Lynkuet® 60 mg Weichkapseln

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Gynäkologika, andere Gynäkologika, ATC‑Code: G02CX07 Wirkmechanismus

Elinzanetant ist ein nicht-hormoneller, selektiver Neurokinin-1 (NK-1)- und -3 (NK-3)-Rezeptor-Antagonist. Er blockiert die Signalübertragung an den NK-1- und NK-3-Rezeptoren der Kisspeptin/Neurokinin B/Dynorphin (KNDy)-Neuronen; es wird davon ausgegangen, dass dies die an der Thermo- und Schlafregulierung beteiligte neuronale Aktivität normalisiert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach einmaliger oraler Verabreichung von Elinzanetant in Dosen bis zum 5-Fachen der empfohlenen Höchstdosis wurde keine klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet.

Bei gesunden prämenopausalen Frauen, die über einen Zeitraum von 21 Tagen Elinzanetant erhielten, zeigten die Ergebnisse Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Sexualhormonen (d. h. dosisabhängige Verringerungen von LH, Östradiol und Progesteron) und eine Verlängerung des Menstruationszyklus. Die beobachteten Veränderungen der weiblichen Sexualhormone sind konsistent mit den erwarteten pharmakologischen Wirkungen von Elinzanetant auf hypothalamische Kisspeptin-, Neurokinin B- und Dynorphin-Neuronen.

Bei postmenopausalen Frauen wurde unter der Behandlung mit Elinzanetant eine vorübergehende Abnahme des Spiegels des Luteinisierenden Hormons (LH) beobachtet. In dieser Patientinnengruppe wurden keine signifikanten Veränderungen der Östrogen-, der Follikelstimulierendes Hormon (FSH)-und der Testosteronwerte beobachtet. Diese Effekte sind klinisch nicht relevant.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Behandlung von moderaten bis schweren VMS, die mit der Menopause assoziiert sind (OASIS 1‑3) Die Wirksamkeit und Sicherheit von Elinzanetant bei der Behandlung von moderaten bis schweren VMS, die mit der Menopause assoziiert sind, wurden in 3 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase‑III‑Studien (OASIS 1, 2 und 3) untersucht.

In OASIS 1 und 2 wurden insgesamt 796 postmenopausale Frauen im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten 12 Wochen lang einmal täglich vor dem Schlafengehen entweder 120 mg Elinzanetant oder Placebo, gefolgt von Elinzanetant 120 mg über 14 Wochen, was einer Gesamtbehandlungsdauer von bis zu 26 Wochen entspricht. In OASIS 1 und 2 wurden Frauen eingeschlossen, bei denen mindestens 50 moderate bis schwere VMS, einschließlich nächtlicher VMS, pro Woche auftraten.

In OASIS 3 wurden insgesamt 628 postmenopausale Frauen im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten 52 Wochen lang einmal täglich vor dem Schlafengehen entweder 120 mg Elinzanetant oder Placebo. Für die Aufnahme war keine Mindestanzahl von VMS erforderlich.

In den Studien OASIS 1 und 2 waren die folgenden demografischen Merkmale zwischen den Behandlungsgruppen ausgewogen. Das Durchschnittsalter der Frauen betrug 54,6 Jahre (Spanne 40‑65 Jahre). Die meisten Frauen waren weiß (80,4 %), 17,1 % waren schwarz oder afroamerikanisch, 0,5 % waren asiatisch und 8,5 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. Die Studienpopulation umfasste postmenopausale Frauen mit spontaner Amenorrhö für ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate (62,1 %), spontaner Amenorrhö/Hysterektomie für ≥ 6 Monate mit FSH

> 40 I.E./l (29,4 %) oder uni-/bilateraler Oophorektomie (20,6 %). 31,4 % hatten eine vorangegangene Hormonersatztherapie erhalten.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte in OASIS 1 und 2 waren die mittlere Veränderung der Häufigkeit von moderaten bis schweren VMS von Baseline bis Woche 4 und 12, VMS am Tag und in der Nacht eingeschlossen und gemessen anhand eines Tagebuchs zur Erfassung täglicher Hitzewallungen (hot flash daily diary, HFDD).

In OASIS 1 und 2 zeigten die mit Elinzanetant behandelten Frauen im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verringerung der Häufigkeit moderater bis schwerer VMS von Baseline bis Woche 4 und 12.

Die Ergebnisse der Veränderung der mittleren Häufigkeit moderater bis schwerer VMS über 24 Stunden aus OASIS 1 und 2 sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Mittlere Veränderung der Häufigkeit moderater bis schwerer VMS von Baseline bis Woche 4 und 12 (OASIS 1 und 2)

^a einseitiger p‑Wert (α = 0,025)

^b nominaler p-Wert

KI: Konfidenzintervall, LS-Mittelwert: Mittelwert der kleinsten Quadrate (least squares mean), geschätzt aus einem gemischten Modell für die Analyse der Kovarianz bei wiederholten Messungen, SD: Standardabweichung (standard deviation), SE: Standardfehler (standard error).

In OASIS 1 und 2 zeigten die mit Elinzanetant behandelten Frauen im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante Ergebnisse bei den wichtigsten sekundären Endpunkten:

• Verringerung der Häufigkeit moderater bis schwerer VMS von Baseline bis Woche 1

• Verringerung des Schweregrads moderater bis schwerer VMS von Baseline bis Woche 4 und 12

• Verbesserung des PROMIS-SD-SF-8b-Gesamt-T-Scores (Schlafstörungen) von Baseline bis Woche 12

• Verbesserung des MENQOL-Gesamtscores (menopausebezogene Lebensqualität) von Baseline bis Woche 12

Die Ergebnisse aus OASIS 1 und 2 sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Wichtigste sekundäre Endpunkte (OASIS 1 und 2)

^a einseitiger p‑Wert (α = 0,025)

^b nominaler p-Wert

c angegeben in den Skalen 1 (leicht) bis 3 (schwer); Daten aus post-hoc-Analyse bei Verwendung von moderater bis schwerer VMS

KI: Konfidenzintervall, LS-Mittelwert: Mittelwert der kleinsten Quadrate (least squares mean), geschätzt aus einem gemischten Modell für die Analyse der Kovarianz bei wiederholten Messungen, MENQOL: menopausebezogene Lebensqualität (menopause‑related quality of life), PROMIS SD SF 8b: Informationssystem zur Messung patientenberichteter Ergebnisse über Schlafstörungen, Kurzform

8b (patient‑reported outcomes measurement information system sleep disturbance short form 8b), SD: Standardabweichung (standard deviation), SE: Standardfehler (standard error).

Behandlung moderater bis schwerer VMS, die durch eine adjuvante endokrine Therapie verursacht wurden (OASIS 4)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Elinzanetant zur Behandlung von moderaten bis schweren VMS, die durch eine adjuvante endokrine Therapie verursacht wurden, wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase III-Studie (OASIS 4) bei Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs, oder mit hohem Risiko für die Entwicklung von hormonrezeptorpositivem Brustkrebs untersucht. Insgesamt 474 Frauen wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten 12 Wochen lang einmal täglich vor dem Schlafengehen entweder 120 mg Elinzanetant oder Placebo, gefolgt von Elinzanetant 120 mg über 40 Wochen, was einer Gesamtbehandlungsdauer von bis zu 52 Wochen entspricht. Von diesen hatten 473 Frauen Brustkrebs in der Vorgeschichte und 1 Frau hatte ein hohes Risiko, an Brustkrebs zu erkranken. In OASIS 4 wurden Frauen eingeschlossen, bei denen mindestens 35 moderate bis schwere VMS, einschließlich nächtliche VMS, pro Woche auftraten. Alle Frauen erhielten gleichzeitig eine adjuvante endokrine Therapie mit Tamoxifen (55,4 %) oder Aromatasehemmern (44,6 %, z. B. Anastrozol), sowohl mit als auch ohne Anwendung von GnRH-Analoga.

Die demografischen Merkmale waren im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen ausgewogen. Das Durchschnittsalter der Frauen betrug 51 Jahre (Spanne 28‑70 Jahre); 18 Frauen (3,8 %) waren mindestens 65 Jahre alt. Die meisten Frauen waren weiß (88,2 %), 1,5 % waren schwarz oder afroamerikanisch, 0,4 % waren asiatisch und 2,5 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. Die Studienpopulation umfasste Frauen mit vorangegangener Hysterektomie (12,4 %) oder vorangegangener uni-/bilateraler Oophorektomie (12,2 %).

Von den 474 Frauen wurden 321 (67,7 %) als Frauen im nicht gebärfähigen Alter und 153 (32,3 %) als Frauen im gebärfähigen Alter eingestuft. Bei Frauen, die als gebärfähig eingestuft wurden, war die Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode erforderlich.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren die mittlere Veränderung der Häufigkeit von moderaten bis schweren VMS von Baseline bis Woche 4 und 12, VMS am Tag und in der Nacht eingeschlossen und gemessen anhand des HFDD.

In OASIS 4 zeigten die mit Elinzanetant behandelten Frauen im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verringerung der Häufigkeit moderater bis schwerer VMS von Baseline bis Woche 4 und 12 mit einer stabilen Wirkung bis zu Woche 50. Die Ergebnisse der Veränderung der mittleren Häufigkeit moderater bis schwerer VMS über 24 Stunden aus OASIS 4 sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Mittlere Veränderung der Häufigkeit moderater bis schwerer VMS von Baseline bis Woche 4 und 12 (OASIS 4)

^a einseitiger p‑Wert (α = 0,025)

KI: Konfidenzintervall, LS-Mittelwert: Mittelwert der kleinsten Quadrate (least squares mean), geschätzt aus einem gemischten Modell für die Analyse der Kovarianz bei wiederholten Messungen, SD: Standardabweichung (standard deviation), SE: Standardfehler (standard error).

In OASIS 4 zeigten die mit Elinzanetant behandelten Frauen im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante Ergebnisse bei den wichtigsten sekundären Endpunkten:

• Verbesserung des PROMIS-SD-SF-8b-Gesamt-T-Scores (Schlafstörungen) von Baseline bis Woche 12

• Verbesserung des MENQOL-Gesamtscores (menopausebezogene Lebensqualität) von Baseline bis Woche 12

Die entsprechenden Ergebnisse aus OASIS 4 stimmten mit den Ergebnissen überein, die bei Patientinnen mit moderaten bis schweren VMS, die mit der Menopause assoziiert sind, erzielt wurden (OASIS 1 und 2). Die Ergebnisse der wichtigsten sekundären Endpunkte von OASIS 4 sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5: Wichtigste sekundäre Endpunkte (OASIS 4)

^a einseitiger p‑Wert (α = 0,025)

KI: Konfidenzintervall, LS-Mittelwert: Mittelwert der kleinsten Quadrate (least squares mean), geschätzt aus einem gemischten Modell für die Analyse der Kovarianz bei wiederholten Messungen, MENQOL: menopausebezogene Lebensqualität (menopause‑related quality of life), PROMIS SD SF 8b: Informationssystem zur Messung patientenberichteter Ergebnisse über Schlafstörungen, Kurzform 8b (patient‑reported outcomes measurement information system sleep disturbance short form 8b), SD: Standardabweichung (standard deviation), SE: Standardfehler (standard error).

Endometriale Sicherheit

Die endometriale Sicherheit von Elinzanetant wurde primär in der klinischen Studie OASIS 3 anhand von transvaginalem Ultraschall und 142 Endometriumbiopsien beurteilt, die nach 52 Wochen Elinzanetant-Behandlung entnommen wurden. Transvaginale Ultraschalluntersuchungen ergaben keine erhöhte Dicke des Endometriums. Es gab keine Fälle von Endometriumhyperplasie oder Endometriumkarzinomen basierend auf Endometriumbiopsien.

Brustbezogene Sicherheit

In der klinischen Studie OASIS 4 betrug die berichtete Rezidivrate von Brustkrebs bis Woche 52 bei Patientinnen, die Tamoxifen angewendet haben 0,4 % und bei Patientinnen, die Aromatasehemmer angewendet haben 1,9 % im Vergleich zu 3,4 % bzw. 2,1 % in der veröffentlichten Literatur.

Knochenbezogene Sicherheit

Die knochenbezogene Sicherheit von Elinzanetant wurde in der klinischen Studie OASIS 3 bei 343/628 Frauen durch Messungen der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) untersucht. Nach 52 Wochen Behandlung war die beobachtete mittlere prozentuale Veränderung der BMD ab Baseline unter Elinzanetant vergleichbar mit derjenigen unter Placebo und lag innerhalb der erwarteten altersbedingten Veränderungen pro Jahr.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lynkuet eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung von moderaten bis schweren VMS, die mit der Menopause assoziiert sind oder durch eine adjuvante endokrine Therapie bei Brustkrebs verursacht wurden, gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Elinzanetant Weichkapseln zeigen einen dosisproportionalen Anstieg der Cmax im Dosisbereich von 25 mg bis 600 mg. Die AUC steigt dosisproportional im Dosisbereich von 25 mg bis 120 mg und größer als dosisproportional im Dosisbereich von 160 mg bis 600 mg.

Bei täglicher Verabreichung wurden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Elinzanetant innerhalb von 5‑7 Tagen erreicht, mit weniger als 2‑facher Akkumulation.

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Elinzanetant beträgt 52 %.

Die Anwendung von 120 mg Elinzanetant mit Nahrung reduziert die Cmax um 60-70 % und die

AUC(0-24) um 20-40 %, jedoch wurde kein Effekt auf die AUC beobachtet. Die Tmax verschob sich von 1-1,5 Stunden unter nüchternen Bedingungen auf 3-4 Stunden nach Nahrungsaufnahme. Es wird nicht erwartet, dass der Nahrungseffekt eine klinische Relevanz für die Wirksamkeit hat. Lynkuet kann mit oder ohne Nahrung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Elinzanetant ist hoch (> 99 %) und unterliegt zirkadianen Schwankungen. Das Blut-Plasma-Verhältnis liegt zwischen 0,6 und 0,7. Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Verabreichung von Elinzanetant im Steady-State (Vss) beträgt 137 l, was auf eine umfangreiche extravaskuläre Verteilung hinweist. Die Exposition gegenüber Elinzanetant im menschlichen Gehirn wurde durch klinische Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Studien nachgewiesen.

Biotransformation

Elinzanetant wird hauptsächlich durch CYP3A4 zu 3 aktiven Metaboliten (M30/34 [13,7 %], M27 [7,6 %], M18/21 [4,9 %]) metabolisiert. Elinzanetant wird in geringem Maße auch durch CYP3A5 und UGTs metabolisiert. Diese aktiven Metaboliten haben eine ähnliche Potenz für die menschlichen

NK-1- und NK‑3‑Rezeptoren wie Elinzanetant und tragen zu < 50 % zu der pharmakologischen Wirkung bei. Das Verhältnis dieser Metaboliten zur Muttersubstanz im Plasma beträgt etwa 0,39.

Elimination

Elinzanetant wird hauptsächlich durch Metabolisierung eliminiert.

Die Clearance von Elinzanetant nach einer intravenösen Einzeldosis beträgt 8,77 l/h.

Nach oraler Verabreichung von Elinzanetant werden etwa 90 % der Dosis über den Stuhl (hauptsächlich als Metaboliten) und weniger als 1 % über den Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeit von Elinzanetant beträgt etwa 45 Stunden bei Frauen mit VMS nach Mehrfachgabe und 11,2 bis

33,8 Stunden bei gesunden Freiwilligen nach Einfachgabe. Transporter

Elinzanetant ist in vitro ein Substrat für das Transporterprotein P‑Glykoprotein (P‑gp). Aufgrund der hohen Membranpermeabilität von Elinzanetant und seiner hauptsächlichen Eliminierung durch

Metabolisierung sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit P‑gp‑Inhibitoren und

‑Induktoren zu erwarten.

Leberfunktionsstörung

In einer klinischen pharmakokinetischen Studie lagen nach mehrfacher Verabreichung von 120 mg Elinzanetant an Patientinnen mit chronischer Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse A (leicht) die mittlere Cmax von Elinzanetant um das 1,2‑Fache und die AUC(0‑24) um das 1,5‑Fache höher als bei gesunden Freiwilligen mit normaler Leberfunktion. Bei Patientinnen mit chronischer Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse B (moderat) waren die mittlere Cmax von Elinzanetant und die AUC(0‑24) um das 2,3‑Fache erhöht.

Elinzanetant wurde bei Patientinnen mit chronischer Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse C (schwer) nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung

In einer klinischen pharmakokinetischen Studie waren nach Verabreichung einer Einzeldosis von 120 mg Elinzanetant an Patientinnen mit moderater (eGFR 30‑59 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung die mittlere Cmax, ungebunden von Elinzanetant um das 2,3‑Fache und die AUCungebunden um das 2,2‑Fache erhöht. Bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR weniger als 30 ml/min/1,73 m²) waren die mittlere Cmax, ungebunden und die AUCungebunden von Elinzanetant um das 1,9‑Fache erhöht.

Elinzanetant wurde bei Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) nicht untersucht.

Einflüsse von Alter, Abstammung und Körpergewicht

Es gibt keine klinisch relevanten Einflüsse von Alter (22 bis 75 Jahre), Abstammung (weiß, schwarz oder afroamerikanisch, asiatisch) und Körpergewicht (45 bis 129 kg) auf die Pharmakokinetik von Elinzanetant.

Inhibitions- und Induktionspotenzial gegenüber Enzymen und Transportern

In vitro-Studien haben gezeigt, dass Elinzanetant bei maximalen intestinalen Konzentrationen ein Inhibitor von CYP3A4 sowie der Transporter P-Glykoprotein (P-gp) und BCRP ist. Bei maximalen Konzentrationen in der Pfortader ist Elinzanetant ein Inhibitor von OATP1B1 und OATP1B3. Bei maximalen systemischen Konzentrationen ist Elinzanetant ein direkter und zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A4 und ein Inhibitor der Transporter P-gp, BCRP, OATP1B3 und MATE1. Elinzanetant ist bei klinisch relevanten Konzentrationen kein Induktor über AhR, CAR oder PXR.

Klinische Studien wurden durchgeführt, um das Inhibitionspotenzial von Elinzanetant gegenüber CYP3A4 (einmalige und wiederholte Dosierung mit Elinzanetant) sowie den Transportern P-gp (Dabigatranetexilat) und BCRP, OATP1B1 und OATP1B3 (Rosuvastatin) zu untersuchen.

Elinzanetant ist bei Verwendung von Midazolam als Indexsubstrat ein schwacher Inhibitor von CYP3A4 (Cmax erhöhte sich um das 1,1‑ bis 1,5‑Fache und die AUC erhöhte sich um das 1,4‑ bis 1,8‑Fache). Elinzanetant hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dabigatranetexilat, das als Referenzsubstrat von P-gp verwendet wurde. Elinzanetant erhöhte die Pharmakokinetik von Rosuvastatin (Substrat von BCRP, OATP1B1 und OATP1B3) um das 1,2‑ bis 1,3‑Fache.

Es wurde keine spezielle klinische DDI-Studie zu MATE1 durchgeführt. Allerdings wurde in einer klinischen Studie bei supratherapeutischen Dosierungen von 600 mg kein Effekt auf die Kreatinin-Clearance beobachtet. Insgesamt deutet dies darauf hin, dass das beobachtete in vitro-Interaktionspotenzial klinisch nicht relevant ist.

In der OASIS 4-Studie wurden vereinzelte Blutproben entnommen und die Konzentrationen von Tamoxifen und seinen Metaboliten (N-Desmethyltamoxifen, 4-Hydroxytamoxifen und Endoxifen) untersucht. Es wurde kein Effekt auf die Plasmakonzentrationen von Tamoxifen und seine Metaboliten im steady state beobachtet, wenn sie zusammen mit Elinzanetant verabreicht wurden.

Kapselfüllung

All‑rac‑α‑Tocopherol (E 307) Macrogolglycerolcaprylocaprat (Ph.Eur.) Glycerolmonocaprylocaprat (Ph.Eur.) Glycerolmonooleat (E 471)

Polysorbat 80 (E 433) Kapselhülle

Gelatine

Sorbitol, flüssig, partiell dehydratisiert (E 420) – Glycerol (E 422), Mischung Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E 172) Mittelkettige Triglyceride

Phosphatidylcholin-Lösung 53 % in mittelkettigen Triglyceriden Titandioxid (E 171)

Druckfarbe

Macrogol 400 (E 1521) Polyvinylacetatphthalat Propylenglycol (E 1520)

Titandioxid (E 171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. In der Original-Blisterpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

PVC/PCTFE-Aluminium/PET/Papier-Blisterpackung mit 12 Weichkapseln (6 × 2 als Einzeldosen). Jede Packung enthält 24 oder 60 Weichkapseln.

Jede Multipackung enthält 180 (3 Packungen zu 60) Weichkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Dieses Arzneimittel kann eine Gefahr für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3). Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.