kann. Sollte es zu einem solchen Kontakt kommen, muss die Creme mit reichlich Wasser abgewaschen werden.

Tolak darf nicht auf offene Wunden oder geschädigte Haut mit beeinträchtigter Barrierefunktion aufgetragen werden.

Das normale Ansprechmuster umfasst: eine frühe Entzündungsphase (typischerweise charakterisiert durch Erytheme, die heftig und fleckig werden können), eine nekrotische Phase (charakterisiert durch Hauterosion) und schließlich Heilung (Epithelisierung). Das klinische Ansprechen erfolgt üblicherweise in der zweiten Woche der Behandlung. Diese Behandlungseffekte können manchmal jedoch stärker ausgeprägt sein (siehe Abschnitt 4.8). Treten während der Behandlung starke Beschwerden auf oder halten die Hautreaktionen länger als

4 Wochen an, sollte eine symptomatische Behandlung (z. B. Emollientien oder topische Corticosteroide) angeboten werden (siehe Abschnitt 4.2).

Okklusivverbände können die entzündlichen Reaktionen der Haut verstärken. Ophthalmologische Nebenwirkungen

Bei topischer Anwendung von 5‑FU sind Hornhaut- und Bindehauterkrankungen aufgetreten. Die

Applikation auf den periokulären Bereich ist zu vermeiden. Damit das Arzneimittel nicht in Augen

und/oder auf Kontaktlinsen sowie den periokulären Bereich gelangt, sollten die Patienten sich nach der Anwendung von Tolak gründlich die Hände waschen. Bei versehentlicher Exposition sollte der Patient das Auge/die Augen mit reichlich Wasser spülen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei topisch angewendeten 5‑FU enthaltenden Arzneimitteln trat allergische Kontaktdermatitis (verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion) auf. Bei schwerem Pruritus oder Ekzem an der Applikationsstelle oder einem anderen Körperbereich sollte eine verzögerte Überempfindlichkeit in Betracht gezogen werden.

Obwohl die Möglichkeit einer verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion auf 5‑FU besteht, kann ein Epikutantest zur Bestätigung der Überempfindlichkeit uneindeutig sein.

Photosensitivität

Topisch angewendetes 5‑FU ist mit Lichtempfindlichkeitsreaktionen verbunden. Während der Behandlung mit Tolak sollte die Exposition gegenüber UV-Strahlung (z. B. Sonnenlicht, UV-Lampe, Sonnenstudio) vermieden werden.

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel

Eine signifikante systemische Arzneimitteltoxizität über die perkutane Resorption von Fluorouracil ist unwahrscheinlich, wenn Tolak gemäß der zugelassenen Produktinformation angewendet wird. Die Wahrscheinlichkeit dafür ist jedoch erhöht, wenn das Arzneimittel auf Hautstellen angewendet wird, bei denen die Barrierefunktion beeinträchtigt ist (z. B. Schnittverletzungen), wenn das Arzneimittel unter einem Okklusivverband angewendet wird und/oder bei Personen mit einem Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Mangel. DPD ist ein Schlüsselenzym, das an der Metabolisierung und Eliminierung von Fluorouracil beteiligt ist. Eine Bestimmung der DPD-Aktivität kann in Betracht gezogen werden, wenn eine systemische Arzneimitteltoxizität bestätigt wurde oder vermutet wird. Es gibt Berichte über eine erhöhte Toxizität bei Patienten, die eine verringerte enzymatische Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Aktivität aufweisen. Bei Verdacht auf systemische Arzneimitteltoxizität sollte die Behandlung mit Tolak abgebrochen werden.

Patienten mit bekanntem DPD-Mangel sind während der topischen Behandlung mit 5‑FU engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer systemischen Toxizität zu überwachen.

Zwischen der Behandlung mit den antiviralen Nukleosidanaloga Brivudin oder Sorivudin und der topischen kutanen Applikation von Tolak muss ein Zeitabstand von mindestens vier Wochen eingehalten werden.

Tolak enthält:

• Butylhydroxytoluol (E 321) kann örtlich begrenzt Hautreizungen (z.B. Kontaktdermatitis), Reizungen der Augen und der Schleimhäute hervorrufen.

• Cetylstearylalkohol / Cetylalkohol kann örtlich begrenzt Hautreizungen (z.B. Kontaktdermatitis) hervorrufen.

• Methyl‑4-hydroxybenzoat (E 218) und Propyl‑4-hydroxybenzoat kann Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

Die antiviralen Nukleosidanaloga Brivudin und Sorivudin sind starke Hemmstoffe des 5‑FU abbauenden Enzyms DPD (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel und Tolak ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen zur topischen Anwendung von 5‑FU bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass 5‑FU teratogen ist (siehe Abschnitt 5.3).

Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt, daher darf Tolak während der

Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Kommt es während der Behandlung zu einer Schwangerschaft, muss die Behandlung unterbrochen werden und die Patientin sollte über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen auf das Kind aufgeklärt werden; eine genetische Beratung wird empfohlen.

Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Aufgrund des genotoxischen Potentials von 5-FU dürfen Frauen im gebärfähigen Alter während der Therapie mit topisch angewendetem 5‑FU nicht schwanger werden und müssen während der Behandlung mit 5‑FU und für 6 Monate nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Männer müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden und dürfen während der Behandlung mit 5-FU und für 3 Monate nach Beendigung der Behandlung kein Kind zeugen.

Stillzeit

Es liegen keine Informationen vor, ob 5‑FU in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass 5‑FU teratogen ist (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher darf Tolak während der Stillzeit nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Ist die Anwendung während der Stillzeit unbedingt notwendig, so muss abgestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von topisch angewendetem 5‑FU auf die Fertilität beim Menschen vor.

Untersuchungen an verschiedenen Tierarten ergaben eine Beeinträchtigung der Fertilität und der Reproduktionsleistung durch systemisch angewendetes 5‑FU. Die Anwendung von topisch verabreichtem 5‑FU kann die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigen. Topisch angewendetes 5‑FU wird nicht empfohlen für Frauen und Männer, die beabsichtigen, schwanger zu werden bzw. ein Kind zu zeugen.

Es ist unwahrscheinlich, dass die Behandlung Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat, wenn die Behandlung gemäß den Dosierungs-anweisungen durchgeführt wird.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die Tolak in den klinischen Primärstudien erhielten, waren Reaktionen an der Applikationsstelle. In den klinischen Primärstudien wurde die Verträglichkeit an der Applikationsstelle untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Lokale Reaktionen im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von 5-FU hinsichtlich der Verträglichkeit umfassten Erythem, Abschuppung/Trockenheit, Ödem, Schorfbildung, Erosionen, Stechen/Brennen und Pruritus mit einer Inzidenz von 62 bis 99 %, je nach Symptom.

Diese lokalen Reaktionen waren leicht mit einer Häufigkeit von 17 bis 37 %, je nach Symptom, mittelschwer mit einer Häufigkeit von 22 bis 44 %, je nach Symptom, und schwer mit einer Häufigkeit von 6 bis 38 %, je nach Symptom, ausgeprägt. Die Reaktionen waren vorübergehend

und nach 4 Behandlungswochen am häufigsten. Sie klangen innerhalb von 2‑4 Wochen nach dem Ende der Behandlung wieder ab (siehe auch das normale Ansprechmuster in Abschnitt 4.4).

Neben Reaktionen an der Applikationsstelle wurden Schlaflosigkeit, Beschwerden an der Nase, Pharyngitis, Übelkeit, Periorbitalödem, Impetigo, Ausschlag und Lippenbläschen mit einer Häufigkeit von weniger als 1 % berichtet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen von Patienten mit aktinischer Keratose, die in den klinischen Primärstudien 4 Wochen lang einmal täglich mit Tolak behandelt worden waren, sowie die in Spontanmeldungen berichteten Nebenwirkungen aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000,

< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

• Reizung

• Schmerzen

• Hautreaktionen

• Hämorrhagie

• Erosion

• Dermatitis

• Lokale Beschwerden

• Erythem

• Pruritus

• Entzündung

• Ödem

• Trockenheit

• Parästhesie

• Lichtempfindlichkeits-reaktion

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Überempfindlichkeitsreaktionen

Auch wenn dies in den klinischen Primärstudien zu Tolak nicht berichtet wurde, sind von topisch angewendeten 5‑FU enthaltenden Arzneimitteln und seit der ersten Marktzulassung von Tolak Fälle allergischer Kontaktdermatitis (Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ) gemeldet worden.

Erdnussöl kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Methyl-4-hydroxybenzoat und Propyl-4-hydroxybenzoat kann Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

Photosensitivität

Topisch angewendetes 5‑FU ist mit Lichtempfindlichkeitsreaktionen einschließlich schwerem Sonnenbrand verbunden. In den klinischen Primärstudien zu Tolak wurde bei einem Patienten

(0,3 %) von einer Lichtempfindlichkeitsreaktion berichtet. Es sollte beachtet werden, dass eine Lichtempfindlichkeitsreaktion auch von einem Patienten in der Placebo-Gruppe berichtet wurde.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei Auftragen auf die Haut wie empfohlen ist eine systemische 5‑FU-Vergiftung unwahrscheinlich. Die Applikation von erheblich größeren als den empfohlenen Dosen kann zu vermehrten und stärkeren Reaktionen an der Applikationsstelle führen.

Es ist kein klinischer Fall einer versehentlichen Einnahme von Tolak bekannt, ggf. sind Anzeichen einer Überdosierung von 5‑FU jedoch Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Stomatitis.

Bei schweren Fällen sind Blutdyskrasien (fehlerhafte Blutzusammensetzung) möglich. Zur

Vorbeugung einer systemischen Infektion sind täglich die Leukozytenzahlen zu bestimmen und ggf. entsprechende Maßnahmen zu ergreifen.