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Fachinfo - TEPMETKO 225 mg
TEPMETKO als Monotherapie wird angewendet bei erwachsenen Patienten mit einem fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) mit Veränderungen, die zu METex14-Skipping (Exon-14-Skipping im mesenchymal-epithelialen Transitionsfaktor-Gen) führen, die eine systemische Therapie nach Platin-basierter Chemotherapie und/oder einer Behandlung mit Immuntherapie benötigen.
Die Behandlung muss von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
Vor Beginn der Behandlung mit TEPMETKO muss das Vorliegen von METex14-Skipping-Veränderungen mit einer validierten Testmethode bestätigt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 450 mg Tepotinib (2 Tabletten) einmal täglich. Die Behandlung soll so lange fortgesetzt werden, wie der Patient einen klinischen Nutzen erfährt.
Wird eine Tagesdosis versäumt, kann deren Einnahme am selben Tag nachgeholt werden, es sei denn, der nächste Einnahmezeitpunkt liegt innerhalb der nächsten 8 Stunden.
Dosisanpassung aufgrund von Nebenwirkungen
Die empfohlene reduzierte Dosis für die Behandlung von Nebenwirkungen beträgt 225 mg (1 Tablette) täglich. Die nachfolgende Tabelle enthält ausführliche Empfehlungen für die Dosisanpassung.
Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für TEPMETKO
| Nebenwirkung | Schweregrad | Dosisanpassung |
| Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) (siehe Abschnitt 4.4) | Alle Schweregrade | Bei Verdacht auf ILD ist TEPMETKO auszusetzen.Wird eine ILD bestätigt, ist TEPMETKO dauerhaft abzusetzen. |
| ALT- und/oder AST-Anstieg ohne Gesamtbilirubin-Anstieg (siehe Abschnitt 4.4) | ALT und/oder AST | Bis zum Absinken auf denALT/AST-Ausgangswert ist TEPMETKO auszusetzen.Bei Rückkehr zum Ausgangswert innerhalb von 7 Tagen ist die Behandlung mit TEPMETKO mit derselben Dosis wieder aufzunehmen, andernfalls mit reduzierter Dosis. |
| ALT und/oder AST | TEPMETKO ist dauerhaft abzusetzen. | |
| ALT- und/oder AST-Anstieg mit Gesamtbilirubin-Anstieg ohne Cholestase oder Hämolyse (siehe Abschnitt 4.4) | ALT und/oder AST | TEPMETKO ist dauerhaft abzusetzen. |
| Andere Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) | Grad 3 oder höher | Die TEPMETKO-Dosis ist auf 225 mg zu reduzieren bis sich die Nebenwirkung auf≤ Grad 2 verbessert hat.Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit TEPMETKO für maximal 21 Tage kann ebenfalls erwogen werden. |
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5 x ULN bis 20 x ULN
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20 x ULN
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3 x ULN mit Gesamtbilirubin
-
2 x ULN
ULN = upper limit of normal (obere Normgrenze)
Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis
89 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Die Pharmakokinetik und die Sicherheit von Tepotinib wurden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung
(Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) nicht untersucht. Die Anwendung von TEPMETKO wird daher bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen.
Nierenfunktionswerte, die auf Serumkreatinin beruhen (Kreatinin-Clearance oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate), sollten mit Vorsicht interpretiert werden (siehe Abschnitt 4.4).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bzw. mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Die Pharmakokinetik und die Sicherheit von Tepotinib wurden bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht. Die Anwendung von TEPMETKO wird daher bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tepotinib bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
TEPMETKO ist zum Einnehmen. Die Tablette(n) ist/sind zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen und im Ganzen zu schlucken, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis eingenommen wird.
Wenn der Patient nicht in der Lage ist zu schlucken, können die Tabletten in 30 ml kohlensäurefreiem Wasser aufgelöst werden. Es dürfen keine anderen Flüssigkeiten verwendet oder hinzugefügt werden. Die Tabletten sollen als Ganzes in ein Glas mit Wasser gegeben werden. Anschließend rühren, bis die Tabletten in kleine Teile zerfallen sind, was einige Minuten dauern kann (die Tablette wird sich nicht vollständig auflösen). Die Dispersion ist innerhalb von 1 Stunde einzunehmen. Das Glas mit weiteren 30 ml spülen, um sicherzustellen, dass keine Reste im Glas zurückbleiben, und sofort austrinken.
Wenn die Verabreichung über eine Magensonde (mindestens 8 Charr.) erforderlich ist, sollten die Tabletten wie oben beschrieben in 30 ml kohlensäurefreiem Wasser aufgelöst werden. Die 30 ml Flüssigkeit sind innerhalb von 1 Stunde gemäß den Anweisungen des Herstellers der Magensonde zu verabreichen. Sofort zweimal mit jeweils 30 ml spülen, um sicherzustellen, dass keine Reste im Glas oder in der Spritze zurückbleiben und die gesamte Dosis verabreicht wird.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Untersuchung des Status von METex14-Skipping-Veränderungen
Wenn das Vorliegen von Veränderungen, die zu METex14-Skipping führen, mittels gewebebasierter oder Blutplasma-basierter Proben festgestellt werden soll, ist es wichtig, einen gut validierten und robusten Test zu verwenden, um falsch negative oder falsch positive Ergebnisse zu vermeiden. Zu den in klinischen Studien verwendeten Testkriterien siehe Abschnitt 5.1.
Interstitielle Lungenerkrankung und Pneumonitis
Bei Patienten, die eine Tepotinib-Monotherapie nach dem empfohlenen Dosierungsschema erhalten hatten, wurde über interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-artige Reaktionen einschließlich Pneumonitis berichtet, die tödlich verlaufen können (siehe Abschnitt 4.8).
Die Patienten sind auf pulmonale Symptome zu überwachen, die auf ILD-artige Reaktionen hinweisen können. Die Behandlung mit TEPMETKO muss unterbrochen werden, und die Patienten sind unverzüglich im Hinblick auf eine alternative Diagnose bzw. die spezifische Ätiologie einer interstitiellen Lungenerkrankung zu untersuchen. Falls sich das Vorliegen einer interstitiellen Lungenerkrankung bestätigt, muss die Behandlung mit TEPMETKO dauerhaft abgesetzt und der Patient in geeigneter Weise behandelt werden.
Überwachung der Leberenzyme
Bei Patienten, die eine Tepotinib-Monotherapie nach dem empfohlenen Dosierungsschema erhalten hatten, wurde über einen ALT- und/oder AST-Anstieg berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Die Leberenzyme (ALT und AST) und Bilirubin sind vor Beginn der Behandlung mit TEPMETKO und nachfolgend wie klinisch angezeigt zu überwachen. Falls es zu einem Anstieg auf Grad 3 oder höher (ALT und/oder AST > 5 x ULN) kommt, wird eine Dosisanpassung bzw. ein Behandlungsabbruch empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
QTc-Verlängerung
Für eine begrenzte Anzahl von Patienten wurden QTc-Verlängerungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit einem Risiko für eine QTc-Verlängerung, darunter Patienten mit bekannten Elektrolytstörungen oder Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen
QTc-Verlängerungen bewirken können, wird je nach klinischer Indikation eine Überwachung (z. B. mittels EKG, Elektrolytbestimmung) empfohlen.
Embryofetale Toxizität
Tepotinib kann den Fötus schädigen, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird vor Beginn der Behandlung mit TEPMETKO ein Schwangerschaftstest empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit TEPMETKO und bis mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).
Interpretation von Laborwerten
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Tepotinib oder sein Hauptmetabolit die renalen tubulären Transportproteine organischer Kationentransporter (OCT) 2 und Multidrug-and-Toxin-Extrusion-Transporter (MATE) 1 und 2 hemmt (siehe Abschnitt 5.2). Kreatinin ist ein Substrat dieser Transporter, und ein beobachteter Kreatinin-Anstieg (siehe Abschnitt 4.8) ist möglicherweise eher das Ergebnis einer Hemmung der aktiven tubulären Sekretion als einer Nierenschädigung.
Nierenfunktionswerte, die auf Serumkreatinin beruhen (Kreatinin-Clearance oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate), sind unter Berücksichtigung dieses Effekts mit Vorsicht zu interpretieren. Falls es während der Behandlung zu einem Anstieg des Kreatinins im Blut kommt, wird eine weitergehende Beurteilung der Nierenfunktion empfohlen, um eine Nierenfunktionsstörung auszuschließen.
Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Tepotinib
CYP- und P-gp-Induktoren
Tepotinib ist ein Substrat des P-Glycoproteins (P-gp). Bei gesunden Studienteilnehmern verringerte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 450 mg Tepotinib zusammen mit dem starken Induktor Carbamazepin (300 mg zweimal täglich über 14 Tage) die AUCinf von Tepotinib um 35 % und die Cmax um 11 % im Vergleich zur alleinigen Gabe von Tepotinib. Die herabgesetzte Exposition ist klinisch nicht relevant.
Duale starke CYP3A-Inhibitoren und P-gp-Inhibitoren
Bei gesunden Studienteilnehmern erhöhte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 450 mg Tepotinib zusammen mit dem starken CYP3A-Inhibitor und P-gp-Inhibitor Itraconazol (200 mg einmal täglich über 11 Tage) die AUCinf von Tepotinib um 22 % im Vergleich zur alleinigen Gabe von Tepotinib, während die Cmax unverändert blieb. Dies wird als schwache Wechselwirkung klassifiziert, und die beobachteten Veränderungen der systemischen Tepotinib-Exposition werden nicht als klinisch relevant betrachtet. Daher ist nicht damit zu rechnen, dass CYP3A- und P-gp-Inhibitoren die Tepotinib-Exposition beeinflussen.
Säurehemmende Substanzen
Eine gleichzeitige Anwendung von Omeprazol im nicht-nüchternen Zustand hatte keine klinisch relevante Wirkung auf das pharmakokinetische Profil von Tepotinib (Einzeldosis von 450 mg) oder dessen Metaboliten (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für Tepotinib von 110 % für AUCinf (90%-KI: 102; 119) und von 104 % für Cmax (90%-KI: 93; 117); eine ähnliche Wirkung wurde auf die Metaboliten beobachtet).
Wirkungen von Tepotinib auf andere Arzneimittel
P-gp-Substrate
Tepotinib ist ein P-gp-Inhibitor. Die orale Verabreichung von Tepotinib 450 mg einmal täglich über 8 Tage führte zu einem Anstieg der AUC des sensitiven P-gp-Substrats Dabigatranetexilat um etwa
50 % und der Cmax um etwa 40 %. Im Fall einer gleichzeitigen Anwendung kann eine Dosisanpassung von Dabigatranetexilat erforderlich werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von anderen
P-gp-abhängigen Substanzen mit enger therapeutischer Breite (z. B. Digoxin, Aliskiren, Everolimus, Sirolimus) und TEPMETKO ist Vorsicht geboten, und es wird eine Überwachung auf Nebenwirkungen empfohlen.
BCRP-Substrate
Tepotinib kann den Transport von Substraten des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP) in vitro
hemmen (siehe Abschnitt 5.2). Eine Überwachung auf Nebenwirkungen von sensitiven
BCRP-Substraten (z. B. Rosuvastatin, Methotrexat, Topotecan) wird bei gleichzeitiger Anwendung mit TEPMETKO empfohlen.
OCT- und MATE-Substrate
Auf Grundlage von In-vitro-Daten könnte Tepotinib oder sein Metabolit, die Exposition gegenüber Substraten der Transporter OCT1 und 2 sowie MATE1 und 2 verändern (siehe Abschnitt 5.2). Das klinisch relevanteste Beispiel für Substrate solcher Transporter ist Metformin. Eine Überwachung der klinischen Wirkung von Metformin wird bei gleichzeitiger Anwendung mit TEPMETKO empfohlen.
CYP3A4-Substrate
Eine Mehrfachgabe von Tepotinib 450 mg oral einmal täglich hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik des sensitiven CYP3A4-Substrats Midazolam.
Hormonelle Kontrazeptiva
Es ist derzeit nicht bekannt, ob Tepotinib die Wirksamkeit von systemisch wirkenden hormonellen Kontrazeptiva vermindert. Daher müssen Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, während der Behandlung mit TEPMETKO und bis mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis zusätzlich eine Barrieremethode verwenden (siehe Abschnitt 4.6).
Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen
Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird vor Beginn der Behandlung mit TEPMETKO ein Schwangerschaftstest empfohlen.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit TEPMETKO und bis mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, müssen während der Behandlung mit TEPMETKO und bis mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis zusätzlich eine Barrieremethode verwenden (siehe Abschnitt 4.5).
Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit TEPMETKO und bis mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine Barriere-Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Tepotinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Teratogenität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund des Wirkmechanismus und der tierexperimentellen Befunde kann Tepotinib den Fötus schädigen, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird.
TEPMETKO darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, eine Behandlung mit Tepotinib ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich. Frauen im gebärfähigen Alter oder männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind über das potentielle Risiko für den Fötus aufzuklären.
Stillzeit
Es liegen keine Daten zum Übergang von Tepotinib oder seiner Metaboliten in die Muttermilch oder zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Milchbildung beim Menschen vor. Das Stillen soll während der Behandlung mit TEPMETKO und bis mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten zur Wirkung von Tepotinib auf die Fertilität vor. In präklinischen Studien zur Toxizität an Ratten und Hunden wurden bei wiederholter Gabe keine morphologischen Veränderungen der männlichen oder weiblichen Reproduktionsorgane festgestellt, abgesehen von einer reduzierten Sekretion der Bläschendrüse männlicher Ratten unter einer mit der klinischen Humanexposition vergleichbaren Dosis (siehe Abschnitt 5.3).
TEPMETKO hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 20 % der mit Tepotinib in der empfohlenen Dosis in der Zielindikation behandelten Patienten (N = 313) auftraten, sind Ödeme (81,5 %), überwiegend peripheres Ödem (72,5 %), Hypoalbuminämie (32,9 %), Übelkeit (31,0 %), Anstieg des Kreatinins (29,1 %) und Diarrhoe (28,8 %).
Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei ≥ 1 % der Patienten beobachtet wurden, sind peripheres Ödem (3,2 %), generalisiertes Ödem (1,9 %) und ILD (1,0 %).
Bei 14,7 % der Patienten traten unerwünschte Reaktionen auf, die zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung führten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 1 % der Patienten zum dauerhaften Absetzen führten, sind peripheres Ödem (5,4 %), Ödem (1,3 %), Ödem im Genitalbereich (1,0 %), Pneumonitis (1,0 %) und ILD (1,0 %).
Bei 43,1 % der Patienten traten unerwünschte Reaktionen auf, die zu einem vorübergehenden Absetzen der Behandlung führten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 % der Patienten zu einem vorübergehenden Absetzen führten, sind peripheres Ödem (19,8 %), Anstieg des Kreatinins (5,8 %), generalisiertes Ödem (4,8 %), Ödem (3,8 %), Übelkeit (3,2 %), ALT-Anstieg (2,9 %) und lokalisiertes Ödem (2,2 %).
Bei 33,5 % der Patienten traten unerwünschte Reaktionen auf, die zu einer Dosisreduktion führten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 % der Patienten zu einer Dosisreduktion führten, sind peripheres Ödem (15,7 %), Anstieg des Kreatinins (2,9 %), generalisiertes Ödem (3,2 %) und Ödem (2,6 %).
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Die in der nachstehenden Liste beschriebenen Nebenwirkungen spiegeln die Tepotinib-Exposition bei 506 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren wider, die an fünf offenen Studien teilnahmen und Tepotinib als Monotherapie in einer Dosis von 450 mg einmal täglich erhielten.
Die Häufigkeit der Nebenwirkungen beruht auf der Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen jeglicher Ursache, die bei 313 Patienten beobachtet wurden, die mit Tepotinib in der empfohlenen Dosis in der Zielindikation behandelt wurden. Hingegen beruhen die Häufigkeiten für Veränderungen von Laborparametern auf einer Verschlechterung um mindestens 1 Grad und Verschiebungen auf
≥ Grad 3. Die mediane Dauer der Behandlung betrug 7,5 Monate (Bereich 0 bis 72).
Die aufgeführten Häufigkeiten sind möglicherweise nicht vollständig auf Tepotinib allein zurückzuführen, sondern können zusätzlich durch die zugrundeliegende Erkrankung oder andere begleitend angewendete Arzneimittel bedingt sein.
Der Schweregrad von Nebenwirkungen wurde anhand der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) gemäß folgender Definition bewertet: Grad 1 = gering, Grad 2 = mittelschwer,
Grad 3 = schwer, Grad 4 = lebensbedrohlich und Grad 5 = Tod.
Den unten verwendeten Häufigkeitsangaben liegen folgende Definitionen zugrunde:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Sehr selten (< 1/10 000)
Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten mit NSCLC und METex14-Skipping-Veränderungen (VISION)
| Systemorganklasse/Nebenwirkung | Häufigkeits-kategorie | TEPMETKO N = 313Alle Grade% | Grad ≥ 3% |
| Stoffwechsel- und ErnährungsstörungenAbnahme von Albumin*,a | Sehr häufig | 78,6 | 8,9 |
| Systemorganklasse/Nebenwirkung TEPMETKO N = 313Häufigkeits- Alle Grade Grad ≥ 3 kategorie % % |
| HerzerkrankungenQT-Verlängerung* Häufig 2,6 --- |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsILD-artige Reaktionen*,b,c Häufig 2,6 0,3 |
| Erkrankungen des GastrointestinaltraktsÜbelkeit Sehr häufig 31,0 1,3Diarrhoe Sehr häufig 28,8 0,6Anstieg der Amylase*,a Sehr häufig 24,0 5,1Anstieg der Lipase*,a Sehr häufig 20,4 5,1Erbrechen Sehr häufig 14,4 1,0 |
| Leber- und GallenerkrankungenAnstieg der alkalischen Phosphatase (ALP)* Sehr häufig 50,8 1,6 Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT)*,a Sehr häufig 48,9 4,8 Anstieg der Aspartataminotransferase (AST)*,a Sehr häufig 39,3 3,5 |
| Erkrankungen der Nieren und HarnwegeAnstieg des Kreatinins*,a Sehr häufig 58,8 1,0 |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortÖdem*,d Sehr häufig 81,5 15,7 |
* Weitere Informationen zu den jeweiligen Nebenwirkungen finden sich nachstehend
-
Inzidenz gemäß Laborbefunden, nicht gemäß gemeldeten unerwünschten Ereignissen
-
ILD gemäß integrierter Beurteilung
-
beinhaltet die Begriffe interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, akutes respiratorisches Versagen
-
beinhaltet die Begriffe peripheres Ödem, Ödem, generalisiertes Ödem, Ödem im Genitalbereich, Gesichtsödem, lokalisiertes Ödem, periorbitales Ödem, periphere Schwellung, Skrotumödem
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Interstitielle Lungenerkrankung
Über interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-artige Nebenwirkungen wurde bei 8 Patienten (2,6 %) berichtet, darunter 1 Fall des Grades 3 oder höher. Schwerwiegende Fälle traten bei
4 Patienten auf (1,3 %), 1 Fall verlief tödlich. Die Behandlung wurde bei 5 Patienten dauerhaft und bei 3 Patienten vorübergehend abgesetzt. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer ILD betrug
9,4 Wochen. Klinische Empfehlungen siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.
Anstieg der Leberenzyme
Ein ALT- und/oder AST-Anstieg führte bei 1 Patienten zum dauerhaften Absetzen, gelegentlich zu einem vorübergehenden Absetzen (3,2 %) oder einer Dosisreduktion (0,3 %) von Tepotinib. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines von Prüfärzten als unerwünschtes Ereignis berichteten ALT- und/oder AST-Anstiegs jeglichen Grades betrug 9,1 Wochen. Die mediane Zeit bis zur Rückbildung lag bei 3,6 Wochen, 86 % der Ereignisse klangen ab. Klinische Empfehlungen siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.
ALP-Anstiege führten nicht zu Dosisreduktionen oder zu einem vorübergehenden oder dauerhaften Absetzen der Behandlung. Die beobachteten ALP-Anstiege gingen nicht mit Cholestase einher. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines von Prüfärzten als unerwünschtes Ereignis berichteten ALP-Anstiegs jeglichen Grades betrug 9,1 Wochen. Die mediane Zeit bis zur Rückbildung lag bei 9,1 Wochen, 80 % der Ereignisse klangen ab.
Ödem
Das am häufigsten berichtete Ereignis war peripheres Ödem (72,5 % der Patienten), gefolgt von Ödem (8,3 %) und generalisiertem Ödem (6,7 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines Ödems jeglichen Grades betrug 9,1 Wochen. Die mediane Zeit bis zur Rückbildung lag bei 71 Wochen,
39,2 % der Ereignisse klangen ab. Bei 8 % der Patienten traten Ödem-Ereignisse auf, die zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung führten, darunter periphere Ödeme bei 5,4 % der Patienten. Wegen eines Ödems wurde bei 28,4 % der Patienten die Behandlung vorübergehend abgesetzt und bei 21,7 % der Patienten die Dosis reduziert. Am häufigsten führten periphere Ödeme zu einem vorübergehenden Absetzen der Behandlung und zu Dosisreduktionen (19,8 % bzw. 15,7 %).
Generalisierte Ödeme führten bei 3,2 % der Patienten zu einer Dosisreduktion, bei 4,8 % der Patienten zu einem vorübergehenden und bei 0,6 % der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung.
Anstieg des Kreatinins
Ein Kreatinin-Anstieg führte bei 2 Patienten (0,6 %) zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung, bei 5,8 % der Patienten zu einem vorübergehenden Absetzen und bei 2,9 % der Patienten zu einer Dosisreduktion. Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines von Prüfärzten als unerwünschtes Ereignis berichteten Kreatinin-Anstiegs betrug 3,4 Wochen. Die mediane Zeit bis zur Rückbildung lag bei
9,1 Wochen, 78 % der Ereignisse klangen ab. Die beobachteten Kreatinin-Anstiege werden im Wesentlichen auf die Hemmung der renalen tubulären Sekretion zurückgeführt (siehe Abschnitt 4.4).
Hypoalbuminämie
Hypoalbuminämien schienen lange anzudauern, bedingten jedoch kein dauerhaftes Absetzen der Behandlung. Eine Dosisreduktion (1,6 %) und ein vorübergehendes Absetzen der Behandlung (1,9 %) waren selten erforderlich. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer von Prüfärzten als unerwünschtes Ereignis berichteten Hypoalbuminämie jeglichen Grades betrug 9,4 Wochen. Die mediane Zeit bis zur Rückbildung lag bei 28,9 Wochen, 48 % der Ereignisse klangen ab.
Anstieg der Amylase oder Lipase
Von Prüfärzten als unerwünschtes Ereignis berichtete Amylase- oder Lipase-Anstiege waren asymptomatisch und nicht mit Pankreatitis assoziiert. Bei 3,2 % der Patienten wurde die Behandlung vorübergehend abgesetzt, und in keinem Fall war ein dauerhaftes Absetzen oder eine Dosisreduktion erforderlich. Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines Lipase-/Amylase-Anstiegs jeglichen Grades betrug 15 Wochen. Die mediane Zeit bis zur Rückbildung lag bei 6,1 Wochen, 83 % der Ereignisse klangen ab.
QTc-Verlängerung
QTcF-Verlängerungen auf > 500 ms wurden bei 8 Patienten (2,6 %) festgestellt, eine
QTcF-Verlängerung von mindestens 60 ms gegenüber dem Ausgangswert bei 19 Patienten (6,1 %) (siehe Abschnitt 4.4). Die Befunde waren isoliert und asymptomatisch; ihre klinische Signifikanz ist unbekannt.
Zusätzliche Informationen zu besonderen Patientengruppen
Ältere Patienten
Von den 313 Patienten mit METex14-Skipping-Veränderungen in der VISION-Studie, die 450 mg Tepotinib einmal täglich erhielten, waren 79 % 65 Jahre alt oder älter und 8 % waren 85 Jahre alt oder älter. Das Auftreten von Ereignissen des Grades ≥ 3 nahm mit dem Alter zu. Behandlungsbedingte schwerwiegende Ereignisse traten bei Patienten zwischen ≥ 75 Jahren und < 85 Jahren (21 %) oder Patienten im Alter von ≥ 85 Jahren (20,8 %) häufiger auf als bei Patienten unter 65 Jahren (10,4 %); allerdings ist dieser Vergleich angesichts der geringen Fallzahl von Patienten im Alter von ≥ 85 Jahren von begrenzter Aussagekraft.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Tepotinib wurde in Dosen bis zu 1 261 mg untersucht, allerdings sind die Erfahrungen mit Dosen über der empfohlenen therapeutischen Dosis begrenzt.
Es ist damit zu rechnen, dass die Symptome einer Überdosierung im Spektrum der bekannten Nebenwirkungen liegen (siehe Abschnitt 4.8). Es gibt kein spezifisches Antidot für TEPMETKO. Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomgeleitet.
Pharmakologische Eigenschaften - TEPMETKO 225 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren,
zellulär-mesenchymal-epithelialer Transitionsfaktor(c-MET)kinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EP02 Wirkmechanismus
Tepotinib ist ein reversibler kleinmolekularer Adenosintriphosphat-(ATP-)kompetitiver
MET-Inhibitor des Typs I. Tepotinib hemmt dosisabhängig die MET-Phosphorylierung und die MET-abhängige nachgelagerte Signaltransduktion über Signalwege der
Phosphatidylinositol-3-Kinase/Proteinkinase B (PI3K/Akt) und der mitogenaktivierten Proteinkinase/extrazellulären signalregulierten Kinase (MAPK/ERK).
Tepotinib zeigte eine ausgeprägte antitumorale Aktivität in Tumoren mit onkogener Aktivierung von
MET, wie METex14-Skipping-Veränderungen. Pharmakodynamische Wirkungen
Kardiale Elektrophysiologie
In der Konzentrations-QTc-Analyse wurde eine konzentrationsabhängige Verlängerung des
QTc-Intervalls festgestellt. In der empfohlenen Dosierung wurden bei Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren im Mittel keine erheblichen Verlängerungen des QTc-Intervalls (d. h. > 20 ms) festgestellt. Die Auswirkungen von Tepotinib in supratherapeutischer Exposition auf das
QTc-Intervall wurden nicht untersucht. Siehe Abschnitte 4.4 und 4.8.
Feststellung des METex14-Skipping-Status
In klinischen Studien erfolgte die Identifizierung von METex14-Skipping-Veränderungen mittels Next-Generation-Sequencing entweder unter Verwendung von RNA oder (bei einem Patienten) DNA, die aus formalinfixiertem, in Paraffin eingebettetem (FFPE) Tumorgewebe extrahiert wurde, oder unter Verwendung von zirkulierender zellfreier DNA aus dem Blutplasma. Zusätzlich stand für Patienten in Japan eine RNA-basierter Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) Methode zur Verfügung, spezifisch für die Erkennung von METex14-Skipping-Veränderungen in gefrorenem Frischgewebe.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit von Tepotinib wurde in einer einarmigen, offenen, multizentrischen Studie (VISION) an erwachsenen Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten
nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) mit METex14-Skipping-Veränderungen beurteilt (n = 313). Die Patienten hatten einen ECOG-PS (Performance-Status der Eastern Cooperative
Oncology Group) von 0 oder 1 und waren entweder therapienaiv oder hatten unter bis zu 2 vorherigen systemischen Therapielinien eine Tumorprogression erlitten. Neurologisch stabile Patienten mit Metastasen des zentralen Nervensystems konnten an der Studie teilnehmen. Patienten mit aktivierenden Veränderungen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) oder der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten erhielten Tepotinib als Erstlinientherapie (52 %), als Zweitlinientherapie (29 %) oder im Rahmen einer späteren Therapielinie (18 %).
Bei Patienten, die Tepotinib als Zweitlinientherapie oder im Rahmen einer späteren Therapielinie
(n = 149) erhielten, lag das mediane Alter bei 71 Jahren (Bereich 41 bis 89), 52 % waren Frauen und 48 % Männer. In der Mehrzahl handelte es sich um weiße Patienten (56 %), gefolgt von asiatischen (38 %). 53 % der Patienten hatten niemals geraucht, 40 % waren ehemalige Raucher. Die meisten Patienten waren ≥ 65 Jahre (75 %) und 35 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre alt. Die Mehrzahl der Patienten (95 %) wies eine Erkrankung im Stadium IV auf, 81 % hatten eine
Adenokarzinom-Histologie. Bei 13 % der Patienten lagen stabile Hirnmetastasen vor. 84 % der Patienten hatten zuvor eine Platin-basierte Krebstherapie erhalten und 54 % eine Krebstherapie mit Immuntherapie, wobei 40 % der Patienten die Immuntherapie als Monotherapie erhalten hatten.
METex14-Skipping wurde bei 65 % der Patienten prospektiv mittels Tumorgewebetestung und bei 56 % der Patienten mittels Blutplasmatestung nachgewiesen. Bei 56 % der Patienten lieferten beide Methoden ein positives Ergebnis.
Die Patienten erhielten 450 mg Tepotinib einmal täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Die mediane Dauer der Behandlung betrug 7,5 Monate (Bereich 0 bis 72). Die Nachbeobachtungsdauer betrug zum Zeitpunkt des Datenschnitts (Zeitpunkt des Datenschnitts 20. November 2022) mindestens 18 und bis zu 72 Monate.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das bestätigte objektive Ansprechen (komplettes Ansprechen oder partielles Ansprechen) gemäß RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) nach Beurteilung durch ein unabhängiges Prüfgremium (Independent Review Committee, IRC).
Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte umfassten die Dauer des Ansprechens und des progressionsfreien Überlebens, beurteilt durch das IRC, sowie das Gesamtüberleben.
Tabelle 3: Klinische Ergebnisse in der VISION-Studie gemäß IRC-Beurteilung
| Wirksamkeitsparameter | Gesamtpopulation N = 313 | Vorbehandelte Patienten N = 149 |
| Objektive Ansprechrate (ORR), %a | 51,4 | 45,0 |
| [95%-KI] | [45,8; 57,1] | [36,8; 53,3] |
| Mediane Dauer des Ansprechens (mDoR), Monateb | 18,0 | 12,6 |
| [95%-KI] | [12,4; 46,4] | [9,5; 18,5] |
IRC = Unabhängiges Prüfgremium (Independent Review Committee), KI = Konfidenzintervall
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Umfasst ausschließlich Fälle von partiellem Ansprechen
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Produkt-Grenzwert-(Kaplan-Meier-)Schätzwerte, 95%-KI für den Median, berechnet nach der Brookmeyer-Crowley-Methode
Das Wirksamkeitsergebnis war unabhängig von der Testmethode (Blutplasma- oder Tumorproben), die zur Ermittlung des METex14-Skipping-Status verwendet wurde. In Subgruppenanalysen (nach vorheriger Therapie, Vorliegen von Hirnmetastasen und Alter) wurden einheitliche Wirksamkeitsergebnisse beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für TEPMETKO eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Resorption
Nach Gabe einer Einzeldosis von 450 mg Tepotinib im nicht-nüchternen Zustand wurde eine mittlere absolute Bioverfügbarkeit von 71,6 % beobachtet; die mediane Zeit bis zur Cmax lag bei 8 Stunden (Bereich 6 bis 12 Stunden).
In Gegenwart von Nahrung (fett- und kalorienreiches Standardfrühstück) erhöhte sich die AUC von Tepotinib etwa um das 1,6-Fache und die Cmax um das 2-Fache.
Verteilung
Im menschlichen Plasma ist Tepotinib in hohem Maß proteingebunden (98 %). Das mittlere Verteilungsvolumen (Vz) von Tepotinib nach Gabe einer intravenösen Tracerdosis (geometrischer Mittelwert und geoVK%) betrug 574 l (14,4 %).
Biotransformation
Insgesamt ist Metabolismus ein wichtiger Eliminationsweg, aber keiner der einzelnen Metabolisierungswege war für mehr als 25 % der Elimination von Tepotinib verantwortlich. Es wurde nur ein einziger zirkulierender Hauptmetabolit im Plasma identifiziert: MSC2571109A. Der zirkulierende Hauptmetabolit trägt nur unwesentlich zur allgemeinen Wirksamkeit von Tepotinib beim Menschen bei.
In-vitro-Studien zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen
Wirkungen von Tepotinib auf andere Transporter: Tepotinib oder sein zirkulierender Hauptmetabolit hemmt in klinisch relevanten Konzentrationen P-gp, BCRP, OCT1 und 2 und MATE1 und 2. In klinisch relevanten Konzentrationen stellt Tepotinib kein Risiko für das organische Anionentransporter-Polypeptid (OATB) 1B1 und OATP1B3 oder organische Anionentransporter (OAT) 1 und 3 dar.
Wirkungen von Tepotinib auf UDP-Glucuronosyltransferase (UGT): Tepotinib ist in klinisch relevanten Konzentrationen ein UGT1A9-Hemmer, die klinische Relevanz ist jedoch unbekannt. Tepotinib und sein zirkulierender Hauptmetabolit sind in klinisch relevanten Konzentrationen keine Inhibitoren der anderen Isoformen (UGT1A1/3/4/6 und 2B7/15/17).
Wirkungen von Tepotinib auf CYP-450-Enzyme: In klinisch relevanten Konzentrationen sind weder Tepotinib noch sein zirkulierender Hauptmetabolit mit dem Risiko einer Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1 verbunden. Tepotinib und sein zirkulierender Hauptmetabolit bewirken keine Induktion von CYP1A2 und 2B6.
Elimination
Nach intravenöser Anwendung von Einzeldosen wurde eine systemische Gesamtclearance (geometrischer Mittelwert und geoVK%) von 12,8 l/h beobachtet.
Nach einmaliger oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 450 mg Tepotinib wurde Tepotinib überwiegend über die Fäzes ausgeschieden (ungefähr 78 % der Dosis wurden in den Fäzes wiedergefunden), während die urinäre Ausscheidung eine untergeordnete Rolle spielte.
Die biliäre Ausscheidung von Tepotinib stellt einen wesentlichen Eliminationsweg dar. Bei 45 % bzw. 7 % der radioaktiven Gesamtdosis in den Fäzes bzw. im Urin handelte es sich um unverändertes Tepotinib. Nur rund 3 % der radioaktiven Gesamtdosis in den Fäzes waren auf den zirkulierenden Hauptmetaboliten zurückzuführen.
Die effektive Halbwertszeit von Tepotinib beträgt etwa 32 h. Nach wiederholter täglicher Gabe von 450 mg Tepotinib belief sich die mediane Akkumulation auf das 2,5-Fache im Fall der Cmax und auf das 3,3-Fache im Fall der AUC0-24h.
Dosis- und Zeitabhängigkeit
Die Tepotinib-Exposition nimmt über den klinisch relevanten Dosisbereich bis 450 mg annähernd dosisproportional zu. Die Pharmakokinetik von Tepotinib veränderte sich im Zeitverlauf nicht.
Besondere Patientengruppen
In einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigte sich kein klinisch bedeutsamer Effekt hinsichtlich Alter (Bereich 18 bis 89 Jahre), Rasse, Geschlecht oder Körpergewicht auf die Pharmakokinetik von Tepotinib. Zu anderen ethnischen Zugehörigkeiten als kaukasisch und asiatisch liegen nur begrenzte Daten vor.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurde keine klinisch bedeutsame Veränderung der Exposition beobachtet. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) wurden nicht in klinische Studien aufgenommen.
Leberfunktionsstörung
Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 450 mg war die Tepotinib-Exposition bei gesunden Probanden und Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) vergleichbar, während sie bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) etwas niedriger lag als bei gesunden Probanden (AUC um 13 % und Cmax um 29 % vermindert). Bezogen auf die Konzentrationen von ungebundenem Tepotinib war die AUC bei Patienten mit leichter bzw. mittelschwerer Leberfunktionsstörung etwa 13 % bzw. 24 % höher als bei gesunden Probanden. Die Pharmakokinetik von Tepotinib wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung
(Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht.
Pharmazeutische Angaben - TEPMETKO 225 mg
Tablettenkern
Mannitol
Hochdisperses Siliciumdioxid Crospovidon Magnesiumstearat Mikrokristalline Cellulose
Filmüberzug
Polyvinylalkohol, teilhydrolysiert (E 1203) Titandioxid (E 171)
Macrogol (PEG Typ 3350 oder äquivalent) Talkum (E 553b)
Eisen(III)-oxid (E 172)
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Aluminium/Polyvinylchlorid-Polyethylen-Polyvinylidenchlorid-Polyethylen-Polyvinylchlorid (Al/PVC-PE-PVDC-PE-PVC)-Blisterpackung. Packung mit 60 Filmtabletten.