Wegovy 0,5 mg FlexTouch 1 4U Pharma Injektionslösung im Fertigpen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Glucagon-like-Peptid-1-(GLP-1)-Rezeptoragonisten, ATC-Code: A10BJ06

Wirkmechanismus

Semaglutid ist ein GLP-1-Analogon mit einer Sequenzhomologie von 94 % zum humanen GLP-1. Semaglutid wirkt als GLP-1-Rezeptoragonist, der selektiv an den GLP-1-Rezeptor, das Ziel für natives GLP-1, bindet und diesen aktiviert.

GLP-1 ist ein physiologischer Regulator des Appetits und der Kalorienaufnahme und der GLP-1-Rezeptor sitzt in verschiedenen an der Appetitregulierung beteiligten Bereichen des Gehirns.

Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Semaglutid im Gehirn über den GLP-1-Rezeptor wirkt. Semaglutid wirkt im Gehirn direkt auf Bereiche im Hypothalamus und im Hirnstamm, die an der homöostatischen Steuerung der Nahrungsaufnahme beteiligt sind. Semaglutid kann das Belohnungssystem durch direkte und indirekte Wirkungen in Hirnregionen wie Septum, Thalamus und Amygdala beeinflussen.

Klinische Studien zeigen, dass Semaglutid die Energieaufnahme reduziert, das Sättigungsgefühl, das Völlegefühl und die Kontrolle über das Essverhalten erhöht und Hungergefühle sowie die Häufigkeit und Intensität von Heißhungerattacken verringert. Zusätzlich reduziert Semaglutid die Vorliebe für stark fetthaltige Nahrungsmittel.

Semaglutid stimmt die Einflüsse des homöostatischen und des Belohnungssystems zur Regulierung der Kalorienaufnahme, des Appetits, der Belohnung und der Nahrungsmittelwahl ab.

In klinischen Studien zeigt sich außerdem, dass Semaglutid den Blutzuckerspiegel glukoseabhängig durch Stimulation der Insulinsekretion und Senkung der Glucagonsekretion reduziert, wenn der Blutzuckerspiegel hoch ist. Der Mechanismus der Blutzuckersenkung geht auch mit einer leicht verlangsamten Entleerung des Magens in der frühen postprandialen Phase einher. Während einer Hypoglykämie verringert Semaglutid die Sekretion von Insulin, vermindert aber nicht die Glucagonsekretion.

GLP-1-Rezeptoren werden auch im Herz, im Gefäßsystem, Immunsystem und in den Nieren exprimiert. Semaglutid zeigte in klinischen Studien eine positive Auswirkung auf die Plasmalipide, senkte den systolischen Blutdruck und reduzierte Entzündungen. Darüber hinaus haben Tierstudien gezeigt, dass Semaglutid die Entwicklung von Atherosklerose abmildert und eine entzündungshemmende Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System hat.

Der Wirkmechanismus von Semaglutid zur kardiovaskulären Risikoreduktion ist wahrscheinlich multifaktoriell und zum Teil auf Gewichtsverlustwirkungen und Wirkungen auf bekannte kardiovaskuläre Risikofaktoren (Senkung des Blutdrucks, Verbesserung des Lipidprofils und Glukosestoffwechsels, und entzündungshemmende Wirkungen, wie durch Senkungen des high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) nachgewiesen) zurückzuführen. Der genaue Mechanismus der kardiovaskulären Risikoreduktion ist noch nicht vollständig geklärt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Appetit, Energieaufnahme und Nahrungsmittelwahl

Semaglutid reduziert den Appetit, indem es das Sättigungsgefühl erhöht und gleichzeitig den Hunger und die künftige Nahrungsaufnahme verringert. In einer Phase-1-Studie war die Energieaufnahme bei einer ad libitum Mahlzeit unter Semaglutid im Vergleich zu Placebo nach einer 20-wöchigen Verabreichung um 35 % geringer. Dies wurde durch ein besser kontrolliertes Essverhalten, weniger Heißhungerattacken und eine relativ geringere Vorliebe für fettreiche Lebensmittel unterstützt.

Heißhungerattacken wurden in der STEP 5-Studie mit einem Fragebogen zur Kontrolle des Essverhaltens (Control of Eating Questionnaire, CoEQ) bewertet. In Woche 104 fiel die geschätzte Behandlungsdifferenz sowohl bei der Kontrolle von Heißhungerattacken als auch beim Heißhunger auf herzhafte Nahrungsmittel signifikant zugunsten von Semaglutid aus, während beim Heißhunger auf süße Nahrungsmittel kein eindeutiger Effekt zu erkennen war.

Nüchternlipide und postprandiale Lipide

1 mg Semaglutid senkte im Vergleich mit Placebo die Konzentrationen der Triglyceride und VLDL (very low density lipoprotein) um 12 % bzw. 21 % im Nüchternzustand. Die postprandiale Triglycerid- und VLDL-Antwort auf eine fettreiche Mahlzeit war um > 40 % verringert.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Semaglutid zur Gewichtskontrolle in Kombination mit einer reduzierten Kalorienaufnahme und erhöhter körperlicher Aktivität wurden in vier 68-wöchigen, doppelverblindeten, randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-3a-Studien (STEP 1–4) untersucht. Insgesamt 4 684 erwachsene Patienten (2 652 randomisiert auf eine Behandlung mit Semaglutid) wurden in diese Studien eingeschlossen. Darüber hinaus wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Semaglutid im Vergleich zu Placebo über zwei Jahre in einer doppelverblindeten, randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-3b-Studie (STEP 5) mit 304 Patienten (152 unter Behandlung mit Semaglutid) untersucht.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Semaglutid 7,2 mg wurde in zwei 72-wöchigen, doppelverblindeten, randomisierten, Placebo-kontrollierten 3-armigen Phase-3b-Studien (STEP UP und STEP UP T2D) mit 1919 Patienten (1312 randomisiert zur Behandlung mit Semaglutid 7,2 mg) untersucht.

Unter Behandlung mit Semaglutid zeigte sich eine überlegene, klinisch bedeutsame und anhaltende Gewichtsabnahme im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m²) oder Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m² bis < 30 kg/m²) und mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung. Darüber hinaus erreichte in allen Studien ein höherer Anteil der Patienten mit Semaglutid einen Gewichtsverlust von ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % und ≥ 20 % als mit Placebo. Die Verringerung des Körpergewichts trat unabhängig vom Vorliegen gastrointestinaler Symptome wie Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall ein.

Die Behandlung mit Semaglutid zeigte auch statistisch signifikante Verbesserungen des Taillenumfangs, des systolischen Blutdrucks und der physischen Gesundheit gegenüber Placebo.

Die Wirksamkeit wurde unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Herkunft, Ausgangskörpergewicht, BMI, Vorliegen eines Diabetes mellitus Typ 2 und Grad der Nierenfunktion nachgewiesen. Innerhalb aller Untergruppen gab es Unterschiede bezüglich der Wirksamkeit. Bei Frauen und Patienten ohne Diabetes mellitus Typ 2 wurde ein verhältnismäßig höherer

Gewichtsverlust beobachtet; dies war auch der Fall bei Patienten mit einem niedrigeren Ausgangskörpergewicht gegenüber Patienten mit einem höheren Ausgangskörpergewicht.

STEP 1: Gewichtsmanagement

In einer 68-wöchigen Doppelblindstudie wurden 1 961 Patienten mit Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m²) oder Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m² bis < 30 kg/m²) und mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung auf Semaglutid oder Placebo randomisiert. Alle Patienten erhielten für die gesamte Dauer der Studie eine kalorienreduzierte Diät mit erhöhter körperlicher Aktivität.

Der Gewichtsverlust trat früh ein und hielt während der gesamten Studie an. Am Ende der Behandlung (Woche 68) war die Gewichtsabnahme überlegen und klinisch signifikant im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 4 und Abbildung 1). Darüber hinaus erreichte ein höherer Anteil der Patienten mit Semaglutid einen Gewichtsverlust von ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % und ≥ 20 % als mit Placebo (siehe Tabelle 4). Ein höherer Anteil der Patienten mit Prädiabetes zu Behandlungsbeginn hatte am Ende der Behandlung mit Semaglutid einen normoglykämischen Status im Vergleich zu Placebo (84,1 % gegenüber 47,8 %).

Tabelle 4 STEP 1: Ergebnisse in Woche 68

* p < 0,0001 (unbereinigt 2-seitig) für Überlegenheit.

1 Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf Grundlage aller Daten, unabhängig vom Abbruch der randomisierten Behandlung, Einleitung einer anderen medikamentösen Adipositastherapie oder bariatrischer Chirurgie.

2 Während der Studie wurde die randomisierte Behandlung von 17,1 % der Patienten, die auf Semaglutid 2,4 mg und 22,4 % der Patienten, die auf Placebo randomisiert worden waren, dauerhaft abgebrochen. Unter der Annahme, dass alle randomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine zusätzlichen Adipositastherapien erhielten, betrugen die geschätzten Änderungen des Körpergewichts von der Randomisierung bis Woche 68 -16,9 % für Semaglutid 2,4 mg und -2,4 % für Placebo, auf der Grundlage eines gemischten Modells für wiederholte Messungen, das alle Beobachtungen bis zum ersten Absetzen einschließt.

Änderung des Körpergewichts (%)

3 Geschätzt anhand eines binären Regressionsmodells auf der Grundlage desselben Imputationsverfahrens wie in der Primäranalyse.

-2,8

-2,4

-15,6

-14,9

Semaglutid 2,4 mg subkutan

Wochen

Placebo

Multiple Imputation (MI)

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden Kontrolltermin wahrgenommen haben und Schätzungen mit multiplen Imputationen (MI) für erfasste Studienabbrecher

Abbildung 1 STEP 1: Mittlere Veränderung des Körpergewichts (%) von Behandlungsbeginn bis Woche 68

Im Anschluss an die 68-wöchige Studie wurde eine 52-wöchige Verlängerung ohne Behandlung durchgeführt, welche 327 Patienten einschloss, die den Hauptstudienzeitraum mit der Erhaltungsdosis von Semaglutid oder Placebo abgeschlossen hatten. In der behandlungsfreien Zeit von Woche 68 bis Woche 120 nahm das durchschnittliche Körpergewicht in beiden Behandlungsgruppen zu. Bei den Patienten, die während des Hauptstudienzeitraums mit Semaglutid behandelt worden waren, blieb das Gewicht jedoch um 5,6 % unter dem Ausgangswert, verglichen mit 0,1 % in der Placebogruppe.

STEP 2: Gewichtsmanagement bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

In einer 68-wöchigen doppelverblindeten Studie wurden 1 210 Patienten mit Übergewicht oder Adipositas (BMI ≥ 27 kg/m²) und Diabetes mellitus Typ 2 auf entweder 2,4 mg Semaglutid, 1 mg Semaglutid einmal wöchentlich oder Placebo randomisiert. Die in die Studie aufgenommenen ^{Patienten hatten einen unzureichend eingestellten Diabetes (HbA}1c ^{7–10 %) und wurden entweder mit} Diät und Bewegung allein oder mit 1–3 oralen Antidiabetika behandelt. Alle Patienten erhielten für die Dauer der Studie eine kalorienreduzierte Diät mit erhöhter körperlicher Aktivität.

Die Behandlung mit Semaglutid für 68 Wochen führte zu einer überlegenen und klinisch bedeutsamen Reduktion des Körpergewichts und des HbA1c-Wertes im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 5 und Abbildung 2).

Tabelle 5 STEP 2: Ergebnisse in Woche 68

* p < 0,0001 (nicht bereinigt, 2-seitig) für Überlegenheit; **p < 0,05 (nicht bereinigt, 2-seitig) für Überlegenheit.

1 Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf Grundlage aller Daten, unabhängig vom Abbruch der randomisierten Behandlung, Einleitung einer anderen medikamentösen Adipositastherapie oder bariatrischer Chirurgie.

2 Während der Studie wurde die randomisierte Behandlung von 11,6 % der Patienten, die auf Semaglutid 2,4 mg und 13,9 % der Patienten, die auf Placebo randomisiert worden waren, dauerhaft abgebrochen. Unter der Annahme, dass alle randomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine zusätzlichen Adipositastherapien erhielten, betrugen die geschätzten Änderungen des Körpergewichts von der Randomisierung bis Woche 68 -10,6 % für Semaglutid 2,4 mg und -3,1 % für Placebo, auf der Grundlage eines gemischten Modells für wiederholte Messungen, das alle Beobachtungen bis zum ersten Absetzen einschließt.

3 Geschätzt anhand eines binären Regressionsmodells auf der Grundlage desselben Imputationsverfahrens wie in der Primäranalyse.

-3,3

-3,4

-9,9

-9,6

Semaglutid 2,4 mg subkutan

Wochen

Placebo

Multiple Imputation (MI)

Änderung des Körpergewichts (%)

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden Kontrolltermin wahrgenommen haben und Schätzungen mit multiplen Imputationen (MI) für erfasste Studienabbrecher

Abbildung 2 STEP 2: Mittlere Änderung des Körpergewichts (%) von Behandlungsbeginn bis Woche 68

STEP 3: Gewichtsmanagement mit intensiver Verhaltenstherapie

In einer 68-wöchigen doppelverblindeten Studie wurden 611 Patienten mit Adipositas (BMI

≥ 30 kg/m²) oder Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m² bis < 30 kg/m²) und mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung auf Semaglutid oder Placebo randomisiert. Während der Studie erhielten alle Patienten eine intensive Verhaltenstherapie (IVT) bestehend aus einer sehr strengen Diät, vermehrter körperlicher Aktivität und verhaltensbezogener Beratung.

Die Behandlung mit Semaglutid und IVT über 68 Wochen führte zu einer überlegenen und klinisch relevanten Reduktion des Körpergewichts im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6 STEP 3: Ergebnisse in Woche 68

* p < 0,005 (unbereinigt 2-seitig) für Überlegenheit.

1 Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf Grundlage aller Daten, unabhängig vom Abbruch der randomisierten Behandlung, Einleitung einer anderen medikamentösen Adipositastherapie oder bariatrischer Chirurgie.

2 Während der Studie wurde die randomisierte Behandlung von 16,7 % der Patienten, die auf Semaglutid 2,4 mg und 18,6 % der Patienten, die auf Placebo randomisiert worden waren, dauerhaft abgebrochen. Unter der Annahme, dass alle randomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine zusätzlichen Adipositastherapien erhielten, betrugen die geschätzten Änderungen des Körpergewichts von der Randomisierung bis Woche 68 -17,6 % für Semaglutid 2,4 mg und -5,0 % für Placebo, auf der Grundlage eines gemischten Modells für wiederholte Messungen, das alle Beobachtungen bis zum ersten Absetzen einschließt.

3 Geschätzt anhand eines binären Regressionsmodells auf der Grundlage desselben Imputationsverfahrens wie in der Primäranalyse.

STEP 4: Nachhaltiges Gewichtsmanagement

902 Patienten mit Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m²) oder Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m² bis < 30 kg/m²) und mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung wurden in die 68-wöchige doppelverblindete Studie aufgenommen. Alle Patienten erhielten für die Dauer der Studie eine kalorienreduzierte Diät mit erhöhter körperlicher Aktivität. Von Woche 0 bis Woche 20 (Run-in-Phase) erhielten alle Patienten Semaglutid. In Woche 20 (Ausgangswert) wurden die Patienten, die die Erhaltungsdosis von 2,4 mg erreicht hatten, randomisiert, um die Behandlung fortzusetzen oder zu Placebo zu wechseln. In Woche 0 (Beginn der Run-in-Phase) hatten die Patienten ein durchschnittliches Körpergewicht von 107,2 kg und einen durchschnittlichen BMI von 38,4 kg/m².

Patienten, die in Woche 20 (Ausgangswert) die Erhaltungsdosis von 2,4 mg erreicht hatten und die Behandlung mit Semaglutid über 48 Wochen (Woche 20–68) fortsetzten, verloren weiter an Gewicht und erzielten im Vergleich zu den Patienten, die auf Placebo umgestellt wurden, eine überlegene und klinisch bedeutsame Verringerung des Körpergewichts (siehe Tabelle 7 und Abbildung 3). Bei den Patienten, die in Woche 20 (Ausgangswert) auf Placebo umgestellt wurden, stieg das Körpergewicht von Woche 20 bis Woche 68 stetig an. Dennoch war das beobachtete mittlere Körpergewicht in Woche 68 niedriger als zu Beginn der Run-in-Phase (Woche 0) (siehe Abbildung 3). Bei den Patienten, die von Woche 0 (Run-in-Phase) bis Woche 68 (Ende der Behandlung) mit Semaglutid behandelt wurden, wurde eine mittlere Änderung des Körpergewichts von -17,4 % erreicht, wobei 87,8 % dieser Patienten einen Gewichtsverlust von ≥ 5 %, 78,0 % ≥ 10 %, 62,2 % ≥ 15 % und 38,6 %

≥ 20 % erzielten.

Tabelle 7 STEP 4: Die Ergebnisse von Woche 20 bis Woche 68

* p < 0,0001 (unbereinigt 2-seitig) für Überlegenheit.

1 Ausgangswert = Woche 20

2 Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf Grundlage aller Daten, unabhängig vom Abbruch der randomisierten Behandlung, Einleitung einer anderen medikamentösen Adipositastherapie oder bariatrischer Chirurgie.

3 Während der Studie wurde die randomisierte Behandlung von 5,8 % der Patienten, die auf Semaglutid 2,4 mg und 11,6 % der Patienten, die auf Placebo randomisiert worden waren, dauerhaft abgebrochen. Unter der Annahme, dass alle randomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine zusätzlichen Adipositastherapien erhielten, betrugen die geschätzten Änderungen des Körpergewichts von der Randomisierung bis Woche 68 -8,8 % für Semaglutid 2,4 mg und 6,5 % für Placebo, auf der Grundlage eines gemischten Modells für wiederholte Messungen, das alle Beobachtungen bis zum ersten Absetzen einschließt.

-5,4

-5,0

-17,7

-17,4

Semaglutid 2,4 mg subkutan

Wochen

Placebo

Multiple Imputation (MI)

Änderung des Körpergewichts (%)

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden Kontrolltermin wahrgenommen haben und Schätzungen mit multiplen Imputationen (MI) für erfasste Studienabbrecher

Abbildung 3 STEP 4: Mittlere Änderung des Körpergewichts (%) von Woche 0 bis Woche 68

STEP 5: 2-Jahres-Daten

In einer 104-wöchigen doppelverblindeten Studie wurden 304 Patienten mit Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m²) oder mit Übergewicht (BMI ≥ 27 bis < 30 kg/m²) und mindestens einer

gewichtsbedingten Begleiterkrankung auf Semaglutid oder Placebo randomisiert. Alle Patienten erhielten für die Dauer der Studie eine kalorienreduzierte Diät mit erhöhter körperlicher Aktivität. Bei Studienbeginn hatten die Patienten einen durchschnittlichen BMI von 38,5 kg/m² und ein durchschnittliches Körpergewicht von 106,0 kg.

Die Behandlung mit Semaglutid über 104 Wochen führte zu einer überlegenen und klinisch relevanten Reduktion des Körpergewichts im Vergleich zu Placebo. Das durchschnittliche Körpergewicht nahm unter Semaglutid ab Studienbeginn bis zur Woche 68 ab, danach wurde ein Plateau erreicht. Unter Placebo nahm das durchschnittliche Körpergewicht weniger stark ab, und nach etwa

20 Behandlungswochen wurde ein Plateau erreicht (siehe Tabelle 8 und Abbildung 4). Die mit Semaglutid behandelten Patienten erreichten eine mittlere Änderung des Körpergewichts von -15,2 %, wobei der Gewichtsverlust bei 74,7 % der Patienten ≥ 5 %, bei 59,2 % ≥ 10 % und bei 49,7 % ≥ 15 % betrug. Von den Patienten mit Prädiabetes zu Behandlungsbeginn erreichten 80 % einen normoglykämischen Status am Ende der Behandlung mit Semaglutid und 37 % mit Placebo.

Tabelle 8 STEP 5: Ergebnisse in Woche 104

* p < 0,0001 (unbereinigt 2-seitig) für Überlegenheit.

1 Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf Grundlage aller Daten, unabhängig vom Abbruch der randomisierten Behandlung, Einleitung einer anderen medikamentösen Adipositastherapie oder bariatrischer Chirurgie.

2 Während der Studie wurde die randomisierte Behandlung von 13,2 % der Patienten, die auf Semaglutid 2,4 mg und 27,0 % der Patienten, die auf Placebo randomisiert worden waren, dauerhaft abgebrochen. Unter der Annahme, dass alle randomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine zusätzlichen Adipositastherapien erhielten, betrugen die geschätzten Änderungen des Körpergewichts von der Randomisierung bis Woche 104 -16,7 % für Semaglutid und -0,6 % für Placebo, auf der Grundlage eines gemischten Modells für wiederholte Messungen, das alle Beobachtungen bis zum ersten Absetzen einschließt.

Änderung des Körpergewichts (%)

3 Geschätzt anhand eines binären Regressionsmodells auf der Grundlage desselben Imputationsverfahrens wie in der Primäranalyse.

-1,9

-2,6

-15,9 -15,2

Semaglutid 2,4 mg subkutan

Wochen

Placebo

Multiple Imputation (MI)

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden Kontrolltermin wahrgenommen haben und Schätzungen mit multiplen Imputationen (MI) für erfasste Studienabbrecher

Abbildung 4 STEP 5: Mittlere Änderung des Körpergewichts (%) von Woche 0 bis Woche 104

STEP 8: Semaglutid gegenüber Liraglutid

In einer 68-wöchigen, randomisierten, unverblindeten, paarweise Placebo-kontrollierten Studie wurden 338 Patienten mit Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m²) oder mit Übergewicht (BMI ≥ 27 bis

< 30 kg/m²) und mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung auf Semaglutid einmal wöchentlich, Liraglutid 3 mg einmal täglich oder Placebo randomisiert. Semaglutid einmal wöchentlich und Liraglutid 3 mg waren unverblindet, aber jede aktive Behandlungsgruppe war doppelt verblindet gegenüber Placebo, das mit der gleichen Dosierungsfrequenz verabreicht wurde. Alle Patienten erhielten für die Dauer der Studie eine kalorienreduzierte Diät mit erhöhter körperlicher Aktivität. Bei Studienbeginn hatten die Patienten einen durchschnittlichen BMI von 37,5 kg/m² und ein durchschnittliches Körpergewicht von 104,5 kg.

Die Behandlung mit Semaglutid einmal wöchentlich über 68 Wochen führte zu einer überlegenen und klinisch relevanten Reduktion des Körpergewichts im Vergleich zu Liraglutid. Das durchschnittliche Körpergewicht nahm unter Semaglutid ab Studienbeginn bis zur Woche 68 ab. Mit Liraglutid war die Reduktion des mittleren Körpergewichts geringer (siehe Tabelle 9). 37,4 % der mit Semaglutid behandelten Patienten verloren ≥ 20 %, verglichen mit 7,0 % unter Liraglutid. Tabelle 9 zeigt die Ergebnisse für die konfirmatorischen Endpunkte ≥ 10 %, ≥ 15 % und ≥ 20 % Gewichtsverlust.

Tabelle 9 STEP 8: Ergebnisse einer 68-wöchigen Studie zum Vergleich von Semaglutid und Liraglutid

* p < 0,005 (unbereinigt 2-seitig) für Überlegenheit.

1 Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf Grundlage aller Daten, unabhängig vom Abbruch der randomisierten Behandlung, Einleitung einer anderen medikamentösen Adipositastherapie oder bariatrischer Chirurgie.

2 Während der Studie wurde die randomisierte Behandlung von 13,5 % der Patienten, die auf Semaglutid 2,4 mg und 27,6 % der Patienten, die auf Liraglutid 3 mg randomisiert worden waren, dauerhaft abgebrochen. Unter der Annahme, dass alle randomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine zusätzlichen Adipositastherapien erhielten, betrugen die geschätzten Änderungen des Körpergewichts von der Randomisierung bis Woche 68 -16,7 % für Semaglutid 2,4 mg und -6,7 % für Liraglutid 3 mg, auf der Grundlage eines gemischten Modells für wiederholte Messungen, das alle Beobachtungen bis zum ersten Absetzen einschließt.

3 Geschätzt anhand eines binären Regressionsmodells auf der Grundlage desselben Imputationsverfahrens wie in der Primäranalyse.

STEP 9: Gewichtsregulierung bei Patienten mit Kniearthrose

In einer 68-wöchigen doppelverblindeten Studie wurden 407 Patienten mit Adipositas und mittelschwerer Kniearthrose (osteoarthritis, OA) eines oder beider Knie entweder auf Semaglutid oder Placebo randomisiert, als Ergänzung zu einer Beratung über eine kalorienreduzierte Diät und erhöhter körperlicher Aktivität. Der Behandlungseffekt auf Knie-OA bedingte Schmerzen wurde durch den Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis 3.1 Index (WOMAC) bewertet. Dieser Index dient der Bewertung von Veränderungen der Symptome und der Funktion der unteren Extremitäten im Zusammenhang mit der Behandlung von Patienten, die an OA der Hüfte und/oder des Knies leiden. Zu Studienbeginn hatten die Patienten einen durchschnittlichen BMI von 40,3 kg/m² und

ein durchschnittliches Körpergewicht von 108,6 kg. Alle Patienten hatten die klinische Diagnose einer Knie-OA mit einem durchschnittlichen WOMAC Pain Score von 70,9 als Ausgangswert (auf einer Skala von 0-100).

Die Behandlung mit Semaglutid für 68 Wochen führte zu einer überlegenen und klinisch signifikanten Reduktion des Körpergewichts im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 10).

Die Behandlung mit Semaglutid zeigte eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Knie-OA bedingten Schmerzen im Vergleich zum Placebo (siehe Tabelle 10). Die Verbesserungen der Knie-OA bedingten Schmerzen mit Semaglutid wurden erreicht, ohne dass der Einsatz von Schmerzmitteln zunahm.

Tabelle 10 STEP 9: Ergebnisse in Woche 68

* p < 0,0001 (nicht bereinigt, 2-seitig) für Überlegenheit.

1 Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf Grundlage aller Daten, unabhängig vom Abbruch der randomisierten Behandlung, Einleitung anderer Adipositastherapien oder anderer Knie-OA Interventionen und unabhängig von der Einhaltung der Wash-out-Phase für Schmerzmittel (letzteres ist nur für WOMAC bezogene Endpunkte relevant). Während der Studie wurde die randomisierte Behandlung von 12,5 % der Patienten, die auf Semaglutid 2,4 mg und 21,3 % der Patienten, die auf Placebo randomisiert worden waren, dauerhaft abgebrochen.

2 Unter der Annahme, dass alle randomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine zusätzlichen Adipositastherapien oder zusätzliche Knie-OA Interventionen erhielten und die Wash-out-Phase für Schmerzmittel eingehalten haben (letzteres ist nur für Knie-OA bedingte Schmerzen relevant), betrugen die geschätzten Änderungen auf Grundlage eines gemischten Modells für wiederholte Messungen, das alle Beobachtungen bis zum ersten Absetzen einschließt, vom Ausgangswert bis Woche 68 für das

Körpergewicht -14,5 % bzw. -2,3 % (Semaglutid 2,4 mg bzw. Placebo) und für den WOMAC Pain Score -43,0 bzw. -28,3 (Semaglutid 2,4 mg bzw. Placebo).

3 Geschätzt anhand eines logistischen Regressionsmodells auf der Grundlage desselben Imputationsverfahrens wie in der Primäranalyse.

4 Die WOMAC Scores werden auf einer Skala von 0 bis 100 dargestellt, wobei niedrigere Werte eine geringere Beeinträchtigung darstellen.

5 Die Änderung des WOMAC Pain Score von ≤ -37,3 wurde als Schwellenwert für eine bedeutsame Verbesserung verwendet. Der Schwellenwert wurde aus Studiendaten mit ankerbasierten Methoden abgeleitet.

Wirkung auf die Körperzusammensetzung

In einer Substudie von STEP 1 (N = 140) wurde die Körperzusammensetzung mittels Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DEXA) ermittelt. Die Ergebnisse der DEXA-Messung zeigten, dass die Behandlung mit Semaglutid mit einer stärkeren Verringerung der Fettmasse als der fettfreien Körpermasse einherging, was zu einer Verbesserung der Körperzusammensetzung im Vergleich zu Placebo nach 68 Wochen führte. Außerdem war diese Verringerung der Gesamtfettmasse mit einer Verringerung der viszeralen Fettmasse verbunden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der größte Teil des Gesamtgewichtsverlustes auf eine Verringerung des Fettgewebes, einschließlich der viszeralen Fettmasse, zurückzuführen ist.

In einer Teilstudie im Rahmen von STEP UP (N = 55) wurde die Körperzusammensetzung mittels Magnetresonanztomographie (MRT) gemessen. Die Ergebnisse der MRT-Untersuchung zeigten, dass die Behandlung mit Semaglutid-Injektionen in Dosierungen von 2,4 mg und 7,2 mg mit einer stärkeren Verringerung der Fettmasse/-volumen als der mageren Körpermasse/-volumen einherging, was nach 72 Wochen zu einer Verbesserung der Körperzusammensetzung im Vergleich zu Placebo führte.

Verbesserung der physischen Gesundheit

Semaglutid zeigte eine leichte Verbesserung in den Werten für die physische Gesundheit. Die physische Gesundheit wurde sowohl mit dem generischen Fragebogen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität Short Form-36v2 Health Survey, Acute Version (SF-36), als auch mit dem Adipositas-spezifischen Fragebogen Impact of Weight on Quality of Life Lite Clinical Trials Version (IWQOL-Lite-CT) bewertet.

STEP UP und STEP UP T2D: Gewichtsmanagement mit höherer Semaglutid-Dosis

In zwei 72-wöchigen doppelverblindeten klinischen Studien wurden 1407 Patienten mit Adipositas (STEP UP) und 512 Patienten mit Adipositas und Typ 2 Diabetes (STEP UP T2D) im Verhältnis 5:1:1 (STEP UP) bzw. 3:1:1 (STEP UP T2D) auf Semaglutid 7,2 mg, Semaglutid 2,4 mg oder Placebo einmal wöchentlich randomisiert. Alle Patienten erhielten während der gesamten Studiendauer eine kalorienreduzierte Diät und erhöhten ihre körperliche Aktivität.

Zu Beginn der STEP UP-Studie hatten die Patienten ein Durchschnittsalter von 47 Jahren, einen durchschnittlichen BMI von 39,9 kg/m² und ein durchschnittliches Körpergewicht von 113 kg. 26,3 % waren männlich, 73,7 % weiblich, 85,5 % kaukasisch/weiß, 8,6 % schwarz/afroamerikanisch, 4,5 % asiatisch und 1,2 % anderer Herkunft. Insgesamt waren 4,5 % hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft.

Zu Beginn der STEP UP T2D-Studie hatten die Patienten ein Durchschnittsalter von 56 Jahren, einen durchschnittlichen BMI von 38,6 kg/m² und ein durchschnittliches Körpergewicht von 110,1 kg. Es waren 48,2 % Männer, 51,8 % Frauen, 83,6 % Kaukasier/Weiße, 8,6 % Schwarze/Afroamerikaner, 6,3 % Asiaten und 1,6 % andere. Insgesamt waren 5,7 % hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft.

In den beiden Studien STEP UP und STEP UP T2D war am Ende der Behandlung (Woche 72) die Gewichtsabnahme mit Semaglutid 7,2 mg Injektion im Vergleich zu Placebo überlegen und klinisch bedeutsam (siehe Tabelle 11 und Abbildung 5 und 6). Darüber hinaus erreichte ein höherer Anteil der Patienten mit Semaglutid 7,2 mg im Vergleich zu Placebo einen Gewichtsverlust von ≥ 5 %, ≥ 10 %,

≥ 15 % und ≥ 20 %.

In der STEP UP-Studie war die Gewichtsabnahme unter der Behandlung mit Semaglutid 7,2 mg Injektion im Vergleich zur Semaglutid 2,4 mg Injektion überlegen, und ein höherer Anteil der Patienten erreichte eine Gewichtsabnahme von ≥ 20 % und ≥ 25 % im Vergleich zur Semaglutid 2,4 mg Injektion (siehe Tabelle 11).

Tabelle 11 STEP UP und STEP UP T2D: Ergebnisse nach 72 Wochen

* p < 0,0001 (nicht bereinigt, 2-seitig) für Überlegenheit.

1 Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf der Grundlage aller Daten, unabhängig vom Abbruch der Behandlung, der Einleitung anderer Medikamente gegen Adipositas oder einer bariatrischen Operation.

2 Die geschätzten Veränderungen beziehen sich auf den Zeitraum von der Randomisierung bis Woche 72 unter Verwendung eines gemischten Modells für wiederholte Messungen, das alle Beobachtungen bis zum ersten Behandlungsabbruch umfasst, unter der Annahme, dass alle randomisierten Patienten die Behandlung fortsetzten und keine anderen Medikamente gegen Adipositas oder eine bariatrische Operation einleiteten.

3 Beobachtete Anteile basierend auf dem Studienzeitraum (ununterbrochener Zeitraum von der Randomisierung bis zum letzten Studienbesuch), unabhängig von Abbruch, Dosisreduktion oder Beginn einer anderen Anti-Adipositas-Medikation oder bariatrischen Operation.

4 Beobachtete Anteile unter Behandlung (ohne Daten außerhalb der Behandlung aufgrund von mindestens zwei

aufeinanderfolgenden versäumten Dosen), die eine Gewichtsreduktion von ≥ 20 % bei 50,9 %, 35,1 % bzw. 2,9

% der Patienten erreichten, die in der STEP UP-Studie randomisiert 7,2 mg Semaglutid, 2,4 mg Semaglutid bzw. Placebo erhielten.

5 Beobachtete Anteile unter Behandlung, die eine Gewichtsreduktion von ≥25 % erreichten, bei 33,2 %, 16,7 % und 0 % der Patienten, die in der STEP UP-Studie randomisiert Semaglutid 7,2 mg, 2,4 mg bzw. Placebo erhielten.

-3,8

-3,9

-15,6

-16,4

-18,7

-19,5

Semaglutid 7,2 mg subkutan

Wochen

Semaglutid 2,4 mg subkutan

Placebo

Multiple Imputation (MI)

Änderung des Körpergewichts (%)

Beobachtete Werte für Patienten, die alle geplanten Termine wahrgenommen haben und Schätzungen mit multipler Imputation (MI) aus den Daten der Studienabbrecher

Änderung des Körpergewichts (%)

Abbildung 5 STEP UP: Mittlere Änderung des Körpergewichts (%) von Woche 0 bis Woche 72

-4,0

-3,9

-10,7

-10,4

-13,5

-13,2

Semaglutid 7,2 mg subkutan

Wochen

Semaglutid 2,4 mg subkutan

Placebo

Multiple Imputation (MI)

Beobachtete Werte für Patienten, die alle geplanten Termine wahrgenommen haben und Schätzungen mit multipler Imputation (MI) aus den Daten der Studienabbrecher

Abbildung 6 STEP UP T2D: Mittlere Änderung des Körpergewichts (%) von Woche 0 bis Woche 72

Kardiovaskuläre Bewertung

SELECT: Kardiovaskuläre Endpunktstudie bei Patienten mit Übergewicht oder Adipositas

SELECT war eine randomisierte, doppelverblindete, Placebo-kontrollierte, ereignisgesteuerte Studie, an der 17 604 Patienten mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung und BMI ≥ 27 kg/m² teilnahmen. Die Patienten wurden zusätzlich zur Standardbehandlung entweder auf Semaglutid 2,4 mg (n = 8 803) oder Placebo (n = 8 801) randomisiert. Die mediane Studienzeit betrug 41,8 Monate. Der Vitalstatus war für 99,4 % der Patienten in der Studie verfügbar.

Die Studienpopulation bestand zu 27,7 % aus weiblichen und 72,3 % aus männlichen Patienten mit einem Durchschnittsalter von 61,6 Jahren, davon waren 38,2 % der Patienten ≥ 65 Jahre (n = 6 728) und 7,8 % der Patienten ≥ 75 Jahre (n = 1 366) alt. Der mittlere BMI betrug 33,3 kg/m² und das mittlere Körpergewicht 96,7 kg. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 in der Vorgeschichte wurden ausgeschlossen.

Der primäre Endpunkt war die Zeit seit Randomisierung bis zum ersten Auftreten schwerer unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACE), definiert als ein kombinierter Endpunkt bestehend aus kardiovaskulärem Tod (einschließlich ungeklärter Todesursache), nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall. Der primäre Endpunkt, die Zeit bis zum ersten MACE, trat bei 1 270 der 17 604 in die SELECT-Studie eingeschlossenen Patienten auf. Konkret wurden 569 erste MACE (6,5 %) bei den 8 803 Patienten registriert, die mit Semaglutid behandelt wurden, verglichen mit 701 ersten MACE (8,0 %) bei den 8 801 Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Insgesamt waren 63 (11,1 %) der ersten MACE mit Semaglutid und 80 (11,4 %) mit Placebo ungeklärte Todesursachen.

Die Überlegenheit von Semaglutid 2,4 mg gegenüber Placebo für MACE wurde mit einer Hazard Ratio von 0,80 [0,72; 0,90] [95% KI] bestätigt, was einer relativen Risikoreduktion von MACE von 20 % entspricht (siehe Abbildung 7). Die Auswirkung der einzelnen Komponenten auf die Reduktion von MACE ist in Abbildung 8 dargestellt. Die Reduktion von MACE mit Semaglutid 2,4 mg wurde nicht durch Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, BMI zu Studienbeginn oder Grad der Einschränkung der Nierenfunktion beeinflusst.

Die Analyse des kardiovaskulären Todes (der erste konfirmatorische sekundäre Endpunkt) ergab eine Hazard Ratio von 0,85 [0,71; 1,01] [95% KI].

Placebo

Semaglutid subkutan 2,4 mg

HR: 0,80

95 % KI [0,72 – 0,90]

10

Patienten mit Ereignis (%)

8

6

4

2

0

Risikopatienten

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Zeit seit Randomisierung (Monate)

Daten aus dem Studienzeitraum. Die kumulativen Inzidenzschätzungen basieren auf der Zeit seit Randomisierung bis zum ersten EAC-bestätigten MACE, wobei Nicht-CV-Todesfälle als konkurrierendes Risiko unter Verwendung des Aalen-Johansen Estimator modelliert wurden. Patienten ohne Ereignisse von Interesse wurden am Ende ihres Studienbeobachtungszeitraums zensiert. Die Zeit seit Randomisierung bis zum ersten MACE wurde unter Verwendung eines Cox Proportional Hazard Modells mit Behandlung als kategorialem Fixfaktor analysiert. Die Hazard Ratio und das Konfidenzintervall werden für das sequenzielle Gruppendesign unter Verwendung von Likelihood Ratio Ordering angepasst. Die x-Achse ist nach 50 Monaten abgeschnitten, wobei etwa 10 % der Population noch an der Studie teilnahm.

HR: Hazard Ratio, KI: Konfidenzintervall, Sema 2,4 mg: Semaglutid 2,4 mg.

CV: kardiovaskulär (cardiovascular), EAC: Event Adjudication Committee, MACE: major adverse cardiovascular event.

Abbildung 7: Zeit von Randomisierung bis zum ersten MACE Kumulative Inzidenzfunktions-Kurve

Primärer Endpunkt und Komponenten

Primärer Endpunkt

0,80 [0,72; 0,90]

569/8 803; 701/8 801

CV Tod

0,85 [0,71; 1,01]

223/8 803; 262/8 801

Nicht-tödlicher MI

0,72 [0,61; 0,85]

234/8 803; 322/8 801

Nicht-tödlicher Schlaganfall

0,93 [0,74; 1,15]

154/8 803; 165/8 801

Sekundäre konfirmatorische Endpunkte

Herzinsuffizienz-Kompositum Todesfälle jeglicher Ursachen

Begünstigt Sema 2,4 mg

Begünstigt Placebo

0,82 [0,71; 0,96]

0,81 [0,71; 0,93]

300/8 803; 361/8 801

375/8 803; 458/8 801

HR [95 % KI]

Anzahl an Ereignissen/ analysierte Patienten (Sema 2,4 mg; Placebo)

0,4 0,6 1 1,4 2

Daten aus dem Studienzeitraum. Die Zeit seit Randomisierung bis zu jedem Endpunkt wurde unter Verwendung eines Cox Proportional Hazard Modells mit Behandlung als kategorialem Fixfaktor analysiert. Patienten ohne Ereignisse von Interesse wurden am Ende ihres Studienzeitraums zensiert. Für den primären Endpunkt wurden HR und KI für das sequenzielle Gruppendesign unter Verwendung von Likelihood Ratio Ordering angepasst.

Sekundäre Endpunkte unterliegen nicht der Multiplizitätskontrolle. CV Tod umfasst sowohl den kardiovaskulären Tod als auch ungeklärte Todesursache.

HR: Hazard Ratio, KI: Konfidenzintervall, Sema 2,4 mg: Semaglutid 2,4 mg.

CV: kardiovaskulär (cardiovascular), MI: Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz (HI)-Kompositum bestehend aus HI Hospitalisierung, dringender HI Visite oder CV Tod.

Abbildung 8: Forest plot der Zeit von Randomisierung bis zum ersten MACE, MACE Komponenten und sekundäre konfirmatorische Endpunkte

SUSTAIN 6: Kardiovaskuläre Endpunktstudie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

In der SUSTAIN 6-Studie wurden 3 297 Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes mellitus Typ 2 und einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse randomisiert und erhielten zusätzlich zur Standardbehandlung 0,5 mg oder 1 mg subkutanes Semaglutid einmal wöchentlich bzw. Placebo. Die Behandlungsdauer betrug 104 Wochen. Das mittlere Alter betrug 65 Jahre, und der mittlere BMI lag bei 33 kg/m².

Der primäre Endpunkt war die Zeit seit der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE): kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall. Die Gesamtzahl der MACE betrug 254, darunter 108 (6,6 %) unter Semaglutid und 146 (8,9 %) unter Placebo.

Die kardiovaskuläre Sicherheit der Behandlung mit 0,5 oder 1 mg Semaglutid wurde bestätigt, denn die Hazard Ratio (HR) für Semaglutid gegenüber Placebo betrug 0,74, [0,58; 0,95] [95 % KI], die auf eine Verringerung der Rate nicht tödlicher Schlaganfälle und nicht tödlicher Myokardinfarkte zurückzuführen ist, wobei es keinen Unterschied bei kardiovaskulären Todesfällen gibt (siehe Abbildung 9).

Patienten mit Ereignis (%)

HR: 0,74

95% KI 0,58: 0,95

Semaglutid Placebo

Anzahl an Risikopatienten

Zeit seit Randomisierung (Woche)

Semaglutid subkutan

Placebo

Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurve über die Zeit bis zum ersten Auftreten des kombinierten Endpunkts: Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall (SUSTAIN 6)

STEP-HFpEF und STEP-HFpEF-DM: Funktionelle Endpunktstudien bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion ohne und mit Diabetes mellitus Typ 2

In zwei 52-wöchigen doppelverblindeten klinischen Studien wurden 529 Patienten mit adipositasbedingter Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (STEP-HFpEF) und

616 Patienten mit adipositasbedingter HFpEF und Diabetes mellitus Typ 2 (STEP-HFpEF-DM) randomisiert und erhielten zusätzlich zur Standardbehandlung einmal wöchentlich entweder 2,4 mg Semaglutid oder Placebo.

Zu Studienbeginn wurden 66,2 % bzw. 70,6 % der Patienten als New York Heart Association (NYHA) Klasse II, 33,6 % bzw. 29,2 % als NYHA-Klasse III und 0,2 % bzw. 0,2 % als NYHA-Klasse IV bei STEP-HFpEF bzw. STEP HFpEF-DM klassifiziert. Das Durchschnittsalter betrug in beiden Studien 68 Jahre, die mediane linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) betrug 57,0 % bzw. 56,0 % und der mittlere BMI 38,5 kg/m² bzw. 37,9 kg/m². Die STEP-HFpEF-Studie umfasste 56,1 % Frauen, während 44,3 % Frauen in der STEP-HFpEF-DM-Studie waren. Ein hoher Anteil der Patienten nahm kardiovaskuläre Medikamente ein, darunter ~ 81 % Diuretika, ~ 81 % Betablocker,

~ 34 % Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer und ~ 45 % Angiotensin-Rezeptorblocker (ARBs).

Bei der STEP-HFpEF-DM-Studie erhielten die Patienten auch eine Standardbehandlung glukosesenkender Medikamente, von denen 32,8 % mit einem Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Inhibitor (SGLT-2i) und 20,8 % mit Insulin behandelt wurden.

Die Behandlungswirkung von Semaglutid 2,4 mg auf die Symptome der Herzinsuffizienz wurde anhand des Clinical Summary Score des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS) bewertet, der die Bereiche Symptomatik (Häufigkeit und Belastung) und körperliche Einschränkung umfasst. Die Punktzahl reicht von 0 bis 100, wobei höhere Werte für einen besseren Gesundheitszustand stehen. Die Behandlungswirkung von Semaglutid 2,4 mg auf die 6-Minuten-Gehstrecke (6-Minute Walk Distance, 6MWD) wurde durch den 6-Minuten-Gehtest (6-Minute Walk Test, 6MWT) bewertet. Die Ausgangswerte von KCCQ-CSS und 6MWD spiegeln eine stark symptomatische Population wider.

In beiden Studien führte die Behandlung mit Semaglutid 2,4 mg zu einer überlegenen Wirkung sowohl auf KCCQ-CSS als auch auf 6MWD (Tabelle 12). Vorteile wurden sowohl bei den Symptomen der Herzinsuffizienz als auch bei der körperlichen Funktion gesehen.

Tabelle 12 Ergebnisse von 6MWD, KCCQ-CSS und Körpergewicht aus den beiden 52-wöchigen randomisierten Studien (STEP-HFpEF und STEP-HFpEF-DM)

1 Beobachteter Mittelwert.

2 Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation, sowie für KCCQ und 6MWD auch mit zusammengesetzter Imputation auf Grundlage aller Daten, unabhängig vom Abbruch der randomisierten Behandlung, Einleitung einer anderen medikamentösen Adipositastherapie oder bariatrischer Chirurgie.

3 Bedeutsam innerhalb der Änderungsschwelle bei Patienten von 17,2 Punkten für die STEP-HFpEF-Studie und 16,3 Punkten für die STEP-HFpEF-DM-Studie (abgeleitet unter Verwendung einer ankerbasierten Methode, die auf einer Verbesserung des Patient Global Impression of Status (PGI-S) um 1 Kategorie basiert). Die Prozentsätze basieren auf Patienten mit einer Erfassung bei der Visite.

4 Bedeutsam innerhalb der Änderungsschwelle bei Patienten von 22,1 Metern für die STEP-HFpEF-Studie und 25,6 Metern für die STEP-HFpEF-DM-Studie (abgeleitet mit einer ankerbasierten Methode unter Verwendung von "moderat besser" in Patient Global Impression of Change (PGI-C)). Die Prozentsätze basieren auf Patienten mit einer Erfassung bei der Visite.

Der Behandlungsvorteil von Semaglutid gegenüber Placebo war in allen Subpopulationen konsistent, die durch Alter, Geschlecht, BMI, ethnische Zugehörigkeit, Region, Systolischer Blutdruck (SBP), LVEF und begleitende Herzinsuffizienztherapie definiert waren.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Wegovy eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur Anwendung beim Gewichtsmanagement gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

STEP TEENS: Gewichtsregulierung bei jugendlichen Patienten

In einer 68-wöchigen, doppelverblindeten Studie wurden 201 Jugendliche während der Pubertät im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit Adipositas oder Übergewicht und mit mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung 2:1 auf Semaglutid oder Placebo randomisiert. Alle Patienten erhielten für die Dauer der Studie eine kalorienreduzierte Diät mit erhöhter körperlicher Aktivität.

Am Ende der Behandlung (Woche 68) war die Verbesserung des BMI mit Semaglutid überlegen und klinisch bedeutsam im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 13 und Abbildung 10). Darüber hinaus erreichte ein größerer Anteil von Patienten einen Gewichtsverlust von ≥ 5 %, 10 % und ≥ 15 % mit Semaglutid im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 13).

Tabelle 13 STEP TEENS: Ergebnisse in Woche 68

* p < 0,0001 (unbereinigt 2-seitig) für Überlegenheit.

1 Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf Grundlage aller Daten, unabhängig vom Abbruch der randomisierten Behandlung, Einleitung einer anderen medikamentösen Adipositastherapie oder bariatrischer Chirurgie.

2 Während der Studie wurde die randomisierte Behandlung von 10,4 % der Patienten, die auf Semaglutid 2,4 mg und 10,4 % der Patienten, die auf Placebo randomisiert worden waren, dauerhaft abgebrochen. Unter der Annahme, dass alle randomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine zusätzlichen Adipositastherapien erhielten, betrugen die geschätzten Änderungen des BMI von der Randomisierung bis Woche 68 -17,9 % für Semaglutid 2,4 mg und -0,6 % für Placebo, auf der Grundlage eines gemischten Modells für wiederholte Messungen, das alle Beobachtungen bis zum ersten Absetzen einschließt.

3 Geschätzt anhand eines logistischen Regressionsmodells auf der Grundlage desselben Imputationsverfahrens wie in der Primäranalyse.

-0,1

0,6

-16,2 -16,1

Wochen

Semaglutid 2,4 mg subkutan

Placebo

Multiple Imputation (MI)

Änderung des BMI (%)

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden Kontrolltermin wahrgenommen haben und Schätzungen mit multiplen Imputationen (MI) für erfasste Studienabbrecher

Abbildung 10 STEP TEENS: Mittlere Änderung des BMI (%) vom Ausgangswert bis Woche 68

Verglichen mit nativem GLP-1 weist Semaglutid eine verlängerte Halbwertszeit von ungefähr 1 Woche auf, wodurch es sich für die einmal wöchentliche subkutane Anwendung eignet. Der

Hauptmechanismus der Verzögerung ist die Albuminbindung, die eine verminderte renale Clearance und den Schutz vor metabolischem Abbau zur Folge hat. Darüber hinaus ist Semaglutid gegen den Abbau durch das Enzym DPP-4 stabilisiert.

Resorption

Die durchschnittliche Semaglutid-Konzentration im Steady State nach subkutaner Verabreichung der 2,4 mg und 7,2 mg Semaglutid-Erhaltungsdosen betrug etwa 75 nmol/l bzw. 236 nmol/l bei Patienten mit Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m² bis < 30 kg/m²) oder Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m²), basierend auf Daten aus Phase-3-Studien, in denen 90 % der Patienten durchschnittliche Konzentrationen zwischen 51 nmol/l und 110 nmol/l bzw. zwischen 164 nmol/l und 332 nmol/l aufwiesen. Die Semaglutid-Exposition im Steady State stieg proportional mit Dosen von 0,25 mg bis zu 7,2 mg einmal wöchentlich an. Die Exposition im Steady State wurde über die Zeit bis Woche 72 gemessen und war stabil. Mit einer subkutanen Verabreichung von Semaglutid in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm wurde eine ähnliche Exposition erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Semaglutid betrug 89 %.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von Semaglutid nach subkutaner Verabreichung an Patienten mit Übergewicht oder Adipositas betrug ungefähr 12,4 l. Semaglutid ist stark an Plasmaalbumin gebunden (> 99 %).

Stoffwechsel/Biotransformation

Vor der Ausscheidung wird Semaglutid durch proteolytische Spaltung des Peptid-Backbones und sequentielle beta-Oxidation der Fettsäure-Seitenkette weitgehend verstoffwechselt. Das Enzym Neutrale Endopeptidase (NEP) wurde als eines der aktiven Stoffwechselenzyme identifiziert.

Elimination

Die primären Ausscheidungswege für Semaglutid-verwandte Materialien verlaufen über Urin und Fäzes. Etwa 3 % der resorbierten Dosis wurden als intaktes Semaglutid über den Urin ausgeschieden. Die Semaglutid-Clearance betrug bei Patienten mit Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m² bis < 30 kg/m²) oder Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m²) etwa 0,05 l/h. Bei einer Eliminationshalbwertszeit von ungefähr

1 Woche wird Semaglutid noch ungefähr 7 Wochen nach der letzten 2,4-mg-Dosis in der Blutbahn vorhanden sein.

Spezielle Populationen

Ältere Patienten

Das Alter hatte gemäß der Daten aus den Phase-3-Studien mit Patienten im Alter von 18–86 Jahren keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Semaglutid.

Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit (weiß, schwarz, afroamerikanisch, asiatisch, hispanisch oder lateinamerikanisch, nicht-hispanisch oder -lateinamerikanisch) hatten keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Semaglutid gemäß der Daten aus Phase-3a-Studien.

Körpergewicht

Das Körpergewicht wirkte sich auf die Semaglutid-Exposition aus. Ein höheres Körpergewicht war mit einer geringeren Exposition verbunden. Ein Unterschied von 20 % zwischen dem Gewicht der Personen führt zu einem Expositionsunterschied von ungefähr 18 %. Die wöchentliche Dosis von 2,4 mg und 7,2 mg Semaglutid sorgte für eine adäquate systemische Exposition über den Gewichtsbereich von 54,4–251,2 kg, der in den klinischen Studien auf das Ansprechen auf die Exposition untersucht wurde.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Einschränkung der Nierenfunktion beeinflusste die Pharmakokinetik von Semaglutid nicht in klinisch relevantem Maße. Dies wurde anhand einer einzelnen Dosis von 0,5 mg Semaglutid bei Patienten mit verschieden stark eingeschränkter Nierenfunktion (leicht, mittelschwer, schwer oder Dialysepatienten) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion nachgewiesen. Anhand der Daten aus Phase-3a-Studien wurde dies auch für Patienten mit Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m² bis

< 30 kg/m²) oder Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m²) und leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz nachgewiesen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Eine eingeschränkte Leberfunktion hatte keinen Einfluss auf die Semaglutid-Exposition. Die Pharmakokinetik von Semaglutid wurde in einer Studie mit einer einzelnen Dosis von 0,5 mg Semaglutid bei Patienten mit verschieden stark eingeschränkter Leberfunktion (leicht, mittelschwer, schwer) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht.

Prädiabetes und Diabetes

Prädiabetes und Diabetes hatten auf der Basis von Daten aus Phase-3-Studien keinen klinisch relevanten Effekt auf die Semaglutid-Exposition.

Immunogenität

Zur Entwicklung von Anti-Semaglutid-Antikörpern kam es unter der Behandlung mit Semaglutid nur selten (siehe Abschnitt 4.8), und die Reaktion schien die Pharmakokinetik von Semaglutid nicht zu beeinflussen.

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Eigenschaften für Semaglutid wurden in einer klinischen Studie bei jugendlichen Patienten mit Adipositas oder Übergewicht und mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung im Alter von 12 bis < 18 Jahren (124 Patienten, Körpergewicht 61,6 - 211,9 kg) bewertet. Die Semaglutid-Exposition bei Jugendlichen war ähnlich der bei Erwachsenen mit Adipositas oder Übergewicht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Semaglutid bei Kindern unter 12 Jahren wurden nicht untersucht.

Fertigspritze und Fertigpen, Einzeldosis

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph.Eur.) Natriumchlorid

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes) Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes) Wasser für Injektionszwecke

Fertigpen, FlexTouch

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph.Eur.) Propylenglycol

Phenol

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes) Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes) Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Fertigpen, Einzeldosis

Wegovy 0,25 mg Injektionslösung Wegovy 0,5 mg Injektionslösung Wegovy 1 mg Injektionslösung Wegovy 1,7 mg Injektionslösung Wegovy 2,4 mg Injektionslösung

2 Jahre.

Wegovy kann ungekühlt bis zu 28 Tage bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 °C gelagert werden. Entsorgen Sie den Pen, wenn er länger als 28 Tage ungekühlt gelagert wurde.

Wegovy 7,2 mg Injektionslösung

3 Jahre.

Wegovy kann ungekühlt bis zu 28 Tage bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 °C gelagert werden. Entsorgen Sie den Pen, wenn er länger als 28 Tage ungekühlt gelagert wurde.

Fertigpen, FlexTouch

Wegovy 0,25 mg FlexTouch Injektionslösung im Fertigpen Wegovy 0,5 mg FlexTouch Injektionslösung im Fertigpen Wegovy 1 mg FlexTouch Injektionslösung im Fertigpen Wegovy 1,7 mg FlexTouch Injektionslösung im Fertigpen Wegovy 2,4 mg FlexTouch Injektionslösung im Fertigpen

Wegovy kann bei einer Temperatur unter 30 °C bis zu 48 Stunden lang an den Patienten abgegeben werden.

Vor der ersten Anwendung: 3 Jahre

Nach Anbruch: 6 Wochen. Nicht über 30 °C lagern, oder im Kühlschrank (2 °C–8 °C) lagern. Fertigspritze

2 Jahre.

Wegovy kann ungekühlt bis zu 28 Tage bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 °C gelagert werden. Entsorgen Sie die Spritze, wenn sie länger als 28 Tage ungekühlt gelagert wurde.

Im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) lagern. Vom Kühlelement fernhalten. Wegovy nicht einfrieren.

Fertigpen, Einzeldosis

Pen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Fertigpen, FlexTouch

Die Penkappe aufgesetzt lassen, wenn der Pen nicht in Gebrauch ist, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Fertigspritze

Spritze in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Fertigpen, Einzeldosis

1 ml Glasspritze (Glasart I) mit aufgesetzter Edelstahlnadel, starrem Nadelschutz (RNS – rigid needle shield) (Typ II/Polyisopren) und einem Gummikolben (Typ I/Chlorbutyl).

Fertigpen, FlexTouch (0,25 mg, 0,5 mg) 1,5 ml Fertigpen

1,5 ml Patrone aus Glas (Glasart I), die an einem Ende mit einem Gummikolben (Chlorbutyl) und am anderen Ende mit einer Kappe aus Aluminium mit einem eingesetzten, laminierten Gummiplättchen (Brombutyl/Polyisopren) verschlossen ist. Die Patrone ist in einen Einweg-Fertigpen aus Polypropylen, Polyoxymethylen, Polycarbonat und Acrylnitril-Butadien-Styrol eingesetzt.

Fertigpen, FlexTouch (0,5 mg, 1 mg, 1,7 mg und 2,4 mg) 3 ml Fertigpen

3 ml Patrone aus Glas (Glasart I), die an einem Ende mit einem Gummikolben (Chlorbutyl) und am anderen Ende mit einer Kappe aus Aluminium mit einem eingesetzten, laminierten Gummiplättchen (Brombutyl/Polyisopren) verschlossen ist. Die Patrone ist in einen Einweg-Fertigpen aus Polypropylen, Polyoxymethylen, Polycarbonat und Acrylnitril-Butadien-Styrol eingesetzt.

Fertigspritze

1 ml Glasspritze (Glasart I) mit aufgesetzter Edelstahlnadel, starrem Nadelschutz (RNS – rigid needle shield) (Typ II/Polyisopren) und einem Gummikolben (Typ I/Chlorbutyl). Die Fertigspritze ist mit einer Kolbenstange aus Polypropylen und einem Fingergriff aus Polypropylen ausgestattet.

Packungsgrößen

Fertigpen, Einzeldosis (0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 1,7 mg, 2,4 mg und 7,2 mg)

Packungsgröße: 4 Fertigpens.

Fertigpen, FlexTouch (0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg und 1,7 mg)

Packungsgröße: 1 Fertigpen und 4 NovoFine Plus Einweg-Nadeln.

Fertigpen, FlexTouch (2,4 mg)

Packungsgrößen:

1 Fertigpen und 4 NovoFine Plus Einweg-Nadeln.

3 Fertigpens und 12 NovoFine Plus Einweg-Nadeln.

Fertigspritze (0,25, 0,5, 1, 1,7 und 2,4 mg)

Packungsgröße: 4 Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Wegovy Injektionslösung darf nicht verwendet werden, wenn es nicht klar und farblos erscheint. Wegovy darf nicht mehr verwendet werden, wenn es eingefroren wurde.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Fertigpen, Einzeldosis

Der Pen ist nur für eine Einzeldosis bestimmt. Fertigpen, FlexTouch

Der Pen ist zum Mehrfachgebrauch bestimmt. Er enthält 4 Dosen. Nachdem die 4 Dosen injiziert wurden, kann trotz korrekter Verabreichung noch Lösung im Pen verbleiben. Jegliche verbleibende Lösung reicht nicht für eine Dosis aus und der Pen sollte entsorgt werden.

Der Patient ist anzuweisen, die Injektionsnadel nach jeder Injektion entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen und den Wegovy Pen ohne aufgesetzte Injektionsnadel aufzubewahren.

Dies kann dazu beitragen, verstopfte Nadeln, Verunreinigungen, Infektionen, das Auslaufen von Lösung und ungenaue Dosierungen zu vermeiden.

Der Pen darf nur von einer Person verwendet werden.

Wegovy kann mit 30 G, 31 G und 32 G Einweg-Nadeln mit einer Länge von bis zu 8 mm verwendet werden.

Fertigspritze

Die Spritze ist nur für eine Einzeldosis bestimmt.